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1 サノフィ株式会社 アレグラドライシロップ 5% 生物薬剤学試験及び関連する分析法 Total number of pages: 12 Page 1

2 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 目 次 生物薬剤学試験及び関連する分析法... 1 目次... 2 表目次... 3 図目次... 3 略号と用語の定義 背景及び概観 アレグラドライシロップ製剤の開発過程 ヒト血漿中濃度測定法 個々の試験結果の要約 生物学的同等性試験 (BEQ10716 試験 ) 全試験を通しての結果の比較と解析 参考文献 付録 Page 2

3 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 表目次 表 1 - アレグラドライシロップ 5% とアレグラ錠 30 mg の生物学的同等性試験の概要... 7 表 2 - 日本人健康成人男性被験者にアレグラドライシロップ 5% 0.6 g 及びアレグラ錠 30 mg をクロスオーバー法により投与したときの薬物動態パラメータ (BEQ10716 試験 ) 平均 ± 標準偏差 ( 幾何平均 )[ 変動係数 %]... 8 表 3 - 日本人健康成人男性被験者にアレグラドライシロップ 5% 0.6 g 及びアレグラ錠 30 mg をクロスオーバー法により投与したときの C max 及び AUC 0-48 の幾何平均の比の点推定値及び両側 90% 信頼区間 (BEQ10716 試験 )... 8 図目次 図 1 - 日本人健康成人男性被験者にアレグラドライシロップ 5% 0.6 g 及びアレグラ錠 30 mg をクロスオ ーバー法により投与したときの平均血漿中フェキソフェナジン濃度推移 (BEQ10716 試験 アレグラドラ イシロップ 72 名 アレグラ錠 30 mg 71 名 Mean + SD)... 7 Page 3

4 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 略号と用語の定義 AUC: AUC 0-48 : AUC last : C max : MRT: t 1/2z : t max : 無限時間まで外挿した血漿中薬物濃度 時間曲線下面積投与後 0 時間から48 時間までの血漿中薬物濃度から台形法により求めた血漿中薬物濃度 時間曲線下面積投与後 0 時間から定量限界を超えた濃度が得られた最終時点までの血漿中薬物濃度から台形法により求めた血漿中薬物濃度 時間曲線下面積最高血漿中薬物濃度平均滞留時間終末相の消失半減期最高血漿中薬物濃度到達時間 Page 4

5 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 1 背景及び概観 1.1 アレグラドライシロップ製剤の開発過程 アレグラドライシロップ製剤の開発に際しては 低年齢の小児が服用しやすいよう 原薬であるフェキソフェナジン塩酸塩が また 顆粒状で水に懸濁させて服用することが可能である製剤を目指した アレグラドライシロップ製剤が市販されているアレグラ錠と生物学的に同等であることを確認するため 日本人健康成人男性被験者を対象としてアレグラドライシロップ 5% 0.6 g( 試験製剤 フェキソフェナジン塩酸塩 30 mg を含有 ) のアレグラ錠 30 mg( 標準製剤 ) に対する生物学的同等性試験 (BEQ10716 試験 ) を実施した 生物学的同等性試験に用いたドライシロップ製剤は小児通年性アレルギー性鼻炎患者及び小児ア トピー性皮膚炎患者における試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) に用いたドライシロップと 同一バッチのものであり 市販予定製剤と同一処方の製剤である 1.2 ヒト血漿中濃度測定法 健康成人を対象とした生物学的同等試験 (BEQ10716 試験 ) 小児通年性アレルギー性鼻炎患者を対象とした安全性及び有効性並びに薬物動態試験 (SFY10717 試験 ) 及び小児アトピー性皮膚炎患者を対象とした安全性及び有効性並びに薬物動態試験 (SFY10718 試験 ) における血漿中フェキソフェナジン濃度は バリデートされた方法により測定した 固相抽出法を用いてヒト血漿 50 µl (BEQ10716 試験 ) 又は 25 µl(sfy10717 SFY10718 試験 ) からフェキソフェナジンを抽出し LC/MS/MS( 液体クロマトグラフィー / タンデム型質量分析計 ) に注入した 定量範囲は血漿 50 µl では 0.500~500 ng/ml 血漿 25 µl では 1.000~1000 ng/ml であり 真度 (mean % difference) はそれぞれ 0.62%~5.92% 及び-4.51%~4.37% 精度(CV%) はそれぞれ 2.50%~6.64% 及び 4.03%~12.92% であった [ 添付資料 ] Page 5

6 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 2 個々の試験結果の要約 2.1 生物学的同等性試験 (BEQ10716 試験 ) [ 添付資料 ] 日本人健康成人男性被験者 72 名 (21~45 歳 ) を対象とし アレグラドライシロップ 5% 0.6 g ( 試験製剤 ) を投与したときとアレグラ錠 30 mg( 標準製剤 ) を投与したときのフェキソフェナジンの薬物動態を比較し 生物学的同等性を検討した 本治験は非盲検 ランダム化 2 投与順序 2 剤 2 期クロスオーバー法で実施し 各投与の間に少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた 試験方法及び評価方法は後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン ( 平成 9 年 12 月 22 日医薬審第 487 号 平成 18 年 11 年 24 日薬食審査発第 号 ) に従った ( 表 1 ) 72 名の被験者が本治験に参加したが そのうち 1 名は第 1 期の投与 ( アレグラドライシロップ ) 7 日後に急性上気道炎を発症したため 第 2 期の投与 ( アレグラ錠 30 mg) を受けずに治験を終了し た 第 1 期に得られた薬物動態データは解析に含めた 試験製剤及び標準製剤の血漿中フェキソフェナジン濃度を図 1 に示した 薬物動態パラメータを 表 2 に C max 及び AUC 0-48 の幾何平均の比 ( 試験製剤 / 標準製剤 ) の点推定値及び両側 90% 信頼 区間を表 3 に示した Page 6

7 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 表 1 - アレグラドライシロップ 5% とアレグラ錠 30 mg の生物学的同等性試験の概要 試験番号 ( 実施国 ) 実施期間 試験の目的 試験デザイン 対象被験者被験者数平均年齢 ( 範囲 ) 製剤投与量 [Batch No.] 添付資料 BEQ10716 ( 日本 ) 年月 ~ 年月 アレグラドライシロップ 5% とアレグラ錠 30 mg の生物学的同等性の検討 非盲検ランダム化 2 投与順序 2 剤 2 期クロスオーバー単回投与 健康成人男性 72 名 29.2 歳 (21-45) 試験製剤 : アレグラドライシロップ 5% 0.6 g ( フェキソフェナジン塩酸塩 30 mg 含有 )1 包 標準製剤 : アレグラ錠 30 mg ( フェキソフェナジン塩酸塩 30 mg 含有 ) 1 錠 図 1 - 日本人健康成人男性被験者にアレグラドライシロップ 5% 0.6 g 及びアレグラ錠 30 mg を クロスオーバー法により投与したときの平均血漿中フェキソフェナジン濃度推移 (BEQ10716 試験 アレグラドライシロップ 72 名 アレグラ錠 30 mg 71 名 Mean + SD) Mean (+SD) Plasma Fexofenadine Concentration (ng/ml) Dry syrup formulation of fexofenadine HCl 30 mg Marketed Allegra 30 mg tablet Nominal Time (h) Source = PKS Study : BEQ10716; Scenario: P-D-A-EV-OD-E01, Version 1 Date/Time = / /20 11:32:34 AM Page 7

8 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 表 2 - 日本人健康成人男性被験者にアレグラドライシロップ 5% 0.6 g 及びアレグラ錠 30 mg を クロスオーバー法により投与したときの薬物動態パラメータ (BEQ10716 試験 ) PK parameters 平均 ± 標準偏差 ( 幾何平均 )[ 変動係数 %] Dry syrup formulation of fexofenadine HCl 30 mg Marketed Allegra 30 mg tablet N C max 128 ± ± 57.7 (ng/ml) (116) [47.9] (116) [45.5] AUC ± ± 271 (ng h/ml) (730) [35.0] (739) [34.6] AUC last 771 ± ± 272 (ng h/ml) (728) [35.2] (737) [34.8] AUC 785 ± ± 274 (ng h/ml) (742) [35.0] (752) [34.4] t max a (h) ( ) ( ) λ z ± ± (1/h) (0.0787) [33.3] (0.0747) [34.9] MRT 8.12 ± ± 1.68 (h) (8.02) [16.9] (8.19) [20.1] t 1/2z 9.34 ± ± 3.81 (h) (8.80) [35.3] (9.28) [38.4] a Median (Min-Max) Source = PKS Study : BEQ10716; Scenario: P-D-A-EV-OD-E01, Version 1 Date/Time = / /20 11:32:34 AM 表 3 - 日本人健康成人男性被験者にアレグラドライシロップ 5% 0.6 g 及びアレグラ錠 30 mg を クロスオーバー法により投与したときの C max 及び AUC 0-48 の幾何平均の比の点推定値及び 両側 90% 信頼区間 (BEQ10716 試験 ) Parameter Comparison Estimate 90% CI Cmax A / B 1.01 (0.93 to 1.09) AUC0-48 A / B 0.99 (0.94 to 1.05) A: Dry syrup formulation, B: Marketed Allegra tablet PGM=PRODOPS/M016455/BEQ10716/CSR/REPORT/PGM/pk_beq10716.sas OUT=REPORT/OUTPUT/pk_BA_k_t_2_i.rtf ( 20-13:57) Page 8

9 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 日本人健康成人男性被験者において C max 及び AUC 0-48 の幾何平均の比 ( 試験製剤 / 標準製剤 ) の両側 90% 信頼区間 ( 点推定値 ) はそれぞれ 0.93~1.09 (1.01) 及び 0.94~1.05(0.99) であった いずれのパラメータの両側 90% 信頼区間も生物学的同等性の基準範囲 0.80~1.25 内に含まれ アレ グラドライシロップ 5% 0.6 g は市販アレグラ 30 mg 錠と生物学的に同等であると判断された なお 参考パラメータである AUC last AUC t max K el ( λ z ) MRT についても両製剤間で 差は認められなかった Page 9

10 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 3 全試験を通しての結果の比較と解析 1 試験のみのため 結果は 2 個々の試験の要約 に記載した Page 10

11 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 参考文献 該当なし Page 11

12 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法アレグラドライシロップ 5% 4 付録 該当なし Page 12

13 サノフィ株式会社 アレグラドライシロップ 5% 臨床薬理試験 Total number of pages: 22 Page 1

14 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 目 次 臨床薬理試験... 1 目次... 2 表目次... 4 図目次... 4 略号と用語の定義 背景及び概観 成人における薬物動態と薬力学 ~11 歳及び 12~15 歳の小児における薬物動態と薬力学 生後 6 ヵ月 ~2 歳未満 (0.5~1 歳 ) 及び 2~6 歳の小児における薬物動態 個々の試験結果の要約 小児における薬物動態 / 母集団薬物動態 外国人 2~5 歳小児被験者における薬物動態試験 (I1114 試験 参考資料 ) 外国人 0.5 ~2 歳未満小児被験者における薬物動態 (T1123 試験 参考資料 ) 外国人 2~5 歳小児アレルギー性鼻炎患者における薬物動態試験 (I1005 試験 参考資料 ) 日本人小児患者 (0.5~11 歳 ) における血漿中濃度 (SFY10717 試験 /SFY10718 試験 評 価資料 ) 全試験を通しての結果の比較と解析 乳幼児における日本人と外国人との体重の比較 Page 2

15 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 3.2 小児における母集団薬物動態解析 母集団薬物動態解析対象例の被験者背景 外国人小児患者 (0.5~12 歳 ) における母集団薬物動態の検討 (B2002PPK0279 参考資 料 ) 日本人小児患者 (0.5~11 歳 ) における母集団薬物動態の検討 (POH0273 試験 評価資料 ) 小児患者における薬物動態 乳幼児患者 (0.5~6 歳 ) における薬物動態 小児患者 (7~11 歳 ) における薬物動態 特別な試験 参考文献 付録 Page 3

16 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 表目次 表 1-0.5~6 歳の小児を含む臨床薬理試験の一覧表... 8 表 2-0.5~6 歳における臨床薬理試験の薬物動態パラメータの要約 ( 平均値 ±SD) 表 3-6 歳以下の日本人及び米国人男子乳幼児の体重 (kg パーセンタイル値) 表 4-6 歳以下の日本人及び米国人女子乳幼児の体重 (kg パーセンタイル値) 表 5 - POH0273 の薬物動態解析対象例における被験者背景一覧 表 6 - B2002PPK0279 の薬物動態解析対象例における被験者背景一覧 表 7 - 外国人の母集団薬物動態解析より得られた薬物動態パラメータ ( 平均値 (CV%) B2002PPK0279) 及び比例換算より得られる各用量の推定 C max 表 8 - 日本人の母集団薬物動態解析より得られた薬物動態パラメータ 平均値 (CV%)(POH0273) 図目次 図 1 - 日本人小児のアレルギー性鼻炎患者及びアトピー性皮膚炎患者における血漿中濃度 Page 4

17 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 略号と用語の定義 略号 BSA CL/F 英語 : 日本語 Body surface area: 体表面積 Oral clearance: 見かけの全身クリアランス Page 5

18 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 1 背景及び概観 1.1 成人における薬物動態と薬力学日本人及び外国人健康成人男子にフェキソフェナジン塩酸塩を単回経口投与したとき 血漿中フェキソフェナジン濃度の推移パターンは類似していた また 日本人及び外国人健康成人男子にフェキソフェナジン塩酸塩を単回経口投与した試験から得られた血漿中フェキソフェナジン濃度データをもとに NONMEM プログラムを用いて PPK 解析を行った 算出された日本人の AUC 及び C max は外国人に比べて約 20~35% 大きかったが 対象となった被験者の体重は日本人に比べ外国人のほうが約 30% 重く この薬物動態パラメータの違いの要因は体重による影響が示唆された [ 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 297~298 頁 393 頁 ] 日本人及び外国人健康成人にフェキソフェナジン塩酸塩を単回経口投与したときのヒスタミン皮内反応に対する抑制効果を検討した試験データをもとに Sigmoid-E max モデルを用いて被験者ごとの血漿中フェキソフェナジン濃度 - 反応曲線を推定した その結果 被験者間のばらつきは大きかったものの 中央値を用いて推定したモデルにおいて 日本人及び外国人成人の皮膚膨疹及び紅斑に対する EC 50 は近い値を示した [ 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 393~394 頁 ] 1.2 7~11 歳及び 12~15 歳の小児における薬物動態と薬力学 12~15 歳の日本人小児にフェキソフェナジン塩酸塩 60 mg を投与したときの薬物動態プロファイルは 日本人成人に 60 mg を投与したときと類似していることが示された また 6~11 歳の日本人小児の体格は 同年代の外国人小児と同程度であることから 6~11 歳の日本人小児にフェキソフェナジン塩酸塩 30 mg を投与したときの薬物動態プロファイルは 同年代の外国人小児に 30 mg を投与したときと類似していると考えられた [ 小児適応拡大 CTD Module 2.5] 6~11 歳の日本人小児にフェキソフェナジン塩酸塩 30 mg を 12~15 歳の小児にフェキソフェナジン塩酸塩 60 mg を投与したとき 30 mg 投与群における血漿中濃度及び AUC の平均値は 60 mg 投与群に比べてやや低い値を示したが 臨床効果に影響を与えるほど大きなものではないと考えられた [ 小児適応拡大 CTD Module 2.5] 7~12 歳の外国人アレルギー性鼻炎患者にフェキソフェナジン塩酸塩 30 mg 60 mgを単回経口投与 及び 6~11 歳の外国人アレルギー性鼻炎患者にフェキソフェナジン塩酸塩 15 mg 30 mg 60 mg を単回経口投与したとき 皮膚膨疹及び紅斑に対する抑制効果は その反応が小さく またばらつきも大きかったためフェキソフェナジン塩酸塩の薬力学の定量的な評価を行うことは困難であったが ヒスタミン ( 高濃度 ) 誘発時のフェキソフェナジン塩酸塩の皮膚膨疹及び紅斑に対する抑制効果は 30 mg 投与群と 60 mg 投与群では同程度であった [ 小児適応拡大 CTD Module 2.5] Page 6

19 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 上記に示した通り 成人並びに 12~15 歳および 7 歳 ~11 歳の小児でのフェキソフェナジン塩酸塩 の薬物動態については過去の承認申請時の資料概要に示している また に示したように 今 回の申請剤型であるアレグラドライシロップ 5% はアレグラ錠 30 mg との生物学的同等性が確認さ れた したがって 成人及び 7 歳以上の小児にアレグラドライシロップ 5% の適応が可能となる 1.3 生後 6 ヵ月 ~2 歳未満 (0.5~1 歳 ) 及び 2~6 歳の小児における薬物動態 0.5~6 歳の小児におけるフェキソフェナジンの薬物動態については 国内外において表 1 に示した試験が実施されている なお これらの試験では異なる製剤が用いられているが これらの製剤と錠剤との生物学的同等性は確認されている 0.5~12 歳の外国人小児患者における母集団薬物動態において得られたフェキソフェナジンのみかけの経口クリアランス (CL/F) は 0.5~1 歳 ( 体重 10.5 kg 以下 ) で 14.9 L/h 0.5~1 歳 ( 体重 10.5 kg 以上 ) で 23.6 L/h 及び 2 歳 ~5 歳で 34.3 L/h であり 推定される曝露量 (C max AUC) は成人と類似していた このことから 0.5~1 歳 ( 体重 10.5 kg 以下 ) では 15 mg が 2 歳 ~6 歳 ( 体重 10.5 kg 以上 ) では 30 mg が 適切な用量であると推定された 今回 0.5 歳 ~11 歳の日本人小児患者を対象とし アレグラドライシロップ 5% を用いた SFY 及び SFY10718 試験においてフェキソフェナジンの血漿中濃度を測定した この 2 試験の結果と POP6485 試験 (7 歳以上の日本人 ) 及び J002 試験 ( 日本人成人 ) の結果を用い 母集団薬物動態解析を実施した 0.5~1 歳にフェキソフェナジン塩酸塩 15 mg 及び 2~6 歳 ( 体重 10.5 kg 以上 ) にフェキソフェナジン塩酸塩 30 mg を投与したときの CL/F は それぞれ ( 平均値 以下同様 )15.6 L/hr 29.9 L/hr であった また AUC は 1090 ng hr/ml 及び 1060 ng hr/ml C max は 130 ng/ml 及び 157 ng/ml であり 成人の結果 (AUC:1110 ng hr/ml C max :175 ng/ml) と類似していた このことから 0.5~1 歳及び 2~6 歳の小児アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎患者にアレグラドライシロップ 5% をそれぞれフェキソフェナジン塩酸塩として 15 mg 及び 30 mg を投与したときの曝露量は成人に 60 mg を投与したときと類似し 用量として適切であると考えられた Page 7

20 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 表 1-0.5~6 歳の小児を含む臨床薬理試験の一覧表 試験の種類 試験コード 投与量又は投与量の範囲 投与期間 例数 薬物動態及び安全性試験 2~5 歳の外国人小児患者における安全性及び薬物動態の検討 0.5~1 歳の外国人小児患者における安全性及び薬物動態の検討 2~5 歳の外国人小児患者における安全性及び薬物動態の検討 I1114 T mg 顆粒カプセル連続投与 15 又は 30 mg 顆粒カプセル単回投与 I mg 経口懸濁液 50 臨床薬理及び有効性 / 安全性試験における母集団薬物動態 0.5~11 歳の日本人小児通年性アレルギー性鼻炎患者における安全性 有効性及び薬物動態の検討 SFY 又は 30 mg ドライシロップ 4 週間連続投与 ~11 歳の日本人小児アトピー性皮膚炎患者における安全性 有効性及び薬物動態の検討 SFY 又は 30 mg ドライシロップ 4 週間連続投与 ~11 歳の日本人小児患者及び健康成人における母集団薬物動態 0.5~12 歳の外国人小児患者及び健康成人における母集団薬物動態 POH ~60 mg 515 B2002PPK ~120 mg 213 Page 8

21 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 2 個々の試験結果の要約 個々の試験の要約一覧を表 2 に示す 2.1 小児における薬物動態 / 母集団薬物動態 外国人 2~5 歳小児被験者における薬物動態試験 (I1114 試験 参考資料 ) [ 添付資料 :I1114 Clinical Study Report K2000CLN0016]] [ 添付資料 :I1114 Clinical Study Report K2000CLN0032] [ 添付資料 :I1114 Clinical Study Report Amendment CPH-B ] 外国人 2~5 歳 (2 歳以上 6 歳未満 ) 小児被験者を対象としてフェキソフェナジン塩酸塩 30 mg( 顆粒 ) を初日に 1 日 1 回経口投与し その後 1 日 2 回 4~7 日間経口投与して薬物動態を検討した 21 名のデータを用いてノンコンパートメントモデルにより解析した結果 AUC の平均値は ng h/mlであり CL/Fは L/hであった 血漿中フェキソフェナジンは t max 1.49 hでc max ng/ml に達し 測定可能であった最終 2 時点から求めた最終相の半減期は 7.56 h と推定された 治験を完了した 25 名を用いて母集団薬物動態解析を行い 共変量としては年齢 体重 身長 体表面積 BMI 性別 人種 併用薬及び合併症を検討した その結果 体表面積が CL/F の共変量として挙がり 体表面積増加に伴い CL/F が増加することが示唆された 年齢は有意な共変量ではなかった またフェキソフェナジン塩酸塩 30 mg 反復投与時の薬物動態は単回投与時と比較して有意な変化はなかった 外国人 0.5 ~2 歳未満小児被験者における薬物動態 (T1123 試験 参考資料 ) [ 添付資料 :T1123 Clinical Study Report K2001CLN0020] [ 添付資料 :T1123 Clinical Study Report Amendment CPH-B ] 外国人 0.5~2 歳未満の外国人小児被験者 44 名を対象として フェキソフェナジン塩酸塩 15 あるいは 30 mg ( 顆粒 ) を単回投与した時の薬物動態を検討した フェキソフェナジンは速やかに吸収され 約 1 時間で最高血漿中濃度 (15 mg で ± mg で ± ng/ml) に達した後 2 相性に消失した 24 時間までの限られた採血時点から算出した半減期は 15 mg 及び 30 mg でそれぞれ 6.19 ± 1.65 h 及び 7.38 ± 5.12 h であった AUC は 15 mg 投与時で ± ng h/ml 30 mg 投与時で ± ng h/ml であった 30 mg 投与時の C max AUC は 15 mg 投与時の約 2 倍であり CL/F はいずれの投与量でも約 22 L/h であった Page 9

22 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 外国人 2~5 歳小児アレルギー性鼻炎患者における薬物動態試験 (I1005 試験 参考資料 ) [ 添付資料 ] 外国人 2~5 歳の外国人小児アレルギー性鼻炎患者 50 名を対象にフェキソフェナジン塩酸塩 30 mg ( 経口懸濁液 ) を単回経口投与した時の薬物動態を検討した C max 及び AUC last はそれぞれ 224 ng/ml (39.3%CV) 及び 898 ng h/ml(34.3%cv) であった また t max の中央値は 1h であった いずれの 被験者についても t 1/2 AUC 及び CL/F は算出しなかった 日本人小児患者 (0.5~11 歳 ) における血漿中濃度 (SFY10717 試験 /SFY10718 試験 評価資料 ) [ 添付資料 ] [ 添付資料 ] 日本人小児患者に フェキソフェナジン塩酸塩として 0.5~1 歳では 15 mg 2~11 歳では 30 mg(10.5 kg 未満には 15 mg) のアレグラドライシロップ 5% を反復投与したときの C max 及びトラフ付近の血 漿中濃度を図 1 に示す 0.5~1 歳に 15 mg 及び 2~6 歳に 30 mg(10.5 kg 未満には 15 mg) を投与し たときの血漿中濃度の分布は 既に承認されている 7~11 歳に 30 mg を投与したときの血漿中濃度 の分布に類似していた また 2~6 歳で 15 mg を投与した 1 名の被験者 ( 体重 10.0 kg) は 2~6 歳 に 30 mg を投与した群の中央からやや低位に位置した Page 10

23 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 図 1 - 日本人小児のアレルギー性鼻炎患者及びアトピー性皮膚炎患者における血漿中濃度 ~11 歳 (30 mg) 2~6 歳 (30 mg) 2~6 歳 (15 mg) 0.5~1 歳 (15 mg) 血漿中濃度 (ng/ml) 時間 (hr) Page 11

24 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 試験番号 対象 年齢 ( 歳 ) SFY10717/ SFY10718 日本人小児 表 2-0.5~6 歳における臨床薬理試験の薬物動態パラメータの要約 ( 平均値 ±SD) 0.5~1 2~6 T1123 外国人小児 0.5~1 例数 投与量 (mg) AUC (0- ) (ng hr/ml) 1090 ± 501* 1060 ± 258* ± ± C max (ng/ml) 130 ± 53* 157 ± 46* ± ± t max (hr) 2.7* 1.9* t 1/2 (hr) 91.5 ± 24.0* 39.7 ± 9.58* 6.19 ± ± 5.12 CL/F (L/hr) 15.6 ± 4.7* 29.9 ± 7.2* ± ± I1114 外国人小児 2~ I1005 外国人小児 2~ *: 母集団薬物動態解析 (POH0273) より引用 Page 12

25 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 3 全試験を通しての結果の比較と解析 3.1 乳幼児における日本人と外国人との体重の比較 表 3 及び表 4 に 6 歳以下の各年齢層における日本人及び米国人男子及び女子の体重を示す 表 3-6 歳以下の日本人及び米国人男子乳幼児の体重 (kg パーセンタイル値 ) a 日本人 b 米国人 歳ヵ月 10th 中央値 (50th) 90th 10th 中央値 (50th) 90th ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ Page 13

26 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% a: 厚生労働省平成 12 年乳幼児身体発育調査報告書. 2001(1) より抜粋 b: Kuczmarski RJ, et al CDC Growth Charts for the United States: methods and development. Vital Health Stat ;246:1-190(2) より抜粋 表 4-6 歳以下の日本人及び米国人女子乳幼児の体重 (kg パーセンタイル値 ) a 日本人 b 米国人 歳ヵ月 10th 中央値 (50th) 90th 10th 中央値 (50th) 90th ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ a: 厚生労働省平成 12 年乳幼児身体発育調査報告書. 2001(1) より抜粋 b: Kuczmarski RJ, et al CDC Growth Charts for the United States: methods and development. Vital Health Stat ;246:1-190(2) より抜粋 Page 14

27 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 男子乳幼児の各年齢層の体重の中央値は いずれも米国人が日本人よりやや重いがその差は小さく お互いの 90 パーセンタイル値の範囲に入っていた これは女子乳幼児においても同様であった このことから 6 歳以下において日本人及び米国人乳幼児に大きな体重差はないと考えられた 日本人の男女乳幼児の体重表における 2~2.5 歳の 10% タイル値がそれぞれ 及び 10.07kg と 10.5 kg 付近の値であることから この年齢層では 10.5 kg 以下の乳幼児は 10% 程度存在すると推定された また 2.5 歳以上の年齢層では 10% タイル値が 10.95kg 以上となり 10.5 kg 以下の乳幼児はほとんどいないと推定された このことから 2~6 歳で 10.5 kg 以下である乳幼児の割合は 0.5 歳ごとの年齢層における人口構成があまり変わらないとすると 全体の約 1% に相当し非常に低い割合であると推定された 3.2 小児における母集団薬物動態解析 母集団薬物動態解析対象例の被験者背景母集団薬物動態解析に用いた日本人 (POH0273) 及び外国人 (B2002PPK0279) の被験者背景を表 5 及び表 6 に示す 表 5 - POH0273 の薬物動態解析対象例における被験者背景一覧 Page 15

28 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 表 6 - B2002PPK0279 の薬物動態解析対象例における被験者背景一覧 日本人患者の 0.5~1 歳及び 2~6 歳 (SFY10717/SFY10718) の平均体重は 9.25 kg 及び 17.3 kg 並びに外国人患者の 0.5~1 歳 (T1123) 及び 2~5 歳 (I1114) の平均体重は 11.1 kg 及び 16.3 kg であり 両試験の各年齢層の平均体重は類似していた 外国人小児患者 (0.5~12 歳 ) における母集団薬物動態の検討 (B2002PPK0279 参考資料 ) [ 添付資料 ] 0.5 歳以上の外国人小児に対する推奨用量を検討するために 成人及び 0.5 歳以上の小児における母集団薬物動態解析 (B2002PPK0279) を PJPR0015 試験 PJPR0025 試験 PJPR0026 試験 PJPR0029 試験 PJPR0037 試験 PJPR0094 試験 I1114 試験及び T1123 試験データを用いて実施した 解析には77 名の小児患者及び 136 名の成人被験者から得られた血漿中フェキソフェナジン濃度値を用いた 母集団解析により 共変量として被験者背景因子をモデルに組み入れた結果 CL/F の変動要因として体重及び年齢の影響が示唆された 母集団解析より得られた個別の推定パラメータの要約を表 7 に示す 2~5 歳小児の個別の推定値に基づく CL/F の平均推定値は 34.3 L/h で 6~12 歳の小児 (30.1 L/h) よりやや高く (14%) 成人(53.6 Page 16

29 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% L/h) より低かった ( 約 36%) 一方 2~5 歳に 30 mg を投与したとき C max の推定値はおよそ 154 ng/ml( 換算値 ) であり 6~12 歳に 30 mg 及び成人に 60 mg を投与したときの C max の推定値 (153 及び 156 ng/ml 換算値 ) と差はなかった これらの結果から 2~5 歳の小児に 30 mg 1 日 2 回投 与したときの C max 及び全般的な曝露の程度は 成人に 60 mg を 1 日 2 回投与したとき及び 6~12 歳の小児に 30 mg を 1 日 2 回投与したときと同程度であると推定された 0.5~1 歳の小児での個別の推定値に基づく CL/F は平均すると成人より 61% 低かった この年齢の 小児を体重 10.5 kg で層別したところ クリアランスの推定値は 10.5 kg 以下の小児では 14.9 L/h( 変 動係数 26% N=13) 10.5 kg を超える小児では 23.6 L/h( 変動係数 42% N=29) となった 低体 重層及び高体重層の推定値は成人に比べ 72% 及び 56% 低かった したがって フェキソフェナジン 塩酸塩を体重 10.5 kg 以下の小児に 15 mg 1 日 2 回 体重 10.5 kg を超える小児に 30 mg 1 日 2 回投与 した場合 成人に 60 mg 1 日 2 回投与した場合と類似した曝露が得られると推定された 表 7 - 外国人の母集団薬物動態解析より得られた薬物動態パラメータ ( 平均値 (CV%) B2002PPK0279) 用量 (mg) 年齢 及び比例換算より得られる各用量の推定 C max 例数 C max * (ng/ml) CL/F (L/h) C max ** (ng/ml) ~1 歳 (43) 20.9 (45) ~5 歳 (25) 34.3 (25) 154 6~12 歳 (36) 30.1 (27) 成人 (32) 53.6 (34) 156 *:80 mg 投与としたときの推定値 **:80 mg 投与としたときの推定 C max を各用量で比例換算したときの推定 C max 成人では日本人及び外国人の有効性及び安全性が類似しておりブリッジングが成立していること ( 初回申請時 ) 7~15 歳の小児における至適用量が日本人と外国人で同じであること ( 小児適応拡大申請時 ) 米国では 0.5~1 歳には 15 mg 1 日 2 回投与 2~11 歳には 30 mg 1 日 2 回投与で承認され広く使用されていること 乳幼児の体格は日本人と米国人で類似していることから ( 表 3 表 4) 日本人小児における臨床試験の用量設定が海外小児のデータから推定可能と考えた 外国人での母集団薬物動態解析の結果と海外での承認用量から 日本人小児における推奨用量は 0.5~1 歳又は体重 10.5 kg 以下では 15 mg 2~6 歳及び体重 10.5 kg を超える小児では 30 mg と考えられたことから これらの用量を用いて国内臨床試験を実施した Page 17

30 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 日本人小児患者 (0.5~11 歳 ) における母集団薬物動態の検討 (POH0273 試験 評価資料 ) [ 添付資料 ] SFY10717 SFY 試験から得られた 210 名血漿中濃度値 381 点に 過去に実施された POH0199 試験 (POP6485 試験に J002 を併合した試験データ )305 名の血漿中濃度値 699 点を併合して 母集 団薬物動態解析を行った フェキソフェナジンの消失プロファイルは 2- コンパートメントモデルに あてはまった 共変量として 被験者背景因子 ( 体重 身長 年齢 性 ) および臨床検査値 ( クレアチニンクリアランス 総ビリルビン アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ アラニンアミノトランスフェラーゼ アルカリフォスファターゼ 乳酸脱水素酵素 総タンパク ) ならびに試験の因子として試験および用量をモデルに組み入れて検討した結果 CL/F の変動要因として BSA ( 体表面積 ) 及び年齢 ( 月齢 ) の影響がみられ 最終モデルに組み入れた 得られた最終母集団モデルを用い ベイズ推定法により求めた個別の薬物動態パラメータの平均値の要約を表 8 に示す フェキソフェナジン塩酸塩として 0.5~1 歳の小児に 15 mg 及び 2~6 歳の小児 (10.5 kg を超える ) に 30 mg のアレグラドライシロップ 5% を投与したときの AUC 及び C max は それぞれ 1090 ng h/ml 及び 130 ng/ml 並びに 1060 ng h/ml 及び 157 ng/ml であり いずれも成人に 60 mg を投与したときの AUC 及び C max (1110 ng h/ml 及び 175 ng/ml) と同程度であった こ のことから 0.5~1 歳及び 2~6 歳の小児アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎患者にアレグラドライシロップ 5% をそれぞれフェキソフェナジン塩酸塩として 15 mg 及び 30 mg 投与したときの曝露量は 成人に 60 mg を投与したときと類似していると考えられた 表 8 - 日本人の母集団薬物動態解析より得られた薬物動態パラメータ 平均値 (CV%)(POH0273) 用量 (mg) 年齢 *: 原著の appendix より抽出 例数 AUC (ng h/ml) C max * (ng/ml) CL/F* (L/h) 0.5~1 歳 (46.2) 130 (40.9) 15.6 (29.9) 2~6 歳 ~6 歳 (24.3) 157 (29.3) 29.9 (24.0) 7~11 歳 (19.8) 114 (22.4) 43.9 (19.8) 12~15 歳 (23.0) 189 (19.4) 54.5 (21.0) 成人 (28.2) 175 (18.1) 57.8 (24.9) Page 18

31 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 3.3 小児患者における薬物動態 乳幼児患者 (0.5~6 歳 ) における薬物動態母集団薬物動態解析より求められた 0.5~1 歳の日本人及び外国人小児患者の CL/F の推定値は それぞれ 15.6 及び 20.9 L/h であり 大きな差は見られなかった ( 表 8 表 7) また C max の推定値はそれぞれ 130 及び 147 ng/ml( 換算値 ) と類似しており 日本人と外国人で差はなかった 2~6 歳においても同様に CL/F の推定値はそれぞれ 29.9 及び 34.3 L/h C max の推定値はそれぞれ 157 及び 154( 換算値 )ng/ml と大きな差は見られなかった これらのことから 今回適応追加の年齢層である 0.5~1 又は 2~6 歳の日本人小児にアレグラドライシロップ 5% をそれぞれフェキソフェナジン塩酸塩として 15 又は 30 mg 投与したときの薬物動態プロファイルは 同年齢層の外国人小児にフェキソフェナジン塩酸塩を 15 又は 30 mg を投与したときと類似していると考えられた なお SFY10718 試験において 2~6 歳で体重が 10.5 kg 以下の被験者が 1 名含まれ アレグラドライシロップ 5% をフェキソフェナジン塩酸塩として 15 mg 投与した 1 名の結果しかないため明確に判断はできないが この被験者の血漿中濃度は 2~6 歳に 30 mg を投与した群の中央からやや低位に位置しており ( 図 1) AUC 及び C max の推定値は 703 ng h/ml 及び 100 ng/ml と 30 mg 投与群の平均値 ( それぞれ 1060 ng h/ml 及び 157 ng/ml) よりやや低い値であった ( 表 8) 仮にこの症例に 30 mg を投与したときの AUC 及び C max は約 2 倍になると推定されるが これらの値 ( それぞれ 1406 ng h/ml 及び 200 ng/ml) は 2~6 歳に 30 mg を投与したときのばらつきの範囲内に入ると類推された また 日本人における 2~6 歳の体重の分布 ( 表 3 表 4) より 10.5 kg 以下の割合は 1% 程度と推定され 頻度が非常に低かった これらのことから 2~6 歳で 体重が 10.5 kg 以下の患者には 15 mg 投与 の除外基準は 頻度が非常に低いこと 及び 1 名であるが 30 mg を投与してもばらつきの範囲内であると類推できることから 10.5 kg 以下の場合 の除外基準を削除して差し支えないと判断した 但し 未熟児等で体重が極端に小さい場合は適宜増減を考慮する必要があると考えられる 小児患者 (7~11 歳 ) における薬物動態 7 歳以上の小児に対する適応拡大承認申請 (2006 年 ) において アレルギー性鼻炎患者及びアトピー性皮膚炎患者を対象としたケトチフェンフマル酸塩対照 無作為化二重盲検並行群間比較試験 (O3101 試験及び O3102 試験 ) の結果から 7~11 歳の小児における推奨用量は 30 mg 1 日 2 回とされた また BEQ10716 試験において アレグラドライシロップ 5% をフェキソフェナジン塩酸塩として 30 mg 投与したとき 市販のアレグラ錠 30 mg と生物学的に同等であることが示された したがって 日本人の 7~11 歳の小児におけるアレグラドライシロップ 5% の推奨用量も フェキソフェナジン塩酸塩として 30 mg とすることが適当である Page 19

32 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 4 特別な試験 該当なし Page 20

33 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 参考文献 1. 厚生労働省. 表 1 一般調査および病院調査による体重の および 97 パーセンタイル値年 月 日齢別 性別. In: 平成 12 年乳幼児身体発育調査報告書 [ 添付資料 5.4-9] 2. Kuczmarski RJ, Ogden CL, Guo SS, Grummer-Strawn LM, Flegal KM, Mei Z, et al CDC Growth Charts for the United States: methods and development. Vital Health Stat ;246: [ 添付資料 ] Page 21

34 2.7.2 臨床薬理試験アレグラドライシロップ 5% 5 付録 該当なし Page 22

35 サノフィ株式会社 アレグラドライシロップ 5% 臨床的有効性 Total number of pages: 23 Page 1

36 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 目 次 臨床的有効性... 1 目次... 2 表目次... 4 図目次... 4 略号と用語の定義 背景及び概観 緒言 試験の方法 試験の目的 試験のデザイン 有効性評価及びパラメータ データ解析の考察 個々の試験結果の要約 日本人 0.5~11 歳小児通年性アレルギー性鼻炎における無対照試験 (SFY10717 試験 ) 日本人 0.5~11 歳小児アトピー性皮膚炎における無対照試験 (SFY10718 試験 ) 全試験を通しての結果の比較と解析 試験対象集団 患者の内訳 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 Page 2

37 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 3.2 全有効性試験の結果の比較検討 アレルギー性鼻炎 蕁麻疹 皮膚疾患 ( 湿疹 皮膚炎 皮膚そう痒症 アトピー性皮膚炎 ) に伴うそう痒 部分集団における結果の比較 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 効果の持続 耐薬性 参考文献 付録 Page 3

38 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 表目次 表 1 - 日本人 0.5~11 歳小児を対象とした臨床試験一覧表... 8 表 2-3 鼻症状合計スコア変化量 (SFY10717 試験 mitt 集団 )... 9 表 3 - 主要かゆみスコア変化量 (SFY10718 試験 mitt 集団 ) 表 4-7PM Reflective TSS の用量別スコア変化量 (PJPR 試験 ITT 集団 ) 表 5-3 症状合計スコア変化量 (O3101 試験 PPS) 表 6 - 各投与群の 4 週間の平均かゆみスコア (MPS) の変化量 (PJPR0039 試験及び PJPR0067 試験 ITT 集団 ) 表 7 - 投与前後の平均かゆみスコア (J3105 試験 FAS) 表 8 - 平均かゆみスコア変化量 (O3102 試験 PPS) 図目次 該当なし Page 4

39 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 略号と用語の定義 BID: bis in die(1 日 2 回 ) FAS: full analysis set( 最大の解析対象集団 ) ICH: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use( 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 ) ITT: intent-to-treat mitt: modified intent-to-treat MPS: mean pruritis score( 平均かゆみスコア ) PPK: population pharmacokinetics( 母集団薬物動態 ) PPS: per protocol set( 治験計画適合集団 ) SD: standard deviation( 標準偏差 ) SE: standard error( 標準誤差 ) TSS: total symptom score( 合計症状スコア ) Page 5

40 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 1 背景及び概観 1.1 緒言 フェキソフェナジン塩酸塩は 7~11 歳の小児に対して 国内で実施された小児通年性アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を対象とした第 3 相比較試験 (O3101 試験及び O3102 試験 ) の結果に基づき アレルギー性鼻炎 蕁麻疹 皮膚疾患 ( 湿疹 皮膚炎 皮膚そう痒症 アトピー性皮膚炎 ) に伴うそう痒 を効能 効果とし フェキソフェナジン塩酸塩として 1 回 30 mg 1 日 2 回投与 を用法 用量として既に承認されている 本薬において既承認の成人及び 7 歳以上の小児と本申請の対象となる 0.5~6 歳の乳幼児では 対象疾患の経過が類似しており 治療結果の比較が可能であると推定できるため ICH E11 に基づいた 小児集団における医薬品の臨床試験に関するガイダンス( 平成 12 年 12 月 15 日医薬審第 1334 号別添 ) に従って 成人及び 7 歳以上の小児から 6 歳以下の乳幼児への有効性の外挿が可能であると考えた ([Module ]) アレルギー疾患の臨床評価は主に患者日誌を用いた自覚症状に対する評価を用いているため 今回の適応拡大の対象となる乳幼児での有効性評価は困難である そのため 患者自身ではなく保護者による日誌を用い アレルギー性鼻炎及び小児における代表的な皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎に対する有効性を参考データとして評価することとした (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) また 成人及び 7~11 歳のデータの 0.5~6 歳への外挿可能性を確認するために ドライシロップ製剤でも 7~11 歳の小児に過去の試験と同様な効果が得られ さらに 6 歳以下の小児でも同様の効果があるかを補足的に確認することとした 1.2 試験の方法 有効性を主要目的とした試験は実施していない 本項では 副次目的として 0.5~11 歳の小児に対する有効性データを収集した SFY10717 試験及び SFY10718 試験の方法について述べる 試験の目的 0.5~11 歳の小児通年性アレルギー性鼻炎 (SFY10717 試験 ) 及び小児アトピー性皮膚炎 (SFY10718 試験 ) 患者でのフェキソフェナジン塩酸塩 ( ドライシロップ )1 回 15 mg 又は 30 mg 1 日 2 回投与の 4 週間の有効性を副次目的として検討するために実施した Page 6

41 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 試験のデザイン SFY10717 試験及び SFY10718 試験は 日本で実施した 4 週間投与及び 8 週間延長投与による第 III 相 多施設共同 非盲検 無対照試験である 最長 9 日間のスクリーニング期 (SFY10717 試験 ) 又は 1 週間のスクリーニング期 (SFY10718 試験 ) 4 週間の主要投与期 8 週間の延長投与期 及び投与後観察期 ( 治験薬最終服薬後 3~5 日 ) の 4 期で構成された 有効性評価及びパラメータ 4 週間の有効性を評価するため SFY10717 試験では 全観察期間 (Day 2 から Day 28±3) を通しての患者日誌による 3 鼻症状合計スコア及び各鼻症状スコアのベースライン (Day -1) からの変化量 (2 ~11 歳の患者 ) SFY10718 試験では 全観察期間 (Day 2 から Day 28±3) を通しての患者日誌 ( 顔面及び頭部及びおむつ部位を除く被験部位 ) による主要かゆみスコアのベースラインからの変化量 ( ベースライン= 本登録日直前 3 日間の平均主要かゆみスコア ) を評価項目とした 患者日誌は 保護者が被験者から症状についての話をよく聞くとともに被験者の状態を把握し記入することとした データ解析の考察 有効性を評価するデザインの試験ではないため 検定は実施せず 全観察期間を通してのスコア及びスコアのベースラインからの変化量を記述的に要約した Page 7

42 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 2 個々の試験結果の要約 表 1 - 日本人 0.5~11 歳小児を対象とした臨床試験一覧表 試験番号 添付資料番号 目的 デザイン及び対照の種類 被験薬 投与方法 被験者数対象投与期間 SFY * 安全性有効性 PPK 多施設共同 非盲検 無対照試験 歳 : 15 mg ドライシロップ BID 2-11 歳 : 30 mg ドライシロップ BID 計 : mg: 7 30 mg: 歳 アレルギー性鼻炎 4 週間 (12 週間 ) SFY * 安全性有効性 PPK 多施設共同 非盲検 無対照試験 歳 : 15 mg ドライシロップ BID 2-11 歳 : 30 mg ドライシロップ BID 計 : mg: mg: 歳 アトピー性皮膚炎 4 週間 ( 12 週間 ) PPK= 母集団薬物動態 BID=1 日 2 回 投与経路 = 経口 試験の進行状況 = 完了 報告書の種類 = 完全な報告書 *SFY10717/SFY10718/POP6489/J002 試験の母集団薬物動態解析報告書 2.1 日本人 0.5~11 歳小児通年性アレルギー性鼻炎における無対照試験 (SFY10717 試験 ) [ 添付資料 ] 日本人小児 (0.5~11 歳 ) の通年性アレルギー性鼻炎患者 ( 目標被験者数約 100 名 ) を対象に 本剤の安全性を検討するため 多施設共同 非盲検 無対照試験を実施した 用法 用量は 本剤をフェキソフェナジン塩酸塩として 15 mg(0.5~1 歳又は 2 歳以上で体重 10.5 kg 以下 ) 30 mg(2~11 歳かつ体重 10.5 kg を超える )1 日 2 回 ( 朝 夕 ) 経口投与 投与期間は 4 週間 ( 安全性評価のため +8 週間 ) とした 本登録 109 名の全例 109 名 (0.5~1 歳 7 名 2~6 歳 51 名及び 7~11 歳 51 名 ) が安全性解析対象集団及び有効性の mitt 集団であった 有効性評価項目である 2~11 歳の患者の鼻アレルギー日記から得られる 3 鼻症状 ( くしゃみ 鼻汁 鼻閉 ) 合計スコア変化量 ( 投与前値 [ 本登録の前日 ] から全評価期間 [ 本登録日より 2 日目から 28 日目 ±3 日 ] の 1 日あたりの平均スコアの変化量 ± SD) は mitt 集団において-1.78 ± 1.88 であった Page 8

43 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 表 2-3 鼻症状合計スコア変化量 (SFY10717 試験 mitt 集団 ) Age (years) <2 2 to <7 >=7 All Total score of 3 symptoms (N=7) (N=51) (N=51) (N=109) Baseline Number Mean (SD) (1.3) 6.2 (1.4) 5.9 (1.3) Median Min : Max - 3 : 8 4 : 9 3 : 9 Treatment period Number Mean (SD) (1.86) 4.26 (1.61) 4.16 (1.73) Median Min : Max : : : 8.5 Change from baseline Number Mean (SD) (1.99) (1.77) (1.88) Median Min : Max : : : % CI for mean - (-2.19 to -1.07)(-2.42 to -1.42)(-2.15 to -1.41) 本剤投与 4 週間の有害事象は 63.3%(69/109 名 ) に認められたが 死亡 重篤な有害事象及び有害事象による中止例は認められなかった 副作用は 傾眠 0.9%(1/109 名 ) のみであった 投与 12 週間でも同様であった 有害事象と判断された臨床検査値は 投与 12 週間で白血球数減少 0.9% (1/109 名 ) に認められたが 治験薬との因果関係は否定された 0.5~11 歳の小児通年性アレルギー性鼻炎患者に対して フェキソフェナジン塩酸塩 ( ドライシロップ )1 回 15 mg 又は 30 mg を 1 日 2 回投与したときの安全性及び忍容性は良好であり 小児通年性アレルギー性鼻炎の症状の改善が確認された 2.2 日本人 0.5~11 歳小児アトピー性皮膚炎における無対照試験 (SFY10718 試験 ) [ 添付資料 ] 日本人小児 (0.5~11 歳 ) のアトピー性皮膚炎患者 ( 目標被験者数約 100 名 ) を対象に 本剤の安全性を検討するため 多施設共同 非盲検 無対照試験を実施した 用法 用量は 本剤をフェキソフェナジン塩酸塩として 15 mg(0.5~1 歳又は 2 歳以上で体重 10.5 kg 以下 ) 30 mg(2~11 歳かつ体重 10.5 kg を超える )1 日 2 回 ( 朝 夕 ) 経口投与 投与期間は 4 週間 ( 安全性評価のため +8 週 Page 9

44 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 間 ) とした スクリーニング期 (1 週間 ) 及び主要投与期の観察期間中 (4 週間 ) は 0.1% ヒドロコ ルチゾン酪酸エステル軟膏を塗布した ( スクリーニング期及び投与 2 週間は用法を変更しない ) 本登録 103 名の全例 103 名 (0.5~1 歳 49 名 2~6 歳 31 名及び 7~11 歳 23 名 ) が安全性解析対象 集団及び有効性の mitt 集団であった 有効性評価項目であるかゆみ日誌から得られる主要かゆみスコア変化量 ( 投与前値 [ 本登録日直 前 3 日間の平均 ] から全評価期間 [ 本登録日より 2 日目から 28 日目 ±3 日 ] の 1 日あたりの平均値 スコアの変化量 ± SD) は mitt 集団において ± 0.53 であった 表 3 - 主要かゆみスコア変化量 (SFY10718 試験 mitt 集団 ) Age (years) <2 2 to <7 >=7 All Main itching scores (N=49) (N=31) (N=23) (N=103) Baseline Number Mean (SD) 1.96 (0.52) 2.09 (0.71) 2.26 (0.54) 2.06 (0.59) Median Min : Max 0.7 : : : : 3.7 Treatment period Number Mean (SD) 1.50 (0.67) 1.58 (0.74) 1.87 (0.56) 1.60 (0.68) Median Min : Max 0.1 : : : : 3.3 Change from baseline Number Mean (SD) (0.55) (0.54) (0.47) (0.53) Median Min : Max -1.7 : : : : % CI for mean (-0.62 to -0.30)(-0.71 to -0.31)(-0.59 to -0.19)(-0.56 to -0.36) 本剤投与 4 週間の有害事象は 56.3%(58/103 名 ) に認められたが 死亡例及び有害事象による中止例は認められなかった また 重篤な有害事象は 1 名 ( 肺炎 ) に認められ 因果関係は否定された 副作用は 白血球数減少 1.0%(1/103 名 ) のみであった 有害事象と判断された臨床検査値は副作用の白血球数減少のみであった 投与 12 週間でも同様であった 以上より フェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップは投与 4 週間では十分な安全性を示し 投与 12 週間でも長期安全性を示した 本試験では本剤の使用経験が少ない 0.5~1 歳及び 2~6 歳の小児アトピー性皮膚炎患者を対象に それぞれ 15 mg 及び 30 mg のフェキソフェナジンを投与したが 7 l Page 10

45 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% ~11 歳の小児アトピー性皮膚炎患者を対象に 30 mg のフェキソフェナジンを投与した場合と比較し て安全性における新たな問題点は認められなかった また 小児アトピー性皮膚炎患者を対象としたフェキソフェナジン塩酸塩 ( ドライシロップ )1 回 15 mg 又は 30 mg を 1 日 2 回投与したときの 4 週間の有効性が確認された Page 11

46 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 3 全試験を通しての結果の比較と解析 抗ヒスタミン作用を主とする薬剤については 薬理学的に アレルギー性鼻炎 蕁麻疹 皮膚疾患 ( 湿疹 皮膚炎 皮膚そう痒症 アトピー性皮膚炎 ) に伴うそう痒 への有効性が認められると考えられること 本薬は成人及び 7 歳以上の小児の本適応症に対してすでに承認されており 乳幼児の本適応症との病態的な差がないと考えられること 乳幼児では鼻症状及びそう痒などの自覚症状を適切に評価することができず 検証的な臨床試験を実施することは困難であると考えられることなどから 本薬を検証的な試験を実施せずに 7 歳以上の小児及び成人で確認されている有効性を外挿して 0.5~6 歳の本適応症患者に使用しても差し支えないものと考える 以下に 副次目的で収集した参考データとなるが アレルギー性鼻炎及び小児における代表的な皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎を対象とした SFY10717 試験及び SFY10718 試験の有効性に関する成績を示す 3.1 試験対象集団 患者の内訳 SFY10717 試験では 本登録 109 名の全例 109 名 (0.5~1 歳 7 名 2~6 歳 51 名及び 7~11 歳 51 名 ) が安全性解析対象集団及び有効性の mitt 集団であった SFY10718 試験では 本登録 103 名の全例 103 名 (0.5~1 歳 49 名 2~6 歳 31 名及び 7~11 歳 23 名 ) が安全性解析対象集団及び有効性の mitt 集団であった 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 SFY10717 試験では 本剤をフェキソフェナジン塩酸塩として 15 mg(0.5~1 歳又は 2 歳以上で体重 10.5 kg 以下 ) 投与されたのは 7 名 30 mg(2~11 歳で体重 10.5 kg を超える ) は 102 名であった SFY10718 試験では 本剤をフェキソフェナジン塩酸塩として 15 mg(0.5~1 歳又は 2 歳以上で体重 10.5 kg 以下 ) 投与されたのは 50 名 30 mg(2~11 歳で体重 10.5 kg を超える ) は 53 名であった Page 12

47 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 3.2 全有効性試験の結果の比較検討 アレグラ錠 60 mg の審査において 国内の用量検索試験の結果 及び用量検索試験結果を踏まえて外挿可能と判断された海外の臨床試験結果から 成人のアレルギー性鼻炎及び蕁麻疹に対する本薬の有効性 安全性が確認されたと判断された また 7~15 歳の小児適応拡大の審査において 国内外の臨床試験の結果から 本薬においてもケトチフェンフマル酸塩に劣らない程度の有効性は認められていると判断された 同じ投与期間では国内外で有害事象発現率に大きな差はなかった 本薬において既承認の成人及び 7 歳以上の小児と本申請の対象となる 6 歳以下の乳幼児では 対象疾患の経過が類似しており 治療結果の比較が可能であると推定できるため ICH E11 ガイドライン 小児集団における医薬品の臨床試験に関するガイダンスについて を参照し 7 歳以上の小児から 6 歳以下の乳幼児への有効性の外挿が可能であると考えた アレルギー性鼻炎 米国において成人季節性アレルギー性鼻炎に対する推奨用量を検討するため プラセボ対照二重盲検用量比較試験が秋季 ( 主抗原 : ブタクサ ) に 2 試験行われた ( 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 PJPR0023 及び PJPR0024 計 1,160 名 ) 本薬 1 回 mg 及びプラセボを 1 日 2 回 2 週間投与し 有効性の主要評価項目は患者日誌による合計症状スコア ( くしゃみ 鼻汁 鼻 口蓋 喉のかゆみ 眼のかゆみ 流涙 眼の充血 ) の投与前後の変化量とした 本薬は全ての用量でプラセボに比し症状スコアの有意な減少を示した 60 mg 以上の用量では初回投与後から症状スコアの有意な減少を示したが 40 mg の効果発現は遅かった 60 mg の症状スコアの変化量は 120 mg 及び 240 mg と差がなかった 以上により海外での臨床推奨用量は 1 回 60 mg 1 日 2 回とされた 米国及びカナダにおいて成人春季季節性アレルギー性鼻炎 ( 主抗原 : 草 木 ) を対象とし 本薬 (1 回 60 mg 1 日 2 回 ) とロラタジン (1 回 10 mg 1 日 1 回 ) の 2 週間投与の二重盲検比較試験を 2 試験実施した ( 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 PJPR0054 及び PJPR0056 計 901 名 ) 合計症状スコアの減少は両群間に差はなく 前記試験と同程度の変化量であった カナダにおいて成人通年性アレルギー性鼻炎 ( 主抗原 : ハウスダスト カビ他 )673 名を対象として 本薬 1 回 60 mg 1 日 2 回及び 1 回 120 mg 1 日 1 回 4 週間投与を二重盲検法によりプラセボ投与と比較した ( 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 PJPR0057) プラセボと比較して 60 mg 1 日 2 回投与では症状スコアが有意に減少したが 120 mg 1 日 1 回投与では有意差がみられなかった 以上の成績から 本薬 1 回 60 mg 1 日 2 回投与は 各種抗原による成人アレルギー性鼻炎に対し有用であると考えられた ([ 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 312 頁 ]) Page 13

48 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 表 4-7PM Reflective TSS の用量別スコア変化量 (PJPR 試験 ITT 集団 ) 試験 投与群 症例数 観察期間 投与期間 (2 週間 ) 変化量 ANCOVA p 値 用量線形性 対フ ラセホ プラセボ ± ± ± PJPR mg ± ± ± n= mg ± ± ± mg ± ± ± プラセボ ± ± ± PJPR mg ± ± ± n=545 60mg ± ± ± 平均 ±SE 120mg ± ± ± 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 438 頁表ト PM Reflective TSS の用量別スコア変化量 (ITT) (PJPR ) 日本人小児 (7~15 歳 ) の通年性アレルギー性鼻炎患者 ( 目標被験者数各群 70 名 計 140 名 ) を対象に 本薬の有効性と安全性を検討するため ケトチフェンフマル酸塩を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された ([ 小児適応拡大 CTD Module ] O3101 試験 ) 用法 用量は 本薬 30 mg(7~11 歳 ) 60 mg(12~15 歳 ) 若しくはケトチフェンフマル酸塩ドライシロップ 1g(7~15 歳 ) を 1 日 2 回 ( 朝食後 就寝前 ) 経口投与 投与期間は 4 週間と設定された 主要評価項目である鼻アレルギー日記から得られる 3 症状 ( くしゃみ 鼻汁 鼻閉 ) 合計スコア変化量 ( 投与前値 割付け日前日 から投与期間の 1 日あたりの平均値スコアの変化量 ) は PPS において本薬群 -2.06±0.19 ケトチフェン群-1.83±0.20 で 両群間の差の点推定値は % 片側信頼区間の上限値は であり 事前に設定した非劣性限界値 0.9 を下回ったことから 本薬群のケトチフェン群に対する非劣性が検証された Page 14

49 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 表 5-3 症状合計スコア変化量 (O3101 試験 PPS) 投与群 MDL 16,455A 群ケトチフェン群解析結果 a) 症例数 登録 / 割付け日前日の 3 症状合計スコア 治験薬投与期間の 3 症状合計スコア 6.09± ± ± ±0.22 変化量 -2.06± ±0.20 差の点推定値 : % 片側信頼限界上限 : ( 非劣性限界 =0.9) 交互作用投与前値 投与群 : 年齢層 投与群 : ( 平均値 ±SE) a) 割付け日前日の 3 症状合計スコア 年齢層 (7~11 歳 12~15 歳 ) 及び投与群を含む共分散分析モデル 小児適応拡大 CTD 505 頁表 症状合計スコア変化量 (PPS:O3101 試験 ) 日本人小児 (0.5~11 歳 ) の通年性アレルギー性鼻炎患者を対象とした SFY10717 試験は 有効性を検証する試験ではなかったが フェキソフェナジン塩酸塩はアレルギー性鼻炎症状を改善した (2.1 項 ) 3 鼻症状合計スコア変化量は であり ( 表 2) O3101 試験の-2.06 と大きな差はなかった 0.5~6 歳の小児においても 抗ヒスタミン作用を主とする薬剤については 薬理学的にアレルギー性鼻炎への有効性が認められること 本薬は成人及び 7~15 歳の小児アレルギー性鼻炎に対して既に承認されており 0.5~6 歳の小児アレルギー性鼻炎との病態的な差がないと考えられること ([Module ]) 7~15 歳の小児におけるアレルギー性鼻炎に対する有効性及び安全性は確認されていること 低年齢の小児ではアレルギー性鼻炎の自覚症状スコアによる有効性評価が適切に実施できず 検証的な臨床試験を実施することは困難であると考えられることなどから 検証的な臨床試験を実施せずに 7 歳以上の小児及び成人で確認されている有効性を外挿して本剤を 0.5~6 歳の小児アレルギー性鼻炎患者に適応しても差し支えないものと考える 蕁麻疹 米国及びカナダにおいて 慢性蕁麻疹に対する推奨用量を検討するため 本薬 1 回 mg 及びプラセボ 1 日 2 回 4 週間投与した二重盲検用量比較試験が 2 試験実施された ( 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 PJPR0039 PJPR0067 計 892 名 ) 有効性の評価指標は患者日誌による症状スコア ( かゆみ及び膨疹 ) の投与前後の変化量とした 本薬は全ての用量でプラセボに比し 主要評価項目であるかゆみ症状スコアの有意な減少を示し 60 mg 以上の 3 用量の減少効果は 20 mg に比し有意に大きく 3 用量間には差がなかった 本試験の結果 60 mg 以上の有効性及び安全性に差がな Page 15

50 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% かったことから 臨床推奨用量は 1 回 60 mg 1 日 2 回とされた ([ 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 312 頁 ]) 表 6 - 各投与群の 4 週間の平均かゆみスコア (MPS) の変化量 (PJPR0039 試験及び PJPR0067 試験 ITT 集団 ) 試験番号 投与群 症例数 投与前 投与期間 (4 週間 ) 変化量 用量線形性 検定 p 値 対フ ラセホ プラセボ ± ± ± PJPR0039 n=418 20mg ± ± ± mg ± ± ± mg ± ± ± mg ± ± ± プラセボ ± ± ± PJPR0067 n=439 20mg ± ± ± mg ± ± ± mg ± ± ± 平均 ±SE 240mg ± ± ± 初回申請 ( 鼻炎 蕁麻疹 ) 概要 423 頁表ト -112 各投与群の 4 週間の平均かゆみスコア (MPS) の変化量 (ITT) (PJPR ) 7~15 歳の小児適応拡大の審査において 抗ヒスタミン作用を主とする薬剤については 薬理学的にも蕁麻疹への有効性は認められること 本薬は成人の蕁麻疹に対して既に承認されており 小児蕁麻疹との病態的な差がないと考えられること 小児における皮膚疾患の代表であるアトピー性皮膚炎に対する有効性及び安全性は確認されていること 小児では蕁麻疹患者が少なく 検証的な臨床試験を実施することは困難であると考えられることなどから 本薬を小児蕁麻疹患者に適応しても差し支えないものと判断された 0.5~6 歳の小児においても 抗ヒスタミン作用を主とする薬剤については 薬理学的に蕁麻疹への有効性が認められること 本薬は成人及び 7~15 歳の小児蕁麻疹に対して既に承認されており 0.5 ~6 歳の小児蕁麻疹との病態的な差がないと考えられること ([Module ]) 7~15 歳の小児における皮膚疾患の代表であるアトピー性皮膚炎に対する有効性及び安全性は確認されていること 小児では蕁麻疹患者が少なく 検証的な臨床試験を実施することは困難であると考えられることなどから 本剤を 0.5~6 歳の小児蕁麻疹患者に適応しても差し支えないものと考える Page 16

51 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 皮膚疾患 ( 湿疹 皮膚炎 皮膚そう痒症 アトピー性皮膚炎 ) に伴うそう痒 日本人成人アトピー性皮膚炎患者を対象に プラセボ対照二重盲検群間比較試験が実施された ([ 効能追加 ( 皮膚疾患 ) 概要 53~67 頁 ] J3105 試験 ) 用法 用量は 導入観察期間は 1 週間で 比較観察期間は本薬 (1 回 60 mg) 又はプラセボを 1 日 2 回 ( 朝 夕 )1 週間経口投与と設定された なお 導入観察期間開始から投与終了までの全期間を通して 両群の患者に 基本治療として 0.1 % ヒドロコルチゾン酪酸エステルが 1 日 2 回単純塗布された 導入観察期開始例 561 名のうち登録割付症例数は 410 名で 未登録で本薬が投与された 1 名も含む 411 名 ( 本薬群 :207 名 プラセボ群 :204 名 ) に投与が開始された 411 名が安全性解析対象であり 併用禁止薬違反 5 名 外用剤使用方法変更 3 名 前治療薬違反 2 名 未登録 1 名の計 11 名を除く 400 名 ( 本薬群 :201 名 プラセボ群 :199 名 ) が FAS 解析対象であった 主要評価項目であるかゆみ日誌によるかゆみスコア変化量 ( 登録日直前 3 日間のかゆみスコア平均値と登録日の夜間から 6 日後の夜間まで 6.5 日間のかゆみスコア平均値との差 ) は 本薬群で-0.75 (95 % 信頼区間 :-0.88~-0.62) プラセボ群で-0.50(95 % 信頼区間 :-0.62~-0.38) であり 対象選択期間の平均かゆみスコアを共変量とした共分散分析の結果 2 群間に有意差が認められた (P=0.0005) 表 7 - 投与前後の平均かゆみスコア (J3105 試験 FAS) 投与群 MDL 16,455A 群プラセボ群 症例数 対象選択期間 ( 登録日直前 3 日間 ) 比較観察期間 ( 登録日の夜間から 6 日後の夜間までの 6.5 日間 ) 変化量 4.68 [4.59, 4.78] 3.94 [3.80, 4.07] [-0.88, -0.62] 4.79 [4.68, 4.89] 4.29 [4.16, 4.41] [-0.62, -0.38] ( 平均値 [95% 信頼区間下限 上限 ]) 効能追加 ( 皮膚疾患 ) 概要 60 頁図ト -8 投与前後の平均かゆみスコア 日本人小児 (7~15 歳 ) のアトピー性皮膚炎患者 ( 目標被験者数各群 80 名 計 160 名 ) を対象に 本薬の有効性と安全性を検討するため ケトチフェンフマル酸塩を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された ([ 小児適応拡大 CTD Module ] O3102 試験 ) 用法 用量は 本薬 30 mg(7~11 歳 ) 60 mg(12~15 歳 ) 若しくはケトチフェンフマル酸塩ドライシロップ 1 g(7 Page 17

52 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% ~15 歳 ) を 1 日 2 回 ( 朝食後 就寝前 ) 経口投与 投与期間は 4 週間と設定された なお 導入観 察期間 (1 週間 ) から投与終了日まで用法を変更することなく 0.1% ヒドロコルチゾン酪酸エステル 軟膏が塗布された 主要評価項目であるかゆみ日誌から得られるかゆみスコア変化量 ( 投与前値 [ 割付け直前 3 日間の平均 ] から投与期間の 1 日あたりの平均値スコアの変化量 ) は PPS において本薬群 -0.50±0.06 ケトチフェン群 -0.58±0.06 で 両群間の差の点推定値は % 片側信頼区間の上限値は であり 事前に設定した非劣性限界値 0.37 を下回ったことから 本薬群のケトチフェン群に対する非劣性が検証された 表 8 - 平均かゆみスコア変化量 (O3102 試験 PPS) 投与群 MDL 16,455A 群ケトチフェン群解析結果 a) 症例数 投与前スコア b) 2.32± ±0.05 投与後スコア c) 1.82± ±0.06 差の点推定値 : % 片側信頼限界上限 :0.185 ( 非劣性限界値 =0.37) 交互作用 変化量 -0.50± ±0.06 投与前スコア 投与群 : 年齢層 投与群 : ( 平均値 ±SE) a) 投与前スコア 年齢層及び投与群を含んだ共分散分析モデル b) 割付け日直前 3 日間の 1 日あたりの平均かゆみスコア c) 比較観察期間 ( 割付け日を除く ) の 1 日あたりの平均かゆみスコア小児適応拡大 CTD 529 頁表 日本人小児 (0.5~11 歳 ) のアトピー性皮膚炎患者を対象とした SFY10718 試験は 有効性を検証する試験ではなかったが フェキソフェナジン塩酸塩はアトピー性皮膚炎のかゆみを改善した (2.2 項 ) かゆみスコア変化量は-0.46 であり ( 表 3) O3102 試験の-0.50 と同程度であった 0.5~6 歳の小児においても 抗ヒスタミン作用を主とする薬剤については 薬理学的に皮膚疾患に伴うそう痒への有効性が認められること 本薬は成人及び 7~15 歳の小児皮膚疾患に伴うそう痒に対して既に承認されており 0.5~6 歳の小児皮膚疾患に伴うそう痒との病態的な差がないと考えられること ([Module ]) 7~15 歳の小児における湿疹皮膚炎の代表であるアトピー性皮膚炎に対する有効性及び安全性は確認されていること 低年齢の小児では皮膚疾患に伴うそう痒の自覚症状スコアによる有効性評価が適切に実施できず 検証的な臨床試験を実施することは困難であると考えら Page 18

53 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% れることなどから 7 歳以上の小児及び成人で確認されている有効性を外挿して本剤を 0.5~6 歳の小 児皮膚疾患に伴うそう痒患者に適応しても差し支えないものと考える 3.3 部分集団における結果の比較 SFY10717 試験において 0.5~1 歳では鼻症状の評価が困難であるため 3 鼻症状合計スコア変化量は評価しなかった 2~6 歳と 7~11 歳の 3 鼻症状合計スコア変化量は同程度であった ( 表 2) 7~ 11 歳の鼻 3 症状合計スコア変化量は-1.92 であり O3101 試験の-2.15 と大きな差はなかった ([ 小児適応拡大 CTD 表 ]) SFY10718 試験において 年齢層別 (0.5~1 歳 2~6 歳 7~11 歳 ) の主要かゆみスコア変化量に 大きな差はみられなかった ( 表 3) 7~11 歳の主要かゆみスコア変化量は であり O3102 試験 の と大きな差はなかった ([ 小児適応拡大 CTD 表 ]) Page 19

54 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 4 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 通年性アレルギー性鼻炎の 7~15 歳小児を対象とした O3101 試験において 7~11 歳に 30 mg を投与したときと 12~15 歳に 60 mg を投与したときの本薬の薬物動態プロファイルは成人と類似しており O3101 試験の年齢層ごとの 3 症状合計スコア変化量及びアトピー性皮膚炎を対象とした O3102 試験の年齢層ごとのかゆみスコア変化量において年齢層による違いは認められなかった したがって 7~11 歳の至適用量は 1 回 30 mg 1 日 2 回投与とされた ( 小児適応拡大申請 ) 外国人小児を対象とした薬物動態試験及び成人を対象とした試験を併合したデータを用いた母集団薬物動態解析において 成人の承認用量であるフェキソフェナジン塩酸塩 60 mg の薬物動態プロファイル ([Module ]) から 海外臨床試験で用いる用量は 0.5~1 歳未満及び体重 10.5 kg 以下の小児では 1 回 15 mg 1 日 2 回投与 1 歳 ~2 歳未満及び体重 10.5 kg を超える小児では 1 回 30 mg 1 日 2 回投与が選択された また海外臨床試験の結果 海外での承認用量は 0.5~1 歳 1 回 15 mg 1 日 2 回投与 2~6 歳 1 回 30 mg 1 日 2 回投与とされた 外国人での母集団薬物動態解析の結果と海外での承認用量から 日本人小児における推奨用量は 0.5~1 歳又は体重 10.5 kg 以下では 15 mg 2~6 歳及び体重 10.5 kg を超える小児では 30 mg と考えられたことから これらの用量を用いて日本人小児を対象とした SFY10717 試験及び SFY10718 試験を実施した SFY10717 試験及び SFY10718 試験並びに J002 試験及び POP6485 試験の母集団薬物動態解析の結果から 0.5~1 歳又は 2~6 歳の日本人小児に本剤 15 mg 又は 30 mg を投与したときの曝露量は 日本人成人に本薬 60 mg 錠を投与したときと同程度であることが示された また 2 歳以上で 15 mg を投与された症例 ( 体重 10.5 kg 以下 ) は 1 名のみであった ([Module ]) 0.5~6 歳の小児での検証的試験は実施していないが 副次評価項目として有効性を評価した SFY10717 試験及び SFY10718 試験では 成人及び 7 歳以上の小児を対象とした臨床試験と同様に 3 鼻症状合計スコア及び主要かゆみスコアの改善がみられた また スコアの低下は年齢層により大きな差はみられなかった (3.3 項 ) したがって 利用可能なデータに基づき 0.5~11 歳の小児における推奨用量は 0.5~1 歳の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩 15 mg 1 日 2 回 2~11 歳の小児には 30 mg 1 日 2 回投与であると考えられた Page 20

55 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 5 効果の持続 耐薬性 本剤は長期に使用する薬剤ではないので 本項目は該当しない Page 21

56 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 参考文献 該当なし Page 22

57 2.7.3 臨床的有効性アレグラドライシロップ 5% 6 付録 該当なし Page 23

58 サノフィ株式会社 アレグラドライシロップ 5% 臨床的安全性 Total number of pages: 136 Page 1

59 2.7.4 臨床的安全性アレグラドライシロップ 5% 目 次 臨床的安全性... 1 目次... 2 表目次... 6 図目次... 9 略号と用語の定義 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 背景及び概観 緒言 類薬の安全性情報 非臨床データに関連して安全性上問題となる可能性のある事項 安全性評価に使用した試験 試験の概観 安全性データの構成 市販後データ 評価方法 安全性評価項目及びその定義 データ解析 全般的な曝露状況 患者の内訳 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) 曝露状況 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 人口統計学 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) Page 2

60 2.7.4 臨床的安全性アレグラドライシロップ 5% 既往歴及び疾患の基準値の特性 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) 前治療及び併用薬 / 併用療法 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) 有害事象 有害事象の解析 比較的よく見られる有害事象 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) 死亡 その他の重篤な有害事象 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 ( 参考資料 ) その他の重要な有害事象 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 ( 参考資料 ) 器官別又は症候群別有害事象の解析 神経系障害及び精神障害 感染症および寄生虫症 呼吸器 胸郭および縦隔障害 胃腸障害 個別有害事象の文章による説明 臨床検査値の評価 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 ) バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 バイタルサイン ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) 心電図 ~11 歳の小児を対象とした国内試験 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) ~5 歳の小児を対象とした海外試験 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) Page 3

61 2.7.4 臨床的安全性アレグラドライシロップ 5% 5 特別な患者集団及び状況下における安全性 内因性要因 外因性要因 薬物相互作用 妊娠及び授乳時の使用 過量投与 薬物乱用 離脱症状及び反跳現象 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 市販後データ 推定使用患者数 海外市販後安全性の概略 特定の事象及び特定の集団 心血管系事象 消化器系事象 肝臓系事象 神経系事象 皮膚事象 ( 重度の皮膚反応 / 光線過敏症 ) 薬効欠如 投薬過誤 ベネフィット / リスクのまとめ 国内市販後安全性 ( 小児 ) 使用成績調査 ( 小児 ) 特定使用成績調査 ( 小児長期使用に関する調査 ) 製造販売後臨床試験 小児及び成人のアレルギー性鼻炎 蕁麻疹及び皮膚疾患 ( 湿疹 皮膚炎 皮膚そう痒症 アトピー性皮膚炎 ) に伴うそう痒患者に対する使用実態下におけるフェキソフェナジン塩酸塩の母集団薬物動態及び安全性の検討 (POP6485 試験 ) 参考文献 Page 4

62 2.7.4 臨床的安全性アレグラドライシロップ 5% 7 付録 Page 5

63 2.7.4 臨床的安全性アレグラドライシロップ 5% 表目次 表 1 - 類薬の安全性情報 ( 小児 ) 表 2 - 臨床的安全性で評価した試験一覧表 表 3 - Clinical Study Report Amendment CLN-B で TEAE 発現なし 海外試験の併合集計で TEAE 発現ありの有害事象 (I3112 試験 ) 表 4 - 患者の内訳 - 本登録された被験者 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 5 - 年齢別の曝露状況 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 6 - 年齢及び投与量別の曝露状況 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 7 - 年齢 体重及び投与量別の曝露状況 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 8 - 年齢別の曝露状況 - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ). 26 表 9 - 年齢 体重及び投与量別の曝露状況 - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 10 - 患者背景 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 11 - 患者背景 - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 12 - 年齢別の患者背景 - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 )32 表 13 - 既往歴及び合併症 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 14 - 前治療及び併用治療 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 15 - 投与 1 週間の TEAE の要約 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 16 - 投与 4 週間の TEAE の要約 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 17 - 投与 12 週間の TEAE の要約 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 18 - TEAE の要約 - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 19 - 投与 4 週間の 2 名以上に発現した TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 20 - 投与 12 週間の 4 名以上に発現した TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 21 - 投与 12 週間の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 22 - いずれかの群で発現率 2% 以上の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) Page 6

64 2.7.4 臨床的安全性アレグラドライシロップ 5% 表 23 - いずれかの群で 2 名以上に発現した因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 24 - 重篤な有害事象 (TESAE) を発現した被験者の有害事象の一覧 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験 ) 表 25 - 中止に至った TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 26 - 中止に至った因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 27 - 投与 4 週間の器官別大分類ごとの TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 28 - 投与 12 週間の器官別大分類ごとの TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 29 - 投与 12 週間の器官別大分類ごとの因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 30 - 器官別大分類ごとの TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 31 - 器官別大分類ごとの因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 32 - 投与 12 週間の神経系障害の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 33 - 投与 12 週間の神経系障害の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 34 - 神経系障害の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 35 - 神経系障害の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 36 - 投与 12 週間の精神障害の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 37 - 投与 12 週間の精神障害の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 38 - 精神障害の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 39 - 精神障害の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 40 - 投与 12 週間の感染症および寄生虫症の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 41 - 投与 12 週間の感染症および寄生虫症の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 42 - 感染症および寄生虫症の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) Page 7

65 2.7.4 臨床的安全性アレグラドライシロップ 5% 表 43 - 感染症および寄生虫症の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%)- 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 44 - 投与 12 週間の呼吸器 胸郭および縦隔障害の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 45 - 投与 12 週間の呼吸器 胸郭および縦隔障害の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 46 - 呼吸器 胸郭および縦隔障害の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 47 - 呼吸器 胸郭および縦隔障害の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 48 - 投与 12 週間の胃腸障害の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 49 - 投与 12 週間の胃腸障害の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 50 - 胃腸障害の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 51 - 胃腸障害の因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 52 - 重篤な有害事象 (TESAE) の文章による説明の記載場所 表 53 - 性別 : 投与 12 週間の 4 名以上に発現した TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 54 - 性別 : 投与 12 週間の年齢別の 4 名以上に発現した TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 55 - 性別 : いずれかの群で発現率 2% 以上の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 56 - 性別 : 年齢別のいずれかの群で発現率 2% 以上の TEAE の発現例数 (%)- 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 57 - 体重別 : 投与 12 週間の 4 名以上に発現した TEAE の発現例数 (%)- 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 58 - 体重別 : 投与 12 週間の年齢別の 4 名以上に発現した TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 59 - 体重別 : いずれかの群で発現率 2% 以上の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 60 - 体重別 : 年齢別のいずれかの群で発現率 2% 以上の TEAE の発現例数 (%)- 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 61 - 投与量別 : いずれかの群で発現率 2% 以上の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 62 - 投与量別 : 年齢別のいずれかの群で発現率 2% 以上の TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 63-6 歳以下の市販後自発症例 ( 日本症例を除く )1996 年 8 月 19 日 ~ 年月日 Page 8

66 2.7.4 臨床的安全性アレグラドライシロップ 5% 表 64 - 副作用 感染症症例報告における発現状況一覧表 ( 国内市販後 小児 ) 表 65 - 投与 4 週間の TEAE の発現例数 (%)- 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 66 - 投与 12 週間の TEAE の発現例数 (%)- 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 67 - 投与 12 週間の発現時期別の TEAE の発現例数 (%)- 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 68 - 投与 12 週間の発現時期別の TEAE の発現例数 (%) - 2 歳未満 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 69 - 投与 12 週間の発現時期別の TEAE の発現例数 (%) - 2 歳以上 7 歳未満 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 70 - 投与 12 週間の発現時期別の TEAE の発現例数 (%) - 7 歳以上 - 安全性解析対象集団 (SFY10717 試験及び SFY10718 試験の併合集計 ) 表 71 - TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 72 - 因果関係が否定できない TEAE の発現例数 (%) - 安全性解析対象集団 (I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験の併合集計 ) 表 73 - 重篤な有害事象 (TESAE) を発現した被験者の一覧 ( 海外第 1 相試験 :I1005 試験 I1114 試験 T1123 試験 ) 表 74 - 重篤な有害事象 (TESAE) を発現した被験者の一覧 ( 海外第 3 相試験 :I3112 試験 T3001 試験及び T3002 試験 ) 表 75 - PCSA 基準 図目次 該当なし Page 9