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あきとしありの
5 years ago
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1 株式会社サンテック統計解析室室長足立堅一先生第 22 回 : EBM 実践のための統計学 ( その 9) 医学論文を統計学的側面から読解するために ~~~~~~ CONTENTS ~~~~~~ 3 各論医学臨床論文読解や作成へのstep 3.5 ITTとrandomization ITTとは何か? (1) 略号 ITTの英語は? それを日本語に訳すとどうなる? (2) ITTが出現する局面は? - 治験だけではない! 一般の臨床試験でも出現! ITT vs. ITT 解析 -ITT 解析の目指すものは何か? (1) randomization をした被験者を除くと bias が掛かる! (2) 無作為化の 2 大別化 -randomization random allocation vs. random sampling (3) 2 大別化無作為化と内的 / 外的妥当性 ITT 原則と実際適用上の諸問題 -ITT 原則と belling the cat (1) ITT 解析によって招来する別の利点 -randomization random allocation vs. random sampling (2) Fisher の実験計画法での 3 原則と randomization の位置付け - 局所管理反復無作為化 (3) 求めるべき最終 goal とは何か? - 求めるべきは bias free/bias 混入の回避印刷される場合にはこちら (PDF 版 ) をご利用下さい PDFファイルをご覧になるには推奨動作環境をご覧ください掲載内容のご使用は診断薬.NET 利用規約/ 著作権に準じ私的使用の範囲外でのご使用は事前に承諾が必要です

2 今回は data の統計解析のときに遭遇する ITT という概念について解説する ITT を何故採り上げることにしたのか? その理由はその概念を理解するためには ITT という英語を日本語に訳しただけではその背後に潜むものの本質的理解には至らないであろうこと ITT なる解析は治験だけでなくて一般的臨床試験においても用いられること ITT なる概念 / 主義は 1 つであっても実際にそれを具体化実践化するときには 1 つの決定的で stereotype な手順でかつ科学的に妥当な手順は現実的に存在しそうもないことそのためにより妥当なものは何かを常に考える目 sense を養うことが必要と判断したためである 3. 各論医学臨床論文読解や作成への step 3.5 ITT と randomization ITT とは何か? (1) 略号 ITT の英語は? それを日本語に訳すとどうなる? ITTの英語は Intention To Treat または Intent To Treat である日本語に訳すと治療 / 処置をする意図目的ということになろう ( 表 1) 表 1 ITT 略号の英語とそれに対応する日本語の意味 Intention To Treat または Intent to Treat 治療 / 処置をする意図目的 * * 注 : 一般には日本語訳されずそのまま使われるその点では略号 QOL と状況は類似している訳しても分ったような分からんような気分であるのは筆者だけではなかろう少なくとも治療 / 処置をする意図目的がなんで統計解析と関係していくのかをこれだけで理解できるであろうか?

3 3.5.1 ITT とは何か? (2) ITT が出現する局面は? - 治験だけではない! 一般の臨床試験でも出現! 治験だけならこの連載の読者の半分が俺には関係ないね! とどこ吹く風の態度でおれようが残念ながらそうは問屋が卸さない先ずは治験での代表的文書 /guideline の例として ICH-E9 臨床試験のための統計的原則の一部を紹介しよう ( 表 2) そこには Intention-To-Treat の原則 / Intention-To-Treat Principle として記述がある表 2 Intention-To-Treat の原則 /Intention-To-Treat Principle 用語集 : 治療に用いる治療方針により得られる効果は実際に受けた試験治療ではなく被験者を治療しようとする意図 ( 予定した試験治療規定 ) に基づくことにより最もよく評価できるということを主張する原則この原則から一つの試験治療グループに割付けられた被験者は予定した試験治療のコースを遵守したかどうかにかかわらず割付けられたグループのまま追跡され評価され解析されるべきであることが導かれる最大の解析対象集団 : Intention-to-treat の原則 ( 用語集参照 ) はランダム化が行われた全被験者を主要な解析に含めるべきであると主張するものである出典 : 臨床試験のための統計的原則医薬審第 1047 号 1998 年 11 月 30 日やはり難解であろうが ITT の輪郭や本質はぼんやりと把握できるであろうそれは妥当にも原則 (principle) と表現されていることで筆者流に言えば主義という用語で呼びたいことと繋がること無作為化と深い繋がりを有すること統計解析的にどんな扱いをするかの概念の漠然とした image 化に繋がることであろう次に一般の臨床試験論文でその使用例適用例を包括的に議論している論文 1) を紹介する先ずここではこの原理に基づくものとして Intention-to-treat analysis / Intention-to-treat 解析という用語が見られることに注目したいこの論文については以後も逐次その内容を紹介するそれによると MEDLINE database を用いた検索の結果 RCT(Randomized Control Trial) として報告された1999 年の英文論文の半数弱に ITT の記載が見られたという 1)R.L.Kruse, B.S.Alper, C.Reust, J.J.Stevermer, S.Shannon, and R.H.Williams, "Intention-to-treat analysis: Who is in? Who is out?", Journal of Family Practice, No.11, Vol.51, 2002

4 3.5.2 ITT vs. ITT 解析 ITT 解析の目指すものは何か? その目指すところは既にその概要は紹介したのでぼんやりながらその一端は想像できるであろう ITT 原則 / 解析とは無作為化した被験者は解析には全て取り込むべきであるつまり once randomized, always analyed, including all randomized subjects when analyzed randomized controlled trials 1) との主義であることであるでは何故そうすべきなのだろうか? それを理解できるかできないかそれが問題であるまた無作為化した被験者と謳われているが無作為化しない被験者 / 試験はそれではどうなるのかについては言及されたものを筆者は不勉強ながら未だ見たことがないが ITT 原則主義者には論外になるように思われる ( 一方で現実に実施される研究において無作為化がなされない研究も少なくないし何でも是が非でも無作為化だ! 無作為化すれば全てが解決するのだ! そうでないと無価値だ! というその問題の本質的な洞察を伴わない頭ごなしの教条主義的な態度に連結することは逆の意味での bias/ 偏見に繋がる危険性があることをここで喚起したい ) (1) randomization をした被験者を除くと bias が掛かる! ITT is an important factor in minimizing bias 1) と記載されているこれを次の例題として理解を深めることにする例題 1 既に紹介した臨床試験のための統計的原則に最大の解析対象集団 ( 中略 ) 本ガイドラインでは最大の解析対象集団という用語を用いてランダム化が行れた全被験者を含める intention-to-treat という理想に可能な限り完全に近づけた解析対象集団を表すことにする解析時にも最初のランダム化を維持することは偏りを防ぎ統計的検定の強固な基盤を与える点で重要である多くの臨床試験において最大の解析対象集団を用いることは保守的な戦略となるまた多くの状況で最大の解析対象集団により得られる試験治療の効果の推定値は後の日常診療での効果を反映する可能性がより高いといってよいとある解析時にも最初のランダム化を維持することは偏りを防ぎ統計的検定の強固な基盤を与える点で重要であるとの記載の意味を説明すること

5 3.5.2 ITT vs. ITT 解析 -ITT 解析の目指すものは何か? 例題 1: 既に紹介した臨床試験のための統計的原則に最大の解析対象集団 ( 中略 ) 本ガイドラインでは最大の解析対象集団という用語を用いてランダム化が行れた全被験者を含める intention-to-treat という理想に可能な限り完全に近づけた解析対象集団を表すことにする解析時にも最初のランダム化を維持することは偏りを防ぎ統計的検定の強固な基盤を与える点で重要である多くの臨床試験において最大の解析対象集団を用いることは保守的な戦略となるまた多くの状況で最大の解析対象集団により得られる試験治療の効果の推定値は後の日常診療での効果を反映する可能性がより高いといってよいとある解析時にも最初のランダム化を維持することは偏りを防ぎ統計的検定の強固な基盤を与える点で重要であるとの記載の意味を説明すること特に統計的検定の強固な基盤を与えるということの理解は一般教養としての一般的な統計解析の教科書にも記載がないであろうために大いに難解であろうその意味は簡単に言ってしまえば検定一番 popular な t 検定 ( それ以外のものも理屈は同じ ) を例に採ればその検定の基盤となっている理論的な ( 対応のない ) t 分布 ( 標本分布 ) は正規分布する同一母集団 (population) から 2 つの群 (2 標本 ) を抽出 (sampling) することを前提として理論構築され t 分布 ( 頻度分布 ) が誘導されていることを理解することが必要になる確かに A 群は大き目なものを B 群は逆に小さ目なものを恣意的に標本抽出するのは駄目なこと /bias が掛かるそれを回避するのには random sampling が 1 つの有力な手段であることも誰でも分るであろう例題 1 の解答を換言して例題 2 としてもう一歩理解を深めることにしよう例題 2 例題 1 の解答で randomize sampling しないと bias が掛かると解説したそれを別の用語で換言するとどうなるか?

6 3.5.2 ITT vs. ITT 解析 -ITT 解析の目指すものは何か? 例題 2: 例題 1 の解答で randomize sampling しないと bias が掛かると解説したそれを別の用語で換言するとどうなるか? こうして得てしまった data である限り t 検定をするとして t 分布表を用いてたとえ p 値を計算してもその p 値が信用できない / 妥当性がないということであるつまり例えば p 値が 0.05 を切ったので統計的に有意だとする妥当性その逆の場合の妥当性がないのである

7 3.5.2 ITT vs. ITT 解析 -ITT 解析の目指すものは何か? 以上から結論されることは表 3 理想的 ITT 原則の基本試験実施においては無作為化をすること解析においてもその無作為化を遵守することそうする目的は bias を防ぐこと / bias を最小化すること統計的検定の基盤を与えることということになるなお bias の発生回避と統計的基盤の確保とを同一視しての解説 ( 一般に統計学者に代表される ) と統計的基盤の確保には言及せず除外例を設けることが bias の発生の元凶でありそれを回避するのが ITT と受け取れる解説 1) とが見られる (2) 無作為化の 2 大別化 -randomization random allocation vs. random sampling 今まで無作為化 / randomization なる用語を世間的にもそうであるように用いて来たしかしこのままだと実は曖昧さを内在させておりかつそれが誤誘導になり兼ねないと筆者には思われるそこで第 19 回で既に解説したように random allocation vs. random sampling との 2 大別したい

8 3.5.2 ITT vs. ITT 解析 -ITT 解析の目指すものは何か? (3) 2 大別化無作為化と内的 / 外的妥当性例題とはしないが一般のほとんどの研究においてなされている無作為化 / randomization は 2 大別したときのどちらになるか? と言えば random allocation であり random sampling ではないそして前者で保証されるのは内的妥当性だけであり後者でなければ外的妥当性 / 一般化可能性は保証されないこのことは既に第 19 回で既に解説した ( 表 4) 表 4 無作為化 /randomization の 2 大別化と内的 / 外的妥当性 randomization random allocation vs. random sampling random allocation: 内的妥当性 ( 内部妥当性 internal validity) の保証 random sampling: 外的妥当性 ( 外部妥当性 external validity) 一般化可能性 (generaliability) の保証一般の試験 / 研究でなされているもの & 達成されているもの : -random allocation: 内的妥当性最近こうして明確な区別の下に同様な解説がしてある論文 2) を見つけたので紹介しておくまた計算された p 値の妥当性は random allocation vs. random sampling でどうなるのかとの疑問が生じるかも知れないそうした観点から明確に論じたものにお目に掛かったことがないのであるが random allocation した試験から内的妥当性を求めるのには問題ないと思われるしかしそれにより外的妥当性を求めるのは当然ながら一般的には妥当ではない 2) 丹後敏郎, 良質の根拠を有無 randomization の本質科学研究者としてのセンス, J. Natl. Inst. Public Health, No.4, Vol.49, p , 2000

9 3.5.3 ITT 原則と実際適用上の諸問題 ITT 原則と belling the cat ITT は原理原則主義であると述べたのには理由があるそれは総論的には ITT 主義の理想に反対者はいないしかし現実にどうするか / どうすればそれが実現できるかについては百家争鳴とはいかないまでもかなり見解や実践方法が分かれるのが現実であり事実論文 1) においてもそうした報告があるいわばネコに鈴を付けるのは妙案至極であるしかし各論的にでは誰がどのようにして鈴を付けるのかとなれば理想実現への困難さという現実がそこには見えて来る私見になるが固定的手順で万人が認める唯一のものに決めることは不可能なものと思われるすなわち無作為化および ITT を標榜している論文から 1) の論文の著者が review investigate 対象として無作為抽出した論文 100 報の内無作為化した被験者全部を解析に組み込んだ研究報告は 42/100 と半数弱であり残り 58/100 は何らかの理由で被験者の一部を解析から除外していたのである除外症例は無作為化後追跡ができなかったのが 16 case ついで割り当てた処置を受けなかったのが 14case 選択基準を満たしていなかったのが 14case などとなっている論文の著者は ITT を標榜しながらこうした除外した解析をした case には批判的であるが筆者は必ずしもそれに賛成ではないこれらを解析に除外しないで組み入れた場合にはこれらは無効なものが多数であることが予想されるために今度は適正な評価へ繋がることよりは有効性の過小評価 (bias) が懸念されるからである勿論除外例が殆ど発生しない換言すれば除外する / しないが大勢の結論に影響しないような品質の高い研究をすべきであることには全く異論はないつまり除外例が多い / 少ない = 品質が悪い / 良いを批判されるべきであり除外した / しないを批判されるべきではないと筆者は考える

10 3.5.3 ITT 原則と実際適用上の諸問題 -TT 原則と belling the cat (1) ITT 解析によって招来する別の利点 -randomization random allocation vs. random sampling また副産物というのは適当ではないかも知れないが ITT 解析によってもたらされるもう 1 つの別の利点がある筆者はむしろこちらの方に対しての関心の方が高いそれは例題 1 での以下の記述である ( 表 5) 表 5 ITT 解析の好ましい副産物また多くの状況で最大の解析対象集団により得られる試験治療の効果の推定値は後の日常診療での効果を反映する可能性がより高いといってよいどうしてそうなるのかも例題としてよいかも知れないが結論を言うと途中で follow-up できなくなった症例を採り入れて有効性を求めると無効例となるのが普通であるためである日常診療での効果へ反映させるためとの観点から 1) の論文の著者が除外例を設けず全例を解析の分母に入れるべしとの見解であるとすれば筆者も異論はない筆者はこれを温室栽培と露地栽培とか競馬用の馬の馬場上競走と街路上競走とに喩えている前者では理想的で実力が全開可能な環境であるものの現実の場つまり後者で発揮できるのはそれよりは低いのが普通であるこれと関連して現実的用語とそれが使われる case を次の例題としておく例題 3 温室栽培と露地栽培との比喩の該当するものを表 2 や例題 1 から見つけ出すこと

11 3.5.3 ITT 原則と実際適用上の諸問題 -ITT 原則と belling the cat 例題 3: 温室栽培と露地栽培との比喩の該当するものを表 2 や例題 1 から見つけ出すこと表 2 の実際に受けた試験治療が前者に該当するこれを当該 guideline では PPS(Per Protocol Set) の用語で定義している一方で例題 1 での intention-to-treat という理想に可能な限り完全に近づけた解析対象集団が後者に該当するこれを当該 guideline では FAS(Full Analysis Set) の用語で定義しているつまり FAS とは ITT 主義を実践して現実的に適応したときの 1 つの具体物である

12 3.5.3 ITT 原則と実際適用上の諸問題 -TT 原則と belling the cat (2) Fisher の実験計画法での 3 原則と randomization の位置付け - 局所管理反復無作為化これについても第 13 回で既に解説したここで新たに問題にしたいのは 3 原則での局所管理と無作為化とは矛盾しないか? という点である私的見解としては局所管理と無作為化とは一部で矛盾する側面を有していると思うのである無作為化至上主義では局所管理は無用の長物ではあるまいか? 矛盾する局面に直面したときに Fisher はどうであったか知らないがどちらを重視するかが人により分かれるのが現実である例えば局所管理 << 無作為化主義者であってもほとんどが block randomization( 第 13 回 ) は肯定的であるだろうと思われるがそこには矛盾はないだろうか?

13 3.5.3 ITT 原則と実際適用上の諸問題 -ITT 原則と belling the cat (3) 求めるべき最終 goal とは何か? - 求めるべきは bias free/bias 混入の回避結局のところ ITT だろうとその他のものであろうと求めるべきは bias free / bias 混入の回避であるそのためには ITT あり randomization ありであるしかし randomization だけで全てが解決するというのは短絡的であろうそれは blinding / masking などがそれを補強する形で用いられていることだけを見ても明瞭であるまた bias free が理想ではあるがそれがどうしても達成できない状況では更に智慧を絞れば求めるべきは bias free ではあるがどうしても駄目なときの次善の策は bias の方向を知れ! ということになるであろう bias がどちらの方向 (over-estimation or under-estimation) か分らないものは一般に煮ても焼いても食えないが方向が判明し自分に不利な方向の bias 下でも勝った / 自分に有利な方向の bias 下でも負けたという結論が出た場合にはそうした結論は妥当だからである

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Python-statistics5 Python で統計学を学ぶ (5) この内容は山田杉澤村井 (2008) R によるやさしい統計学 ( http://localhost:8888/notebooks/... Python で統計学を学ぶ (5) この内容は山田杉澤村井 (2008) R によるやさしい統計学 (http://shop.ohmsha.co.jp/shop /shopdetail.html?brandcode=000000001781&search=978-4-274-06710-5&sort=) を参考にしています