Medical Tribune 2017 年 3 月 16 日号より一部改変提供司会小室一成先生東京大学大学院医学系研究科循環器内科学教授 Prof. Alan John Camm Professor of Clinical Cardiology, St. George s Universit

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あきひさつなかわ
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1 Medical Tribune 2017 年 3 月 16 日号より一部改変提供司会小室一成先生東京大学大学院医学系研究科循環器内科学教授 Prof. Alan John Camm Professor of Clinical Cardiology, St. George s University of London and Imperial College, UK 萩原誠久先生東京女子医科大学循環器内科学講座教授講座主任清水渉先生日本医科大学大学院医学研究科循環器内科学分野大学院教授赤尾昌治先生国立病院機構京都医療センター循環器内科診療部長リアルワールド ( 実臨床 ) の心房細動患者に対する最適な抗血栓療法を考える非弁膜症性心房細動 (NVAF) に対する抗凝固療法として非ビタミン K 拮抗経口抗凝固薬 (NOAC) であるリバーロキサバン ( 商品名 : イグザレルト ) の臨床使用開始から約 5 年が経過したこの間リアルワールド ( 実臨床 ) エビデンスの蓄積が着実に進む一方で臨床的仮説や新たな適応症に対する有用性を検証するためのさまざまな臨床試験も進められている今回 Alan John Camm 氏をお招きしステント留置後の NVAF 患者を対象にリバーロキサバンを含む抗血栓療法の安全性を検討した臨床試験 PIONEER AF-PCI の結果とリバーロキサバンのリアルワールドエビデンスをご紹介いただいたまた循環器内科専門医の先生方にこれらのエビデンスを日本人 NVAF 患者の抗血栓療法にどのように応用するかについてご討議いただいた

冠動脈疾患の再発と心原性脳塞栓症の発症抑制のため抗凝固薬 (OAC) と抗血小板薬の併用が考慮されますが特にOACと抗血小板薬 2 剤併用療法 (DAPT) の3 剤併用療法では出血リスクが顕著に増加します 3, 4) ここで私たちは出血リスクと血栓塞栓症リスクを天秤にかけなければなりません欧州心臓病学会 (ESC) のAF 診療ガイドライン 5) では PCI 後の AF

2 基調講演リバーロキサバンの新エビデンス PIONEER AF-PCI と豊富なリアルワールド ( 実臨床 ) エビデンス Alan John Camm Professor of Clinical Cardiology, St. George s University of London and Imperial College, UK 臨床的仮説を検証するための臨床試験 PIONEER AF-PCI 欧州 1) または日本 2) における心房細動 (AF) 患者の登録観察研究によると全体のおよそ1 割に経皮的冠動脈インターベンション (PCI) が施行されています PCI 後のAF 患者では冠動脈疾患の再発と心原性脳塞栓症の発症抑制のため抗凝固薬 (OAC) と抗血小板薬の併用が考慮されますが特にOACと抗血小板薬 2 剤併用療法 (DAPT) の3 剤併用療法では出血リスクが顕著に増加します 3, 4) ここで私たちは出血リスクと血栓塞栓症リスクを天秤にかけなければなりません欧州心臓病学会 (ESC) のAF 診療ガイドライン 5) では PCI 後の AF 患者に対して3 剤併用療法が必要であるとしながらもその期間は最小限にとどめその後は抗血小板薬を単剤とした2 剤併用療法に移行することが推奨されています 2 剤併用療法の推奨は WOEST 試験 4) の結果を根拠としていますがこの試験の規模は小さく十分なエビデンスであるとはいえませんこうした状況の中 PIONEER AF-PCI 6) が実施されリバーロキサバンとクロピドグレルの2 剤併用療法がビタミンK 拮抗薬 (VKA) と DAPTの3 剤併用療法よりも出血が少ないという仮説が検証されました PIONEER AF-PCIではステントが留置されたNVAF 患者 2,124 例を対象にリバーロキサバンをベースとした抗凝固療法と抗血小板療法の併用と VKA とDAPTの3 剤併用療法 ( 標準治療 ) の安全性が比較されました ( 図 1) その結果主要評価項目である大出血小出血治療を要する出血の複合 (TIMI 出血基準 ) の発現率は標準治療群の26.7% に対してリバーロキサバン15mg/ 日とクロピドグレルの2 剤併用群では16.8% と有意に低下しました ( 図 2) なお副次評価項目の主要有害心血管イベント ( 心血管死心筋梗塞脳卒中の複合 ) の発症率は両群に差はみられませんでした図 1 PIONEER AF-PCI 試験デザイン ( 国外臨床試験 ) リバーロキサバン 15mg 1 日 1 回 +SAPT 約 2,100 例心電図で確認された発作性持続性または永続性 NVAF でステント留置を伴う PCI が施行された患者 R リバーロキサバン 2.5mg 1 日 2 回 ( 本邦未承認 ) +DAPT リバーロキサバン 15mg 1 日 1 回 + アスピリン 75~100mg/ 日予定された DAPT 継続期間ヵ月間 ( 各群約 700 例 ) VKA(PT-INR 2.0~3.0) +DAPT VKA + アスピリン 75~100mg/ 日治療終了 (12 ヵ月間 ) 目的 : ステント留置を伴うPCI 施行後のNVAF 患者において 2 種類の用法用量のリバーロキサバンあるいはビタミン K 拮抗薬 (VKA) と抗血小板薬併用の安全性を検討する SAPT: クロピドグレル 75mg/ 日プラスグレル 10mg/ 日またはチカグレロル90mg 2/ 日による抗血小板薬単剤療法 DAPT: アスピリン mg/ 日およびクロピドグレル 75mg/ 日プラスグレル 10mg/ 日またはチカグレロル90mg 2/ 日による抗血小板薬 2 剤併用療法評価項目 : 主要評価項目臨床上重要な出血: 大出血小出血治療を要する出血の複合 (TIMI 出血基準 ) 副次評価項目 ( 安全性 ) 大出血小出血または治療を要する出血(TIMI 出血基準 ) 副次評価項目 ( 有効性 ) 主要な心血管イベント : 心血管死心筋梗塞脳卒中の複合および個々の項目ステント血栓症安全性 : 試験薬の投与中止に至った例はリバーロキサバンが投与された 1,402 例中 295 例 (21.0%) 標準治療群 697 例中 205 例 (29.4%) に認められた主な理由はリバーロキサバンが投与された例では有害事象 162 例 (11.6%) 出血性有害事象 65 例 (4.6%) 死亡 42 例 (3.0%) 標準治療群では有害事象 76 例 (10.9%) 出血性有害事象 44 例 (6.3%) 死亡 22 例 (3.2%) であった Gibson CM, et al. N Engl J Med 2016; 375: より作図 COI: バイエルからの支援あり PIONEER AF-PCI におけるリバーロキサバンの一部の用法用量は本邦の承認用量と異なりますまた ROCKET AF XANTUS REVISIT US はリバーロキサバンの海外承認用法用量 (20mg 1 日 1 回 CLcr50mL/min 未満では 15mg 1 日 1 回 ) で実施されました国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果日本人に 15mg および外国人に 20mg のリバーロキサバンを投与した際の曝露量は同程度であることが確認されていますなお国内承認用法用量は 15mg 1 日 1 回 (CLcr15 49mL/min では 10mg 1 日 1 回 ) です

1年間の累積発症治療を要する出血図 2 PIONEER AF-PCI 試験成績 ( 安全性評価項目 ) 海外データ率(%) HR 0.59 30 [95%CI:0.47~0.76] 10 25 20 26.7 ## 15 16.8 5 0 2.1 臨床上重要な出血 3 大出血小出血 3.

3 1年間の累積発症治療を要する出血図 2 PIONEER AF-PCI 試験成績 ( 安全性評価項目 ) 海外データ率(%) HR [95%CI:0.47~0.76] ## 臨床上重要な出血 3 大出血小出血 3.3 リバーロキサバン 15mg クロピドグレル 2 (n=696) 標準治療 ( VKA+DAPT)(n=697) 主要評価項目副次評価項目 ##:p<0.001( 対ビタミンK 拮抗薬 (VKA)+DAPT 群 ) 1:CLcr30~49mL/minの場合は10mg1 日 1 回 2: 他のP2Y12 受容体拮抗薬 ( プラスグレルチカグレロル ) に代替可 3: 大出血小出血治療を要する出血の複合 (TIMI 出血基準 ) HR: ハザード比 CI: 信頼区間解析方法 :Cox 比例ハザードモデル (p 値 :Log-rank 検定 ) Gibson CM, et al. N Engl J Med 2016; 375: より作図. COI: バイエルからの支援あり本試験では一部本邦未承認用量 (2.5mg1 日 2 回 ) を用いていますプロモーションコードならびに医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領に従い患者背景および結果については本邦承認用法用量範囲のデータのみを提示します本邦で承認された用法用量は以下のとおりです非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制通常成人にはリバーロキサバンとして 15mg を 1 日 1 回食後に経口投与するなお腎障害のある患者に対しては腎機能の程度に応じて 10mg1 日 1 回に減量するリバーロキサバンのリアルワールド ( 実臨床 ) エビデンス PIONEER AF-PCIを含め臨床試験では厳格な登録基準や除外基準に沿った患者選択とプロトコールを遵守した治療が行われますしかし臨床試験の結果はリアルワールドの幅広い患者集団に当てはまるとは限りませんリアルワールドエビデンスを蓄積しその結果を正しく解釈することは日常診療を正しい方向に導くために重要ですリバーロキサバンは臨床使用可能となってから約 5 年が経過しこれまでに豊富なリアルワールドエビデンスが得られています例えば欧州イスラエルカナダから311 施設が参加しリアルワールドにおける NVAF 患者 6,784 例のデータを解析した国際共同前向き登録観察研究 XANTUS 7) ではリバーロキサバン服用患者の脳卒中の発症率は 0.8%/ 年大出血の発現率は2.1%/ 年でありいずれも国際共同第 Ⅲ 相試験 ROCKET AF 8) と一貫した結果が得られています日本では前向き登録観察研究 XAPASS 9) が進行中です XAPASSでは 2016 年 9 月時点で10,001 例のデータが収集固定されていますこの時点における脳梗塞および頭蓋内出血の発現率はそれぞれ 1.0%/ 年 0.5%/ 年でした ( 表 1) 日本の第 Ⅲ 相試験であるJ-ROCKET AF 10) はリバーロキサバンの脳梗塞発症率は 0.8%/ 年頭蓋内出血発現率は 0.7%/ 年でしたので 11) XAPASSの結果も臨床試験と一貫しているといえます ( 表 2) また米国の健康保険データベースMarketScanのデータを解析した REVISIT-US 12) などの後ろ向きデータベース解析もリアルワールド研究の方法のひとつです近年このような手法も用いられさまざまな方向からリアルワールドエビデンスが蓄積されています表 1 XAPASS 中間集計 (2016 年 9 月 15 日時点の調査票収集データ固定症例 ) の概要 1 副作用発現数項目 (%/ 年 ) 発現例数 1,080 全ての出血事象重大な出血事象頭蓋内出血心血管関連の有害事象脳梗塞 : 安全性解析対象症例 n=9,896 2: 心血管関連の有害事象解析対象症例 n=9,862 イグザレルト特定使用成績調査の現状報告年 4 月 18 日 ~2016 年 9 月 15 日時点の調査票収集データ固定症例での中間集計 - より作表 COI: バイエルからの支援あり表 2 J-ROCKET AF a 試験成績項目事象発現率 (%/ 年 ) リバーロキサバンワルファリン 1 安全性主要評価項目重大な出血事象頭蓋内出血 0.7 b 1.3 b 2 有効性主要評価項目脳梗塞 : 重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ( 安全性解析対象集団 / 治験薬投与下両群とも n=639) 2: 脳卒中または全身性塞栓症 ( プロトコール適合集団 / 治験薬投与下両群とも n=637) a:hori M, et al. Circ J 2012; 76: b: 大橋陽平ほか. 血栓止血誌 2015; 26: より作表 COI: いずれもバイエルからの支援あり

ディスカッション心房細動患者の抗血栓療法における臨床的課題の解決に向けて NOAC ベースの 2 剤併用療法におけるはじめてのエビデンス PIONEER AF-PCI 小室待ち望んでいたPIONEER AF- PCIの結果が公表され PCI 後のNVAF 患者における新たなエビデンスが追加されましたご質問はありますか清水 PIONEER AF-PCIではリバーロキサバンを含む2

の結果を受けて 3 剤併用療法は減少するとお考えですか Camm そう思いますここ数年私たち医師は3 剤併用療法の期間の短縮や2 剤併用療法の有用性等を評価してきましたそしてこれらの結果は既にリアルワールドにも応用されつつあります PIONEER AF-PCIの結果はこの状況を加速するものとなるでしょう赤尾日本でも 2 剤併用療法が増える傾向にありますがやはり 3

4 ディスカッション心房細動患者の抗血栓療法における臨床的課題の解決に向けて NOAC ベースの 2 剤併用療法におけるはじめてのエビデンス PIONEER AF-PCI 小室待ち望んでいたPIONEER AF- PCIの結果が公表され PCI 後のNVAF 患者における新たなエビデンスが追加されましたご質問はありますか清水 PIONEER AF-PCIではリバーロキサバンを含む2 剤併用療法は標準治療の3 剤併用療法よりも出血リスクが低いとの結果が得られました他のNOAC も同様に解釈してよいのでしょうか Camm 現在他のNOACについても PIONEER AF-PCIと同様の臨床試験が進行しています他の NOACもリバーロキサバンと同じ解釈ができるかどうかはこれらの結果が得られた後に考察すべきだと考えています萩原 PIONEER AF-PCI の結果を受けて 3 剤併用療法は減少するとお考えですか Camm そう思いますここ数年私たち医師は3 剤併用療法の期間の短縮や2 剤併用療法の有用性等を評価してきましたそしてこれらの結果は既にリアルワールドにも応用されつつあります PIONEER AF-PCIの結果はこの状況を加速するものとなるでしょう赤尾日本でも 2 剤併用療法が増える傾向にありますがやはり 3 剤併用療法が必要となる患者もいるのではないでしょうか Camm そうですね特にアテローム性血栓症やステント血栓症のリスクの高い患者は 3 剤併用療法の適応となると考えられますがごく一部の患者に限られると思います小室 PIONEER AF-PCIの結果を受け 3 剤併用療法から 2 剤併用療法への移行が進むと考えられますしかし 2 剤併用療法からさらに単剤療法への移行時期については明確ではありません現在日本では安定型冠動脈疾患を合併する NVAF 患者を対象にリバーロキサバン単剤リバーロキサバンと抗血小板薬単剤の 2 剤併用の有効性および安全性を比較検討するAFIRE study 13) が進められています A F I R E s t u d y には PCI 施行歴のある NVAF 患者も含まれており 2 剤併用からさらにリバーロキサバン単剤に移行する時期についてのエビデンスが得られることが期待されますリアルワールド ( 実臨床 ) でも臨床試験と一貫した有効性安全性が示されたリバーロキサバン小室リバーロキサバンの有効性安全性の結果は臨床試験とリアルワールドエビデンスで一貫していることが特徴ですね清水リアルワールドでは超高齢者やさまざまな合併症を有する高リスクの患者が含まれるため臨床試験とは患者背景が異なりますがリバーロキサバンは両者で一貫した結果が得られていることから臨床試験の結果がリアルワールドでも再確認されたといえますまたリアルワールドエビデンスからは実臨床における現状と課題も読み取ることができます実際にリアルワールドでは減量基準に合致しない患者でも低用量のNOACが使用されることがありますが欧州ではいかがでしょうか Camm 欧州でも同じ状況ですまた XANTUSでは 3 分の1の患者でクレアチニンクリアランスが測定されていませんでした若年で合併症がなく腎機能低下の可能性がない患者でクレアチニンクリアランスの測定が省略されたと考えていますが高齢でリスクの高い患者では必ず測定すべきです赤尾加えてリアルワールドでは服薬アドヒアランスが十分でないことも課題のひとつとして挙げられますこれは抗凝固薬が治療薬でなく予防薬であるため患者が服薬継続のモチベーションを維持することが難しいためと考えられます Camm 抗凝固薬の服薬継続は非常に重要です例えば降圧薬やスタチンは 2 日間服用しなくとも急に心血管イベントのリスクが上昇するわけではありませんが NOAC の場合は血栓塞栓症リスクが上昇します萩原用法用量の順守と服薬の継続は抗凝固療法において最も重要なことです患者には医師からだけでなく看護師や薬剤師からも服薬継続の重要性を繰り返し指導する必要があると思います小室今回は最新の臨床試験結果とリアルワールドエビデンスの二つについて議論いただきました PIONEER AF-PCIではステント留置後のNVAF 患者に対するリバーロキサバンと抗血小板薬の併用について新たな手がかりが得られましたまた XANTUS XAPASS 等リバーロキサバンのリアルワールドエビデンスは日常診療の一助となる重要な知見ですこれらを正しく解釈しより正確な医療の参考にすべきだと考えます本日はありがとうございました目的 : 安全性におけるリバーロキサバンのワルファリンに対する非劣性の検証対象 : 日本人の非弁膜症性心房細動患者 1,280 例 ( 心不全高血圧 75 歳以上糖尿病のうち 2 つ以上のリスクを有するまたは虚血性脳卒中 /TIA/ 全身性塞栓症の既往を有する患者 ) 方法 : リバーロキサバン15mg( クレアチニンクリアランス30~49mL/minの患者には10mg) およびワルファリンプラセボあるいは用量調節ワルファリン ( 目標 PT-INR:70 歳未満は2.0~ 歳以上は1.6~2.6) およびリバーロキサバンプラセボを1 日 1 回投与し最長 31ヵ月間観察した有効性主要評価項目 : 脳卒中または全身性塞栓症安全性主要評価項目 : 重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象解析計画 : 安全性主要評価項目に関して非劣性 ( 安全性解析対象集団 / 治験薬投与下 ) を検証した有効性の検証には十分な検出力を有していなかったが有効性 ( プロトコール適合集団 / 治験薬投与下 ) についても評価しさらに本試験における有効性および安全性成績を国外第 Ⅲ 相試験 (ROCKET AF) と比較検討することで日本人への外挿可能性を評価した結果 : 有効性 : 有効性主要評価項目 ( 脳卒中または全身性塞栓症 ) の発症率はリバーロキサバン群 1.3%/ 年ワルファリン群 2.6%/ 年であった ( ハザード比 0.49[95% 信頼区間 :0.24~1.00] p=0.050 Cox 比例ハザードモデル ) 安全性 : 安全性主要評価項目 ( 重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ) の発現率はリバーロキサバン群 18.0%/ 年ワルファリン群 16.4%/ 年でありリバーロキサバンのワルファリンに対する非劣性が検証された ( ハザード比 1.11[95% 信頼区間 :0.87~1.42] 非劣性マージン 2.0 p < 0.001) 有害事象 : リバーロキサバンが投与された非弁膜症性心房細動患者 639 例中 326 例 (51.0%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた主要な事象の内訳は鼻出血 88 例 (13.8%) 皮下出血 50 例 (7.8%) 歯肉出血 40 例 (6.3%) 等であった重篤な副作用は 35 例 (5.5%) に認められた主要な事象の内訳は突然死 6 例 (0.9%) 出血性胃潰瘍 3 例 (0.5%) 貧血心不全脳出血鼻出血がそれぞれ 2 例ずつ (0.3%) 等であったリバーロキサバンの投与中止に至った有害事象 ( 治験薬投与下因果関係を問わない ) は84 例 (13.2%) に認められた主要な事象の内訳は虚血性脳卒中 8 例 (1.3%) 血尿 4 例 (0.6%) 出血性胃潰瘍 3 例 (0.5%) 等であった死亡に至った有害事象 ( 全試験期間中因果関係を問わない ) は14 例 (6.3%) に認められた死亡原因は突然死 ( 心突然死を含む )9 例虚血性脳卒中頭蓋内出血脳挫傷肺炎および小細胞肺癌がそれぞれ 1 例ずつであった PT-INR: プロトロンビン時間国際標準比文献 1)Kirchhof P, et al. Europace 2014; 16: )Akao M, et al. J Cardiol 2013; 61: )Lamberts M, et al. Circulation 2014; 129: )Dewilde WJ, et al. Lancet 2013; 381: )Kirchhof P, et al. Eur Heart J 2016; 37: )Gibson CM, et al. N Engl J Med 2016; 375: )Camm AJ, et al. Eur Heart J 2016; 37: )Patel MR, et al. N Engl J Med 2011; 365: ) イグザレルト特定使用成績調査の現状報告年 4 月 18 日 2016 年 9 月 15 日時点の調査票収集データ固定症例での中間集計 - 10)Hori M, et al. Circ J 2012; 76: ) 大橋陽平ほか. 血栓止血誌 2015; 26: )Coleman CI, et al. Curr Med Res Opin 2016; 32: )UMIN 登録試験 ID: UMIN COI:2) 6) 13) はバイエルから支援あり

5 警禁日本標準商品分類番号販売名一般名和洋和洋名名名名告忌イグザレルト錠 10mg/ イグザレルト錠 15mg イグザレルト細粒分包 10mg/ イグザレルト細粒分包 15mg Xarelto Tablets10mg/Xarelto Tablets15mg Xarelto Fine Granules10mg/Xarelto Fine Granules15mg リバーロキサバン Rivaroxaban 錠細粒分包処方箋医薬品 ( 注意ー医師等の処方箋により使用すること ) 薬価基準収載 [ 全効能共通 ] 本剤の投与により出血が発現し, 重篤な出血の場合には, 死亡に至るおそれがある. 本剤の使用にあたっては, 出血の危険性を考慮し, 本剤投与の適否を慎重に判断すること. 本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず, 本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため, 本剤投与中は, 血液凝固に関する検査値のみならず, 出血や貧血等の徴候を十分に観察すること. これらの徴候が認められた場合には, 直ちに適切な処置を行うこと. [ 禁忌, 用法用量に関連する使用上の注意, 慎重投与, 重要な基本的注意, 過量投与の項参照 ] (1) 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の 15mg1 日 2 回投与時においては, 特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに, 患者の出血リスクに十分配慮し, 特に, 腎障害, 高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがあること, また, 抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそれがあることから, これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ本剤を投与すること. (2) 脊椎硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により, 穿刺部位に血腫が生じ, 神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある. 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症を発症した患者が, 硬膜外カテーテル留置中, もしくは脊椎硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は, 本剤の投与を控えること. ( 次の患者には投与しないこと ) [ 全効能共通 ] (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 出血している患者 ( 頭蓋内出血, 消化管出血等の臨床的に重大な出血 )[ 出血を助長するおそれがある.] (3) 凝固障害を伴う肝疾患の患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある.] (4) 中等度以上の肝障害 (Child-Pugh 分類 B 又は C に相当 ) のある患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある.] (5) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [ 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与の項参照 ] #(6)HIV プロテアーゼ阻害剤 ( リトナビル, ロピナビルリトナビル, アタザナビル, インジナビル, サキナビル, ダルナビル, ホスアンプレナビル, ネルフィナビル ), オムビタスビルパリタプレビルリトナビルを投与中の患者 [ 相互作用, 薬物動態の項参照 ] (7) コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者 [ 相互作用の項参照 ] (8) アゾール系抗真菌剤 ( イトラコナゾール, ボリコナゾール, ミコナゾール, ケトコナゾール ) の経口又は注射剤を投与中の患者 [ 相互作用, 薬物動態の項参照 ] (9) 急性細菌性心内膜炎の患者 [ 血栓剝離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある.] [ 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ] 腎不全 ( クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない.] 重度の腎障害 ( クレアチニンクリアランス 30mL/min 未満 ) のある患者 [ 使用経験がない.] 承認年月日錠 10mg, 15mg : 2012 年 1 月 18 日細粒分包 10mg, 15mg:2015 年 9 月 28 日承認番号錠 10mg :22400AMX 細粒分包 10mg:22700AMX 錠 15mg :22400AMX 細粒分包 15mg:22700AMX 薬価基準収載年月錠 10mg, 15mg : 2012 年 4 月細粒分包 10mg, 15mg:2015 年 11 月販売開始年月錠 10mg, 15mg : 2012 年 4 月細粒分包 10mg, 15mg:2015 年 12 月効能追加年月錠 10mg, 15mg : 2015 年 9 月細粒分包 10mg, 15mg:2015 年 12 月国際誕生年月 2008 年 9 月製造販売元バイエル薬品株式会社貯法室温保存使用期限外箱に表示の使用期限内に使用すること効能効果用法用量組成性状非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制効能効果に関連する使用上の注意 (1) ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者, もしくは血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていないので, これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと. (2) 下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていない. 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制通常, 成人にはリバーロキサバンとして 15mgを1 日 1 回食後に経口投与する. なお, 腎障害のある患者に対しては, 腎機能の程度に応じて 10mg1 日 1 回に減量する. 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制通常, 成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間はリバーロキサバンとして 15mgを 1 日 2 回食後に経口投与し, その後は15mg を1 日 1 回食後に経口投与する. 用法用量に関連する使用上の注意 [ 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ] (1) クレアチニンクリアランス 30~49mL/minの患者には,10mg を1 日 1 回投与する.[ 慎重投与及び臨床成績の項参照 ] (2) クレアチニンクリアランス 15~29mL/minの患者では, 本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており, これらの患者における有効性及び安全性は確立していないので, 本剤投与の適否を慎重に検討した上で, 投与する場合は,10mgを1 日 1 回投与する.[ 慎重投与及び薬物動態の項参照] (1) 特に深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の15mg 1 日 2 回投与中は, 出血のリスクに十分注意すること. (2) 本剤の投与期間については, 症例ごとの深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し, 漫然と継続投与しないこと. 販売名イグザレルト錠 10mg イグザレルト錠 15mg 成分含量 1 錠中, リバーロキサバン 10mg 含有 1 錠中, リバーロキサバン 15mg 含有結晶セルロース, クロスカルメロースナトリウム, ヒプロメロース, 乳糖添加物水和物, ステアリン酸マグネシウム, ラウリル硫酸ナトリウム, 三二酸化鉄, マクロゴール , 酸化チタン色剤形淡赤色のフィルムコーティング錠赤色のフィルムコーティング錠外形 ( 識別コード ) 直径 (mm) 厚さ (mm) 重さ (mg) 販売名イグザレルト細粒分包 10mg イグザレルト細粒分包 15mg 成分含量添加物色剤形 1 包中, リバーロキサバン 10mg 含有 1 包中, リバーロキサバン 15mg 含有ヒプロメロース, 乳糖水和物, 軽質無水ケイ酸, ラウリル硫酸ナトリウム白色の細粒剤重さ (mg) 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 出血リスクが高い患者止血障害, 凝固障害, 先天性又は後天性の出血性疾患, コントロールできない重症の高血圧症, 血管性網膜症, 活動性悪性腫瘍の患者, 活動性の潰瘍性消化管障害の患者, 消化管潰瘍発症後日の浅い患者, 頭蓋内出血発症後日の浅い患者, 脊髄内又は脳内に血管異常のある患者, 脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者, 気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者等 [ 出血の危険性が増大する.] (2) 腎障害のある患者 ( クレアチニンクリアランス 49mL/min 以下 )[ 本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており, 出血の危険性が増大することがあるので, 本剤投与の適否を慎重に検討すること.( 禁忌, 用法用量に関連する使用上の注意及び薬物動態の項参照 )] (3) 高齢者 [ 高齢者への投与の項参照 ] (4) 低体重の患者 [ 低体重の患者では出血の危険性が増大することがある.] 2. 重要な基本的注意 (1) プロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR) は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく, 活性化部分トロンボプラスチン時間 ( a P T T ) 等の凝固能検査は, 本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない. 投与にあたっては, 臨床症状を注意深く観察し, 出血等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと. (2) 本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては, 以下の点に留意すること. 1) 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制において, ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は, ワルファリンの投与を中止した後, P T - I N R 等, 血液凝固能検査を実施し, 治療域の下限以下になったことを確認した後, 可及的速やかに本剤の投与を開始すること. 2) 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制において, 発症後の初期 3 週間は, ワルファリンから本剤への切り替えを控えること. 初期 3 週間治療後は, ワルファリンから本剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能性を考慮した上で切り替えの適否を慎重に判断し, 切り替える場合は, ワルファリンの投与を中止した後,P T - I N R 等, 血液凝固能検査を実施し, 治療域の下限以下になったことを確認した後, 可及的速やかに本剤の投与を開始すること. 3 ) 注射剤の抗凝固剤 ( ヘパリン等 ) から本剤に切り替える場合, 次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の 0~2 時間前又は持続静注中止後より, 本剤の投与を開始すること. 4) 本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので, 抗凝固作用が維持されるよう注意し,P T - I N R 等, 血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは, ワルファリンと本剤を併用すること. なお, 本剤の投与終了後 2 4 時間経過するまでは,PT-INR はワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない. 5) 本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合, 本剤の投与を中止し, 次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること. (3) 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合, 臨床的に可能であれば本剤の投与後 24 時間以上経過した後に行うことが望ましい. 手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は, 緊急性と出血リスクを評価すること. 本剤の投与は, 手術や侵襲的処置後, 患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから, 可及的速やかに再開すること. (4) 出血等の副作用が生じることがあるので, 必要に応じて血算 ( ヘモグロビン値 ), 便潜血等の検査を実施し, 急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血の徴候が認められた場合には, 適切な処置を行うこと. (5) 患者には, 鼻出血, 皮下出血, 歯肉出血, 血尿, 喀血, 吐血及び血便等, 異常な出血の徴候が認められた場合には, 医師に連絡するよう指導すること. (6) アスピリン, クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤, 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, 注意すること. これらの薬剤と本剤の併用については, 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること. 抗血小板剤 2 剤との併用時には, 出血リスクが特に増大するおそれがあるため, 本剤との併用についてはさらに慎重に検討し, 治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ, これらの薬剤と併用すること.[ 相互作用の項参照 ] (7) 間質性肺疾患があらわれることがあるので, 咳嗽, 血痰, 呼吸困難, 発熱等の症状があらわれた場合には, 速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること.[ 重大な副作用の項参照 ] (8) 潰瘍性消化管障害のおそれのある患者には, 潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮すること. (9) 服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し, 翌日から毎日 1 回の服用を行うよう患者に指導すること. 服用を忘れた場合でも, 一度に 2 回分を服用せず, 次の服用まで 1 2 時間以上空けるよう, 患者に指導すること. なお, 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の本剤 15mg1 日 2 回 3 週間投与時に服用を忘れた場合は, 直ちに服用し, 同日の 1 日用量が 3 0 m g となるよう, 患者に指導すること. この場合,1 度に 2 回分を服用させてもよい. 翌日からは毎日 2 回の服用を行うよう患者に指導すること. 3. 相互作用本剤は主としてチトクローム P450 3A4 及び 2J2(CYP3A4 及び CYP2J2) により代謝される. また, 本剤は P- 糖蛋白及び乳癌耐性蛋白 (BCRP) の基質である.[ 薬物動態の項参照 ]

6 (1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 主なものは, 鼻出血例 ( 5. 8 % ), 月経過多例 ( 2. 4 % ), 挫傷 8 1 例 ( 2. 0 % ), 歯肉出血 7 7 例 ( 1. 9 % ), 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子血尿 7 6 例 ( 1. 8 % ), 喀血 7 5 例 ( 1. 8 % ), 直腸出血 6 6 例 ( 1. 6 % ), 血腫 6 0 例 ( 1. 5 % ), 頭痛 5 6 例 ( 1. 4 % ), 腟出血 44 例 (1.1%) 等であった.( イグザレルト錠効能追加承認時 ) HIVプロテアーゼ阻害剤これら薬剤との併用により, 本剤の血 CYP3A4 及びP- 糖蛋白の ) 錠剤 1) リトナビル中濃度が上昇し, 抗凝固作用が増強強力な阻害によりクリアラ (1) 重大な副作用注ノービアされることにより, 出血の危険性が増ンスが減少する. 1) 出血 : 頭蓋内出血 ( % ), 脳出血 ( % ), 出血性卒中 ( % ), 眼出血 ( % ), 網膜出ロピナビルリトナビル大するおそれがある.[ 薬物動態の血 ( % ), 直腸出血 ( % ), 胃腸出血 ( % ), メレナ ( % ), 上部消化管出血カレトラ項参照 ] ( % ), 下部消化管出血 ( % ), 出血性胃潰瘍 ( % ), 関節内出血 ( % ), コンパーアタザナビルトメント症候群を伴う筋肉内出血 (0.01%) 等の重篤な出血があらわれることがあり, 死亡にレイアタッツ至る例が報告されている. 本剤投与中は観察を十分に行い, 重篤な出血等の異常が認めらインジナビルれた場合は投与を中止し, 適切な処置を行うこと. クリキシバンなお, 出血に伴う合併症として, ショック, 腎不全, 呼吸困難, 浮腫, 頭痛, 浮動性めまい, 蒼サキナビル白, 脱力感があらわれることがある. また, 一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症インビラーゼ様の心虚血症状があらわれている. ダルナビル 2) 肝機能障害黄疸 :A L T( G P T ) 上昇,A S T( G O T ) 上昇を伴う肝機能障害 ( 0. 1 ~ 1 % 未満 ), 黄プリジスタ, プリジスタナイーブ疸 ( 頻度不明 ) があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合は投ホスアンプレナビル与を中止し, 適切な処置を行うこと. レクシヴァ 3) 間質性肺疾患 ( 頻度不明 ): 間質性肺疾患があらわれることがあり, 血痰, 肺胞出血を伴う場ネルフィナビル合もあるので, 観察を十分に行い, 咳嗽, 血痰, 息切れ, 呼吸困難, 発熱, 肺音の異常等が認めビラセプトられた場合には, 速やかに胸部 X 線, 胸部 CT, 血清マーカー等の検査を実施すること. 間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し, 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を # オムビタスビルパリタプレビル行うこと.[ 重要な基本的注意の項参照 ] リトナビル #4 ) 血小板減少 ( 頻度不明 ): 血小板減少があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常ヴィキラックスが認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. コビシスタットを含有する製剤コビシスタットを含有する製剤との併 CYP3A4の強力な阻害に 1) (2) その他の副作用注スタリビルド用により, 本剤の血中濃度が上昇し, よりクリアランスが減少する. 以下のような副作用があらわれた場合には, 必要に応じて投与を中止するなど適切な処置を行うこと. 抗凝固作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそれが 1~10% 未満 0.1~1% 未満 0.1% 未満 2) 頻度不明注ある. 精神頭痛, 浮動性めまい, 不眠失神以下のアゾール系抗真菌剤 ( 経口又は注射剤 ) イトラコナゾールイトリゾールボリコナゾールブイフェンドミコナゾールフロリードケトコナゾール ( 国内未発売 ) (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) これら薬剤との併用により, 本剤の血中濃度が上昇し, 抗凝固作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそれがある.[ 薬物動態の項参照 ] CYP3A4 及び P- 糖蛋白の強力な阻害によりクリアランスが減少する. 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子抗凝固剤ヘパリン製剤低分子量ヘパリン製剤 ( エノキサパリンナトリウム等 ) フォンダパリヌクスナトリウムワルファリンカリウム等血小板凝集抑制作用を有する薬剤クロピドグレル硫酸塩チクロピジン塩酸塩等サリチル酸誘導体アスピリン等非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤ナプロキセンジクロフェナクナトリウム等血栓溶解剤ウロキナーゼ t-pa 製剤 ( アルテプラーゼ等 ) フルコナゾールホスフルコナゾールクラリスロマイシンエリスロマイシンリファンピシンフェニトインカルバマゼピンフェノバルビタールセイヨウオトギリソウ (St. John s Wort, セントジョーンズワート ) 含有食品これら薬剤との併用により, 出血の危両剤の抗凝固作用が相加険性が増大するおそれがあるので, 的に増強される. 観察を十分に行い, 注意すること. 血小板凝集抑制作用を有する薬剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, これらの薬剤と本剤の併用については, 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること. 投与中は観察を十分に行い, 注意すること. これら薬剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, 観察を十分に行い, 注意すること. これら薬剤との併用により本剤の血中フルコナゾールがCYP3A4 濃度が上昇したとの報告がある. 深部を阻害することにより本剤静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症のクリアランスが減少する後の初期 3 週間は, 治療上やむを得なおそれがある. いと判断された場合を除き, これらの薬これらの薬剤がCYP3A4 剤との併用を避けること. 非弁膜症性及び P- 糖蛋白を阻害するこ心房細動患者における虚血性脳卒とにより本剤のクリアラン中及び全身性塞栓症の発症抑制, 並スが減少する. びに深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症患者における初期 3 週間治療後の再発抑制では, 本剤 10mg1 日 1 回投与を考慮する, あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し, 本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること.[ 薬物動態の項参照 ] リファンピシンとの併用により本剤のリファンピシンがCYP3A4 血中濃度が低下し, 抗凝固作用が減及び P- 糖蛋白を強力に誘弱したとの報告がある.[ 薬物動態導することにより本剤のクの項参照 ] リアランスが増加する. 併用により本剤の血中濃度が低下するおそれがある. 本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される. 本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される. これらの薬剤等が CYP3A4 を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する. 4. 副作用非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制国内データ : 国内第 Ⅲ 相試験において, 本剤 15mg( クレアチニンクリアランス 30~49mL/min の患者には 10mg) が 1 日 1 回投与された 639 例中 326 例 (51.0%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 主な副作用は, 鼻出血 88 例 (13.8%), 皮下出血 50 例 (7.8%), 歯肉出血 40 例 (6.3%), 血尿 24 例 (3.8%), 結膜出血 23 例 (3.6%), 尿中血陽性 18 例 (2.8%), 貧血 17 例 (2.7%), 創傷出血 15 例 (2.3%), 喀血 14 例 (2.2%), 口腔内出血 12 例 (1.9%), 痔出血 11 例 (1.7%), 便潜血陽性 9 例 (1.4%), 網膜出血 7 例 (1.1%), メレナ 7 例 (1.1%), 便潜血 7 例 (1.1%), 出血 7 例 (1.1%) 等であった.( イグザレルト錠承認時 ) 外国データ : 国外第 Ⅲ 相試験において, 本剤 20mg( クレアチニンクリアランス 30~49mL/min の患者には 15mg) が 1 日 1 回投与された 7,111 例中 2,096 例 (29.5%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 主な副作用は, 鼻出血例 ( 7. 6 % ), 歯肉出血例 ( 2. 8 % ), 血尿例 ( 2. 7 % ), 血腫例 ( 1. 7 % ), 斑状出血例 ( 1. 6 % ), 挫傷 9 4 例 ( 1. 3 % ), 貧血 9 2 例 ( 1. 3 % ), 直腸出血 8 9 例 (1.3%), 胃腸出血 81 例 (1.1%), 結膜出血 77 例 (1.1%) 等であった.( イグザレルト錠承認時 ) 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制国内データ : 国内第 Ⅲ 相試験において, 本剤 10mg 又は 15mg の 1 日 2 回 3 週間投与後に 15mg が 1 日 1 回投与された深部静脈血栓症 (DVT) 患者 22 例中 8 例 (36.4%) 及び 25 例中 7 例 (28.0%), 並びに本剤 15mg の 1 日 2 回 3 週間投与後に 15mg が 1 日 1 回投与された肺塞栓症 (PE) 患者 30 例中 15 例 (50.0%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 合計 77 例中 30 例 (39.0%) に認められた副作用で主なものは皮下出血 8 例 (10.4%), 鼻出血 6 例 (7.8%), 血便排泄 4 例 (5.2%) 等であった.( イグザレルト錠効能追加承認時 ) 外国データ : 国外第 Ⅲ 相試験において, 本剤 15mg の 1 日 2 回 3 週間投与後に 20mg が 1 日 1 回投与された DVT 患者 1,718 例及び PE 患者 2,412 例に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) がそれぞれ 401 例 (23.3%) 及び 776 例 (32.2%) に認められた. 合計 4,130 例中 1,177 例 (28.5%) に認められた副作用で神経系感覚器結膜出血耳出血歯肉出血肛門出血, 下痢, 悪心, 痔核, 口腔内出血, 血便, 腹痛, 消化器便潜血, 上腹部痛, 消化不良, 便秘, 嘔吐, 吐血, 口内乾燥, 胃食道逆流性疾患, 胃炎腎臓生殖器筋骨格系皮膚斑状出血過敏症その他挫傷注 3) 性器出血, 月経過多四肢痛, 関節痛皮下出血, 皮下血腫, 脱毛, 皮膚裂傷創傷出血, 処置後出血, 無力症, 末梢性浮腫, 食欲減退, 疲労, 硬膜下血腫アミラーゼ上昇, リパーゼ上昇循環器血腫頻脈, 低血圧血管偽動脈瘤形成呼吸器鼻出血, 喀血呼吸困難 # 血液貧血 INR 増加, ヘモグロビン減少, 鉄欠乏性貧血 ALT(GPT) 上昇, 肝臓 AST(GOT) 上昇, 血中ビリルビン上昇, Al-P 上昇血尿尿中血陽性発疹, 痒, アレルギー性皮膚炎血小板増加症 ( 血小板数増加等 ) γ-gtp 上昇, 直接ビリルビン上昇尿路出血, 腎クレアチニンクリアランス減少, 血中クレアチニン上昇, 腎機能障害,B U N 上昇筋肉内出血擦過傷蕁麻疹 ( 全身性痒症等 ), アレルギー反応, 血管浮腫限局性浮腫, 倦怠感, 創部分泌, 発熱 LDH 上昇注 1) 頻度は非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験 2 試験, 及び DVT 又は PE 患者を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験 4 試験の成績を合算している. 注 2 ) 主に, 非弁膜症性心房細動,D V T 又は P E 患者以外の患者 ( 下肢整形外科大手術施行後の患者等 ) を対象とした臨床試験における報告及び自発報告等に基づく副作用であるため頻度不明注 3)DVT 又は PE 患者を対象とした国外第 Ⅲ 相試験の 55 歳未満の女性における頻度は 12.4%(100 例 /804 例 ) であった. 5. 高齢者への投与一般に高齢者では腎機能などの生理機能が低下しているため, 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること. なお, 非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験において 7 5 歳以上の患者では75 歳未満の患者と比較し, 重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発現率が高かった. 6. 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 (1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので, 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと. [ 動物実験で胎盤通過性 ( ラット ), 子宮内出血, 母動物に毒性があらわれる用量で総奇形発生率の増加 ( ウサギ ), 死産の増加等の胚胎児毒性, 出生児の生存率低下及び一般状態の悪化 ( ラット ) が報告されている.] (2) 授乳中の女性に投与することを避け, やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること.[ 動物実験 ( ラット ) で乳汁中に移行することが報告されている.] 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない.[ 使用経験がない.] 8. 過量投与徴候と症状 : 本剤を過量投与した場合, 出血性合併症が生じるおそれがある. 処置 : 本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていない. 吸収を抑えるために活性炭投与を考慮すること. 出血が認められる場合は, 以下の処置を行うこと. (1) 適宜, 次回の投与を延期するか, 投与を中止すること. 本剤の消失半減期は5~13 時間である. [ 薬物動態の項参照 ] (2) 症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること. (3) 機械的圧迫 ( 高度の鼻出血等 ), 出血管理のための外科的止血, 補液及び血行動態の管理, 血液製剤 ( 合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血, 新鮮凍結血漿輸注を行う ) 又は血小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること. 蛋白結合率が高いので, 血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる. 9. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること.[P TPシートの誤飲により, 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し, 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている.]( イグザレルト錠 ) 承認条件医薬品リスク管理計画を策定の上, 適切に実施すること. 包装錠剤 10mg:PTP 包装 100 錠 (10 錠 10),140 錠 (14 錠 10),500 錠 (10 錠 50), バラ包装 500 錠 15mg:PTP 包装 100 錠 (10 錠 10),140 錠 (14 錠 10),500 錠 (10 錠 50), バラ包装 500 錠細粒剤 10mg 90 包 (3 包 30) 15mg 90 包 (3 包 30) 詳細は, 製品添付文書をご参照ください. 添付文書の改訂には十分ご留意ください. [ 錠剤 ]2016 年 4 月改訂 ( 第 6 版 ) [ 細粒 ]# 年 4 月改訂 ( 第 3 版 ) 2017 年 8 月作成 (201708)XAR(MH/DI) L.JP.MKT.XA 資材記号 XAR

NOAC 時代の非弁膜症性心房細動 (NVAF) 患者に対する抗凝固療法 RWE で臨床試験結果を検証上野欧州心臓学会 (ESC) 会期中に 4 人の先生方にお集まりいただきました先日の Late breaking clinical trials session では Connolly 先生が

NOAC 時代の非弁膜症性心房細動 (NVAF) 患者に対する抗凝固療法 RWE で臨床試験結果を検証上野欧州心臓学会 (ESC) 会期中に 4 人の先生方にお集まりいただきました先日の Late breaking clinical trials session では Connolly 先生が Medical Tribune 2017年12月28日号より転載提供バイエル薬品株式会社 NOAC時代の非弁膜症性心房細動 NVAF 患者に対する抗凝固療法リアルワールドエビデンスを読み解く司会上野高史森野禎浩久留米大学病院副院長久留米大学循環器病センター内科教授岩手医科大学内科学循環器内科教授 Stuart J. Connolly Professer Emeritus,

Medical Tribune 2017 年 3 月 16 日号より一部改変 提供 司会小室一成先生 東京大学大学院医学系研究科循環器内科学教授 Prof. Alan John Camm Professor of Clinical Cardiology, St. George s Universit

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