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みいかひきぎ
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2014/10/17 Department of edical Oncology, Nippon edical School usashikosugi Hospital 2014/10/17 Department of edical Oncology, Nippon edical School usashikosugi Hospital 本日のトピック卵巣がん子宮がんの薬物療法

1 2014/10/17 Department of edical Oncology, Nippon edical School usashikosugi Hospital 2014/10/17 Department of edical Oncology, Nippon edical School usashikosugi Hospital 本日のトピック卵巣がん子宮がんの薬物療法日本医科大学武蔵小杉病院腫瘍内科勝俣範之子宮がんの薬物療法卵巣がんの薬物療法婦人科がん卵巣がん日本人女性の悪性新生物死亡数と罹患数 ( 死亡数 / 罹患数 )(2011/2007 年 ) Division of edical Oncology, Nippon edical School usashikosugi Hospital 子宮頸がん子宮体がん卵巣がん外陰がん腟がん卵管がん絨毛性腫瘍卵管がん子宮体がん外陰がん腟がん子宮頸がん部位死亡数罹患数死亡数 / 罹患数 1 乳房 % 2 大腸 % 3 胃 % 4 肺 % 5 子宮 % 6 肝臓 % 7 膵 % 8 胆道 % 9 卵巣 % 国立がんセンターがん対策情報センター子宮頸がんの薬物療法子宮頸がんのステージ別治療と予後 Stage ~Vにおいては主に放射線化学療法 Stage VB 再発期においては放射線療法もしくは化学療法が用いられる Stage 標準的治療予後 (5 年生存率 ) Stage 0 手術 ( 円錐切除術 ) 100% Stage ( 単純 ~ 準広汎 ) 子宮全摘術 or 放射線 89% Stage B 広汎子宮全摘術 or 放射線 77% Stage 広汎子宮全摘術 or 放射線化学療法 60% Stage 放射線化学療法 37% Stage V 放射線化学療法 23% Stage VB なし ( 放射線 or 化学療法 ) 2% 再発期なし ( 放射線 or 化学療法 ) ST: 約 9ヶ月 5 生率 : 婦人科腫瘍委員会第 37 回治療年報, 日産婦誌 55: 743, 2003

2 子宮頸がん化学療法は有効か? Chemoradiotherapy ( 化学放射線治療 ) 標準治療として確立された Neoadjuvant chemotherapy( 術前補助化学療法 ) まだ確立されているとはいえない djuvant chemotherapy( 術後補助化学療法 ) 現在のところ有効とするデータはない Chemotherapy for metastatic disease 奏効率 ( 腫瘍縮小効果 ) 20-60% 目的は palliation である進行子宮頸がんに対するランダム化比較試験 PFS (mo.) OS (mo.) CDDP50 21% GOG43 CDDP100 31% (1985) CDDP20x5 25% GOG110 CDDP50 18% (1997) CDDP/F 31% OTC CDDP50 25% (2001) BP 42% GOG169 CDDP50 19% (2004) CDDP/PTX 36% JCOG0505 CDDP/PTX 59% (2012) CBDC/PTX 63% JCOG 0505 Stage VB, persistent or recurrent cervical cancer; not amenable to curative surgery / radiotherapy * Balancing factors: Tumors outside of the prior irradiation field (yes or no) PS 0-1 or 2 SCC or non-scc nstitution N D O Z Standard arm: TP Paclitaxel 135 mg/m 2 24h d1 Cisplatin 50 mg/m 2 2h d2 every 21 days for 6 cycles xperimental arm: TC Paclitaxel 175 mg/m 2 3h d1 Carboplatin UC 5 1h d1 JCOG 0505:Overall Survival シスプラチン + パクリタキセルを対照群としてカルボプラチン + パクリタキセルの OS における非劣性が証明された Proportion 1.0 rm N vents 0.9 TP TC Years after randomization edian(m) [95% C] 18.3 m [ ] 17.5 m [ ] H: [90% C: (<1.29)] non-inferiority one-sided p = J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 5006) J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 5006) 2014/10/17 Division of edical Oncology, Nippon edical School usashikosugi Hospital GOG240 Carcinoma of the cervix Primary stage VB ecurrent/persistent easureable disease GOG PS 0 1 No prior chemotherapy for recurrence N D O Z n=452 Paclitaxel 135 mg/m 2 or 175 mg/m2 Cisplatin 50 mg/m 2 Paclitaxel 135 mg/m 2 or 175 mg/m2 Cisplatin 50 mg/m 2 +Bevacizumab 15mg/kg Paclitaxel 135 mg/m 2 or 175 mg/m2 Topotecan 0.75 mg/m 2 2h d1-3 Paclitaxel 135 mg/m 2 or 175 mg/m2 Topotecan 0.75 mg/m 2 2h d1-3 +Bevacizumab 15mg/kg GOG240: Survival by adding Bevacizumab P = P = Primary endpoint: OS 1) by adding Bev, 2) by adding non-platinum chemo Secondary endpoint: PFS, O N ngl J ed 2014;370: N ngl J ed 2014;370:

3 進行 (Stage VB) 再発子宮頸がんの化学療法今後 TP+Bevacizumab( パクリタキセル + シスプラチン + アバスチン ) が標準治療となっていく TC( パクリタキセル + カルボプラチン ) は標準治療オプションとなる子宮体がんの薬物療法 TC+Bevacizumab の評価が必要子宮体がんのステージ別治療と予後 Stage においては主に手術 + 化学療法 Stage V 再発期においては放射線もしくはホルモン療法か化学療法が用いられる Stage 標準的治療予後 (5 年生存率 ) Stage 0 D&C 子宮全摘術 100% Stage 手術 ( 子宮全摘術 + 両側付属器切除術 ) 78% Stage 手術 70% Stage 手術 + 化学療法 30% Stage V 放射線 or ホルモン療法 or 14% 化学療法再発期なし ( 放射線 or ホルモン療法 or 化学療法 ) ST: 約 12ヶ月子宮体がん化学療法は有効か? 術後補助化学療法 Stage, Vに対して有用性が証明 P 療法 (driamycin 60mg/m2 + Cisplatin 50mg/m2) or TC 療法進行 (Stage VB) 再発がんに対する化学療法奏効率 ( 腫瘍縮小効果 ) 20-60% ST 約 12 ヶ月目的はpalliation ( 延命 QOL) である標準的化学療法 : D+CDDP, CBDC+PTX 5 生率 : 婦人科腫瘍委員会第 37 回治療年報, 日産婦誌 55: 743, 2003 進行 (Stage VB) 再発子宮体がんの治療 etastatic ndometrial Cancer 無症状またはGrade1 有症状またはGrade2 3 ホルモン療法 1 次化学療法 P 200mg/ 日 (2 次化学療法 ) 病状の進行緩和治療進行子宮体がんに対するランダム化比較試験 PFS(mos) OS D 22% GOG 48 D/CP 30% D 27% GOG 107 D/CDDP 45% GOG 163 GOG 177 D/CDDP 40% D/PTX 44% G-CSF D/CDDP 34% TP 57% G-CSF

4 denocarcinoma Stage /V or recurrent No prior chemotherapy easurable disease /P status recorded Open: 2003/8 Closed:2009/4 ccrual: 900 pts 1305pts GOG209: TP vs. TC TP TC Doxorubicin 45 mg/m 2 Cisplatin 50 mg/m 2 Paclitaxel 160 mg/m 2 (24 h delay, 3 h infusion) G-CSF days3-12 Carboplatin UC 6 Paclitaxel 175 mg/m 2 (3 h) x7 x7 Gynecologic Oncology 2012; 125: 771 GOG209:PFS パクリタキセル + アドリアマイシン + シスプラチンを対照群としてカルボプラチン + パクリタキセルの PFS における非劣性が証明された edian PFS (months) TP: 13.5 TC: 13.3 H=1.03 Gynecologic Oncology 2012; 125: 771 進行 (Stage VB) 再発子宮体がんの薬物療法 Grade1 or ホルモン受容体陽性例には P200mg1x が選択肢となる今後 TC 療法 ( パクリタキセル + カルボプラチン ) が標準治療になっていく卵巣がんの薬物療法卵巣がんの特徴後腹膜臓器であり早期発見できにくい有効とする検診方法は確立されていない化学療法に感受性が高い卵巣癌の治療と予後卵巣癌では化学療法が高い奏効率を示している Stage 標準的治療予後 (5 年生存率 ) Stage 手術 ± 化学療法 91% Stage 手術 + 化学療法 72% Stage 手術 + 化学療法 31% Stage V 化学療法 ± 手術 12% 再発期化学療法 ST: 約 1.5 年国立がん研究センター中央病院

5 Survival in dvanced Ovarian Cancer edian Survival (mo) ggressive Surgery Combination Chemotherapy Cisplatin Year P Therapy Dose-dense TC Paclitaxel Paclitaxel/Carboplatin 卵巣がん卵管がん腹膜がんの標準治療初回化学療法パクリタキセル / カルボプラチン 6ヶ月以降の再発時 ( プラチナ感受性再発 ) パクリタキセル + カルボプラチンゲムシタビン + カルボプラチンドキシル + カルボプラチン 6ヶ月以内の再発時 ( プラチナ耐性再発 ) ドキシルトポテカンゲムシタビンドセタキセル NC-PDQ ( 米国国立がん研究所のガイドライン ) NCCN ( 米国がんセンターによるガイドライン ) 日本婦人科腫瘍学会ガイドライン (2010 年版 ) より経口エトポシドイリノテカンウィークリーパクリタキセル History of primary chemotherapy for ovarian cancer GOG22 Cancer 51:783, 1983 GOG47 Cancer 57:1725, 1986 GOG52 JCO 7:457, 1989 GOG111NJ 334:1, 1996, OV10JNC 92:699, 2000 GOG158JCO 21:3194, 2003 GO JNC 95:1320,2003 SCOTOCJNC 96:1682, 2004 GOG182 JCO 27:1419, 2009 LP vs C C vs CP CP vs CP CP vs TP TP vs TC TC vs DC TC vs TC+ Gem, Topo, or Doxil JGOG3016 Lancet 374:1331, 2009 TC vs dose-dense TC LP: elphalan C: Cyclophosphamide : driamycin P: Cisplatin T: Paclitaxel C: Carboplatin D: Docetaxel 標準治療 Primary Chemotherapy TC: Paclitaxel 175mg/m 2 3h and Carboplatin UC 5-6 every 3wks, 6 cycles 4th nternational Ovarian Cancer Consensus Conference June Vancouver, British Columbia, Canada 標準治療オプション Dose-dense weekly paclitaxel + every 3 weeks carboplatin ntraperitoneal cisplatin + paclitaxel (for optimal stage disease) JGOG 3016, NOVL, Japanese Gynecologic Oncology Group JGOG 3016, NOVL, Japanese Gynecologic Oncology Group JGOG 3016 (NOVL study) JGOG3016: Updated PFS median follow-up period: 6.4 years 卵巣がん卵管がん腹膜がん FGO Stage -V N D O Z Conventional TC (c-tc) Paclitaxel 180mg/m 2, day 1 Carboplatin UC 6.0, day 1 every 21 days for 6-9 cycles Dose-dense weekly TC (dd-tc) Paclitaxel 80mg/m 2, days 1,8,15 Carboplatin UC 6.0, day 1 every 21 days for 6-9 cycles dd-tc c-tc Primary endpoint: PFS Secondary endpoint: OS ccrual: 637 pts (2003 pr Dec.) Katsumata, Lancet 2009; 374: SCO 2012 Treatment n vent, n (%) edian PFS P value H 95%C dd-tc (63) 28.2 mos. c-tc (72) 17.5 mos Lancet Oncol. 2013;14(10):1020-6

JGOG 3016, NOVL, Japanese Gynecologic Oncology Group JGOG3016: Updated Overall Survival Patients surviving (%) median follow-up period: 6.4 years dd-tc c-tc GOG218 NJ 2011;365:2473-83. mpfs 14.

5 mos. 58.7% c-tc 319 168 (53) 62.2 mos. 51.1% 0.039 0.79 0.63-0.99 Lancet Oncol. 2013;14(10):1020-6 32 mpfs 17.4 m vs 19.8 m H 0.81(0.70-0.94) P= 0.04 mos not yet reached H 0.85(0.69-1.04) P=0.

6 JGOG 3016, NOVL, Japanese Gynecologic Oncology Group JGOG3016: Updated Overall Survival Patients surviving (%) median follow-up period: 6.4 years dd-tc c-tc GOG218 NJ 2011;365: mpfs 14.1m vs 10.3m H 0.72( ) P <0.001 mos 39.7m vs 39.3m H 0.92( ) P= 0.45 CON7 NJ 2011;365: Treatment n Deaths, n (%) edian OS 5-yr survival P value H 95%C dd-tc (45) mos. 58.7% c-tc (53) 62.2 mos. 51.1% Lancet Oncol. 2013;14(10): mpfs 17.4 m vs 19.8 m H 0.81( ) P= 0.04 mos not yet reached H 0.85( ) P=0.11 Phase Trials for Bevacizumab Study ndpoint Design PFS GOG218 OS PFS TC ±Bev TC+Bev±Bev maint CON7 PFS TC+Bev±Bev maint OCNS PFS GC+Bev±Bev maint UL PFS Topo or Doxil or wptx ±Bev P OS P < <0.001 N N 再発卵巣がん予後 ST: 約 1.5 年 ( プラチナ感受性約 30 ヶ月プラチナ耐性約 12 ヶ月 ) 治癒はまれ ( 長期生存例数 %) 標準治療手術は限られた患者に適応になるが標準治療にはなっていない化学療法標準 : プラチナ感受性患者に対するプラチナ再投与標準でない : プラチナ耐性 3rd line 以降の化学療法治療の目標延命症状緩和 QOL がんとのより良い共存欧州は 2011/12 月卵巣がんに承認日本は 2013/11 月に承認申請 Secondary Chemotherapy Definition of Sensitivity P Y T T N T onths efractory esistant Sensitive Very Sensitive 卵巣がん治療ガイドライン 2010 年度版再発上皮性悪性卵巣腫瘍化学療法初回化学療法終了後から再発までの期間 (disease-free intereva: DF) が 6 ヶ月以上の再発ではプラチナ製剤を含む多剤併用療法が推奨される ( グレード ) DF が 6 ヶ月未満の再発では初回治療と交叉耐性のない単剤治療が推奨される ( グレード B)

7 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Ovarian Cancer V cceptable ecurrence Therapies gents Preferred gents Cytotoxic Therapy cceptable recurrence therapies Combination if platinum sensitive Carboplatin/ paclitaxel (category 1) Carboplatin/ weekly paclitaxel Carboplatin/ docetaxel Carboplatin/ gemcitabine Carboplatin/ gemcitabine/bevacizumab (category 2) Carboplatin/ liposomal doxorubicin Cisplatin/ gemcitabine Single-agent if platinum sensitive Carboplatin Cisplatin Single-agent non-platinum based if platinum resistant Docetaxel toposide,oral Gemcitaibine Liposomal doxorubicin Paclitaxel, weekly Topotecan ll recommendations are category 2 unless otherwise indicated. Hormonal Therapy Targeted Therapy Bevacizumab adiation Therapy NCCN, National Comprehensive Cancer Network 37 卵巣がん治療ガイドライン 2010 年版 : 再発卵巣癌の化学療法 (platinum sensitive 症例 ) 著者症例薬剤結果 Parmar CON4/ GO Pfisterer Pujade プラチナ感受性再発卵巣癌 802 例 ( 第 Ⅲ 相 ) プラチナ感受性再発卵巣癌 365 例 ( 第 Ⅲ 相 ) プラチナ感受性再発卵巣癌 976 例 ( 第 Ⅲ 相非劣勢試験 ) プラチナ+タキサンを含む化学療法 6サイクル (80%:TC 療法 10%:TP) プラチナ含む古典的化学療法 6コース (71%: カルボプラチン単剤 17%:CP) カルボプラチン UC4 day1 +ゲムシタビン 1000mg/m 2 day1, 8 カルボプラチン UC5 day1 カルボプラチン UC5 + リポソーム化ドキソルビシン 30mg/m 2 カルボプラチン UC5 + パクリタキセル 175mg/m 2 Primary endpoint:os OS 29 ヶ月 vs 24 ヶ月 (H=0.82, p=0.02) Primary endpoint:pfs 奏効率 47.2% vs 30.9% PFS 8.6 ヶ月 vs 5.8 ヶ月 (H=0.72, p=0.003) Primary endpoint:pfs PFS 11.3 ヶ月 vs 9.4 ヶ月 (H=0.82, p<0.005) で 2014/10/17 edical Oncology Division, Nippon edical School usashikosugi Hospital 再発卵巣がんの二次化学療法 Platinum esistant (PF < 6 months) Topotecan 1.5mg/m2 d1-5, q3wks Gemcitabine 1000mg/m2 d1,8, q3wks Liposomal DX (Doxil) 50mg/m2 d1, q4wks rinotecan 100mg/m2 d1,8,15, q4wks Docetaxel 60-70mg/m2 d1, q3wks Weekly Paclitaxel 80mg/m2 qwk Oral toposide 50mg/m2 d1-14, q3wks 血清 Cr から GF への予測式 Calvert 式で使う血清 Cr 測定法は Jaffe( ヤッフェ ) 法であるため現在の測定法 ( 日本 : 酵素法米国 :DS 法 ) は低値に出るためそのまま使用すると過剰投与になる対策法血清クレアチニン +0.2 を使う ( ndo, BJC 1997,76, 1067) egf を使う ( 日本腎臓病学会 m J Kidney Dis 2009, 53, 982) GOG-NC の推奨 (NC action letter, 2010) 最大 GF を 125ml/min とする ( 上限量 :UC6: 900mg, UC5: 750mg, UC4: 600mg となる ) 血清クレアチニン最低値を 0.7 とするプラチナ製剤の過敏性反応 (HS) オキサリプラチン : 初回からも起きる頻度 :13-17% カルボプラチン : 蓄積毒性再発卵巣がんの約 12% に発症中央発症投与サイクルは 8 サイクルカルボプラチンを 7 サイクル以上投与した患者の 27% に HS 7 サイクル未満であれば 1% 未満であった (arkman. Gynecol Oncol 2007; 107: 163) 対処方法 : 1CDDP へ変更 2 脱感作療法卵巣がん化学療法のまとめ初回化学療法 TC (Paclitaxel+Carboplatin) Dose-dense TC が今後標準治療になる可能性 TC+Bevacizumab への期待再発後化学療法 Sensitive relapse Platinum を含むレジメン esistant relapse Non-platinum レジメン

8 がん患者さんの笑顔と希望のために医局員募集中です!! 勝俣ご静聴ありがとうございました

卵巣癌の治療

卵巣癌の治療 K-net:2008.7.17 85 90 8 10 20 (FIGO) a (FIGO) b (FIGO) c (FIGO) a (FIGO) b (FIGO) c (FIGO) (FIGO) (FIGO) Risk factors Preventive factors Risk factors 35 PCO, Preventive factors? Relative risk