リバーロキサバンの場合では？（2012年承認、国際共同治験では無い）

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あやかそや
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1 臨床薬理領域の申請電子データの提出範囲について事例検討 - リバーロキサバン - 谷河賞彦クリニカルサイエンスジャパンバイエル薬品 1

2 リバーロキサバン ( イグザレルト ) は国内では 2011 年に非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制を適応とし申請し 2012 年に承認されています母集団解析を含む臨床薬理試験が 40 試験以上当時電子データ申請していたらとの想定です従って完全にあとだしですのでご了承ください 2

3 リバーロキサバンの作用機序組織因子 / Ⅶa Ⅹ Ⅸ Ⅷa Ⅸa 選択的直接作用型第 Xa 因子阻害剤リバーロキサバンプロトロンビン Ⅴa トロンビン Ⅱ Ⅱ Ⅱ Ⅱ Ⅱ Ⅱ Ⅱ Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱa 3 フィブリノゲン第 Xa 因子を選択的に阻害することでトロンビンの生成を抑制フィブリン

4 リバーロキサバンの物理化学的特性一般名リバーロキサバン (Rivaroxaban) 化学構造式 5- クロロ -N-({(5S)-2- オキソ -3- [4-(3- オキソモルホリン -4- イル ) フェニル ]- 1,3- オキサゾリジン -5- イル } メチル ) チオフェン -2- カルボキサミド分子式分子量 C19H18ClN3O5S 外観性状溶解性白色 - 微黄色の粉末 N,N- ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド N- メチルピロリドンにやや溶けやすくアセトニトリルに溶けにくくエタノールに極めて溶けにくく水にほとんど溶けない ph 水にほとんど溶けないが飽和溶液の ph は 5.2 分配係数オクタノール / 水の分配係数 :1.5 光分解性吸湿性固体では影響なし溶液ではわずかに影響を受けるなし Cl S O クロロチオフェン N H H O N O N O O 4

5 補足社内教育用資料コピー配布厳禁イグザレルトの吸収代謝排泄の概略消化管 *1: 5mg 及び 20mg を空腹時に経口投与した際の絶対的バイオアベイラビリティは 112% 及び 66% 10-20mg を食後投与した際はほぼ 100% であるバイオアベイラビリティほぼ 100% *1 肝臓腎臓血液中 *2 糞便中排泄率投与量の約 28% 胆汁排泄肝代謝投与量の約 2/3 代謝酵素 CYP3A4 2J2 加水分解酵素 *2: 蛋白結合率 92-95% 腎排泄 ( 未変化体として ) 投与量の約 1/3 *3 排泄のトランスポーター P- 糖蛋白 BCRP BCRP: 乳癌耐性蛋白 *3: 未変化体は活性を有するが代謝物は活性を有さない未変化体 ( 活性体 ) の排泄率は 36% 代謝物 ( 不活性体 ) を含めると約 66% が尿中から排泄される 5 申請時評価資料より作図

6 リバーロキサバンの推定代謝物と推定代謝経路 M-1 M-3 主代謝物は M-1 M-7 CYP3A4 M-2 Hydrolysis M-8 CYP3A4 CYP3A4 CYP2J2 M-5 CYP3A4 リバーロキサバン M-9 Hydrolysis M-6 MAO M-15 (S)-Oxamine M-13 M-10/M-11 M-12 6 M-16 M-17 M-18 M-4 主に CYP3A4 で代謝方法 : マウスラットイヌ及びヒトを用いた in vivo 試験及びヒト動物の肝ミクロソームリコンビナントヒト CYP 並びにラットイヌ及びヒト肝細胞を用いた in vitro 試験からリバーロキサバンの代謝経路を推定 Lang D et al.:drug Metab Dispos 2009;37: 代謝物に薬理活性はなし

7 Memo 高いバイオアベイラビリティを示し 20 mgまでの薬物動態学的な線形性が示されている肝代謝によって消失 ( 腎排泄は 30%) CYP3A4 及び 2J2 によって代謝される曝露量と抗凝固作用の関係は示されている重大または臨床的に問題となる出血事象と曝露量の関係は臨床試験からは明らかではなかったしかしながら作用機序から考察すると曝露量のさらなる増大と出血事象の関係性を否定できるものではない 7

8 8 リバーロキサバンの開発の経緯 (SPAF)

9 リバーロキサバンの国内申請における臨床データパッケージ 9 CTD 中に記載した母集団解析

10 リバーロキサバン開発の経緯日本における開発の経緯 DVT: 深部静脈血栓症 VTE: 静脈血栓塞栓症 AF : 心房細動 PhaseⅠ 開始 AF を対象に PhaseⅡ 開始 AF を対象に PhaseⅢ 開始 (J-ROCKET study) PhaseⅢ 終了 AF の適応で承認申請 (2011/3) ISTH にて J-ROCKET AF 結果発表 (2011/7) Bayer で第 Xa 因子阻害薬の開発開始前臨床試験開始オキサゾリジン誘導体の研究からリバーロキサバン創薬に成功海外における開発の経緯 PhaseⅠ で好ましい PK-PD を確認 PhaseⅡ 開始 (DVT) PhaseⅢ 開始 (VTE:RECORD program 開始 ) EMA * に申請 AF を対象に PhaseⅢ 開始 (ROCKET study) EU カナダにて整形外科術後の VTE 予防の適応取得 RECORD1 ー 3 EINSTEIN DVT (PⅡ) 文献発表 RECORD4 ATLAS ACS TIMI46 文献発表 AF PhaseⅢ 終了 ROCKET AF NEJM に掲載 (2011/8) US EMA * 等で SPAF の適応で承認申請 (2011/1) AHA にて ROCKET AF 結果発表 EINSTEIN DVT&EXT (PⅢ) 文献発表 *:EMA 欧州医薬品庁 10 Perzborn E et al.:nature Reviews Drug Discovery 2011;10: より改変

11 臨床薬理試験パッケージ生物薬剤学試験 : 絶対的 BA 試験相対的 BA 試験吸収部位検討試験食事の影響試験 (10 mg ) 外国人食事の影響試験 (20 mg ) 外国人食事 ( 日本食 ) の影響試験 (15 mg ) 日本人食後投与用量比例性試験処方変更に伴う BE 試験臨床薬理関連試験 : 日本人 HV SD 日本人 HV MD 外国人 HV SD 外国人 HV MD 特殊集団における試験日本人高齢者 HV SD 日本人高齢者 HV MD 外国人高齢者 HV SD 外国人 HV 年齢の影響 SD 外国人 HV 年齢性別の影響 SD 外国人 HV 体重の影響 SD 腎機能障害の試験肝機能障害患者の試験薬物相互作用試験ラニチジンとのDDI マーロックスとのDDI オメプラゾールとのDDI ミダゾラムとのDDI ジゴキシンとのDDI アトルバスタチンとのDDI ケトコナゾールとのDDI ( 本薬濃度の上昇 ) リトナビルとのDDI ( ) エリスロマイシンとのDDI ( ) クラリスロマイシンとのDDI ( ) フルコナゾールとのDDI ( ) リファンピシンとのDDI( 減少 ) エノキサパリンとのDDI アスピリンとのDDI ナプロキセンとのDDI クロピドグレルとのDDI ワルファリンとのDDI ワルファリンからの切り替え ( 外国人 ) ワルファリンからの切り替え ( 日本人 ) その他の試験マスバランス試験 TQT 試験母集団 PKPD 解析国内第 II 相試験の解析国内第 III 相試験の解析国外第 III 相試験の解析 11 PK PD

12 リバロキサバンの臨床開発における Pop PK/PD 海外での用量設定 PK/PD modeling simulation 20mg 1 日 1 回投与を第 Ⅲ 相試験の用量として選択 DVT を対象とした第 Ⅱ 相試験 2 試験文献情報で背景因子を AF 患者用に調整 AF を対象とした第 Ⅲ 相試験日本での用量設定 PK/PD modeling PK/PD 比較 PK/PD 比較 ( 検証 ) AF を対象とした第 Ⅱ 相試験 3 試験 simulation 文献情報で背景因子を調整 AF を対象とした第 Ⅲ 相試験 12

13 日本人第 Ⅲ 相試験に向けた用量選択薬物動態の観点からは日本人を対象に白人 20mg1 日 1 回投与と同様の曝露量を得る投与レジメンは 15mg1 日 1 回であった国内の医療背景として一般的に年齢に関わらずワルファリンを使用する際には海外と比較して低い INR が用いられており特に 70 歳以上の高齢患者に対してワルファリンの target INR がガイドラインとして低めに設定されているまた他の抗凝固剤においても低い凝固ターゲットが設定されている 13 以上を勘案して日本人第 Ⅲ 相試験の用量用法として 1 日 1 回 15mg を選択したまた腎障害患者 (CrCL<50mL/min) に対しては海外と同様に減量し 1 日 1 回 10mg とした

14 Simulated exposures in JP and non-jp before phase III trial and confirmed in phase III Based on Phase II Median: Plasma Rivaroxaban Concentration (μg/l) J-ROKET-AF 15mg * J-ROKET-AF 15mg 90%Cl ROKET-AF 20mg * ROKET-AF 20mg 90%Cl J ー ROCKET AF:n=469 ROCKET AF:n=136 Comparable exposures in 20mg for non-japanese with those in 15mg for Japanese. + Clinical practice (target INR is lower in Japan) = 15mg! Time after dosing (hr) Confirmed our assumption that exposures of 15mg OD in Japanese are comparable to those of 20mg in Non- Japanese, which was assumed before phase III trials. 14

15 Pop PKPD 解析の活用海外での用量設定 PK/PD modeling simulation DVT を対象とした第 Ⅱ 相試験 2 試験文献情報で背景因子を AF 患者用に調整 AF を対象とした第 Ⅲ 相試験日本での用量設定 PK/PD 比較 PK/PD modeling PK/PD 比較 AF を対象とした第 Ⅱ 相試験 3 試験 simulation 文献情報で背景因子を調整 AF を対象とした第 Ⅲ 相試験予測の確認 15

16 Pop PKPD 解析の主目的国内臨床第 3 相試験前の解析国内外の試験成績を基に解析第 3 相試験の対象患者を想定しシミュレーション第 3 相試験の用法用量設定の根拠の一つ国内臨床第 3 相試験成績を用いた解析想定した用法用量設定を検証用量の異なる国外試験と比較 16

17 電子データ申請 ( 臨床薬理試験 ) 生物薬剤学試験 : 絶対的 BA 試験相対的 BA 試験吸収部位検討試験食事の影響試験 (10 mg ) 外国人食事の影響試験 (20 mg ) 外国人食事 ( 日本食 ) の影響試験 (15 mg ) 日本人食後投与用量比例性試験処方変更に伴う BE 試験臨床薬理関連試験 : 日本人 HV SD 日本人 HV MD 外国人 HV SD 外国人 HV MD 特殊集団における試験日本人高齢者 HV SD 日本人高齢者 HV MD 外国人高齢者 HV SD 外国人 HV 年齢の影響 SD 外国人 HV 年齢性別の影響 SD 外国人 HV 体重の影響 SD 腎機能障害の試験肝機能障害患者の試験パッケージ食後投与と設定した根拠国内外差の比較に使用した HV 試験高齢者には慎重投与腎障害により用量調整中等度以上の肝機能障害患者には禁忌薬物相互作用試験ラニチジンとの DDI マーロックスとの DDI オメプラゾールとの DDI ミダゾラムとの DDI ジゴキシンとの DDI アトルバスタチンとの DDI PK PD 禁忌使用上の注意に記載ケトコナゾールとのDDI ( 本薬濃度の上昇 ) リトナビルとのDDI ( ) エリスロマイシンとのDDI ( ) 併用注意に記載クラリスロマイシンとのDDI ( ) フルコナゾールとのDDI ( ) リファンピシンとのDDI( 減少 ) 慎重投与に記載エノキサパリンとのDDI アスピリンとのDDI ナプロキセンとのDDI クロピドグレルとのDDI ワルファリンとのDDI ワルファリンからの切り替え ( 外国人 ) ワルファリンからの切り替え ( 日本人 ) QT 試験その他の試験マスバランス試験 TQT 試験母集団 PKPD 解析国内第 II 相試験の解析国内第 III 相試験の解析国外第 III 相試験の解析 17 国内臨床試験の PMx ( シミュレーションも含む )

18 母集団 PKPD 解析国内第 II 相試験の解析国内第 III 相試験の解析国外第 III 相試験の解析母集団解析に関する提出する電子データ報告書 ( 解析の数にあわせ ) データセット ( 定義書も ) モデルファイル (Base と Final) プログラム ( シミュレーション用も含む ) 結果ファイル (Base と Final) その他 18

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社 Page 2 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 第 2 部 :CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 2.2 諸言 2.3 品質に関する概括資料 2.3.I 諸言 2.3.S 原薬 ( オクスカルバゼピン,

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