2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル ソホスブビル 第 2 部 CTD の概要 2.7 臨床概要 生物薬剤学試験及び関連する分析法 ギリアド サイエンシズ株式会社 1

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1 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル ソホスブビル 第 2 部 CTD の概要 2.7 臨床概要 生物薬剤学試験及び関連する分析法 ギリアド サイエンシズ株式会社 1

2 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 目次頁略号一覧表 背景および概観 製剤開発 溶出性 生体試料中薬物濃度分析法 ヒト血漿中 SOF GS 及び GS の定量法 ヒト血漿 全血及び尿中の併用薬剤の定量法 個々の試験結果の要約 全試験を通しての結果の比較と解析 参考文献 付録 付録一覧 生物薬剤学試験の要約 各試験で用いた生体試料中薬物濃度分析法の要約 長期保存安定性 ヒト血漿中の併用薬剤の定量法

3 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 表 1 表 2 表目次頁社で実施したヒト血漿中 SOF GS 及び GS の分析法バリデーション結果 ( 試験報告書 [CTD ])... 7 社で実施したヒト血漿中 SOF GS 及び GS の分析法バリデーション結果 ( 試験報告書 [CTD ])

4 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 略号一覧表略号 英語 日本語 AASLD American Association for the Study of 米国肝臓病学会 Liver Diseases CSR clinical study report 治験総括報告書 CV coefficient of variation 変動係数 EASL European Association for the Study of 欧州肝臓学会 the Liver EU European Union 欧州連合 Gilead Gilead Sciences, Inc. ギリアド サイエンシズ社 HCC hepatocellular carcinoma 肝細胞癌 HCV hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス IDSA Infectious Diseases Society of America 米国感染症学会 IFN interferon インターフェロン LC-MS/MS liquid chromatography/tandem mass 液体クロマトグラフィー タンデム spectrometry 質量分析法 LTSS long-term storage stability 長期保存安定性 Peg-IFN pegylated-interferon ペグインターフェロン 社 RBV ribavirin リバビリン RE relative error 相対誤差 RNA ribonucleic acid リボ核酸 SOF sofosbuvir (Sovaldi, GS-7977) ソホスブビル ( ソバルディ 錠 GS-7977) SVR, SVRxx sustained virologic response, sustained 持続的ウイルス陰性化 投与終了後 virologic response at xx weeks XX 週での持続的ウイルス陰性化 following completion of all treatment US United States 米国 4

5 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 1 背景および概観 C 型肝炎ウイルス (HCV) はフラビウイルス科に属する一本鎖 RNA ウイルスであり 主に血 液又は血液製剤を介して感染する 3 HCV の複製は主に肝細胞で行われ 肝細胞が HCV 感染に 対する免疫を介した生体応答の標的となる 12 免疫系及びウイルスによる持続的な肝細胞の損傷 の結果 感染から 20~30 年かけて進行性の肝疾患に至る 10, 18 HCV は遺伝的多様性を有し 6 種類のジェノタイプ ( ジェノタイプ 1~6) に大別され 各ジェノタイプはさらにサブタイプ (a b c 等 ) に細分されるが それらジェノタイプ及びサブタイプにより インターフェロン (IFN) ベースの治療に対する反応性が異なることが示されている 日本国内では主にジェノタイプ 1 及 び 2 の HCV 感染者が多く 慢性期感染症ではそれぞれ約 70% 及び 30% を占める 4 しかし 国内 でジェノタイプ 1 及び 2 以外の HCV ジェノタイプも一部確認されており そのうち ジェノタ 9, 13, 11, 19, イプ 3 は輸入血液製剤を介した感染 7 ジェノタイプ 4 5 又は 6 は主に海外での感染歴 等によるものとされる 19, 7, 8, 16, 11, 国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染者数は公表文献から約 2,800 人と推定される 17 ジェノタイプ 3 の HCV 感染は主に輸入血液製剤の使用歴のある血液凝固異常の患者でみられ それゆえ これらの患者は高い割合でヒト免疫不全ウイルス (HIV) に重複感染している HIV 重複感染患者では HCV 感染に続発する肝線維化及び肝硬変への進行がさらに早まること が報告されており 2 肝線維化及び肝硬変が進行した患者では肝の非代償性や肝細胞癌 (HCC) へとさらに進展するリスクが高くなる 現在 国内では C 型非代償性肝硬変患者に対して承認 された治療法はなく HCC による年間死亡者数約 20,000 人のうち 75% が HCV 感染症に由来する ものである したがって 重度肝疾患への進行リスクの高いこれら HCV/HIV 重複感染患者では 特に HCV 感染による疾病負担の軽減に寄与する安全かつ有効な抗 HCV 治療薬に対する喫緊の アンメットメディカルニーズが存在する 現在 国内におけるジェノタイプ 3 の HCV 感染症に対する治療選択肢はペグインターフェロ ン (Peg-IFN)+ リバビリン (RBV) の 24 週間併用投与のみであるが その持続的ウイルス陰性 化 (SVR) 率は十分ではなく 約 80% と報告されている また 投与禁忌又は忍容性の問題によ り 本治療法を受けることができない患者も多く存在する 日本国内のこれら患者集団に対する 安全かつ有効な IFN フリーの治療法が早急に必要とされている 米国及び欧州連合等の海外諸国では ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する治療法が既 に承認されており ソバルディ錠 ( ソホスブビル [SOF] GS-7977) と RBV の 24 週間併用投 与も治療選択肢に含まれる この投与レジメンは米国肝臓病学会 / 米国感染症学会 (AASLD/IDSA) 及び欧州肝臓学会 (EASL) の HCV 治療ガイドラインでも推奨されている 1, 5 ソホスブビルの添付文書及びガイドラインでのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する推奨内容は 海外で実施された 4 つの第 3 相試験成績に基づいている これらの 4 つの第 3 相試験でジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染患者に SOF+RBV を 24 週間併用投与したときの SVR 率は 84~94% であり 一貫して高い有効性 並びに良好な安全性及び忍容性プロファイルが認められている 20, 15, 14, 6 本文書は 本邦でのソホスブビルのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する効能追加のための承認事項一部変更承認申請を裏付ける資料として提出するもので ジェノタイプ 3 の成人 C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変に対する治療として SOF+RBV の 24 週間併用投与が検討され 5

6 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル た 4 つの臨床試験で用いた分析法について要約する 本モジュールでは 海外で実施された以下のソホスブビル第 3 相試験 4 試験について考察する HCV 単独感染患者を対象とした第 3 相試験 2 試験 : GS-US (VALENCE) 試験及び GS-US (BOSON) 試験 HCV/HIV 重複感染患者を対象とした第 3 相試験 2 試験 : GS-US (PHOTON-1) 試験及び GS-US (PHOTON-2) 試験これらの試験では HIV との重複感染例を含むジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者を対象として SOF+RBV の 24 週間併用投与が検討され 未治療及び既治療いずれの被験者も対象とされた 個々の試験の詳細な要約は 臨床的有効性 (CTD 項 ) に記載した 本申請に含まれるソホスブビルの第 3 相試験 4 試験で用いたヒト血漿中の SOF 及びその代謝物の定量に用いられた生体試料中薬物濃度分析法に関する要約を 各分析法の最新版のバリデーション報告書へのリンクとともに 項に示す 本申請に含まれる臨床試験の一覧 ( 生体マトリックス 被験物質 生体試料中薬物濃度分析に用いた最新版のバリデーション報告書 生体試料中薬物濃度分析法 定量範囲 生体試料中薬物濃度分析報告書へのリンク [ 各治験総括報告書 [CSR] の付録 ]) を付録 5.3 に示す SOF 及びその代謝物の長期保存安定性 (LTSS) データの要約 及び臨床試験ごとの詳細な要約 ( 生体マトリックス 被験物質 試料採取日 試料分析日 試料の最大経過時間 [ 最初の試料採取日から最後の試料分析日までの期間 ] LTSS を裏付けるデータ LTSS データを含む最新版のバリデーション報告書 生体試料中薬物濃度分析報告書へのリンク ) を付録 5.4 に示す 1.1 製剤開発提出すべき新たな情報はない 1.2 溶出性提出すべき新たな情報はない 1.3 生体試料中薬物濃度分析法本報告書に記載したすべての被験物質について 最新版のバリデーション報告書 ( 初版からこれまでのすべての版を含む ) の要約を以下に記述した 各治験総括報告書で引用されているバリデーション報告書の版は 生体試料分析の時点で有効であったバリデーション報告書が記載されている ヒト血漿中 SOF GS 及び GS の定量法ヒト血漿中 SOF 及びそのヒトでの主要代謝物 (GS 及び GS ) の定量法の開発及びバリデーションは ( ) 社にて行った この定量法では ヒト血漿から SOF GS GS 及び内標準物質 (SOF-d 4 GS C 2 1 H 3 及び GS C 2 1 H 3 ) を除タンパク法により抽出した後 負イオン化法による液体クロマトグラフィー タンデム質量分析法 (LC-MS/MS) 法により測定した 分析法バリデーション結果の要約を表 1 及び表 2 に示す 6

7 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 表 1 社で実施したヒト血漿中 SOF GS 及び GS の分析法バリデーシ ョン結果 ( 試験報告書 [CTD ]) Parameter SOF GS GS Calibrated range (ng/ml) 5 to to to 5000 Interassay precision range (%CV) a 1.3 to to to 5.6 Interassay accuracy range (%RE) a 3.3 to to to 7.5 Studies Supported GS-US , GS-US = ; SOF = sofosbuvir a Intraday ranges are reported. The most current validation report is listed. Validation reports included in the corresponding CSRs were those in effect at the time of final approval of the CSR. Source: , Amendment 10 表 2 社で実施したヒト血漿中 SOF GS 及び GS の分析法バリデーション結果 ( 試験報告書 [CTD ]) Parameter SOF GS GS Calibrated range (ng/ml) 5 to to to 5000 Interassay precision range (%CV) a 2.4 to to to 7.2 Interassay accuracy range (%RE) a 5.1 to to to 2.5 Studies Supported GS-US , GS-US = ; SOF = sofosbuvir a Interday ranges are reported. The most current validation report is listed. Validation reports included in the corresponding CSRs were those in effect at the time of final approval of the CSR. Source: , Amendment ヒト血漿 全血及び尿中の併用薬剤の定量法 提出すべき新たな情報はない 7

8 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 2 個々の試験結果の要約 提出すべき新たな情報はない 8

9 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 3 全試験を通しての結果の比較と解析 提出すべき新たな情報はない 9

10 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 4 参考文献 1 AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Updated 25 April Available at: Accessed: 21 June, Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, Charlotte F, Azria F, Coutellier A, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group. Hepatology 1999;30 (4): Centers for Disease Control and Prevention. National Hepatitis C Prevention Strategy - A Comprehensive Strategy for the Prevention and Control of Hepatitis C Virus Infection and its Consequences Chung H, Ueda T, Kudo M. Changing trends in hepatitis C infection over the past 50 years in Japan. Intervirology 2010;53 (1): EASL. Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol 2015;63 (1): Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J, et al. Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peginterferon-Alfa in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients With Cirrhosis and Hepatitis C Virus Genotype 2 Infection. Gastroenterology 2015;149 (6): Fujimura Y, Ishimoto S, Shimoyama T, Narita N, Kuze Y, Yoshioka A, et al. Genotypes and multiple infections with hepatitis C virus in patients with haemophilia A in Japan. J Viral Hepat 1996;3 (2): Hayashi K, Fukuda Y, Nakano I, Katano Y, Toyoda H, Yokozaki S, et al. Hepatitis C virus genotypes in hemphiliacs with chronic hepatitic C [Japanese]. Liver 2002;43 (1): Hayashi K, Fukuda Y, Nakano I, Katano Y, Toyoda H, Yokozaki S, et al. Prevalence and characterization of hepatitis C virus genotype 4 in Japanese hepatitis C carriers. Hepatol Res 2003;25 (4): Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med 2006;355 (23): Ikeda K, Chayama K, Saitoh S, Koida I, Suzuki Y, Tsubota A, et al. Hepatitis C virus subtype 3b infection in a hospital in Japan: epidemiological study. J Gastroenterol 1996;31 (6): Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345 (1): Ministry of Health, Labour and Welfare. Guideline for co-infected patients with HIV-HCV. March, Molina JM, Orkin C, Iser DM, Zamora FX, Nelson M, Stephan C, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for treatment of hepatitis C virus in patients co-infected with HIV (PHOTON-2): a multicentre, open-label, non-randomised, phase 3 study. Lancet 2015;385 (9973): Sulkowski MS, Naggie S, Lalezari J, Fessel WJ, Mounzer K, Shuhart M, et al. Sofosbuvir and Ribavirin for Hepatitis C in Patients With HIV Coinfection. JAMA 2014;312 (4): Taki M. Japanese Foundation for AIDS Prevention: Report of National Survey on Coagulation Disorder. March,

11 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 17 Tanaka J. Trends in Hepatitis virus carrier at [Japanese]. 12th Council for Promotion of Hepatitis Measures World Health Organization (WHO). Hepatitis C Fact sheet N 164. Available at: Accessed: 25 May, Yotsuyanagi H, Kikuchi Y, Tsukada K, Nishida K, Kato M, Sakai H, et al. Chronic hepatitis C in patients co-infected with human immunodeficiency virus in Japan: a retrospective multicenter analysis. Hepatol Res 2009;39 (7): Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370 (21):

12 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 5 付録 5.1 付録一覧 Appendix Number Appendix Title 5.2 生物薬剤学試験の要約 5.3 各試験で用いた生体試料中薬物濃度分析法の要約 5.4 長期保存安定性 5.5 ヒト血漿中の併用薬剤の定量法 5.2 生物薬剤学試験の要約 本申請に含まれる生物薬剤学試験の要約表は CTD 付録 7.1 に示した 12

13 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 5.3 各試験で用いた生体試料中薬物濃度分析法の要約 SOF の臨床開発プログラムを裏付けるために実施された各試験の生体試料中薬物濃度分析法 分析法バリデーション報告書及び生体試料分析報 告書の要約を以下に示す Study No. Matrix Analytes GS-US (VALENCE) GS-US (BOSON) GS-US (PHOTON-1) GS-US (PHOTON-2) Current Validation Report a Human Plasma SOF , GS Amendment 10 GS Human Plasma SOF , GS Amendment 5 GS Human Plasma SOF , GS Amendment 10 GS Human Plasma SOF , Amendment 5 GS GS Bioanalytical Technique Calibrated Range Sample Analysis Report LC-MS/MS 5 to 5000 ng/ml , 10 to 5000 ng/ml Amendment 1 10 to 5000 ng/ml LC-MS/MS 5 to 2500 ng/ml to 5000 ng/ml 10 to 5000 ng/ml LC-MS/MS 5 to 5000 ng/ml A 10 to 5000 ng/ml Amendment 1 10 to 5000 ng/ml LC-MS/MS 5 to 2500 ng/ml to 5000 ng/ml 10 to 5000 ng/ml LC-MS/MS=liquid chromatography/tandem mass spectrometry; = ; SOF=sofosbuvir a Current validation reports are listed. Validation reports listed in the corresponding CSRs were those in effect at the time samples were analyzed. 13

14 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 5.4 長期保存安定性 付録表 1 ヒト血漿中 SOF GS 及び GS の長期保存安定性 Analyte Matrix LTSS Data Available Most Current Validation Report SOF Human Plasma 174 days at 20 C 813 days at 70 C GS Human Plasma 174 days at 20 C 747 days at 70 C GS Human Plasma 174 days at 20 C 813 days at 70 C LTSS = long-term storage stability; = ; SOF = sofosbuvir Amendment Amendment Amendment 5 14

15 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 付録表 2 各試験における長期保存安定性データの要約 Study No. Matrix Analyte Sample Collection Dates Sample Analysis Dates Sample Maximum Transpired Time a Supporting LTSS Data Most Current Validation Report b Sample Analysis Report GS-US (VALENCE) Human Plasma SOF 20 through through days at 70 C 174 days at 20 C 813 days at 70 C Human Plasma GS days at 20 C 747 days at 70 C , Amendment , Amendment 1 Human Plasma GS days at 20 C 813 days at 70 C GS-US (BOSON) Human Plasma SOF 20 through through days at 70 C 174 days at 20 C 813 days at 70 C Human Plasma GS days at 20 C 747 days at 70 C , Amendment Human Plasma GS days at 20 C 813 days at 70 C GS-US (PHOTON-1) Human Plasma SOF 20 through through days at 70 C 174 days at 20 C 813 days at 70 C Human Plasma GS days at 20 C 747 days at 70 C , Amendment A Amendment 1 Human Plasma GS days at 20 C 813 days at 70 C GS-US (PHOTON-2) Human Plasma SOF 20 through through days at 70 C 174 days at 20 C 813 days at 70 C Human Plasma GS days at 20 C 747 days at 70 C , Amendment Human Plasma GS days at 20 C 813 days at 70 C LTSS = long-term storage stability; = ; SOF = sofosbuvir a Sample maximum transpired time is the calculated maximum time between the date of the first sample collection and the date of the last sample analysis. b Current validation/ltss reports are listed. Validation reports listed in the corresponding CSRs were those in effect at the time samples were analyzed. 15

16 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法ソホスブビル 5.5 ヒト血漿中の併用薬剤の定量法 提出すべき新たな情報はない 16

17 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル ソホスブビル 第 2 部 CTD の概要 2.7 臨床概要 臨床薬理試験 ギリアド サイエンシズ株式会社 1

18 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 目次 頁 略号一覧表 背景および概観 生体試料分析法 個々の試験結果の要約 全試験を通しての結果の比較と解析 吸収 分布 代謝 排泄 薬物動態 内因性要因 外因性要因 薬物動態 / 薬力学 特別な試験 非臨床ウイルス学的試験 臨床試験で検出された NS5B 変異の In Vitro 感受性試験 臨床ウイルス学的試験 投与関連変異 GS-US (VALENCE) 試験 試験デザイン及びウイルス学的応答 GS-US (VALENCE) 試験 : ウイルス学的治療不成功例におけ る HCV シークエンス解析 GS-US (VALENCE) 試験 : 結論 GS-US (BOSON) 試験 試験デザイン及びウイルス学的応答 GS-US (BOSON) 試験 : ウイルス学的治療不成功例における HCV シークエンス解析 GS-US (BOSON) 試験 : 結論 GS-US (PHOTON-1) 試験 試験デザイン ベースライン特性及びウイルス学的応答 GS-US (PHOTON-1) 試験 : ウイルス学的治療不成功例におけ る HCV シークエンス解析 GS-US (PHOTON-1) 試験 : 結論 GS-US (PHOTON-2) 試験 試験デザイン ベースライン特性及びウイルス学的応答 GS-US (PHOTON-2) 試験 : ウイルス学的治療不成功例におけ る HCV シークエンス解析 GS-US (PHOTON-2) 試験 : 結論 全体的要約及び結論 参考文献

19 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 6 付録 臨床薬理試験の概要

20 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 表目次頁表 1 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者におけるウイルス学的結果 ( 投与終了後 24 週時点まで )( 最大の解析対象集団 ) 表 2 GS-US (VALENCE) 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与され ウイルス学的治療不成功となった時点で NS5B NI TEV が検出されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者一覧 表 3 GS-US (BOSON) 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与され NS5B NI TEV が検出されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者一覧 表 4 GS-US (PHOTON-2) 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与され ウイルス学的治療不成功となった時点で NS5B NI TEV が検出されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者一覧 表 5 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 投与終了後 24 週時までに NS5B NI TEV が検出された被験者数 ( 最大の解析対象集団 )

21 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 略号一覧表略号 英語 日本語 AASLD American Association for the Study 米国肝臓病学会 of Liver Diseases ARV antiretroviral 抗レトロウイルス EASL European Association for the Study of 欧州肝臓学会 the Liver EC 50 half-maximal effective concentration 50% 有効濃度 FTC emtricitabine エムトリシタビン Gilead Gilead Sciences, Inc. ギリアド サイエンシズ社 HCC hepatocellular carcinoma 肝細胞癌 HCV hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス IDSA Infectious Diseases Society of 米国感染症学会 America IFN interferon インターフェロン NDA new drug application 新薬承認申請 NI nucleoside inhibitor ヌクレオシド阻害薬 NS (5A/5B) nonstructural protein (5A/5B) 非構造タンパク質 (5A/5B) Peg-IFN pegylated-interferon ペグインターフェロン PK pharmacokinetic(s) 薬物動態 RBV ribavirin リバビリン RNA ribonucleic acid リボ核酸 SOF sofosbuvir (Sovaldi, GS-7977) ソホスブビル ( ソバルディ錠 GS- 7977) SVR SVRxx sustained virologic response, 持続的ウイルス陰性化 投与終了 sustained virologic response at xx 後 XX 週での持続的ウイルス陰性 weeks following completion of all 化 treatment TDF tenofovir disoproxil fumarate テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 TEV treatment-emergent variant 投与関連変異 US United States 米国 5

22 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 1 背景および概観 C 型肝炎ウイルス (HCV) はフラビウイルス科に属する一本鎖 RNA ウイルスであり 主に血 液又は血液製剤を介して感染する 3 HCV の複製は主に肝細胞で行われ 肝細胞が HCV 感染に 対する免疫を介した生体応答の標的となる 12 免疫系及びウイルスによる持続的な肝細胞の損傷 の結果 感染から 20~30 年かけて進行性の肝疾患に至る 10, 18 HCV は遺伝的多様性を有し 6 種類のジェノタイプ ( ジェノタイプ 1~6) に大別され 各ジェノタイプはさらにサブタイプ (a b c 等 ) に細分されるが それらジェノタイプ及びサブタイプにより インターフェロン (IFN) ベースの治療に対する反応性が異なることが示されている 日本国内では主にジェノタイプ 1 及 び 2 の HCV 感染者が多く 慢性期感染症ではそれぞれ約 70% 及び 30% を占める 4 しかし 国内 でジェノタイプ 1 及び 2 以外の HCV ジェノタイプも一部確認されており そのうち ジェノタ イプ 3 は輸入血液製剤を介して 9, 13, 11, 19, 7 ジェノタイプ 4 5 又は 6 は主に海外での感染歴等に よるものとされる 19, 7, 8, 16, 11, 国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染者数は公表文献から約 2,800 人と推定される 17 ジェノタイプ 3 の HCV 感染は主に輸入血液製剤の使用歴のある血液凝固異常の患者でみられ それゆえ これらの患者は高い割合でヒト免疫不全ウイルス (HIV) に重複感染している HIV 重複感染患者では HCV 感染に続発する肝線維化及び肝硬変への進行がさらに早まること が報告されており 2 肝線維化及び肝硬変が進行した患者では肝の非代償性や肝細胞癌 (HCC) へとさらに進展するリスクが高くなる 現在 国内では C 型非代償性肝硬変患者に対して承認 された治療法はなく HCC による年間死亡者数約 20,000 人のうち 75% が HCV 感染症に由来する ものである したがって 重度肝疾患への進行リスクの高いこれら HCV/HIV 重複感染患者では 特に HCV 感染による疾病負担の軽減に寄与する安全かつ有効な抗 HCV 治療薬に対する喫緊の アンメットメディカルニーズが存在する 現在 国内におけるジェノタイプ 3 の HCV 感染症に対する治療選択肢はペグインターフェロ ン (Peg-IFN)+ リバビリン (RBV) の 24 週間併用投与のみであるが その持続的ウイルス陰性 化 (SVR) 率は十分ではなく 約 80% と報告されている また 投与禁忌又は忍容性の問題によ り 本治療法を受けることができない患者も多く存在する 日本国内のこれら患者集団に対する安全かつ有効な IFN フリーの治療法が早急に必要とされている 米国及び欧州連合等の海外諸国では ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する治療法が既に承認されており ソバルディ錠 ( ソホスブビル [SOF] GS 7977) と RBV の 24 週間併用投与も治療選択肢に含まれる この投与レジメンは米国肝臓病学会 / 米国感染症学会 (AASLD/IDSA) 及び欧州肝臓学会 (EASL) の HCV 治療ガイドラインでも推奨されている 1, 5 ソホスブビルの添付文書及びガイドラインでのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する推奨内容は 海外で実施された 4 つの第 3 相試験成績に基づいている これらの 4 つの第 3 相試験でジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染患者に SOF+RBV を 24 週間併用投与したときの SVR 率は 84~94% であり 一貫して高い有効性 並びに良好な安全性及び忍容性プロファイルが認められている 20, 15, 14, 6 本文書は 本邦でのソホスブビルのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する効能追加のための承認事項一部変更承認申請を裏付ける資料として提出するもので ジェノタイプ 3 の成人 C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変に対する治療として SOF+RBV の 24 週間併用投与が検討され 6

23 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル た 4 つの臨床試験で得られた臨床薬物動態 (PK) 及び臨床ウイルス学的データについて要約する 本モジュールでは 海外で実施された以下のソホスブビル第 3 相試験 4 試験について考察する HCV 単独感染患者を対象とした第 3 相試験 2 試験 : GS-US (VALENCE) 試験及び GS-US (BOSON) 試験 HCV/HIV 重複感染患者を対象とした第 3 相試験 2 試験 : GS-US (PHOTON-1) 試験及び GS-US (PHOTON-2) 試験これらの試験では HCV 療法の未治療及び既治療いずれの被験者も対象とされた SOF 及びそのヌクレオシド代謝物 GS のポピュレーション PK 解析には GS-US (PHOTON-1) 試験のデータを用いた ポピュレーション PK 解析の結果を第 3 項に記載する ジェノタイプ 3 のレプリコンを用い 非構造タンパク質 (NS)5B の種々の部位特異的変異株の SOF に対する in vitro 感受性を評価した非臨床ウイルス学的試験 (PC 試験 ) の結果の要約を 項に示す 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (PMDA) と事前合意したとおり ( 申請前相談 # 議事録 [20 年月日付 ]) 本申請パッケージには PC 試験報告書が含まれているが この試験の結果はジェノタイプ 1 に対する NS5B 領域の関連変異を検討したものであり ジェノタイプ 3 の HCV 感染症には該当しないため 本文書中では詳述しなかった 臨床ウイルス学的データは ジェノタイプ 3 の HCV 感染患者に対する SOF+RBV 24 週間併用投与を行った上記 4 試験の解析結果に基づくものである 臨床ウイルス学的統合解析の結果を 4.2 項に示す PK データ及び臨床ウイルス学的解析データが得られた試験に関するその他の情報については 臨床的有効性における個々の試験結果の要約 (CTD 項 ) 及び臨床試験の概要 (CTD 付録 7.1) に記載した 1.1 生体試料分析法 SOF 及びその代謝物のヒト血漿中濃度の定量に用いた生体試料分析法については CTD の 項に記載した 個々の臨床試験で用いた SOF 及びその代謝物のバリデートされた分析法の要約は CTD の付録 5.3 に記載した 7

24 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 2 個々の試験結果の要約 GS-US (VALENCE) 試験 GS-US (BOSON) 試験 GS-US (PHOTON-1) 試験及び GS-US (PHOTON-2) 試験の個々の要約については CTD の 及び 2.4 項にそれぞれ記載した 8

25 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 3 全試験を通しての結果の比較と解析 3.1 吸収 分布 代謝 排泄提出すべき新たな情報はない 3.2 薬物動態海外で実施された第 3 相 GS-US (PHOTON-1) 試験では 次に挙げる HIV 抗レトロウイルス (ARV) レジメンで治療中の HCV/HIV 重複感染患者を対象に SOF+RBV を 12 又は 24 週間併用投与したときの SOF 及び GS の PK を評価した : 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬含有レジメン ( 例 : エムトリシタビン [FTC]/ テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 [TDF] + エファビレンツ又はリルピビリン ) インテグラーゼ阻害薬含有レジメン( 例 : ラルテグラビル +FTC/TDF) 又はプロテアーゼ阻害薬含有レジメン( 例 : アタザナビル / リトナビル又はダルナビル / リトナビル +FTC/TDF) 血漿中濃度が測定可能であった全被験者を対象に 以前に構築したポピュレーション PK モデル ( ソホスブビルの初回申請 CTD 項 ) を用いて SOF 及び GS の曝露量パラメータを算出した SOF 及び GS の曝露量は投与レジメン (SOF+RBV の 12 又は 24 週間併用投与 ) 及び HCV ジェノタイプ (1 2 又は 3) を通じて同程度であった PK 解析及び結果の詳細については 治験総括報告書 (GS-US 試験 CTD 項 ) に記載した 内因性要因 HCV/HIV 重複感染 HCV/HIV 重複感染被験者における SOF 又は GS の曝露量パラメータは 米国の承認申請に用いた第 2 相及び 3 相試験における HCV 単独感染被験者での値と比較して 臨床的に重要な差は認められなかった 外因性要因 SOF 又は GS の曝露量は 評価した種々の ARV レジメン及び ARV 薬を使用していなかった被験者で同程度であった 3.3 薬物動態 / 薬力学 SOF 及び GS の曝露量パラメータは 投与終了後 12 週時点での SVR(SVR12) を達成した被験者とウイルス学的再燃が認められた被験者で同程度であり 曝露 - 応答関係に相関性は認められなかった 9

26 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 4 特別な試験 4.1 非臨床ウイルス学的試験 臨床試験で検出された NS5B 変異の In Vitro 感受性試験ジェノタイプ 3 のレプリコンを用い 26 の NS5B 部位特異的変異株について ソホスブビルに対する感受性に与える影響について検討した (PC 試験 [CTD ]) SOF の 50% 有効濃度 (EC 50 ) 値に変化が認められたのは S282T 変異株 (3.5 倍 ) のみであった その他の NS5B 変異株 (S96T N142T 及び L159F/V321A 変異株等 ) では SOF の EC 50 値に変化は認められなかった これらの結果は ソホスブビルの初回承認申請資料で提出した NS5A 及び NS5B 変異レプリコンに対する SOF の抗ウイルス活性に関する報告内容 (PC 試験 ) と一致する 4.2 臨床ウイルス学的試験海外で実施した第 3 相試験 4 試験のデータを用いて ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者についての臨床ウイルス学的解析を行った SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者における主なウイルス学的結果の要約を表 1 に示し それぞれの試験の結果を 4.2.2~4.2.5 項に記載する 各試験でのウイルス学的耐性解析に関する詳細は各治験総括報告書において示し 個々の試験結果の要約は CTD の 2 項に記載した 10

27 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 表 1 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 におけるウイルス学的結果 ( 投与終了後 24 週時点まで )( 最大の解析対象集団 ) HCV-Monoinfected Subjects GS-US (VALENCE) TN/TE (N = 250) Genotype 3: SOF+RBV 24 Weeks GS-US (BOSON) TN/TE (N = 182) HCV/HIV-Coinfected Subjects GS-US (PHOTON-1) TE (N = 17) GS-US (PHOTON-2) TN/TE (N = 106) SVR24 211/250 (84.4%) 151/182 (83.0%) 15/17(88.2%) 93/106 (87.7%) 95% CI 79.3% to 88.7% 76.7% to 88.1% 63.6% to 98.5% 79.9% to 93.3% Overall Virologic Failure 37/250 (14.8%) 29/182 (15.9%) 2/17 (11.8%) 12/106 (11.3%) Relapse a 36/249 (14.5%) 26/178 (14.6%) 2/17 (11.8%) 11/105 (10.5%) On-Treatment Virologic Failure 1/250 (0.4%) 3/182 (1.6%) 0/17 1/106 (0.9%) Other 2/250 (0.8%) 2/182 (1.1%) 0/17 1/106 (0.9%) CI = confidence interval; LLOQ = lower than the limit of quantitation; SVR24 = sustained virologic response at 24 weeks posttreatment; TE = treatment experienced; TN = treatment naive a The denominator for relapse was the number of subjects with HCV RNA < LLOQ at their last on-treatment assessment. For Studies GS-US , GS-US , and GS-US , HCV RNA was analyzed using the Roche TaqMan V 2.0 assay for use with the High Pure System with a limit of quantitation 25 IU/mL. For Study GS-US , HCV RNA was analyzed using Roche COBAS TaqMan V2.0 assay with a lower limit of quantitation of 15 IU/mL. Relapse = confirmed HCV RNA LLOQ during the posttreatment period, after having had HCV RNA < LLOQ at the last on-treatment visit. On-Treatment Virologic Failure = Breakthrough (confirmed HCV RNA LLOQ after having had HCV RNA < LLOQ while on treatment), Rebound (confirmed > 1 log 10 IU/mL increase in HCV RNA from nadir while on treatment), or Nonresponse (HCV RNA persistently LLOQ through 8 weeks of treatment). Other = Subject who did not achieve SVR24 and did not meet criteria for virologic failure. The exact 95% CI for the proportion within treatment group was based on the Clopper-Pearson method. Source: GS-US , Section 15.1, Table 9 and Table 11; Appendix 16.2, Listings 8.2, 8.3, and 8.4 GS-US , Section 15.1, Table 8.3, Table 11.3, and Table 13.3 GS-US , Section 15.1, Table 5 and Table 6 GS-US , Section 15.1, Table 5 and Table 投与関連変異 全被験者を対象にベースライン時及びウイルス学的治療不成功となった時点 ( 該当する場合 ) において HCV NS5B 遺伝子のディープシークエンス解析を実施した ベースライン時及び投与終了後の NS5B 変異検出のためのディープシークエンス解析のアッセイカットオフ値は 1% とした 本臨床薬理試験の概要文においては 以下の NS5B ヌクレオシド阻害薬 (NI) 投与関連変異 (TEV) について検討した NS5B NI TEV:S96T N142T L159F S282T S282 位のその他の変異 M289 L/I L320F 及び V321A 11

28 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル GS-US (VALENCE) 試験 試験デザイン及びウイルス学的応答 GS-US (VALENCE) 試験は 第 3 相 ランダム化 二重盲検 プラセボ対照試験であり 未治療又は既治療のジェノタイプ 2 又は 3 の慢性 HCV 感染患者を対象に SOF+RBV を併用投与したときの有効性 安全性及び忍容性を評価した SOF+RBV 24 週間投与群にランダム割り付けされたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 250 例中 145 例 (58.0%) が HCV 治療の既治療例であり そのほとんどはウイルス学的再燃 / ブレークスルー (64.8% 145 例中 94 例 ) 又は無効 (28.3% 145 例中 41 例 ) による治療不成功であった (GS-US 試験 CTD 項 Table 3) SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の 85.2%(250 例中 213 例 ) が SVR12 を達成した (GS-US 試験 CTD 項 Table 11) SVR12 を達成しなかった 37 例 (14.8% 250 例中 37 例 ) のうち 34 例が再燃 2 例が SVR12 評価不能 ( いずれも追跡不能 ) 1 例が投与中のウイルス学的治療不成功 ( 治験薬の服薬不遵守と考えられた ) であった (GS-US 試験 CTD 項 Appendix 16.2 Listing 3 及び 8.3) SVR12 を達成したジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 2 例において 投与終了後 24 週時点で再燃が認められた (GS-US 試験 CTD 項 Appendix 16.2 Listing 8.4) GS-US (VALENCE) 試験 : ウイルス学的治療不成功例における HCV シークエンス解析 SOF+RBV 24 週間投与群のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者で投与終了後 12 週時点までにウイルス学的治療不成功となった 35 例中 34 例が再燃 1 例が投与中のウイルス学的治療不成功であった 被験者番号 は 投与中の Week 12 以降のすべての来院時点で GS ( 循環血液中の SOF の主要代謝物 ) の血漿中濃度が検出できず SOF の服薬不遵守であることが確認された ベースライン時及びウイルス学的治療不成功となった時点の検体で NS5B 領域のディープシークエンス解析 ( アッセイカットオフ値 1%) を実施し 35 例全例から NS5B 塩基配列が得られた これらのウイルス学的治療不成功例の 35 例では 既に特定されている SOF の TEV である S282T 変異は検出されなかったが L159F 又は V321A 変異がウイルス学的治療不成功例 35 例中 7 例 (L159F:5 例 V321A:2 例 ) すなわち 20% で検出された TEV が検出された 7 例中 5 例においては L159F 及び V321A の変異は 10% 未満であった 1 例 ( 被験者番号 ) で Week 2 に HCV RNA 量の一過性の増加が認められ この時点での V321A 変異は 1% であった この被験者ではウイルス学的治療不成功となった時点 ( 投与終了後 4 週時 ) で V321A 変異は検出されなかった ( 表 2) ジェノタイプ 3a レプリコンにおいて L159F 及び V321A の単一部位特異的変異による SOF に対する EC 50 値の変化は野生型のそれぞれ 1.2 倍及び 1.3 倍であった ジェノタイプ 3a の HCV 感染被験者の 1 例 ( 被験者番号 ) で Week 24 に投与中のブレークスルーが認められた この被験者では ベースライン時又はウイルス学的治療不成功となった時点でのディープシークエンス解析により S282T 変異及び他の NI TEV は検出されなかった 投与終了後 24 週時点で再燃が認められた被験者 2 例 ( 被験者番号 及び ) において NS5B NI TEV は検出されなかった 12

29 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 表 2 GS-US (VALENCE) 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与され ウイルス学 的治療不成功となった時点で NS5B NI TEV が検出されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者一覧 Subject ID HCV Subtype Treatment History 13 Study Visit Deep Sequencing NS5B NI TEVs (% Variant) a TN 4 Weeks Posttreatment L159F (36%) a TE 4 Weeks Posttreatment L159F (2%) a TE 4 Weeks Posttreatment L159F (76%) a TE Unscheduled L159F (4%) a TE 4 Weeks Posttreatment L159F (5%) a TE Week 2 V321A (1%) 4 Weeks Posttreatment None a TE 4 Weeks Posttreatment V321A (7%) TE = treatment experienced; TN = treatment naive; TEV = treatment-emergent variant Source: GS-US , Appendix 16.2, Virology Listings 1 and GS-US (VALENCE) 試験 : 結論 ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者において S282T 変異の出現は認められなかった HCV NS5B TEV(L159F 又は V321A 変異 ) が 1% 以上認められた被験者は 投与終了後 24 週時点までにウイ ルス学的治療不成功となった被験者の 18.9% であったが これらの変異と表現型の薬剤耐性との 関連は認められなかった GS-US (BOSON) 試験 試験デザイン及びウイルス学的応答 GS-US (BOSON) 試験は 現在実施中の第 3b 相 多施設共同 非盲検試験であり 未治療及び既治療のジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染患者 ( 肝硬変の有無を問わず ) 並びに既治 療のジェノタイプ 2 の慢性 HCV 感染患者 ( 肝硬変あり ) を対象に SOF+RBV 及び SOF+Peg-IFN+RBV を併用投与したときの有効性 安全性及び忍容性を評価する SOF+RBV 24 週間投与群にランダム割り付けされたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 182 例 のうち約半数が HCV 治療の既治療例 (48.4% 182 例中 88 例 ) であり そのほとんどがウイルス 学的再燃 / ブレークスルー (76.1% 88 例中 67 例 ) 又は無効 (23.9% 88 例中 21 例 ]) による治 療不成功であった (GS-US 試験 CTD 項 Table 4.3) SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の 84.1%(182 例中 153 例 ) が SVR12 を達成した (GS-US 試験 CTD 項 Table 8.3) SVR12 を 達成しなかった 29 例 (15.9%) のうち 24 例が再燃 3 例が投与中のウイルス学的治療不成功 (2 例が有効性の欠如による早期中止 1 例が追跡不能 ) 2 例が SVR12 評価不能 (1 例が同意撤回 1 例が有害事象による治験薬投与中止 ) であった (GS-US 試験 CTD 項 及び 15.1 項 Table 11.3) SVR12 を達成した後に 投与終了後 24 週時点で再燃が認められたジェノタイプ 3 の HCV 感染

30 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 被験者は 2 例であった (GS-US 試験 CTD 項 ) GS-US (BOSON) 試験 : ウイルス学的治療不成功例における HCV シークエンス解析 SOF+RBV 24 週間投与群のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 182 例のうち 27 例が 投与終了後 12 週時点までにウイルス学的治療不成功となり 2 例が投与終了後 24 週時点でウイルス学的治療不成功となった これら 29 例中 26 例が再燃 3 例が投与中のウイルス学的治療不成功であった 上記 29 例中 28 例 ( 再燃 26 例 投与中のウイルス学的治療不成功 2 例 ) では投与開始前の完全な NS5B 塩基配列が得られたが 残る 1 例では ウイルス学的治療不成功となった時点での HCV RNA 量が 1000 IU/mL 未満であったため シークエンス解析を実施しなかった 投与終了後 12 週時点までにウイルス学的治療不成功となった 27 例中 25 例及び投与終了後 24 週時点で再燃が認められた 2 例中 2 例において投与終了後の NS5B 塩基配列が得られた 投与開始前の NS5B NI TEV が 28 例中 1 例 (3.6%) に認められた (V321A 変異 総ウイルス中の 3.8%) しかし 当該被験者では 投与終了後の NS5B 断片のポピュレーションシークエンス解析において ウイルス学的治療不成功となった時点で V321A 変異は検出されず ディープシークエンス解析は失敗し結果は得られなかった 投与終了後 12 週時点までにウイルス学的治療不成功となった 27 例では 投与終了後の NS5B NI TEV が 24%(25 例中 6 例 ) で認められ その内訳は L159F 変異が 4 例 ( 各被験者の総ウイルス中の 1.2% 1.4% 48.6% 及び 99% 超 ) V321A 変異が 2 例 ( 各被験者の総ウイルス中の 2.5% 及び 35.1%) であった ( 表 3) 投与終了後 24 週時点で再燃が認められた 2 例のうち 1 例 ( 被験者番号 : ) において NS5B NI TEV L159F 変異が 99% 超検出された 14

31 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 表 3 Subject ID GS-US (BOSON) 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与され NS5B NI TEV HCV Subtype が検出されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者一覧 Treatment Group NS5B NI TEVs (1% cutoff) Pretreatment Posttreatment a SOF+RBV 24 Weeks None L159F (> 99%) a SOF+RBV 24 Weeks None L159F (> 99%) a SOF+RBV 24 Weeks None L159F (1.2%) a SOF+RBV 24 Weeks None L159F (1.4%) a SOF+RBV 24 Weeks None L159F (48.6%) a SOF+RBV 24 Weeks V321A (3.8%) N/A a 3a SOF+RBV 24 Weeks None V321A (2.5%) a SOF+RBV 24 Weeks None V321A (35.1%) N/A = not applicable; TEV = treatment-emergent variant a Subject experienced on-treatment virologic failure. Source: GS-US , Appendix 16.2, Virology Listings 1 and GS-US (BOSON) 試験 : 結論 ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者において S282T 変異の出現は認められなかった HCV NS5B TEV の L159F 及び V321A が 1% 以上検出された被験者は 投与終了後 24 週時点までにウイルス 学的治療不成功例で塩基配列データが得られた被験者のそれぞれ 27 例中 7 例 (25.9%) 及び 27 例中 2 例 (7.4%) であったが これらの変異と表現型の薬剤耐性との関連は認められなかった GS-US (PHOTON-1) 試験 試験デザイン ベースライン特性及びウイルス学的応答 GS-US (PHOTON-1) 試験は 第 3 相 非盲検 多施設共同試験であり 未治療及び 既治療のジェノタイプ 1 2 又は 3 の慢性 HCV 及び HIV-1 の重複感染患者を対象に SOF+RBV を 併用投与したときの安全性 忍容性及び有効性 ( 抗ウイルス効果 ) を評価した SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 17 例全例が HCV 治療 の既治療例であり そのほとんどはウイルス学的再燃 / ブレークスルー (64.7% 17 例中 11 例 ) 又は無効 (17.6% 17 例中 3 例 ) による治療不成功であった (GS-US 試験 CTD 項 Table 2) SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の 94.1%(17 例中 16 例 ) が SVR12 を達成した SVR12 を達成しなかった 1 例 (5.9% 17 例中 1 例 ) で再燃が認めら れた (GS-US 試験 CTD 項 Table 5) SVR12 を達成したジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 1 例において 投与終了後 24 週時点で再 燃が認められた (GS-US 試験 CTD 項 Appendix 16.2 Listing 9) 15

32 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル GS-US (PHOTON-1) 試験 : ウイルス学的治療不成功例における HCV シークエンス解析 SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 1 例 ( 被験者番号 ) において投与終了後 12 週時点で再燃が認められた 当該被験者において ベースライン時及び投与終了後に HCV の NS5B NI TEV は検出されなかった 投与終了後 24 週時点で再燃が認められた被験者 ( 被験者番号 : ) では NS5B NI TEV は検出されなかった GS-US (PHOTON-1) 試験 : 結論再燃が認められた被験者において NS5B NI TEV は検出されなかった GS-US (PHOTON-2) 試験 試験デザイン ベースライン特性及びウイルス学的応答 GS-US (PHOTON-2) 試験は 第 3 相 非盲検 多施設共同試験であり 未治療及び既治療のジェノタイプ 又は 4 の慢性 HCV 及び HIV-1 の重複感染患者を対象に SOF+RBV を併用投与したときの安全性 忍容性及び有効性 ( 抗ウイルス効果 ) を評価した SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 106 例の約半数 (46.2% 106 例中 49 例 ) が HCV 治療の既治療例であり そのほとんどはウイルス学的再燃 / ブレークスルー (51.0% 49 例中 25 例 ) 又は無効 (26.5% 49 例中 13 例 ) による治療不成功であった (GS-US 試験 CTD 項 Table 2) SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の 88.7%(106 例中 94 例 ) が SVR12 を達成した (GS-US 試験 CTD 項 Table 6) SVR12 を達成しなかった 12 例 (11.3% 106 例中 12 例 ) のうち 10 例が再燃 1 例が投与開始 50 日後の同意撤回 1 例が投与中のウイルス学的治療不成功 ( 有効性の欠如による治験薬投与中止 ) であった (GS-US 試験 CTD 項 ) SVR12 を達成したジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 1 例において 投与終了後 24 週時点で再燃が認められた (GS-US 試験 CTD Appendix 16.2 Listing 9) GS-US (PHOTON-2) 試験 : ウイルス学的治療不成功例における HCV シークエンス解析投与終了後 12 週時点までに 合計 11 例 (10.4% 106 例中 11 例 ) がウイルス学的治療不成功 ( 再燃 10 例 ウイルス学的ブレークスルー 1 例 ) となった SVR12 を達成せず ウイルス学的治療不成功となった時点で NS5B SOF TEV が検出された被験者の一覧を表 4 に示す ウイルス学的治療不成功例の 72.7%(11 例中 8 例 ) で NS5B NI TEV は検出されなかったが 3 例で TEV の L159F 変異が検出された ジェノタイプ 3a の HCV 感染被験者の 1 例 ( 被験者番号 ) で投与中のウイルス学的ブレークスルーが認められ Week 4 に低レベルの L159F 変異 (2.2%) が一過性に検出された また 治療効果が遅れて認められたジェノタイプ 3a の HCV 感染被験者 1 例 ( 被験者番号 ) においても Week 4 に低レベルの L159F(5%) S282N(3.4%) 及び V321A 変異 (2.4%) が一過性に検出された これらの変異は 16

33 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル それ以降の評価時点では検出されなかった 残りの 1 例では再燃時に TEV の L159F 変異 (99% 超 ) が検出された 全体的に これら 3 例中 2 例における TEV の L159F 変異は低レベルであった ( 総ウイルスの 1~5%) ジェノタイプ 3a レプリコンでは L159F 単一部位特異的変異による SOF に対する EC 50 値の変化は野生型の 1.2 倍であった 投与終了後 24 週時点で再燃が認められた被験者 ( 被験者番号 : ) では ウイルス学的治療不成功となった時点での HCV NS5B のシークエンス解析が失敗し結果は得られなかった 表 4 GS-US (PHOTON-2) 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与され ウイルス学 的治療不成功となった時点で NS5B NI TEV が検出されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者一覧 Subject ID HCV Subtype Treatment a Visit Visit Date a SOF+RBV 24 Weeks a SOF+RBV 24 Weeks a SOF+RBV 24 Weeks 17 HCV RNA (IU/mL) Deep Sequencing: NS5B NI TEVs (% Variant) Week 1 26 April None Week 1 03 May N/A Week 4 17 May L159F (5%); S282N (3.41%); V321A (2.44%) FU-4 02 August ,000 None FU September ,000 None Week 4 10 June ,500 L159F (2.21%) Week 8 12 July ,100 None Week August ,380,000 None ET 02 September ,000 None ET = early termination; N/A = not applicable; TEV = treatment-emergent variants a All 3 subjects were treatment-experienced. Source: GS-US , Appendix 16.2, Virology Listings 1 and GS-US (PHOTON-2) 試験 : 結論 FU-4 02 January ,000 L159F (> 99%) HCV の NS5B 領域に L159F 及び V321A 変異が総ウイルスの 1% 以上で検出された被験者は ウ イルス学的治療不成功例のうち それぞれ 11 例中 3 例 (27.3%) 及び 11 例中 1 例 (9.1%) であ った 全体的要約及び結論 上記 4 試験を通して HCV の NS5B NI TEV(L159F 及び V321A 変異 ) が総ウイルスの 1% 以上 で認められた被験者は 投与終了後 24 週時点までにウイルス学的治療不成功となり かつ NS5B 塩基配列が得られた被験者の 22.1%(77 例中 17 例 ) 及び投与された全被験者の 3.1%(555 例中 17 例 ) であった また 上述のウイルス学的治療不成功となり かつ NS5B 塩基配列が得られ た被験者において L159F 及び V321A 変異はそれぞれ 16.9%(77 例中 13 例 ) 及び 6.5%(77 例 中 5 例 ) で出現した ( 表 5) これらの NS5B 変異により in vitro での SOF の感受性に顕著な変化

34 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル はみられなかった 臨床試験 4 試験を通して NS5B 領域に S282T 変異が出現した被験者はいなか った 表 5 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 投与終了後 24 週時までに NS5B NI TEV が検出された被験者数 ( 最大の解析対象集団 ) HCV-Monoinfected Subjects GS-US (VALENCE) TN/TE (N = 250) GS-US (BOSON) TN/TE (N = 182) Genotype 3: SOF+RBV 24 Weeks HCV/HIV-Coinfected Subjects GS-US (PHOTON-1) TE (N = 17) GS-US (PHOTON-2) TN/TE (N = 106) Total n/n (%) TN/TE (N = 555) SVR24 211/250 (84.4%) 151/182 (83.0%) 15/17(88.2%) 93/106 (87.7%) 470/555 (84.7%) Overall Virologic Failure Subjects with NS5B NI TEV detected 37/250 (14.8%) 29/182 (15.9%) 2/17 (11.8%) 12/106 (11.3%) 80/555 (14.4%) 7/37 (18.9%) 7/27 a (25.9%) 0/2 (0.0%) 3/11 a,b (27.3%) 17/77 b (22.1%) L159F 5/37 (13.5%) 5/27 a (18.5%) 0/2 (0.0%) 3/11 a (27.3%) 13/77 (16.9%) V321A 2/37 (5.4%) 2/27 a (7.4%) 0/2 (0.0%) 1/11 a (9.1%) 5/77 (6.5%) NI = nucleoside inhibitor; NS5B = nonstructural protein 5B; TE = treatment experienced; TN = treatment naive a NS5B sequencing was unsuccessful in 2 subjects from BOSON and 1 subject from PHOTON-2 at the time of virologic failure. b One subject (Subject ) from PHOTON-2 had both L159F and V321A detected; this subject is counted only once in the total number of subjects with NS5B NI TEVs detected. 18

35 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 5 参考文献 1 AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Updated 25 April Available at: Accessed: 21 June, Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, Charlotte F, Azria F, Coutellier A, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group. Hepatology 1999;30 (4): Centers for Disease Control and Prevention. National Hepatitis C Prevention Strategy - A Comprehensive Strategy for the Prevention and Control of Hepatitis C Virus Infection and its Consequences Chung H, Ueda T, Kudo M. Changing trends in hepatitis C infection over the past 50 years in Japan. Intervirology 2010;53 (1): EASL. Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol 2015;63 (1): Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J, et al. Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peginterferon-Alfa in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients With Cirrhosis and Hepatitis C Virus Genotype 2 Infection. Gastroenterology 2015;149 (6): Fujimura Y, Ishimoto S, Shimoyama T, Narita N, Kuze Y, Yoshioka A, et al. Genotypes and multiple infections with hepatitis C virus in patients with haemophilia A in Japan. J Viral Hepat 1996;3 (2): Hayashi K, Fukuda Y, Nakano I, Katano Y, Toyoda H, Yokozaki S, et al. Hepatitis C virus genotypes in hemphiliacs with chronic hepatitic C [Japanese]. Liver 2002;43 (1): Hayashi K, Fukuda Y, Nakano I, Katano Y, Toyoda H, Yokozaki S, et al. Prevalence and characterization of hepatitis C virus genotype 4 in Japanese hepatitis C carriers. Hepatol Res 2003;25 (4): Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med 2006;355 (23): Ikeda K, Chayama K, Saitoh S, Koida I, Suzuki Y, Tsubota A, et al. Hepatitis C virus subtype 3b infection in a hospital in Japan: epidemiological study. J Gastroenterol 1996;31 (6): Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345 (1): Ministry of Health, Labour and Welfare. Guideline for co-infected patients with HIV-HCV. March, Molina JM, Orkin C, Iser DM, Zamora FX, Nelson M, Stephan C, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for treatment of hepatitis C virus in patients co-infected with HIV (PHOTON-2): a multicentre, open-label, non-randomised, phase 3 study. Lancet 2015;385 (9973): Sulkowski MS, Naggie S, Lalezari J, Fessel WJ, Mounzer K, Shuhart M, et al. Sofosbuvir and Ribavirin for Hepatitis C in Patients With HIV Coinfection. JAMA 2014;312 (4): Taki M. Japanese Foundation for AIDS Prevention: Report of National Survey on Coagulation Disorder. March,

36 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 17 Tanaka J. Trends in Hepatitis virus carrier at [Japanese]. 12th Council for Promotion of Hepatitis Measures World Health Organization (WHO). Hepatitis C Fact sheet N 164. Available at: Accessed: 25 May, Yotsuyanagi H, Kikuchi Y, Tsukada K, Nishida K, Kato M, Sakai H, et al. Chronic hepatitis C in patients co-infected with human immunodeficiency virus in Japan: a retrospective multicenter analysis. Hepatol Res 2009;39 (7): Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370 (21):

37 2.7.2 臨床薬理試験ソホスブビル 6 付録 Appendix Number Appendix Title 6.1 臨床薬理試験の概要 6.1 臨床薬理試験の概要 本申請に含まれる 4 つの臨床試験の概要を CTD の付録 7.1 に示す 21

38 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル ソホスブビル 第 2 部 CTD の概要 2.7 臨床概要 臨床的有効性 ギリアド サイエンシズ株式会社 1

39 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 目次 頁 略号一覧表 背景および概観 背景 臨床的有効性の概観 有効性評価項目 個々の試験結果の要約 GS-US (VALENCE) 試験 GS-US (BOSON) 試験 GS-US (PHOTON-1) 試験 GS-US (PHOTON-2) 試験 全試験を通しての結果の比較と解析 試験対象集団 被験者の内訳 人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性 治験薬への曝露期間 全有効性試験の結果の比較検討 有効性の結果 SVR ウイルス学的転帰 SVR4 及び SVR SOF+RBV 投与期間中の HCV RNA 量 治験薬投与期間中に HCV RNA 量が定量下限未満となった被験者 の割合 ( 来院別 ) 投与開始後 8 週までの HCV RNA 量及びベースラインからの変化 量 耐性解析 部分集団における結果の比較 サブグループ解析方法 海外第 3 相臨床試験の部分集団での試験結果の比較 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 用量の選択 用法 用量の根拠 効果の持続 耐薬性 参考文献 付録 有効性評価での臨床試験の概要 有効性追加解析

40 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 表目次頁表 1 臨床的有効性の概要に含めた有効性の根拠となる臨床試験... 8 表 2 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の内訳 ( スクリーニングされた被験者 ) 表 3 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の人口統計学的特性及びベースラインの特性 ( 安全性解析対象集団 ) 表 4 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者のベースラインの疾患特性 ( 安全性解析対象集団 ) 表 5 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での治験薬への曝露期間 ( 安全性解析対象集団 ) 表 6 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での SVR12( 最大の解析対象集団 ) 表 7 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での投与終了後 12 週までのウイルス学的転帰 ( 最大の解析対象集団 ) 表 8 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での SVR4 率 SVR12 率及び SVR24 率 ( 最大の解析対象集団 ) 表 9 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での HCV RNA 量が定量下限未満となった被験者の割合 ( 投与期間中の来院別 )( 最大の解析対象集団 ) 表 10 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者での HCV RNA 量及びベースラインからの変化量 ( 投与開始後 8 週までの来院別 )( 最大の解析対象集団 ) 表 11 GS-US 試験 GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験 :24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者でのサブグループ別の SVR12( 最大の解析対象集団 )

41 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 略号一覧表 略号 英語 日本語 AASLD American Association for the Study of Liver 米国肝臓病学会 Diseases ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ ARV antiretroviral 抗レトロウイルス BID twice daily 1 日 2 回 BMI body mass index 体格指数 CD cluster determinant 白血球分化抗原 CI confidence interval 信頼区間 CSR clinical study report 治験総括報告書 EASL European Association for the Study of the Liver 欧州肝臓学会 E max maximum (pharmacodynamic) effect - GT genotype ジェノタイプ HCV hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス IDSA Infectious Diseases Society of America 米国感染症学会 IFN interferon インターフェロン IL28B IL28B gene IL28B 遺伝子 LLOQ lower limit of quantitation 定量下限値 N or n number of subjects in a population (N) or subset 被験者数 (n) NA not applicable 適用せず NS (3/4A/5A/5B) nonstructural protein (3/4A/5A/5B) 非構造蛋白 (3/4A/5A/5B) Peg-IFN pegylated interferon ペグインターフェロン PK pharmacokinetic(s) 薬物動態 Q1, Q3 first quartile, third quartile 第 1 四分位数 第 3 四分位数 RAV resistance-associated variant 耐性関連変異 RBV ribavirin リバビリン RNA ribonucleic acid リボ核酸 SAP statistical analysis plan 統計解析計画 SD standard deviation 標準偏差 SOF sofosbuvir (Sovaldi, GS-7977) ソホスブビル ( ソバルディ 錠 GS-7977) SVR, SVRxx sustained virologic response, sustained virologic response at xx weeks following completion of all treatment 持続的ウイルス陰性化 投与終了後 XX 週での持続的ウイルス陰性化 TE treatment experienced 前治療のある 4

42 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 略号 英語 日本語 TN treatment naive 未治療の 前治療のない TND target not detected 検出せず ULN upper limit of the normal range 基準値上限 US United States 米国 5

43 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 1 背景および概観 1.1 背景 C 型肝炎ウイルス (HCV) はフラビウイルス科に属する一本鎖 RNA ウイルスであり 主に血 液や血液製剤を介して感染する 5 HCV の複製は主に肝細胞で行われ 肝細胞が HCV 感染に対 する免疫を介した生体応答の標的となる 16 免疫系及びウイルスによる持続的な肝細胞の損傷の 結果 感染から 20~30 年かけて進行性の肝疾患に至る 14, 28 HCV は遺伝的多様性を有し 6 種 類のジェノタイプ ( ジェノタイプ 1~6) に大別され 各ジェノタイプはさらにサブタイプ (a b c 等 ) に細分されるが それらジェノタイプ及びサブタイプにより インターフェロン (IFN) ベ ースの治療に対する反応性が異なることが示されている 日本国内では主にジェノタイプ 1 及び 2 の HCV 感染者が多く 慢性期感染症ではそれぞれ約 70% 及び 30% を占める 6 しかし 国内で ジェノタイプ 1 及び 2 以外の HCV ジェノタイプも一部確認されており そのうち ジェノタイ 13, 20, 15, 29, プ 3 は輸入血液製剤を介した感染 11 ジェノタイプ 4 5 又は 6 は主に海外での感染歴等 によるものとされる 29, 11, 12, 25, 国内でのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染者数は公表文献から約 2,800 人と推定される 15, 26 ジェノタイプ 3 の HCV 感染は主に輸入血液製剤の使用歴のある血液凝固異常の患者でみら れ それゆえ これらの患者は高い割合でヒト免疫不全ウイルス (HIV) に重複感染している HIV 重複感染患者では HCV 感染に続発する肝線維化及び肝硬変への進行がさらに早まること が報告されており 4 肝線維化及び肝硬変が進行した患者では肝の非代償性や肝細胞癌へとさら に進展するリスクが高くなる 現在 国内では C 型非代償性肝硬変患者に対して承認された治 療法はなく 肝細胞癌による年間死亡者数約 20,000 人のうち 75% が HCV 感染症に由来するもの である したがって 重度肝疾患への進行リスクの高いこれら HCV/HIV 重複感染患者では特に HCV 感染による疾病負担の軽減に寄与する安全かつ有効な抗 HCV 治療薬に対する喫緊のアンメ ットメディカルニーズが存在する 現在 国内におけるジェノタイプ 3 の HCV 感染症に対する治療選択肢はペグインターフェロ ン (Peg-IFN)+ リバビリン (RBV) の 24 週間併用投与のみであるが その持続的ウイルス陰性 化 (SVR) 率は十分ではなく 約 80% と報告されている また 投与禁忌又は忍容性の問題によ り 本治療法を受けることができない患者も多く存在する 日本国内のこれら患者集団に対する安全かつ有効な IFN フリーの治療法が早急に必要とされている 米国及び欧州連合等の海外諸国では ジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する治療法が既に承認されており ソバルディ錠 ( ソホスブビル [SOF] GS-7977) と RBV の 24 週間併用投与も治療選択肢に含まれる この投与レジメンは米国肝臓病学会 / 米国感染症学会 (AASLD/IDSA) 及び欧州肝臓学会 (EASL) の HCV 治療ガイドラインでも推奨されている 1, 8 SOF の添付文書及びガイドラインでのジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する推奨内容は 海外で実施された 4 つの第 3 相試験成績に基づいている これらの 4 つの第 3 相試験でジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染患者に SOF+RBV を 24 週間併用投与したときの SVR 率は 84%~94% であり 一貫して高い有効性 並びに良好な安全性及び忍容性プロファイルが認められている 30, 24, 21, 10 本文書は 本邦での SOF のジェノタイプ 3 の慢性 HCV 感染症に対する効能追加のための承認 6

44 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 事項一部変更承認申請を裏付ける資料として提出するもので ジェノタイプ 3 の成人 C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変に対する SOF+RBV の 24 週間併用療法が検討された 4 つの海外臨床試験の臨床的有効性の概要を示す 1.2 臨床的有効性の概観表 1 に 本臨床的有効性の概要で記述する ジェノタイプ 3 の HCV 感染症に対する SOF+RBV 24 週間併用療法の有効性に関する情報を裏付ける SOF の海外第 3 相臨床試験プログラム 4 試験について 治験実施計画書番号 試験デザイン 治療レジメン 対象集団を示す 試験デザインの概要表を付録 7.1 項に 治験総括報告書を本一部変更承認申請資料の第 5 部に示す 7

45 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル Study Number 表 1 Study Design Phase 3 Studies: HCV-Monoinfected Population GS-US (VALENCE) GS-US (BOSON) Phase 3, randomized, double-blind, placebo-con trolled, multicenter study Phase 3B, randomized, open-label, multicenter study Phase 3 Studies: HCV/HIV-Coinfected Population GS-US (PHOTON-1) GS-US (PHOTON-2) Phase 3, open-label, multicenter study Phase 3, open-label, multicenter study 臨床的有効性の概要に含めた有効性の根拠となる臨床試験 Treatment Regimen a Under Amendment 1: SOF+RBV or SOF placebo + RBV placebo for 12 weeks Under Amendment 2: Genotype 2: SOF+RBV for 12 weeks Genotype 3 b : SOF+RBV for 12 or 24 weeks SOF+RBV for 16 or 24 weeks or SOF+Peg-IFN+RBV for 12 weeks Genotype 2 or 3 treatment-naive: SOF+RBV for 12 weeks Genotype 2 or 3 treatment-experienced: SOF+RBV for 24 weeks Genotype 1 treatment-naive: SOF+RBV for 24 weeks Genotype 2 treatment-naive: SOF+RBV for 12 weeks Genotype 2 or 3 treatment-experienced: SOF+RBV for 24 weeks Genotype 1, 3, or 4 treatment-naive: SOF+RBV for 24 weeks HCV Genotype Subject Population Prior HCV Treatment 2 or 3 Treatment-naive and treatment-experie nced 2 or 3 Genotype 2: Treatment-experie nced Genotype 3: Treatment-naive and treatment-experie nced 1, 2, or 3 All subjects were coinfected with HIV. Genotype 1: Treatment-naive Genotype 2/3: Treatment-naive and treatment-experie nced 1, 2, 3, or 4 All subjects were coinfected with HIV. Genotype 1/4: Treatment-naive Genotype 2/3: Treatment-naive and treatment-experie nced Cirrhosis Status Up to 20% of subjects may have had cirrhosis. Genotype 2: All subjects had cirrhosis. Genotype 3: Up to 50% of subjects may have had cirrhosis. Up to 20% of subjects may have had cirrhosis. Up to 20% of subjects may have had cirrhosis. BID = twice daily; Peg-IFN = pegylated interferon a The dose for SOF was 400 mg once daily. The dose for RBV was 1000 or 1200 mg/day divided BID (ie, for subjects who weighed < 75 kg, the dose of RBV was 1000 mg/day divided BID; and for subjects who weighed 75 kg, the dose of RBV was 1200 mg/day divided BID). The dose for Peg-IFN was 180 μg/week. b The GS-US (VALENCE) protocol was amended (Amendment 2) to extend the duration of SOF+RBV treatment from 12 to 24 weeks for subjects with genotype 3 HCV infection if they had not completed the original 12-week active treatment course. The study was prematurely unblinded to allow extended treatment for applicable subjects. 2 項では 表 1 に示した個々の試験結果の要約を示す これらの試験では ジェノタイプ 3 の HCV 単独感染患者又は HCV/HIV 重複感染患者を対象として 24 週間の SOF+RBV 療法を評価した 3 項では 24 週間の SOF+RBV 投与を受けたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者の部分集団について 海外第 3 相臨床試験 4 試験の有効性データを試験間で並べて表示する 有効性の全結果は各試験の治験総括報告書に示す 8

46 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 1.3 有効性評価項目表 1 に示した海外第 3 相臨床試験 4 試験では 有効性の主要評価項目は投与終了後 12 週での SVR(SVR12) であった 有効性の副次評価項目及び探索的評価項目は試験間で異なり 詳細は各試験の治験総括報告書に示す これらの試験の有効性評価項目の解析に用いた統計学的手法の詳細は 個々の試験の統計解析計画 (SAP) に示す ( 各試験の治験総括報告書の Appendix ) 各試験での HCV RNA 量の測定には High Pure System を備えた COBAS TaqMan HCV Test Version 2.0 を用いた 定量下限値は GS-US 試験 GS-US 試験及び GS-US 試験では 25 IU/mL GS-US 試験では 15 IU/mL であった 9

47 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 2 個々の試験結果の要約 2.1 GS-US (VALENCE) 試験 GS-US (VALENCE) 試験添付資料 GS-US CTD 試験の標題未治療及び前治療を有するジェノタイプ 2 又は 3 の慢性 HCV 感染患者を対象として 12 週間の GS-7977(SOF)+ リバビリン投与の有効性及び安全性を検討する第 3 相多施設共同二重盲検ランダム化プラセボ対照比較試験主要目的 投与終了後 12 週の持続的なウイルス陰性化 (SVR12) を達成した被験者の割合に基づきソホスブビル (SOF)+ リバビリン (RBV) 投与の有効性を検討すること 集積した安全性データに基づき SOF+RBV 投与の安全性及び忍容性を評価すること 試験デザイ欧州での未治療又は前治療のあるジェノタイプ 2 又は 3 の慢性 HCV 感染被験者ン及び試験を 当初 以下の投与群のいずれかに 4:1 の比率 ( 前治療の有無及び肝硬変の対象集団有無により層別 ) で割り付けた SOF+RBV 投与群 :SOF 400 mg 1 日 1 回投与 +RBV 1000 mg/ 日又は 1200 mg/ 日 1 日 2 回投与を 12 週間実施 プラセボ投与群 :SOF プラセボ 1 日 1 回投与 +RBV プラセボ 1 日 2 回投与を 12 週間実施本試験の治験薬投与期間中に 第 3 相 GS-US (FUSION) 試験の成績より ジェノタイプ 3 の HCV 感染はより長期投与することで治療のベネフィットが得られることが示唆されたことに基づき 治験実施計画書を改訂した ( 治験実施計画書改訂 2) 治験実施計画書の改訂では ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者には SOF+RBV 投与を 12 週間から 24 週間に延長することとし SOF+RBV の 12 週投与を完了又は中止していない被験者に適用した このため 計画時よりも早期に割付を開鍵した 改訂後の試験デザインを以下に示した SOF+RBV 投与群に割り付けられたジェノタイプ 2 の HCV 感染被験者 : 当初の計画どおり SOF+RBV を 12 週間投与した (SOF+RBV 12 週間投与群 )(73 例 ) SOF+RBV 投与群に割り付けられたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者のうち 改訂までに 12 週間投与を完了又は中止していた被験者 : 当初の投与期間を変更せずに追跡調査を継続した (SOF+RBV 12 週間投与群 )(11 例 ) SOF+RBV 投与群に割り付けられたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者のうち 改訂までに 12 週間投与を完了又は中止していなかった被験者 : 投与期間を 24 週間に延長した (SOF+RBV 24 週間投与群 )(250 例 ) プラセボ投与群 : 改訂時点で投与を中止し 中止手順及び投与終了後 4 週の来院を完了した これらの被験者は 別の非盲検再治療試験 (GS-US

48 2.7.3 臨床的有効性ソホスブビル 結果の要約及び結論 試験 ) のスクリーニング検査に参加可能とした (85 例 ) ジェノタイプ 2 又は 3 の HCV 感染被験者 419 例が治験薬を 1 回以上投与された ( プラセボ投与群 :85 例 SOF+RBV12 週間投与群 :334 例 [ ジェノタイプ 2:73 例 ジェノタイプ 3:261 例 ]) SOF+RBV12 週間投与群に割り付けられた被験者のうち ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者であり治験実施計画書改訂 2 までに 12 週間投与を完了又は中止していなかった 250 例は 本改訂に基づいて投与期間を 24 週間に延長し SOF+RBV 24 週間投与群となった 被験者の大部分が肝硬変 (78.5%) を有しておらず 被験者の過半数 (67.5%) で IL28B 遺伝子型が non-cc であった 被験者全体の過半数 (58.5%) で HCV に対する前治療があり これらの被験者のうち大部分は ウイルス学的再燃 / ブレークスルー (64.9% 159/245 例 ) 又は無効 (29.8% 73/245 例 ) のために前治療が不成功であった ジェノタイプ 2 の HCV 感染被験者に SOF+RBV を 12 週間投与したときの SVR12 率は高かった (93.2%[68/73 例 ] 95% 信頼区間 :84.7%~97.7%) ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者に SOF+RBV を 12 週間投与したときの SVR12 率は低かった (27.3%[3/11 例 ] 95% 信頼区間 :6.0%~61.0%) ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者に SOF+RBV を 24 週間投与したときの SVR12 率は高く (85.2%[213/250 例 ] 95% 信頼区間 :80.2%~89.4%) 本試験での 12 週間投与時の SVR12 率並びに他の第 3 相試験で SOF+RBV を 12 週間及び 16 週間投与したときの SVR12 率よりも高かった 投与終了後 12 週までのウイルス学的転帰として ウイルス学的再燃率は SOF+RBV 12 週間投与群のジェノタイプ 2 の HCV 感染被験者で 6.8%(5/73 例 ) ジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者で 54.5%(6/11 例 ) であり SOF+RBV 24 週間投与群のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者で 13.7%(34/249 例 ) であった 投与期間中のウイルス学的治療不成功が 1 例 (SOF+RBV 24 週間投与群のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 ) で認められ 本被験者は治療への遵守が不良であったと考えられた ジェノタイプ 2 又は 3 の HCV 感染被験者で S282T 変異の出現はみられなかった SOF 投与関連変異の L159F 変異又は V321A 変異の出現 (1% 以上 ) については ウイルス学的治療不成功となり かつ 塩基配列情報が得られた被験者の 19.1% で検出された いずれの変異も表現型の耐性変異はみられなかった SOF+RBV 12 週間投与群のジェノタイプ 2 の HCV 感染被験者及び SOF+RBV 24 週間投与群のジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者では SVR24 率 ( それぞれ 93.2% 及び 84.4%) は SVR12 率と同程度であり SVR12 と SVR24 の一致率は高かった SOF+RBV 12 週間及び 24 週間投与は安全で 忍容性は良好であった 主な有害事象は頭痛 疲労及びそう痒症であった 投与期間を 24 週間へ延長したことによる SOF+RBV 投与の安全性プロファイルへの悪影響は認められなかった 11