09 症例-中里浩子 P indd

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さやかいて
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1 症例宮崎医会誌 2015 ; 39 : Basedow 病術前管理におけるデキサメタゾン短期投与の有用性中里浩子山口秀樹盛永裕太海老原枝美野田智穂米川忠人河野 2) 文彰中村 2) 都英 3) 長嶺和宏日高 3) 博之指宿 4) 一彦年森 5) 啓隆 3) 栗林忠信中里雅光要約 :Basedow 病に対する甲状腺手術において甲状腺クリーゼなどの周術期合併症を回避するためには, 術前の甲状腺機能のコントロールが重要である今回, 術前に甲状腺機能の正常化が得られなかった Basedow 病に対するデキサメタゾン (DEX) 短期投与の臨床的有用性を検討した 2012 年 1 月から 2014 年 7 月までに, 抗甲状腺薬の副作用や巨大甲状腺腫により術前の甲状腺機能が高値であった Basedow 病 5 例 ( 全例女性, 年齢歳 ) を対象とし, 無機ヨードと β 遮断薬に加え, 術直前に DEX を短期間投与した症例の臨床経過を後ろ向きに解析した入院後全例に DEX 4mg/ 日を投薬し, 1 例は甲状腺機能の改善が乏しかったため DEX 投与開始 8 日目に DEX 6mg/ 日へ増量した術前の平均 DEX 投薬日数は 11.8 日 (7 18 日 ) で,DEX 投薬前後での血中 FT3 と FT4 の平均低下率は, それぞれ 48.4%( %) と 26.2%( %) で, 全例で甲状腺機能の改善をみた 3 例の甲状腺機能は DEX 投与後も依然高値であったが, 基準値上限の 2 倍以下で, 周術期に合併症なく良好に経過した術前に甲状腺機能の正常化が得られない Basedow 病への DEX 短期投与は周術期管理に有用であった平成 26 年 11 月 28 日入稿, 平成 26 年 12 月 18 日受理はじめに Basedow 病に対する手術療法は, 副作用のため抗甲状腺薬 (ATD) を投薬できない症例や巨大甲状腺腫のため薬物療法に抵抗性を有する症例, 早期にかつ確実に甲状腺機能を正常化したい症例などに適応となる致死率の高い甲状腺クリーゼは, 未治療宮崎大学医学部内科学講座神経呼吸内分泌代謝学分野 2) 同外科学講座循環呼吸総合外科学分野 3) 古賀総合病院内科 4) 同外科 5) 古賀駅前クリニック内科あるいは治療中断によりコントロール不良な Basedow 病症例において, 手術, 感染症および外傷など強いストレスを契機に発症する甲状腺切除術の周術期に甲状腺クリーゼを回避するため, 可能な限り甲状腺機能を正常化させることが望まれる一般的に術前管理としてATD, 無機ヨード,β 遮断薬が用いられるが, 一部に術前の甲状腺機能が高値な症例が存在するわれわれは,2012 年 1 月から 2014 年 7 月までに抗甲状腺薬の副作用や巨大甲状腺腫により術前の甲状腺機能が高値であった Basedow 病 5 例を対象とし, 無機ヨードとβ 遮断薬に加え, 術直前にデキサメタゾン (DEX) を短期間投与した症例の臨床経過を解析した 45

2 宮崎医会誌第 39 巻第 1 号 2015 年 3 月症例 ( 表症例 1:28 歳, 女性現病歴 :10 年前に Basedow 病と診断され, チアマゾール (MMI) を投与された内服開始 4 年後に無顆粒球症 ( 顆粒球数不明 ) が出現し, 医療不信から通院を自己中断した 1 年前からうっ血性心不全による下腿浮腫が出現し第 1 回入院したヨウ化カリウム丸 (KI)100mg/ 日とプレドニソロン錠 (PSL)25mg/ 日にて術前の甲状腺機能正常化を目指すも, 血中 FT3 8.21pg/ml( 基準値 ,FT4 1.74ng/dl( 基準値 ) と甲状腺機能は依然高値であったまた, 血中 BNP 高値 (1,055.4pg/ml, 基準値 <18.4) で, うっ血性心不全の改善も得られなかったため甲状腺の外科的切除は延期となった PSL20mg/ 日内服での通院加療で, 胸部 X 線写真での心拡大や高 BNP 血症の改善 (62.8pg/ml) が得られ, 術前管理目的で第 2 回目の入院となった症例 2:34 歳, 女性現病歴 :2 年前にBasedow 病,Basedow 病眼症と診断され, プロピルチオウラシル (PTU) で加療されるも治療を自己中断した妊娠 25 週時に前置胎盤と切迫甲状腺クリーゼで産科に入院した FT3 30pg/ml 以上,FT4 4.69ng/dl, TSH 受容体抗体 (TRAb)40.0IU/l( 基準値 <2.01U/ l) であり, 胎児心拍モニター監視下でβ 遮断薬であるプロプラノール ( インデラル錠 )30mg/ 日, MMI45mg/ 日,KI50mg/ 日にて加療開始し, 甲状腺機能はすみやかに改善した妊娠 29 週に前期破水のため緊急帝王切開となったが, 甲状腺クリーゼを来すことなく母子ともに経過は良好であった分娩後の甲状腺機能悪化に対して, 授乳中止, PTU450mg/ 日,KI100mg/ 日の投薬を行うも甲状腺機能亢進が持続したため, 術前管理目的で入院した症例 3:36 歳, 女性現病歴 :5 年前にBasedow 病と診断されMMIでコントロールは良好であったが,3 年前に妊娠希望によりPTUに変更した関節痛などのATDに関連した副作用の症候なく, 検尿で蛋白や潜血はともに陰性であったが,ATDの副作用を評価する目的で測定したMPO-ANCAは陽性 (10.1U/ml, 基準値 3.5 未満 ) であった PTUを中止しKI 単独で加療するも甲状腺機能亢進が持続したため, 術前管理目的で入院した症例 4:36 歳, 女性現病歴 :8 年前にBasedow 病と診断されMMI 投薬にて甲状腺機能のコントロールは良好であった妊娠希望によりPTUに変更し挙児を得たが, 出産後再発に対するPTU 再投薬後に顆粒球減少 (1,067/μl) を来した KI 変更後も甲状腺機能亢進が改善しないため, 術前管理目的で入院した症例 5:30 歳, 女性現病歴 :3 年前にBasedow 病と診断されMMIで加療されるも治療を自己中断した MMI 再投与後に顆粒球減少 (1,070/μl) を認め,KI 単独にて顆粒球数が回復するも甲状腺機能は依然高値であった初診 4ヵ月後の夏休みでの外科的切除を強く希望したが,KIとβ 遮断薬では甲状腺機能の長期管理は難しいことが考えられた MMIと交差反応を来す可能性があることを十分説明した上でPTUを投薬したが, 投薬 4 週目に顆粒球減少 ( 投与前 3,082μl, 投与後 1,475/μl) を来し, 術前管理目的で入院した入院後経過入院後, 甲状腺クリーゼ誘発を回避するため安静と頸部触診禁止とした入院前より服薬していたβ 遮断薬とKIに加え,DEX( デカドロン錠 )4mg/ 日, 分 2, 朝夕食後の投与を開始した症例 5はDEX 4mg/ 日の投与後も甲状腺機能の改善が乏しかったため,DEX 投薬開始 8 日目にDEXを4mgから6 mg/ 日に,KIを50mgから100mg/ 日に増量した全例 DEX 投薬による副作用はなかった術前の平均 DEX 投薬日数は11.8 日 (7 18 日 ) で,DEX 投薬前後でのFT3,FT4 の平均低下率はそれぞれ48.4% ( %),26.2%( %) と全例で甲状腺機能の改善をみた ( 図 1, 図 2) 5 例中 3 例の甲状腺機能はDEX 投与後も依然高値であったが, 基準値上限の2 倍以内であり, 入院後の安静やβ 遮断薬の投薬により, 術前の脈拍は100/ 分未満, 体温は37.5 未満であった 3 例に甲状腺超亜全摘術, 2 例に甲状腺亜全摘術が施行され, 周術期合併症なく良好に経過した 46

中里浩子他 :Basedow 病術前デキサメタゾン短期投与の有用性表 1. バセドウ病 5 症例の臨床像. 症例 1 症例 2 症例 3 症例 4 症例 5 年齢 / 性別 28 歳 / 女性 34 歳 / 女性 36 歳 / 女性 36 歳 / 女性 30 歳 / 女性 BMI 23.2 23.5 20.0 28.3 23.

3 中里浩子他 :Basedow 病術前デキサメタゾン短期投与の有用性表 1. バセドウ病 5 症例の臨床像. 症例 1 症例 2 症例 3 症例 4 症例 5 年齢 / 性別 28 歳 / 女性 34 歳 / 女性 36 歳 / 女性 36 歳 / 女性 30 歳 / 女性 BMI 罹病期間 ( 年 ) 手術理由無顆粒球症切迫甲状腺クリーゼ MPO-ANCA 陽性顆粒球減少顆粒球減少併発症うっ血性心不全 Basedow 病眼症なしなしなし DEX 投薬量 (mg/ 日 ) *1 DEX 投薬日数 ( 日 ) FT3 値 (DEX 投薬前 / 後 ) 8.15/ / / / /6.18 ( pg/ml) FT4 値 (DEX 投薬前 / 後 ) 1.62/ / / / /1.33 ( ng/dl) TRAb(<15%) IU/l * IU/l * 甲状腺重量 (g) * * BMI, Body mass index ; MPO-ANCA, myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody ; DEX, デキサメタゾン ; TRAb, TSH 受容体抗体. *1DEX 投薬開始 8 日目に増量, *2 TRAb 基準値 <2.0IU/l, *3 甲状腺亜全摘のため推定重量. 図 1. デキサメタゾン投薬後の血中 FT3 の推移. 図 2. デキサメタゾン投薬後の血中 FT4 の推移. 考察抗甲状腺薬 (ATD) の重篤な副作用として無顆粒球症, 重度肝障害,ANCA 関連血管炎があるなかでも, 無顆粒球症は2004 年 2 月にブルーレター ( 安全性速報 ) が発出され添付文書の警告欄で注意喚起されるも依然として報告され,2011 年 12 月に独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (PMDA) から再度注意を喚起する文書が配付された本研究では,10 年前に他院でATDによる無顆粒球症 1 例を認めたが,2 年以内にATDを投薬された2 症例 ( 症例 4と症例 5) は, 定期的採血により顆粒球減少の時点でATDを中止でき無顆粒球症の発症には至らなかった無顆粒球症は末梢血中における顆粒球数 47

4 宮崎医会誌第 39 巻第 1 号 2015 年 3 月が500/μl 未満と定義され,ATDによる無顆粒球症は1981 年から2011 年に754 名報告され, 発生率は0.10 から0.15% と推定される 1986 年から2011 年の間にATD 投薬後の無顆粒球症による死亡が30 例報告され, 大多数の症例 (84.6%) はATD 投薬開始後 90 日以内に発症していた 2) 甲状腺治療ガイドラインでは, 副作用チェックのためATD 投薬開始後 2 3ヵ月は2 週間ごとに診療することを推奨している 3) 38 以上の発熱や咽頭痛などの感冒様症状が出現した際は直ちに ATD 内服を中止し, 白血球数と顆粒球 ( 好中球 ) 数を測定するため医療機関を受診し, 顆粒球 ( 好中球 ) 数が1,000/μl 未満の場合はATDの中止, 発熱性好中球減少症に準じた感染症対策およびG-CSF ( 顆粒球コロニー刺激因子 ) 投与を検討することが必要である MMI15mg/ 日よりMMI30mg/ 日を投与された患者で無顆粒球症の頻度が高かったことから, 無機ヨード ( ヨウ化カリウム丸 ) の併用で MMI 初期投与量を15mg/ 日以下にすることは副作用の観点から有用と考えられる甲状腺腫が比較的小さく軽症なBasedow 病に対してはKI 単独療法も有効な投薬法の1つである 4) MMIとPTUには交叉反応性があり薬剤を変更しても副作用が出現する可能性があるため 5), 症例 5ではPTUへの薬剤変更は避けるべきであったと考えられた PMDAでは医薬品副作用被害救済制度があり, 副作用による一定の健康被害が生じた場合に医療費等の給付を行い, これにより被害者を救済する制度があるしかし, 医薬品が添付文書に従って投薬管理されない場合は救済の対象とならない事例が報告されている ATDによる無顆粒球症からの死亡を含む健康被害例を救済するため, 添付文書やPMDAの通知に従った定期的な血液検査の実施と診察による自覚症状の確認は重要である抗甲状腺薬による副作用として, 発生頻度は稀であるが注意すべき有害事象にANCA 関連血管炎がある ANCA 関連血管炎は原発性血管炎のなかで特に中小型血管が障害され, その血中にANCAが検出されることを特徴とした疾患群である本邦では90% 以上を顕微鏡的多発血管炎 (microscopic polyangiitis, MPA) が占める ATD 投与後に ANCA 関連血管炎と報告された92 症例の調査では, 発生率は10,000 人あたり人で,MMIよりもPTUで多く発症 ( 推定発現率 MMI : PTU = 1 : 39.2), 臓器障害は複数に及ぶため臨床症状は多彩であること,ATD 長期投与例で多いが服薬開始後早期からも発症すること ( 中央値 42 ヵ月, 発症時期ヵ月 ),ATD の投薬量とは相関せず少量でも発症すること,MPO-ANCA 値と血管炎の重症度は相関しないことが明らかにされている 6) 症例 3のように,MPO-ANCA 陽性となった場合でも無症状の患者が存在する 7) どのような患者にいつ MPO-ANCAを測定すべきか,MPO-ANCA 陽性となった患者の対応をどうすべきか定まった見解が得られていない ATDによるANCA 関連血管炎の臓器障害は複数に及ぶも総臓器障害数で最も多いのは腎障害であるため, 定期的な検尿による血尿や蛋白尿のチェックは早期発見に有用である Basedow 病術前の甲状腺機能のコントロールは, 甲状腺クリーゼなどの周術期合併症を回避するため重要である甲状腺クリーゼはコントロール不良な Basedow 病症例で発症するため, 可能な限り甲状腺機能を正常化させたうえで手術に臨むことが望ましい β 遮断薬は, 心拍数を減少させ高心拍出性心不全の予防目的で投薬されるが, 甲状腺ホルモンの末梢組織での効果を減弱させる作用も有する無機ヨードは, 甲状腺ホルモンの分泌阻害作用, および T4からT3への変換阻害作用に加えて血管収縮作用があり, 術中の出血量を減少させる効果が期待されるヨウ化カリウム丸 (50mg, 無機ヨード38.2 mg 含有 )1 3 丸 / 日, 分 1もしくは内用ルゴール液 ( 院内調剤, 無機ヨード125mg/ml 含有 )0.7 ml/ 日, 分 1を投薬する ATD,β 遮断薬, 無機ヨードで術前の甲状腺中毒症の軽快や甲状腺ホルモン値の正常化が得られることが多いが, 今回報告した症例のように, 抗甲状腺薬の副作用や巨大甲状腺腫により術前の甲状腺機能が高値なBasedow 病の症例が存在する Ozawaらは,ATDによる副作用で術前甲状腺機能が高値であったBasedow 病に対して, プレドニゾロン30mg/ 日の投薬が有功であったと報告している 8) ステロイドには甲状腺ホルモンの分泌阻害作用およびT4 から生物学的活性の高いT3 へ 48

5 中里浩子他 :Basedow 病術前デキサメタゾン短期投与の有用性の変換阻害作用を有し, 最近はデキサメタゾン ( デカドロン錠 ) またはベタメタゾン ( リンデロン錠 ) 4 6mg/ 日, 分 2 4が投薬される症例 1において甲状腺ホルモン値の改善にプレドニゾロンでは不十分でDEXが有効であった要因として,PSLと DEXの薬理学的差異 ( 力価や作用時間など ) が推察された DEX 投薬後平均 11.8 日 (7から18 日 ) で手術を行い, 術中や術後に甲状腺クリーゼを含めた合併症を認めなかった症例 4は術前 DEXを17 日間投薬したが,DEX 投薬 6 日目にはFT3 は基準値内となった点から, 術前 DEX 投薬期間は1 週間前後で十分と考えられた抗甲状腺薬の副作用や巨大甲状腺腫により術前の甲状腺機能が高値であったBasedow 病 5 例に対してデキサメタゾンを術前短期間投与し, 周術期合併症を来すことなく良好に経過した術前に甲状腺機能の正常化が得られないBasedow 病へのDEX 短期投与は周術期管理に有用であった術前のDEXの投薬量や投与期間に関する臨床データの蓄積は, Basedow 病外科手術でのより良い周術期管理に寄与することが期待される参考文献 Nakamura H, Miyauchi A, Miyawaki N, et al. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab 2013 ; 98 : ) 中村浩淑. 薬物療法の基本と有害事象への対策. 日臨 2012 ; 70 : ) 日本甲状腺学会 ( 編 ). バセドウ病治療ガイドライン南江堂, 東京, ) Uchida T, Goto H, Kasai T, et al. Therapeutic effectiveness of potassium iodine in drug-naïve patients with Graves disease : single-center experience. Endocrine 2014 ; 47 : ) Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005 ; ) Non JY, Yasuda S, Sato S, et al. Clinical characteristics of myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis caused by antithyroid drugs. J Clin Endocrinol Metab 2009 ; 94 : ) Sato, H. Hattori M, Fujieda M, et al. High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves disease treated with propylthiouracil. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : ) Ozawa Y, Daida H, Shimizu T, et al. Rapid improvement of thyroid function by using glucocorticoid indicated for the preoperative preparation of subtotal thyroidectomy in Graves disease. Endocrinol Jpn 1983 ; 30 :

6 宮崎医会誌第 39 巻第 1 号 2015 年 3 月 Short-term Administration of Dexamethasone is Effective for Rapid Preoperative Preparation in Patients with Graves Disease Hiroko Nakazato 1, Hideki Yamaguchi 1, Yuuta Morinaga 1, Emi Ebihara 1, Tomoho Noda 1, Tadato Yonekawa 1, Fumiaki Kawano 2, Kunihide Nakamura 2, Kazuhiro Nagamine 3, Hiroyuki Hidaka 3, Kazuhiko Ibusuki 4, Hirotaka Toshimori 5 Tadanobu Kuribayashi 3 and Masamitsu Nakazato 1 1 Division of Neurology, Respirology, Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, University of Miyazaki, 2 Division of Cardiovascular, Thoracic and General Surgery, Department of Surgery, University of Miyzaki, 3 Department of Internal Medicine, Koga General Hospital, 4 Department of Surgery, Koga General Hospital and 5 Department of Internal Medicine, Koga Ekimae Clinic Abstract The achievement of an euthyroid state at thyroidectomy should be recommended for patients with Graves disease to lower the risk of complications, such as thyroid storm. The aim of this study was to clarify the role of the short-term administration of dexamethasone(dex)for rapid preoperative preparation in patients with Graves disease. Five thyrotoxic patients(all women, aged 28 to 36 years)were admitted to the hospital for thyroidectomy from January 2012 to July 2014 because they had reactions to antithyroid drugs or large goiter. We retrospectively analyzed their clinical courses after the short-term administration of DEX before thyroidectomy. Dexamethasone(4 6 mg daily)was given combined with inorganic iodine and β-blocker for 11.8 days(7 18 days). Dexamethasone rapidly decreased plasma levels of FT3 and FT4 by 48.4%( %)and 26.2%( %), respectively. Thyroidectomy was uneventful, even though 3 of the 5 patients could not achieve an euthyroid state. The short-term. administration of DEX was effective for rapid preparative preparation in patients with Graves disease. Key words : Graves disease, dexamethasone, thyroidectomy, preoperative preparation 50

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<4D F736F F D208C9F8DF58C8B89CA82CC90E096BE2E646F6378> バセドウ病治療ガイドライン [1] 初回検索 CQ1 妊娠初期における薬物治療は第一選択は何が推奨されるか? 検索結果 :( ファイル名 :CQ01-PubMed-v1.xlsm) 1) メタアナリシスシステマティックレビュー診療ガイドライン 34 件 (Sheet1) 2) 臨床研究 ( ランダム化比較試験含む ) 7 件 (Sheet2) 上記との重複除く 3) 疫学研究 192 件 (Sheet3)