禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) [ 全効能共通 ] (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 出血している患者 ( 頭蓋内出血, 消化管出血等の臨床的に重大な出血 )[ 出血を助長するおそれがある.] (3) 凝固障害を伴う肝疾患の患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがあ

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1 2015 年 9 月作成 ---- 医薬品の適正使用に欠かせない情報です 使用前に必ずお読み下さい ---- 新医薬品の 使用上の注意 の解説 Xarelto ( 一般名 : リバーロキサバン ) 注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 警告 [ 全効能共通 ] 本剤の投与により出血が発現し, 重篤な出血の場合には, 死亡に至るおそれがある. 本剤の使用にあたっては, 出血の危険性を考慮し, 本剤投与の適否を慎重に判断すること. 本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず, 本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため, 本剤投与中は, 血液凝固に関する検査値のみならず, 出血や貧血等の徴候を十分に観察すること. これらの徴候が認められた場合には, 直ちに適切な処置を行うこと.[ 禁忌, 用法 用量に関連する使用上の注意, 慎重投与, 重要な基本的注意, 過量投与 の項参照] [ 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ] (1) 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の 15mg1 日 2 回投与時においては, 特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに, 患者の出血リスクに十分配慮し, 特に, 腎障害, 高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがあること, また, 抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそれがあることから, これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ本剤を投与すること. (2) 脊椎 硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により, 穿刺部位に血腫が生じ, 神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある. 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症を発症した患者が, 硬膜外カテーテル留置中, もしくは脊椎 硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は, 本剤の投与を控えること. 製造販売元バイエル薬品株式会社

2 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) [ 全効能共通 ] (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 出血している患者 ( 頭蓋内出血, 消化管出血等の臨床的に重大な出血 )[ 出血を助長するおそれがある.] (3) 凝固障害を伴う肝疾患の患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある.] (4) 中等度以上の肝障害 (Child-Pugh 分類 B 又は C に相当 ) のある患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある.] (5) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [ 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 の項参照 ] (6) HIV プロテアーゼ阻害剤 ( リトナビル, ロピナビル リトナビル, アタザナビル, インジナビル, サキナビル, ダルナビル, ホスアンプレナビル, ネルフィナビル ) を投与中の患者 [ 相互作用, 薬物動態 の項参照] (7) コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者 [ 相互作用 の項参照] (8) アゾール系抗真菌剤 ( イトラコナゾール, ボリコナゾール, ミコナゾール, ケトコナゾール ) の経口又は注射剤を投与中の患者 [ 相互作用, 薬物動態 の項参照] (9) 急性細菌性心内膜炎の患者 [ 血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある.] [ 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ] 腎不全 ( クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない.] [ 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ] 重度の腎障害 ( クレアチニンクリアランス 30mL/min 未満 ) のある患者 [ 使用経験がない.] 製造販売元バイエル薬品株式会社

3 はじめに イグザレルト錠 ( 一般名 : リバーロキサバン ) は ドイツ Bayer 社 ( 現 Bayer HealthCare 社 ) で開発された選択的かつ直接作用型の経口第 Xa 因子阻害剤です 本剤は 第 Xa 因子阻害作用が選択的かつ直接的で 活性部位との親和性が高く 1 日 1 回の経口投与により良好な体内吸収とバイオアベイラビリティを有する薬剤として開発されました 海外では 下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制 を適応とした臨床開発が先行して行われ 2008 年 9 月 世界で初めての経口投与可能な選択的直接作用型の第 Xa 因子阻害薬としてカナダにおいて承認されました 2015 年 3 月現在 効能 効果は一様ではありませんが 欧米を含む 130 以上の国又は地域で承認されています 本邦では 2012 年 1 月に 非弁膜性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 の効能 効果で承認され 2015 年 9 月に 深部静脈血栓症及び肺血栓栓塞症の治療及び再発抑制 として追加効能の承認を取得しました 本冊子では 本剤のご使用に際しての注意事項を 使用上の注意 の各項目に沿って解説いたしました 本剤をご使用いただく前に必ずご精読し 添付文書 インタビューフォーム 適正使用ガイドも併せてご参照いただきますようお願い申し上げます 1

4 目 次 はじめに... 1 目次... 2 効能 効果... 3 用法 用量... 4 用法 用量に関連する使用上の注意... 4 警告... 6 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと )... 8 使用上の注意 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 重要な基本的注意 相互作用 (1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) 副作用 (1) 重大な副作用注 1) (2) その他の副作用注 1) 高齢者への投与 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 小児等への投与 過量投与 適用上の注意 本解説書において下線部は 添付文書 使用上の注意 の改訂 (2015 年 9 月 24 日 : 効能追加に伴う改訂 ) における追加改訂箇所を示します 効能 効果に対する解説文は以下の略号を用います (1) 非弁膜性心房細動 :NVAF ( 2) 深部静脈血栓症及び肺血栓栓塞症 :VTE(DVT 及び PE) 重大な出血事象 とは 死亡に至った出血 2 g/dl 以上のヘモグロビン量の低下を伴う臨床的に明らかな出血 2 単位以上の濃厚赤血球又は全血の輸血を要する臨床的に明らかな出血 後腹膜 頭蓋内 眼内 関節内出血など重要臓器への出血 のいずれかの出血を指します 重大ではないが臨床的に問題となる出血 とは 複数部位からの出血 5 分以上の歯肉の出血 肉眼的血尿 ( 自発的な出血 医学的手技に関連する場合は 24 時間以上継続するもの ) 直腸の出血 喀血 吐血 静脈穿刺後の 5 分を超える出血延長 100 cm 2 を超える皮膚の血腫 又は 5 分を超えて継続する又は反復的な鼻出血 等の出血を指します

5 効能 効果 効能 効果 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 効能 効果に関連する使用上の注意 [ 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ] (1) ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者, もしくは血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていないので, これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと. (2) 下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていない. 解説 [DVT 及び PE の治療及び再発抑制 ] (1) DVT 又は PE 患者を対象とする国外第 Ⅲ 相試験 ((EINSTEIN-DVT 及び-PE 試験 ) 及び国内第 Ⅲ 相試験 (J-EINSTEIN-DVT 及び-PE 試験 ) の成績に基づいて当該効能効果が設定されました (2) PE 患者の中には血行動態が不安定な患者 緊急的に血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術といった出血リスクや侵襲性の高い治療を受ける必要がある患者も含まれます このような患者には 消失半減期が 5~13 時間を要する本薬ではなく より半減期が短いヘパリンの使用が望ましいとされています 従いまして 本剤をヘパリンの代替薬として使用しないで下さい (3) 下大静脈フィルターの留置を受けている患者は 国内第 Ⅲ 相試験から除外されていたため 本剤の安全性及び有効性に関する検討は存在しません 経口抗凝固薬が投与可能な下大静脈フィルター留置患者に対する本剤投与の適否は慎重にご判断下さい 3

6 用法 用量 用法 用量 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制通常, 成人にはリバーロキサバンとして 15mg を 1 日 1 回食後に経口投与する. なお, 腎障害のある患者に対しては, 腎機能の程度に応じて 10mg 1 日 1 回に減量する. 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制通常, 成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間はリバーロキサバンとして 15mg を 1 日 2 回食後に経口投与し, その後は 15mg 1 日 1 回食後に経口投与する. 用法 用量に関連する使用上の注意 [ 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ] (1) クレアチニンクリアランス 30~49mL/min の患者には,10mg を 1 日 1 回投与する.[ 慎重投与 及び 臨床成績 の項参照 ] (2) クレアチニンクリアランス 15~29mL/min の患者では, 本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており, これらの患者における有効性及び安全性は確立していないので, 本剤投与の適否を慎重に検討した上で, 投与する場合は,10mg を 1 日 1 回投与する.[ 慎重投与 及び 薬物動態 の項参照] [ 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ] (1) 特に深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の 15mg 1 日 2 回投与中は, 出血のリスクに十分注意すること. (2) 本剤の投与期間については, 症例ごとの深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し, 漫然と継続投与しないこと. 解説 [NVAF における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ] (SPAF) (1) NVAF 患者を対象とする国内第 Ⅲ 相試験において クレアチニンクリアランス (CLcr) が 30~ 49mL/min の中等度腎障害患者に本剤 10mg 1 日 1 回を投与した際の有効性及び安全性は CLcr が 50mL/min 以上の患者に本剤 15mg1 日 1 回投与した場合と同様の成績であったことから 10mg を 1 日 1 回投与することとしました (2) CLcr 15~29mL/min の重度腎障害患者において 国外臨床薬理試験では曝露量及び薬力学的効果 ( 抗凝固作用 ) が中等度腎障害患者よりやや増加することが示唆されました 重度腎障害患者における本剤の使用経験は限られており 抗凝固療法実施時における出血性合併症のリスクが懸念されます 一方 一般に腎障害の患者では血栓塞栓症の発症リスクが高いことが報告されており 抗凝固療法を必要とする患者も存在すると考えられます よって CLcr 15 ~29mL/min の患者には 本剤の投与を慎重に判断し 10mg 1 日 1 回投与を考慮してください CLcr 15mL/min 未満の患者は 禁忌 [SPAF] の項 ( ページ 10) をご参照下さい 4

7 用法 用量 [DVT 及び PE の治療及び再発抑制 ] (1) 初期 3 週間の 15 mg 1 日 2 回投与に関しては 国内外の第 Ⅲ 相試験において 安全性上の問題は認められていませんが 日本人患者での 15mg1 日 2 回投与の経験は限られており, 出血リスクに対しては十分な注意が必要と考えます (2) 本剤の投与期間に関しては 国外内の臨床試験では 医師が症状の再発リスク及び出血リスクを判断して患者ごとに設定していました 日本人患者においては 12 ヵ月を超える投与は設定されていなかったため 本剤の投与継続は VTE の再発リスクと出血リスクを考慮して決定し 漫然と継続投与しないで下さい なお DVT 及び PE の治療及び再発抑制 においては 腎機能の程度に応じて減量する用法 用量を設定していません これは 腎機能の悪化に伴い 再発性 VTE の発現割合及び出血事象の発現割合がともに増加する傾向が認められており 本剤を減量することにより出血リスクを低減できる可能性はあるものの 減量により抗血栓効果が減弱し より臨床的に重要性の高い再発性 VTE が増加することが懸念されたためです 適応症ごとの腎機能に応じた本剤投与方法 適否は以下のとおりです クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 15~29mL/min 30~49mL/min 50mL/min 以上 SPAF 禁忌 慎重投与 ( 投与の適否を慎重に判断し 10mg1 日 1 回に減量 ) 慎重投与 (10mg1 日 1 回に減量 ) 用量調節等不要 DVT/PE 禁忌慎重投与用量調節等不要 5

8 警告 警告 [ 全効能共通 ] 本剤の投与により出血が発現し, 重篤な出血の場合には, 死亡に至るおそれがある. 本剤の使用にあたっては, 出血の危険性を考慮し, 本剤投与の適否を慎重に判断すること. 本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず, 本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため, 本剤投与中は, 血液凝固に関する検査値のみならず, 出血や貧血等の徴候を十分に観察すること. これらの徴候が認められた場合には, 直ちに適切な処置を行うこと.[ 禁忌, 用法 用量に関連する使用上の注意, 慎重投与, 重要な基本的注意, 過量投与 の項参照] 解説 (1) 本剤の投与により出血が発現し その出血が重篤な場合には 死亡に至るおそれがあります 従って 本剤の使用にあたっては 本剤投与の適否を慎重に判断下さい また 本剤の処方前には 患者に鼻出血 歯肉出血 血尿 喀血 吐血及び血便等 異常な出血の徴候が認められた場合には 医師に連絡するようご指導下さい (2) 本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず 抗凝固作用を中和する薬剤がないことから 本剤投与中は血液凝固に関する検査値のみならず 出血や貧血等の徴候を十分に観察して下さい これらの徴候が認められた場合には 直ちに適切な処置を行って下さい [ 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ] (1) 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の 15mg 1 日 2 回投与時においては, 特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに, 患者の出血リスクに十分配慮し, 特に, 腎障害, 高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがあること, また, 抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそれがあることから, これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ本剤を投与すること. 解説 DVT 又は PE 発症後の初期 3 週間の用量は 国内での SPAF に対する本剤の通常用量である 15mg 1 日 1 回の 2 倍量であることから 出血の危険性が高まる可能性があります また 特に腎障害 高齢又は低体重の患者 あるいは抗血小板薬を併用する患者では 潜在的に出血リスク又は出血の傾向が増大するおそれもあります さらに 国内臨床試験における本剤 15mg 1 日 2 回の投与を受けた症例数は限られていることから この注意喚起を設定しました 6

9 警告 [ 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ] (2) 脊椎 硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により, 穿刺部位に血腫が生じ, 神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある. 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症を発症した患者が, 硬膜外カテーテル留置中, もしくは脊椎 硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は, 本剤の投与を控えること. 抗凝固療法と脊椎 硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により 硬膜外血腫が生じ 血腫による神経の圧迫から麻痺があらわれるおそれがあります 脊椎 硬膜外カテーテル留置及び脊椎 硬膜外穿刺が行われた整形外科手術後の DVT 又は PE の治療及び再発抑制を目的として 本剤が 15mg 1 日 2 回投与された場合の安全性を担保する十分な情報が得られていません 硬膜外カテーテル留置中 もしくは脊椎 硬膜外麻酔又は腰椎穿刺の処置後日の浅い場合は 本剤の投与を控えて下さい 7

10 禁忌 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) [ 全効能共通 ] (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 解説 一般的な 使用上の注意 の記載に準じて 本剤の成分に過敏性反応を示す可能性のある患者を 禁忌としました [ 全効能共通 ] (2) 出血している患者 ( 頭蓋内出血, 消化管出血等の臨床的に重大な出血 )[ 出血を助長するおそれがある.] 解説 本剤は 抗凝固作用により活動性の出血を助長する恐れがあるので 出血している患者 ( 頭蓋 内出血 消化管出血等の臨床的に重大な出血 ) を禁忌としました [ 全効能共通 ] (3) 凝固障害を伴う肝疾患の患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある.] 解説 血液凝固障害及び臨床的に問題となる出血リスクを伴う肝疾患を有する患者では出血の危険性 が増大する恐れがあります [ 全効能共通 ] (4) 中等度以上の肝障害 (Child-Pugh 分類 B 又は C に相当 ) のある患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある.] 解説 国外臨床薬理試験において 中等度肝障害を有する肝硬変患者 (Child-Pugh B に分類 ) では 血漿中本剤濃度が有意に上昇し (AUC で 2 倍以上 ) 出血リスクが増大する可能性が示唆されました ( 参考 )Child-Pugh 分類臨床所見と機能検査を組み合わせた肝硬変の指標 下表の各項目を重症度に応じて 1-3 点にスコア化し その合計が 5-6 点をグレード A( 軽度 ) 7-9 点をグレード B( 中等度 ) 点をグレード C( 重度 ) と 3 段階に分類する 8

11 禁忌 評点 1 点 2 点 3 点 肝性脳症なし軽度 (1~2 度 ) 重度 (3~4 度 ) 腹水なし軽度 ( コントロール可能 ) 中等度以上 ( コントロール困難 ) 血清ビリルビン濃度 (mg/dl) < ~3.0 >3.0 血清アルブミン濃度 (g/dl) > ~3.5 <2.8 プロトロンビン時間延長 ( 秒 ) 又は PT-INR <4 < ~2.3 >6 >2.3 総スコア クラス 重症度 5~6 A 軽度 7~9 B 中等度 10~15 C 重度 [ 全効能共通 ] (5) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [ 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 の項参照 解説 胚 胎児発生に関する試験で 過剰な薬理作用の影響とみられる母体毒性に伴う子宮内出血 母動物に毒性があらわれる用量での総奇形発生率の増加 ( ウサギ ) 死産の増加等の胚 胎児毒性 出生児の生存率低下及び一般状態の悪化 ( ラット ) が認められていること 妊娠ラットにおける薬物動態試験で本剤の胎盤通過性を示す所見が認められたことから 妊娠中の女性に本剤を投与した場合 動物試験で認められたような生殖毒性が出現する可能性は否定できません また 妊娠中の女性における本剤の使用経験はなく 有効性及び安全性は確立されていません [ 全効能共通 ] (6)HIV プロテアーゼ阻害剤 ( リトナビル, ロピナビル リトナビル, アタザナビル, インジナビル, サキナビル, ダルナビル, ホスアンプレナビル, ネルフィナビル ) を投与中の患者 [ 相互作用, 薬物動態 の項参照] 解説 国外臨床薬理試験において チトクローム P450 3A4(CYP3A4) 及び P- 糖蛋白の両者に対する強力な阻害剤である リトナビルを全身投与された被験者では 血漿中リバーロキサバン濃度が有意に上昇し (AUC で 2 倍以上 ) 出血リスクが増大する可能性が示唆されたため HIV プロテアーゼ阻害剤を禁忌としました ( 相互作用 の項( ページ 21) をご参照下さい ) 9

12 禁忌 [ 全効能共通 ] (7) コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者 [ 相互作用 の項参照 ] 解説 チトクローム P450 3A4(CYP3A4) に対する強力な阻害剤である コビシスタットを含有する製剤との併用により 本剤の血中濃度が上昇し 出血リスクが増大する可能性があるため コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者 を禁忌としました ( 相互作用 の項( ページ 23) をご参照ください ) [ 全効能共通 ] (8) アゾール系抗真菌剤 ( イトラコナゾール, ボリコナゾール, ミコナゾール, ケトコナゾール ) の経口又は注射剤を投与中の患者 [ 相互作用, 薬物動態 の項参照 ] 解説 国外臨床薬理試験において CYP3A4 及び P- 糖蛋白の両者に対する強力な阻害剤であるケトコナゾールを全身投与された患者では 血漿中リバーロキサバン濃度が有意に上昇し ( AUC で 2 倍以上 ) 出血リスクが増大する可能性が示唆されました したがいまして アゾール系抗真菌剤 ( イトラコナゾール ボリコナゾール ミコナゾール及びケトコナゾール ただしフルコナゾール及びホスフルコナゾールを除く ) の経口又は注射剤を投与中の患者 には本剤を投与しないで下さい ( 相互作用 の項 ( ページ 23) をご参照下さい ) [ 全効能共通 ] (9) 急性細菌性心内膜炎の患者 [ 血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある.] 解説 急性細菌性心内膜炎の患者では 心臓弁においてフィブリン 血小板血栓と細菌集落によって形成された疣贅は脆弱で剥がれやすいことから 塞栓症を合併することが多いとされています 本剤のような抗血栓作用を有する薬剤が これらの患者に投与された場合 塞栓子となりうる疣贅が心内膜より剥離し 塞栓症を発現する恐れがあります 10

13 禁忌 [ 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ] 腎不全 ( クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない.] 解説 腎不全 (CLcr15mL/min 未満 ) の患者における本剤の使用経験がないこと 他の抗凝固薬の投与を受ける透析患者も含まれることから 腎不全 (CLcr15mL/min 未満 ) の患者 には本剤を投与しないで下さい [ 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 ] 重度の腎障害 ( クレアチニンクリアランス 30mL/min 未満 ) のある患者 [ 使用経験がない.] 解説 重度の腎障害 (CLcr が 30mL/min 未満 ) のある患者については DVT 又は PE 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験から除外されたため本剤の使用経験がないこと 及び NVAF 患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 (SPAF) のように腎機能に応じた減量を設定しないことから 重度の腎障害 (CLcr<30mL/min) の患者を禁忌としました 適応症ごとの腎機能に応じた本剤投与方法 適否は以下のとおりです クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 15~29mL/min 30~49mL/min 50mL/min 以上 SPAF 禁忌 慎重投与 ( 投与の適否を慎重に判断し 10mg1 日 1 回に減量 ) 慎重投与 (10mg1 日 1 回に減量 ) 用量調節等不要 DVT/PE 禁忌禁忌慎重投与用量調節等不要 11

14 使用上の注意 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 出血リスクが高い患者止血障害, 凝固障害, 先天性又は後天性の出血性疾患, コントロールできない重症の高血圧症, 血管性網膜症, 活動性悪性腫瘍の患者, 活動性の潰瘍性消化管障害の患者, 消化管潰瘍発症後日の浅い患者, 頭蓋内出血発症後日の浅い患者, 脊髄内又は脳内に血管異常のある患者, 脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者, 気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者等 [ 出血の危険性が増大する.] 解説 本剤の薬理作用 ( 抗凝固作用 ) により 組織及び臓器からの顕性又は不顕性の出血が起こるおそれがあります また 止血障害又は凝固障害のある患者では 本剤の投与により出血が助長されるおそれがあります 以下の 出血リスクが高い患者 への投与の適否は 治療上の有益性及び出血の危険性を評価し 慎重に判断する必要があります 止血障害のある患者 凝固障害のある患者 先天性又は後天性の出血性疾患 コントロールできない重症の高血圧症 血管性網膜症 活動性悪性腫瘍の患者 活動性の潰瘍性消化管障害 消化管潰瘍発症後日の浅い患者 頭蓋内出血又は脳内出血発症後日の浅い患者 脊髄内又は脳内に血管異常のある患者 脊髄や眼の手術後日の浅い患者 気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者 悪性腫瘍については DVT/PE の好発因子と知られており DVT 又は PE 患者を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験では本剤群及び対照薬群のいずれにおいても 活動性悪性腫瘍の合併例において 血栓栓塞症の発現頻度だけでなく 出血事象の発現頻度も高くなりました そのほかの患者群については 一般的に出血リスクが高い患者群の事例として記載しています 12

15 使用上の注意 (2) 腎障害のある患者 ( クレアチニンクリアランス49mL/min 以下 )[ 本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており, 出血の危険性が増大することがあるので, 本剤投与の適否を慎重に検討すること.( 禁忌, 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 薬物動態 の項参照)] 解説 国外臨床薬理試験において CLcr が 30~49mL/min の中等度腎障害及び 15~29mL/min の重度腎障害患者に本剤を投与した場合 CLcr が 80mL/min 以上の正常腎機能又は 50~79mL/min の軽度腎障害患者と比較して 曝露量及び薬力学的効果 ( 抗凝固作用 ) の増強が認められました したがいまして 腎障害患者 (CLcr が 49mL/min 以下 ) には 本剤の投与を慎重に行う必要があります なお CLcr が 15mL/min 未満の NVAF 患者及び CLcr が 30mL/min 未満の DVT/PE 患者に対しては投与禁忌となっております 禁忌 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 薬物動態 の項をご参照下さい (3) 高齢者 [ 高齢者への投与 の項参照 ] 解説 NVAF を対象とした国内第 Ⅲ 相試験において 75 歳以上の部分集団における安全性主要評価項目の発現率は 75 歳未満の部分集団と比較して高値でした さらに 本剤群の 75 歳以上の部分集団における安全性主要評価項目の発現率は ワルファリン投与群と比較しても高値を示しました ( 表 1) 一方 急性 DVT/PE 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験では 75 歳を超える部分集団での安全性主要評価項目の発現率が未分画ヘパリン / ワルファリン群と比較して 本剤群で高値を示すことはありませんでした ( 表 2) しかし 高齢者での投与経験が限られていることや NVAF 患者を対象とした臨床試験においては 高齢者で出血リスクが増加する可能性が示唆されていること また一般に高齢者では腎機能などの生理機能が低下しており それに伴い出血等の副作用が起こりやすくなることが想定されるため 高齢者 には慎重に投与する必要があります 13

16 使用上の注意 <NVAF を対象とした国内第 Ⅲ 相試験 > 表 1 年齢別の安全性主要評価項目発現率 年齢 安全性主要評価項目 * 重大な出血 75 歳未満 75 歳以上 本剤ワルファリン本剤ワルファリン 14.18%/ 年 (70/387 例 ) 1.83%/ 年 (10/387 例 ) 16.13%/ 年 (78/393 例 ) 3.76%/ 年 (20/393 例 ) *: 重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 25.05%/ 年 (68/252 例 ) 5.01%/ 年 (16/252 例 ) 16.9%/ 年 (46/246 例 ) 3.29%/ 年 (10/246 例 ) < 急性 DVT/PE 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験の各統合解析 > 表 2 年齢層別の安全性主要項目の発現率 DVT 国内第 Ⅲ 相試験 PE 国内第 Ⅲ 相試験 % (n/n) 本剤 10mg 1 日 2 回 15mg 1 日 1 回 本剤 15 mg 1 日 2 回 15mg 1 日 1 回 未分画ヘパリン / ワルファリン 本剤 15 mg 1 日 2 回 15mg 1 日 1 回 未分画ヘパリン / ワルファリン ( 例数 ) (N=22) (N=25) (N=12) (N=30) (N=7) 75 歳以下 15.0 (3/20) 7.7 (1/13) 11.1 (1/9) 4.2 (1/24) 0.0 (0/4) 75 歳超 0.0(0/2) 8.3(1/12) 0.0 (0/3) 0.0 (0/6) 0.0 (0/3) *: 重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 なお 国内第 Ⅲ 相試験では いずれの群も重大な出血事象は認められていない (4) 低体重の患者 [ 低体重の患者では出血の危険性が増大することがある.] 解説 NVAF 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験において 体重が 50kg 以下の部分集団の安全性主要評価項目の発現率は 体重 50kg を超える部分集団の発現率に比べ高値であった さらに本剤群の 50 kg以下の部分集団の安全性主要評価項目の発現率はワルファリン群と比較しても高値を示しました ( 表 1) 一方 急性 DVT/PE 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験において 50 kg未満の部分集団での安全性主要評価項目の発現率が未分画ヘパリン / ワルファリン群と比較して 本剤群で高値を示すことはありませんでした ( 表 2) しかし 低体重例での投与経験が限られていることや NVAF 患者を対象とした臨床試験においては 低体重例で出血リスクが増加する可能性が示唆されていることから 患者の状態を観察しながら慎重に投与する必要があります なお 特定の体重をわずかに上回る あるいは下回ることで 出血の危険性が著しく変わるとは 考えられないため 慎重投与の判断基準として 特定の体重をカットオフ値としておりません 14

17 使用上の注意 <NVAF を対象とした国内第 Ⅲ 相試験 > 表 1 体重別の安全性主要項目の発現率 体重 安全性主要評価項目 * 重大な出血 50kg 以下 50 kg超 本剤ワルファリン本剤ワルファリン 43.99%/ 年 (22/57 例 ) 6.24% 年 (4/57 例 ) 16.52%/ 年 (14/74 例 ) 4.24%/ 年 (4/74 例 *: 重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 16.22%/ 年 (116/582 例 ) 2.74%/ 年 (22/582 例 ) 16.41%/ 年 (110/565 例 ) 3.51%/ 年 (26/565 例 ) < 急性 DVT/PE 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験 > 表 2 体重別の安全性主要項目の発現率 DVT 国内第 Ⅲ 相試験 PE 国内第 Ⅲ 相試験 % (n/n) 本剤 10mg 1 日 2 回 15mg 1 日 1 回 本剤 15 mg 1 日 2 回 15mg 1 日 1 回 未分画ヘパリン / ワルファリン 本剤 15 mg 1 日 2 回 15mg 1 日 1 回 未分画ヘパリン / ワルファリン ( 例数 ) (N=22) (N=25) (N=12) (N=30) (N=7) 50 kg未満 33.3 (1/3) 0.0(0/6) 0.0 (0/2) 0.0 (0/4) 0.0 (0/1) 50 kg以上 10.5 (2/19) 10.5 (2/19) 10.0 (1/10) 3.8 (1/26) 0.0 (0/6) *: 重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 なお 国内第 Ⅲ 相試験では いずれの群も重大な出血事象は認められていない 15

18 重要な基本的注意 2. 重要な基本的注意 (1) プロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR) は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく, 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aptt) 等の凝固能検査は, 本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない. 投与にあたっては, 臨床症状を注意深く観察し, 出血等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと. 解説 本剤投与による出血の危険性を評価する必要がありますが プロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR) はワルファリンのために標準化されたものであり 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aptt) は本剤の血漿中濃度との関係が緩やかであり感度が高くありません したがいまして これらの指標により本剤の抗凝固作用をモニタリングすることは推奨されないため 投与開始後 出血性合併症の徴候を注意深く観察することが重要です (2) 本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては, 以下の点に留意すること. 1) 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制において, ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は, ワルファリンの投与を中止した後,PT-INR 等, 血液凝固能検査を実施し, 治療域の下限以下になったことを確認した後, 可及的速やかに本剤の投与を開始すること. 2) 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制において, 発症後の初期 3 週間は, ワルファリンから本剤への切り替えを控えること. 初期 3 週間治療後は, ワルファリンから本剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能性を考慮した上で切り替えの適否を慎重に判断し, 切り替える場合は, ワルファリンの投与を中止した後,PT-INR 等, 血液凝固能検査を実施し, 治療域の下限以下になったことを確認した後, 可及的速やかに本剤の投与を開始すること. 3) 注射剤の抗凝固剤 ( ヘパリン等 ) から本剤に切り替える場合, 次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の 0~2 時間前又は持続静注中止後より, 本剤の投与を開始すること. 4) 本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので, 抗凝固作用が維持されるよう注意し,PT-INR 等, 血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは, ワルファリンと本剤を併用すること. なお, 本剤の投与終了後 24 時間経過するまでは,PT-INR はワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない. 16

19 重要な基本的注意 5) 本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合, 本剤の投与を中止し, 次回の本剤投与 が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること. 解説 <NVAF 患者においてワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合 > 1) NVAF を対象とした国内第 Ⅲ 相試験において ワルファリンの前治療に引き続き リバーロキサバン投与群に割り付けられた患者では治験薬開始初期の安全性主要評価項目 ( 重大な出血又は重大ではないが臨床的に問題となる出血のいずれか ) 発現率が高くなりました ワルファリンから本剤への移行時には 過剰な抗凝固作用による出血リスク 及び抗凝固作用の不足による血栓塞栓症の発症リスクが懸念されることから 切り替えに際しては 必要性を慎重にご判断いただき 切り替えに伴う出血及び血栓塞栓症の発現を避けるために PT-INR 等 血液凝固能検査を頻回に実施し 治療域の下限以下になったことを確認した後 可及的速やかに本剤の投与を開始することが必要です <DVT/PF 患者においてワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合 > 2) DVT 及び PE 発症後の初期 3 週間は 血栓退縮及び VTE の再発抑制に努めることが重要ですあることに加え 国内疫学研究で VTE 再発リスクが高いこと報告されています 従いまして ワルファリンを中止し抗凝固状態を低下させることは回避すべきであり DVT 又は PE 発症後の初期 3 週間は ワルファリンから本剤への切り替えを控えて下さい 初期 3 週間治療後は ワルファリンから本剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能性を考慮した上で切り替えの適否を慎重にご判断ください 切り替える場合にはワルファリンの投与を中止した後 PT-INR 等 血液凝固能検査を頻回に実施し 治療域の下限以下になったことを確認した後 可及的速やかに本剤の投与を開始して下さい < 注射剤の抗凝固剤から本剤に切り替える必要がある場合 > 3) ヘパリン等の注射剤の抗凝固剤から本剤に切り替える場合 NVAF を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験に規定している管理手法を参考に 次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の 0~2 時間前又は持続静注中止後より 本剤の投与を開始すること と注意喚起しました < 本剤からワルファリンに切り替える必要がある場合 > 4) NVAF を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験の本剤投与群において 本剤投与期間終了後にワルファリンを開始することとしておりましたが 切り替え時に抗凝固作用が不十分で 目標 PT-INR が治療域の下限を下回る患者がみられ その中には血栓塞栓性事象が発現した症例も含まれていました このため 本剤からワルファリンに切り替える場合 抗凝固作用が維持されるように PT-INR 等 血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは本剤とワルファリンを併用して下さい 17

20 重要な基本的注意 なお 本剤の投与中止後 24 時間を経過するまでは 本剤の抗凝固作用が PT-INR に影響するた めに ワルファリンの抗凝固作用が正確に反映されませんので ご注意下さい < 本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合 > 5) 本剤から注射用抗凝固剤に切り替える方法として NVAF 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験では 待機的侵襲処置前 ( 約 2 日 ) に治験薬 ( リバーロキサバン又はリバーロキサバンのプラセボ ) を中止し 必要な場合 手術の 2 日前より低用量の未分画へパリン (5000 単位を少なくとも 1 日 2 回皮下注射 ) の予防的投与を開始するとしていました この規定を参考に 上記の注意喚起を設定しました (3) 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合, 臨床的に可能であれば本剤の投与後 24 時間以上経過した後に行うことが望ましい. 手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は, 緊急性と出血リスクを評価すること. 本剤の投与は, 手術や侵襲的処置後, 患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから, 可及的速やかに再開すること. 解説 本剤投与中の患者が手術又は侵襲的処置を受ける場合 抗凝固作用により出血が助長されるおそれがあるので 本剤の最終投与後 24 時間以上が経過し 抗凝固作用が減弱した後に外科的処置を行うべきと考えられます 手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は 処置の緊急性と出血リスクを評価し 処置方法を判断することが重要です また 手術や侵襲的処置に伴う休薬により 血栓塞栓症の発症リスクが高まるおそれもあることから 患者の状態に問題がなく出血がないことを確認の上 本剤の投与を可及的速やかに再開することが必要です (4) 出血等の副作用が生じることがあるので, 必要に応じて血算 ( ヘモグロビン値 ), 便潜血等の検査を実施し, 急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血の徴候が認められた場合には, 適切な処置を行うこと. 解説 本剤投与により 抗凝固作用により出血の危険性が増大し 組織及び臓器からの顕性又は不顕性の出血が起こる恐れがあるため 必要に応じて血算等の検査を実施し 急激なヘモグロビン値又は血圧の低下が認められた場合には 適切な処置を行うことが重要です 18

21 重要な基本的注意 (5) 患者には, 鼻出血, 皮下出血, 歯肉出血, 血尿, 喀血, 吐血及び血便等, 異常な出血の徴候 が認められた場合には, 医師に連絡するよう指導すること. 解説 国内第 Ⅲ 相試験で 鼻出血 肉眼的血尿 歯肉出血 上部消化管出血及び眼内 / 網膜出血が 本剤群においてワルファリン群よりも高い発現頻度で認められました 出血の重篤化や出血性合併症の更なる発現を未然に防止するために 適切な処置を早期に行うことが重要です 本剤を処方する前に 患者に出血やその徴候が認められた場合には医師に連絡するようご指導下さい (6) アスピリン, クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤, 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, 注意すること. これらの薬剤と本剤の併用については, 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること. 抗血小板剤 2 剤との併用時には, 出血リスクが特に増大するおそれがあるため, 本剤との併用についてはさらに慎重に検討し, 治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ, これらの薬剤と併用すること.[ 相互作用 の項参照] 解説 アスピリン クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤との併用は 本剤投与による出血の危険性が増大する恐れがあるため これらの薬剤と本剤の併用については 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断することが必要です 急性 DVT/PE 患者を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験において 抗血小板剤又は非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤を併用していた患者では 非併用患者よりも出血事象の発現頻度が 本剤群及び対照薬群のいずれにおいても高値を示しました 抗血小板薬 2 剤併用時は 抗血小板剤 1 剤併用時よりさらに出血リスクが増加するため 抗血小板剤 2 剤との併用についてはさらに慎重に検討し 治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ併用して下さい 3. 相互作用 (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) の項( ページ 24) をご参照下さい (7) 間質性肺疾患があらわれることがあるので, 咳嗽, 血痰, 呼吸困難, 発熱等の症状があらわれた場合には, 速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること.[ 重大な副作用 の項参照 ] 解説 2012 年国内販売が開始されてから 2014 年 1 月までに 本剤服用開始後に間質性肺炎があらわれた症例が 13 例報告されており 中には死亡に至った症例もありました 本剤を服用中の患者に対しては 咳嗽 血痰 呼吸困難 発熱等があらわれた場合には 速やかに主治医に連絡するよう 19

22 重要な基本的注意 説明して下さい 4. 副作用 (1) 重大な副作用 の項 ( ページ 33) をご参照下さい (8) 潰瘍性消化管障害のおそれのある患者には, 潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に 配慮すること. 解説 潰瘍性消化管障害のある患者に本剤が投与された場合 本剤の抗凝固作用により消化管出血の危 険性が増大する恐れがあるので 潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮することが重要です (9) 服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し, 翌日から毎日 1 回の服用を行うよう患者に指導すること. 服用を忘れた場合でも, 一度に 2 回分を服用せず, 次の服用まで 12 時間以上空けるよう, 患者に指導すること. なお, 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の本剤 15 mg 1 日 2 回 3 週間投与時に服用を忘れた場合は, 直ちに服用し, 同日の 1 日用量が 30mg となるよう, 患者に指導すること. この場合,1 度に 2 回分を服用させてもよい. 翌日からは毎日 2 回の服用を行うよう患者に指導すること. 解説 患者が本剤の服用を忘れた場合には血栓塞栓症の発症リスクが高まりますが その場合でも一度に 2 回分を服用してしまうと出血リスクが高まります また 服用を忘れたことに気付いて すぐに服用し 次回の服用との間隔が短くなった場合にも出血リスクの上昇が危惧されることから 予め患者にご指導下さい ただし DVT 又は PE 患者の初期 3 週間治療では 15 mgの 1 日 2 回投与であり 血栓退縮等の治療効果を得ることが優先されることから 服用を忘れた場合の対応として 直ちに服用し 同日の 1 日用量が 30mg となるよう 患者にご指導下さい この場合 1 回の飲み忘れを補うために 1 度に 2 回分を服用させることは可能ですが 翌日からは毎日 2 回の服用を行うようご指導下さい 20

23 相互作用併用禁忌 3. 相互作用 本剤は主としてチトクローム P450 3A4 及び 2J2(CYP3A4 及び CYP2J2) により代謝される. また, 本剤は P- 糖蛋白及び乳癌耐性蛋白 (BCRP) の基質である.[ 薬物動態 の項参照 ] (1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 HIVプロテアーゼ阻害剤リトナビルノービアロピナビル リトナビルカレトラアタザナビルレイアタッツインジナビルクリキシバンサキナビルインビラーゼダルナビルプリジスタ, プリジスタナイーブホスアンプレナビルレクシヴァネルフィナビルビラセプトコビシスタットを含有する製剤スタリビルド 以下のアゾール系抗真菌剤 ( 経口又は注射剤 ) イトラコナゾールイトリゾールボリコナゾールブイフェンドミコナゾールフロリードケトコナゾール ( 国内未発売 ) これら薬剤との併用により, 本 剤の血中濃度が上昇し, 抗凝固 作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそれがある. [ 薬物動態 の項参照] コビシスタットを含有する製剤との併用により, 本剤の血中濃度が上昇し, 抗凝固作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそれがある. これら薬剤との併用により, 本剤の血中濃度が上昇し, 抗凝固作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそれがある. [ 薬物動態 の項参照] CYP3A4 及び P- 糖蛋白の強力な阻害によりクリアランスが減少する. CYP3A4 の強力な阻害によりクリアランスが減少する. CYP3A4 及び P- 糖蛋白の強力な阻害によりクリアランスが減少する. 解説 国外臨床薬理試験において CYP3A4 及び P- 糖蛋白の両者に対する強力な阻害剤であるリトナビル 及びケトコナゾールを全身投与された被験者では 血漿中リバーロキサバン濃度が有意に上昇し (AUC で 2 倍以上 ) 出血リスクが増大する可能性が示唆されました また CYP3A4 に対する強力な阻害剤であるコビシスタットを含有する製剤との併用により 本剤の血中濃度が上昇し 出血リスクが増大するおそれがあることから 併用禁忌 の項に HIV プロテアーゼ阻害剤 : リトナ 21

24 相互作用併用禁忌 ビル ロピナビル リトナビル アタザナビル インジナビル サキナビル ダルナビル ホスアンプレナビル ネルフィナビル コビシスタットを含有する製剤 及び アゾール系抗真菌剤 ( 経口又は注射剤 ): イトラコナゾール ボリコナゾール ミコナゾール ケトコナゾール を販売名と共に記載しました 薬物相互作用試験成績 リトナビル ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 12 例にリトナビル 600mg と本剤 10mg を本剤単独又は併用投与した際の本剤及びリトナビルの薬物動態学的パラメータを以下に示します ( 表 1 表 2) 併用投与した際の本剤の AUC は 2.5 倍 Cmax は 1.6 倍上昇しました ( 表 3) 第 Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の AUC はそれぞれ 1.6 倍及び 2.3 倍 Emax はそれぞれ 1.2 倍及び 1.4 倍となり ( 表 4) 抗凝固作用が増強されました 表 1 リバーロキサバン 10mg を単回投与した際の薬物動態学的パラメータ 及びリバーロキサバン 10mg とリト ナビル 600mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ 幾何平均値 / 幾何 CV%( 範 囲 ) パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + リトナビル 1 日目 8 日目 AUC μg*h/l 1000/ /16.84 ( ) ( ) Cmax μg/l 153.7/ /23.40 ( ) ( ) 表 2 リトナビル 600mg を 1 日 2 回 4 日間投与した際の薬物動態学的パラメータ及びリバーロキサバン 10mg と リトナビル 600mg を併用投与した際のリトナビルの薬物動態学的パラメータ 幾何平均値 / 幾何 CV%( 範囲 ) パラメータ 単位 リトナビル リトナビル + リバーロキサバン 7 日目 8 日目 AUC mg*h/l 107.1/ /32.89 ( ) ( ) Cmax mg/l 13.95/ /35.40 ( ) ( ) 表 3 リバーロキサバン及びリトナビルの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比 ( 併用 / 単独 ) と その 90% 信頼区間 パラメータ 比 (90% CI) リバーロキサバン 8 日目 /1 日目 AUC 2.532( ) Cmax 1.547( ) リトナビル 8 日目 /7 日目 AUC 0.986( ) Cmax 1.055( ) 表 4 第 Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の AUC(0-tn) 及び Emax の最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ リトナビル併用 / リバーロキサバン単独比 (90% CI) 第 Ⅹa 因子活性阻害率 AUC(0-tn) 1.55( ) Emax 1.24( ) PT 延長 AUCabs(0-tn) 2.33( ) Emax abs 1.44( ) 22

25 相互作用併用禁忌 コビシスタットを含有する製剤コビシスタットを含有する製剤 ( スタリビルド配合錠 ) と本剤の併用時の薬物動態に関して 実際にヒト臨床薬理試験又は in vitro 薬物相互作用試験における検討は行われていませんが コビシスタットは CYP3A4 阻害作用がリトナビルと類似しているため 併用しないで下さい ケトコナゾール ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 20 例にケトコナゾール 400mg と本剤 10mg を本剤単独又は併用投与した際の本剤の薬物動態学的パラメータを以下に示します ( 表 1) 併用投与した際の本剤の AUC は 2.6 倍 Cmax は 1.7 倍上昇しました ( 表 2) 第 Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の AUC はそれぞれ 2.4 倍及び 1.9 倍 Emax はいずれも 1.4 倍となり ( 表 3) 抗凝固作用が増強されました 表 1 リバーロキサバン 10mg を反復投与した際の薬物動態学的パラメータ及びリバーロキサバン 10mg とケトコナゾール 400mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ 幾何平均値 / 幾何 CV%( 範囲 ) パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + ケトコナゾール 5 日目 10 日目 AUCτ μg*h/l 891.7/ /25.91 ( ) ( ) Cmax μg/l 131.8/ /20.90 ( ) ( ) 表 2 リバーロキサバンの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比 ( ケトコナゾール併用 / リバロキ サバン単独 ) とその 90% 信頼区間 パラメータ リバーロキサバン + ケトコナゾール / リバーロキサバン比 (90% CI) リバーロキサバン AUCτ 2.577( ) Cmax 1.716( ) 表 3 第 Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の薬力学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ ケトコナゾール併用 / リバーロキサバン単独比 (90% CI) 第 Ⅹa 因子活性阻害率 AUC(0-tn) 2.36( ) Emax 1.42( ) PT 延長 AUCabs(0-tn) 1.92( ) Emax abs 1.42( ) 23

26 相互作用併用注意 (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 抗凝固剤ヘパリン製剤, 低分子量ヘパリン製剤 ( エノキサパリンナトリウム等 ), フォンダパリヌクスナトリウム, ワルファリンカリウム等血小板凝集抑制作用を有する薬剤クロピドグレル硫酸塩, チクロピジン塩酸塩等サリチル酸誘導体アスピリン等非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤ナプロキセン, ジクロフェナクナトリウム等血栓溶解剤ウロキナーゼ,t-PA 製剤 ( アルテプラーゼ等 ) フルコナゾールホスフルコナゾール クラリスロマイシンエリスロマイシン リファンピシン これら薬剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, 観察を十分に行い, 注意すること. 血小板凝集抑制作用を有する薬剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, これらの薬剤と本剤の併用については, 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること. 投与中は観察を十分に行い, 注意すること. これら薬剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, 観察を十分に行い, 注意すること. これら薬剤との併用により本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある. 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間は, 治療上やむを得ないと判断された場合を除き, これらの薬剤との併用を避けること. 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制, 並びに深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症患者における初期 3 週間治療後の再発抑制では, 本剤 10mg 1 日 1 回投与を考慮する, あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し, 本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること.[ 薬物動態 の項参照 ] リファンピシンとの併用により本剤の血中濃度が低下し, 抗凝固作用が減弱したとの報告がある. [ 薬物動態 の項参照 ] 両剤の抗凝固作用が相加的に増強される. 本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される. 本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される. フルコナゾールが CYP3A4 を阻害することにより本剤のクリアランスが減少するおそれがある. これらの薬剤が CYP3A4 及び P- 糖蛋白を阻害することにより本剤のクリアランスが減少する. リファンピシンが CYP3A4 及び P- 糖蛋白を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する. 24

27 相互作用併用注意 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 フェニトインカルバマゼピンフェノバルビタールセイヨウオトギリソウ (St. John's Wort, セント ジョーンズ ワート ) 含有食品 併用により本剤の血中濃度が低下するおそれがある. これらの薬剤等が CYP3A4 を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する. 解説 ヘパリン製剤等の抗凝固剤 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 サリチル酸誘導体 血栓溶解剤 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤は 両剤もしくは本剤の抗凝固作用が相加的に増強されることから 注意を促すことにしました 特に アスピリン クロピドグレル硫酸塩及びチクロピジン塩酸塩等の抗血小板剤との併用については 出血リスクが高まることを踏まえ 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断する必要があります また フルコナゾール クラリスロマイシン及びエリスロマイシンとの併用については 本剤投与の有益性と危険性を考慮し NVAF 患者及び DVT/PE 患者の初期 3 週間治療後の維持期においては 10mg 1 日 1 回への減量も含めた慎重な判断を行うことが必要です DVT/PE 患者に 15mg 1 日 2 回投与を行う初期 3 週間においては 抗凝固療法の有効性確保が重要であるため 曝露量増加に起因する出血リスクの増加が危惧される場合においても 本剤の減量を選択すべきでないと考えられます したがいまして 治療上やむを得ないと判断された場合を除き 併用は避けて下さい 薬物相互作用試験成績 エノキサパリン ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 10 例にエノキサパリン 4000IU と本剤 10mg を併用投与した際 本剤の薬物動態に影響はみられませんでした ( 表 1) 抗第 Ⅹa 因子活性は 1.5 倍と相加的に増加しましたが PT 及び aptt には影響は認められませんでした ( 表 2) 表 1 リバーロキサバンの AUCnorm 及び Cmax norm の最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ エノキサパリン併用 / リバーロキサバン単独比 (90% CI) AUCnorm 1.06( ) Cmax norm 1.03( ) 表 2 薬力学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間併用投与 / 各単独投与との比 ( 上段 : 併用とリバーロキサバン単独の比 下段 : 併用とエノキサパリン単独の比 ) 抗第 Ⅹa 因子活性 1.48( ) 1.43( ) PT 1.01( ) 1.38( ) aptt 0.97( ) 1.18( ) 25

28 相互作用併用注意 ワルファリン日本人健康成人男子 12 例 (VKORC1 遺伝子 1639 位の A アレルがホモ接合体を有している被験者 ) にワルファリンを反復投与し PT-INR が 2.0~3.0 に到達した後に 本剤 15mg 1 日 1 回反復投与に切り替えた際 aptt 第 Ⅹa 因子活性阻害及び内在性トロンビン産生能 (ETP) への影響は相加的でしたが 切り替え時の PT 及び PT-INR のピーク値を本剤単独投与時のベース値で除し比較したことろ それぞれ 2.3 倍 ( 表 1) 及び 2.9 倍 ( 表 2) になりました 本剤投与開始後 3 日目には ワルファリンの影響は消失しました なお薬物動態に相互作用は認められませんでした 表 1 ワルファリン反復投与からリバーロキサバン反復投与に切り替えた際 及びリバーロキサバン単独投与時 の PT のピーク値と平均値 パラメータ ベース値 ( 平均値 ) ピーク値 E max ワルファリンからリバーロキサバンに切り替え リバーロキサバン 表 2 ワルファリン反復投与からリバーロキサバン反復投与に切り替えた際 及びリバーロキサバン単独投与時 の PT-INR のピーク値と平均値 パラメータ ベース値 ( 平均値 ) ピーク値 E max ワルファリンからリバーロキサバンに切り替え リバーロキサバン クロピドグレル ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 11 例にクロピドグレル 300mg を投与した翌日にクロピドグレル 75mg と本剤 15mg を併用投与した際 本剤の薬物動態に影響は認められませんでした ( 表 ) クロピドグレルのレス ポンダーであった健康成人男子 13 例にクロピドグレル 300mg と本剤 15mg の相互作用を検討した結 果 薬物動態には影響は認められませんでしたが 13 例中 4 例に出血時間の延長が認められたとの 報告があります ( 図 ) 表リバーロキサバンの AUC 及び Cmax の最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ クロピドグレル併用 / リバーロキサバン単独 Ls-mean(90% CI) AUC 1.10( ) Cmax 1.01( ) 26

29 相互作用併用注意 図投与後 4 時間における出血時間のベースライン値からの変化 ( 個別値 ) ベースライン値からの変化クロピドグレル リバーロキサバン リバーロキサバン + クロピドグレル アスピリン ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 13 例にアスピリン 500mg を投与した翌日にアスピリン 100mg と本剤 15mg を併用投与 した際 本剤の薬物動態 ( 表 1) 及び抗凝固作用 ( 表 2) に影響は認められませんでした 表 1 リバーロキサバン 15mg を単回投与した際 並びにリバーロキサバン 15mg をアスピリン 100mg と併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ 幾何平均値 / 幾何 CV%( 範囲 ) パラメータ単位リバーロキサバン リバーロキサバン + アスピリン AUC μg*h/l 1156/ /22.58 ( ) ( ) Cmax μg/l 126.3/ /26.44 ( ) ( ) 表 2 第 Ⅹa 因子活性阻害及び血液凝固薬力学的パラメータの変化 時間 アスピリン リバーロキサバン リバーロキサバン + アスピリン 最大第 Ⅹa 因子活性阻害率 (%) 最大 PT 延長 最大 aptt 延長 最大 HepTest 延長 ナプロキセン ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 11 例にナプロキセン 500mg 1 日 1 回反復投与時に本剤 15mg を併用投与した際 出血時間の延長は認められませんでしたが ( 表 1) 一部の被験者において抗凝固作用の増強が認められました ( 表 2) 27

30 相互作用併用注意 表 1 投与後 4 時間における出血時間及び血小板凝集能の差の平均値とその 95% 信頼区間 パラメータ リバーロキサバン - ナプロキセン リバーロキサバン ナプロキセン併用 - ナプロキセン リバーロキサバン - リバーロキサバン ナプロキセン併用 出血時間 ( 分 ) ( ) ( ) ( ) 最大血小板凝集能 (%) ( コラーゲン凝集 ) ( ) ( ) ( ) 表 2 出血時間をベースライン値からの変化で分類した被験者数 ( ベースライン値 (Bl) との比 ) 2BI >2BI 3BI >3BI 4BI ナプロキセン 10 1 リバーロキサバン 10 1 リバーロキサバン + ナプロキセン フルコナゾール ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 13 例にフルコナゾール 400mg と本剤 20mg を本剤単独又は併用投与した際の本剤の薬物動態学的パラメータを以下に示します ( 表 1) 併用投与した際の本剤の AUC は 1.4 倍 Cmax は 1.3 倍上昇しました ( 表 2) 注) 本剤の承認された 1 回用量は 10mg 及び 15mg です 表 1 リバーロキサバン 20mg を単回投与した際の薬物動態学的パラメータ 及びリバーロキサバン 20mg とフル コナゾール 400mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ 幾何平均値 / 幾何 CV%( 範 囲 ) パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + フルコナゾール AUC μg*h/l 1771/ /28.26 ( ) ( ) Cmax μg /L 212.4/ /21.06 ( ) ( ) 表 2 リバーロキサバンの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ フルコナゾール併用 / リバーロキサバン単独比 (90% CI) AUC 1.417( ) Cmax 1.282( ) クラリスロマイシン エリスロマイシン ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 15 例にクラリスロマイシン 500mg と本剤 10mg を併用投与した際の本剤の薬物動態学的パラメータを以下に示します ( 表 1) 本剤の AUC は 1.5 倍 Cmax は 1.4 倍上昇しました ( 表 2) 健康成人男子 15 例にエリスロマイシン 500mg と本剤 10mg を併用投与した際の本剤の薬物動態学的パラメータを以下に示します ( 表 3) 本剤の AUC 及び Cmax ともに 1.3 倍に上昇しました ( 表 4) 28

31 相互作用併用注意 クラリスロマイシン表 1 リバーロキサバン 10mg を単独投与した際の薬物動態学的パラメータ 及びリバーロキサバン 10mg とクラリスロマイシン 500mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ 幾何平均値 / 幾何 CV%( 範囲 ) パラメータ単位リバーロキサバンリバーロキサバン + クラリスロマイシン AUC μg*h/l 963.8/ /24.53 ( ) ( ) Cmax μg/l 139.4/ /21.75 ( ) ( ) 表 2 リバーロキサバンの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ クラリスロマイシン併用 / リバーロキサバン単独比 (90% CI) AUC 1.54( ) Cmax 1.40( ) エリスロマイシン 表 3 リバーロキサバン 10mg を単回投与した際の薬物動態学的パラメータ及びリバーロキサバン 10mg とエリ スロマイシン 500mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ 幾何平均値 / 幾何 CV%( 範囲 ) パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + エリスロマイシン AUC μg*h/l 1069/ /30.45 ( ) ( ) Cmax μg/l 170.5/ /24.08 ( ) ( ) 表 4 リバーロキサバンの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ エリスロマイシン併用 / リバーロキサバン単独比 (90% CI) AUC 1.340( ) Cmax 1.337( ) リファンピシン ( 外国人における成績 ) 健康成人男子 18 例にリファンピシン ( 開始用量 150mg より 600mg まで漸増 ) と本剤 20mg を併用投与した際の本剤の薬物動態的パラメータを以下に示します ( 表 1) 本剤の AUC が約 50% 低下し ( 表 2) それに伴い 第 Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の AUC 及び Emax は低下し 抗凝固作用も減弱しました ( 表 3) 注 ) 本剤の承認された 1 回用量は 10mg 及び 15mg です 表 1 リバーロキサバン 20mg を単独投与した際及びリファンピシンを併用した際の薬物動態学的パラメータ 幾 何平均値 / 幾何 CV%( 範囲 ) パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + リファンピシン AUC μg*h/l 1776/ /20.40 ( ) ( ) Cmax μg/l 229.0/ /27.40 ( ) ( ) 29

32 相互作用併用注意 表 2 リバーロキサバンの AUC 及び Cmax の最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ リファンピシン併用 / リバーロキサバン単独比 (90% CI) AUC 0.510( ) Cmax 0.779( ) 表 3 第 Ⅹa 因子活性及び PT 延長の AUC(0-tn) 及び Emax の最小二乗幾何平均値の比とその 90% 信頼区間 パラメータ リファンピシン併用 / リバーロキサバン単独比 (90% CI) 第 Ⅹa 因子活性阻害率 AUC(0-tn) 0.53( ) Emax 0.89( ) PT 延長 AUCabs(0-tn) 0.72( ) Emax abs 0.79( ) このほか ミダゾラム ジゴキシン及びアトルバスタチンと本剤の併用による薬物相互作用試験を実施しましたが 薬物動態学的相互作用は認められず 制酸剤 ( 水酸化アルミニウムゲル 水酸化マグネシウム配合剤 ) ラニチジン及びオメプラゾールは 本剤の薬物動態に影響を及ぼしませんでした なお ウロキナーゼ等の血栓溶解剤 あるいはフェニトイン等の CYP3A4 を強力に誘導する薬剤との併用投与試験は実施されておりませんが 各薬剤との相互作用による出血リスクの増大及び本剤の薬効低下が推測されることから 注意を喚起しました 30

33 副作用 4. 副作用 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制国内データ : 国内第 Ⅲ 相試験において, 本剤 15mg( クレアチニンクリアランス30~ 49mL/min の患者には10mg) が1 日 1 回投与された639 例中 326 例 (51.0%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 主な副作用は, 鼻出血 88 例 (13.8%), 皮下出血 50 例 (7.8%), 歯肉出血 40 例 (6.3%), 血尿 24 例 (3.8%), 結膜出血 23 例 (3.6%), 尿中血陽性 18 例 (2.8%), 貧血 17 例 (2.7%), 創傷出血 15 例 (2.3%), 喀血 14 例 (2.2%), 口腔内出血 12 例 ( 1.9%), 痔出血 11 例 ( 1.7%), 便潜血陽性 9 例 ( 1.4%), 網膜出血 7 例 ( 1.1%), メレナ7 例 (1.1%), 便潜血 7 例 (1.1%), 出血 7 例 (1.1%) 等であった.( 承認時 ) 外国データ : 国外第 Ⅲ 相試験において, 本剤 20mg( クレアチニンクリアランス30~ 49mL/min の患者には15mg) が1 日 1 回投与された7,111 例中 2,096 例 (29.5%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 主な副作用は, 鼻出血 537 例 (7.6%), 歯肉出血 196 例 (2.8%), 血尿 195 例 (2.7%), 血腫 124 例 (1.7%), 斑状出血 117 例 (1.6%), 挫傷 94 例 (1.3%), 貧血 92 例 (1.3%), 直腸出血 89 例 (1.3%), 胃腸出血 81 例 (1.1%), 結膜出血 77 例 (1.1%) 等であった.( 承認時 ) 解説 国内第 Ⅲ 相試験及び国外第 Ⅲ 相試験における副作用発現状況に基づき記載しました 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制国内データ : 国内第 Ⅲ 相試験において, 本剤 10mg又は15mg の1 日 2 回 3 週間投与後に15mgが1 日 1 回投与された深部静脈血栓症 (DVT) 患者 22 例中 8 例 (36.4%) 及び25 例中 7 例 (28.0%), 並びに本剤 15 mgの1 日 2 回 3 週間投与後に15mgが1 日 1 回投与された肺塞栓症 (PE) 患者 30 例中 15 例 (50.0%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 合計 77 例中 30 例 (39.0%) に認められた副作用で主なものは皮下出血 8 例 (10.4%), 鼻出血 6 例 (7.8%), 血便排泄 4 例 (5.2%) 等であった.( 効能追加承認時 ) 外国データ : 国外第 Ⅲ 相試験において, 本剤 15mgの1 日 2 回 3 週間投与後に20mg が1 日 1 回投与された DVT 患者 1,718 例及び PE 患者 2,412 例に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) がそれぞれ401 例 (23.3%) 及び776 例 (32.2%) に認められた. 合計 4,130 例中 1,177 例 (28.5%) に認められた副作用で主なものは, 鼻出血 240 例 (5.8%), 月経過多 101 例 (2.4%), 挫傷 81 例 ( 2.0%), 歯肉出血 77 例 ( 1.9%), 血尿 76 例 ( 1.8%), 喀血 75 例 ( 1.8%), 直腸出血 66 例 (1.6%), 血腫 60 例 (1.5%), 頭痛 56 例 (1.4%), 腟出血 44 例 (1.1%) 等であった.( 効能追加承認時 ) 解説 国内第 Ⅲ 相試験及び国外第 Ⅲ 相試験における副作用発現状況に基づき記載しました 国内データに ついては DVT 及び PE を対象とした二つの国内試験の統合データで 本剤全用量群併合群 77 例中に 31

34 副作用 3 例以上 ( 発現頻度 3.0% 以上 ) 認められた事象を記載しました 国外データについては DVT 及び PE を対象とした二つの国外試験併合データで本剤群の 4,130 例 において 発現頻度 1.0% 以上で認められた事象を記載しました 注 1) (1) 重大な副作用 1) 出血 : 頭蓋内出血 (0.09%), 脳出血 ( 0.08%), 出血性卒中 (0.07%), 眼出血 ( 0.25%), 網膜出血 (0.08%), 直腸出血 (1.31%), 胃腸出血 (0.78%), メレナ (0.54%), 上 部消化管出血 (0.38%), 下部消化管出血 (0.23%), 出血性胃潰瘍 (0.14%), 関節 内出血 (0.17%), コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血 (0.01%) 等の重篤な 出血があらわれることがあり, 死亡に至る例が報告されている. 本剤投与中は観察を 十分に行い, 重篤な出血等の異常が認められた場合は投与を中止し, 適切な処置を行 うこと. なお, 出血に伴う合併症として, ショック, 腎不全, 呼吸困難, 浮腫, 頭痛, 浮動性めまい, 蒼白, 脱力感があらわれることがある. また, 一部の例では貧血の結果として胸痛又は 狭心症様の心虚血症状があらわれている. 解説 出血 については 国内外第 Ⅲ 相試験で 評価項目判定委員会により 重大な出血事象 と判定された事象が多かった出血事象 医学的に重大と考えられる出血事象を記載しました 出血 には 重篤な ときには致死的な転帰を辿る可能性がある事象もあるため 本剤の投与開始後 出血性合併症の徴候も含め 異常の有無を注意深く観察すべきと考え 処置方法及び出血性合併症を記載しました 2) 肝機能障害 黄疸 :ALT(GPT) 上昇,AST(GOT) 上昇を伴う肝機能障害 (0.1~1% 未 満 ), 黄疸 ( 頻度不明 ) があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認めら れた場合は投与を中止し, 適切な処置を行うこと. 解説 これまでに実施された前臨床試験及び臨床試験による検討からは 本剤投与による肝機能障害の発現に関して特別な機序を示唆する所見は得られておりません しかしながら 国内外第 Ⅲ 相試験を含む本剤の臨床試験において ALT 等の肝酵素上昇 ビリルビン上昇及び黄疸が報告されていることから 本剤を患者の肝機能に対する観察を十分に行った上で投与し 異常が認められた場合は投与を中止し 適切な処置を行って下さい 32

35 副作用 3) 間質性肺疾患 ( 頻度不明 ): 間質性肺疾患があらわれることがあり, 血痰, 肺胞出血を伴う場合もあるので, 観察を十分に行い, 咳嗽, 血痰, 息切れ, 呼吸困難, 発熱, 肺音の異常等が認められた場合には, 速やかに胸部 X 線, 胸部 CT, 血清マーカー等の検査を実施すること. 間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し, 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと.[ 重要な基本的注意 の項参照] 解説 国内において 2012 年販売開始以後 本剤服用開始後に間質性肺炎があらわれた症例が報告されており 中には死亡に至った症例も含まれました 自発報告であるため 頻度不明ですが 本剤投与中に観察を十分に行い 咳嗽 息切れ 呼吸困難 発熱 肺音など異常が認められた場合は 本剤を中止して下さい 間質性肺炎の可能性を注意して適切な処置を行って下さい 以下に 根拠症例の概要を示します 症例 1 患性 年齢 者使用理由 ( 合併症 ) 1 日投与量投与期間 男 80 代 心房粗動 ( 心筋虚血 ) ( 脂質異常症 ) 10mg 28 日間 副作用 経過及び処置 転帰 投与 1 日前 頻脈になり, 他院 A でベラパミルの投与開始. 死亡 投与開始日 本剤 (10mg/ 日 ) 投与開始. 投与 7 日目 心房粗動に対し, 他院 B でアブレーション. アブレーション後からベラパミル中止で, 本剤は継続投与. 投与 10 日目頃発熱と咳あり.37.5 台の発熱, その後も多少認めら れた. 投与 16 日目 他院 C でミノサイクリン, アルジオキサ, トラネキサ ム酸とカルボシステイン, アセトアミノフェンを投与. 投与 17 日目 下腿などにそう痒感を伴う直径 1cm 程度の皮疹が多く 発現. 投与 20 日目 呼吸器症状よくならず, 他院 D 受診し, 胸部 X 線で浸 潤陰影を指摘され, 追加処方はなく当院紹介となる. 投与 21 日目 当院受診. 感染性肺炎を考えてセフトリアキソンの開 始. 投与 22 日目 入院時所見 36.2,HR:74, 酸素飽和度 :96%, 血圧 : 125/73mmHg, 呼吸音 : 断続性ラ音聴取, 採血 CRP:15.9, WBC:12360,Eosino:4.4%,LDH:251, プロカルシト ニン :0.12,RAHA:640, 可溶性 IL2-R:1830,IgErist: 5000 胸部 X 線は左肺の萎縮と左右肺の外側中心のすりガラ スから浸潤陰影が上肺野から下肺野まであり,CT では さらに下肺野に蜂巣肺を認めた. 左に胸水が少しある が目立ったリンパ節腫大はなさそうであった. 肺機能 は拘束性及び混合性障害で拡散能は比較的保たれてい た. 投与 24 日目 6 分間歩行では 370m 歩行可能で, 酸素飽和度 92% と心 肺機能は保たれていた. 投与 25 日目 セフトリアキソン中止し, 症状緩和目的でツロブテロ ール貼付剤 1mg のみ貼付. 投与 27 日目 コデイン製剤 4.5mL で開始.37 台の発熱, 乾性咳嗽 が続き, 好酸球の実数も 1185 に増加. 皮膚症状は落ち 着く. この日までの数日においても肺の浸潤陰影がひ ろがり, 左肺はさらに小さくなっているように見えた. 33

36 副作用 投与 28 日目 ( 投与中止日 ) 投与中止 6 日後 投与中止 7 日後 プレドニゾロン 50mg で開始. 本剤の投与中止. 好酸球数は減らず, 呼吸不全増悪, ステロイド大量療法 ( メチルプレドニゾロン 500mg~1000mg/ 日, 点滴 ) 開始. 胸部 CT: 両側肺に間質影の増強を不規則に認める. 左胸腔には少量の胸水貯留が見られる. 病的腫大リンパ節は見られず. 好酸球数ゼロになったが呼吸不全進行し,NPPV( 非侵襲的陽圧換気法 ) つけてもよくならず. 間質性肺炎により死亡に至る. 投与中止 10 日 後 臨床検査値 項目 基準値 投与 21 日目投与 24 日目投与 27 日目投与中止 3 日後 投与中止 6 日後 LDH CRP WBC KL SP-D 併用薬 : クロピドグレル硫酸塩, ミノサイクリン塩酸塩, アルジオキサ, トラネキサム酸, カルボシステイン, ラベプラゾールナトリウム, ピタバスタチンカルシウム, カルベジロール, ベラパミル塩酸塩, アセトアミノフ ェン 症例 2 性 年齢 女 80 代 患者 1 日投与量使用理由投与期間 ( 合併症 ) 心房細動 10mg ( 慢性腎不全 ) 4 日間 ( 狭心症 ) ( 骨粗鬆症 ) ( 体位性めまい ) ( 緊張性膀胱 ) 投与開始日 投与 4 日目 ( 投与中止日 ) 副作用経過及び処置ダビガトラン (150mg/ 日 ) から本剤 (10mg/ 日 ) へ変更. 帰宅中に呼吸困難で動けなくなり, 来院.3 日前に 97% であった SpO 2 が 91% へ低下. 胸部 X 線上, 間質性肺炎像を認めた.CRP: 転帰 軽快 6.46mg/dL に上昇, プロカルシトニン : 0.5ng/mL 未満,KL-6:1498U/mL に上昇, CCP:0.5U/mL,RF:2U/mL に上昇. 本剤切 り換え前に胸部 X 線を撮っていたが, 何も 認められなかった. 本剤の投与中止. 間質性肺炎についての臨床所見 自覚症状 : 乾性咳嗽有り, 労作時呼吸困難 有り, 発熱なし 他覚所見 : 捻髪音なし, ばち指なし その他の症状 所見 : 労作時呼吸困難でト イレ歩行も不可能な状態 34

37 副作用 投与中止 1 日後 投与中止 30 日後 投与中止 43 日後 入院の上, プレドニゾロン (30mg/ 日 ) 投与による治療を開始する.SP-A:71.9ng/mL. KL-6:2390U/mL,SP-A:53.9ng/mL, CRP:1.02mg/dL. プレドニゾロン (10mg/ 日 ) の投与で CRP: 0.53mg/dL となり, 主に O 2 吸入なしで入院生活が可能となっている. その後, 間質性肺炎は軽快 ( 日付不明 ). 臨床検査値 項目基準値投与 35 日前投与中止日 投与中止 1 日後 投与中止 2 日後 投与中止 30 日後 WBC CRP 投与中止 43 日後 LDH KL SP-A 併用薬 : ミノドロン酸水和物, ランソプラゾール, ピルシカイニド塩酸塩水和物, ベニジピン塩酸塩, ベタヒスチンメシル酸塩, クロピドグレル硫酸塩, コハク酸ソリフェナシン, 一硝酸イソソルビド 症例 3 患者 1 日投与量性 使用理由投与期間年齢 ( 合併症 ) 男 心房細動 15mg 80 代 ( 良性前立 59 日間 腺肥大症 ) ( 脊柱管狭 窄症 )( 変形 性関節症 ) ( 大腿骨頚 部骨折 ) ( 元タバ コ使用者 ) 投与開始日投与 52 日目投与 55 日目投与 59 日目 ( 投与中止日 ) 投与中止 1 日後 副作用経過及び処置ワルファリンから本剤 (15mg/ 日 ) へ変更. 夜間, 咳嗽が出現. 咳嗽が増悪, 血痰が出現. 血痰の増悪を認め, 当院の救急外来を受診. 胸部 X 線で両側上肺野のすりガラス影,CT で両側上葉優位にすりガラス影 浸潤影, 著明な容積減少あり, 緊急入院. 薬剤性肺障害, 肺胞出血が出現. 以後の本剤の投与中止. プレドニゾロン (PSL)50mg/ 日の投与を開始. 酸素 5L 転帰 回復 マスク投与. 投与中止 4 日後 酸素 15L リザーバーマスクへ増悪. ステロイドパルス ( メチルプレドニゾロン,1g 3 日間 ) 開始. 投与中止 6 日後 ステロイドパルス終了.PSL 50mg/ 日の投与を継続. 投与中止 7 日後 酸素 7L マスクへ. 投与中止 9 日後 酸素 6L マスクへ. 投与中止 12 日後 酸素 4L 経鼻へ. 投与中止 16 日後 酸素 1L 経鼻へ. 投与中止 18 日後 リハビリ開始. 35

38 副作用 投与中止 26 日後投与中止 28 日後投与中止 30 日後投与中止 32 日後投与中止 40 日後 PSL 50mg 40mg/ 日へ減量. CT ですりガラス影の改善あり. 薬剤性肺障害は回復. 酸素, 労作時のみ 3L 経鼻へ. 酸素投与終了. 退院. 外来での経過観察へ移行. 臨床検査値項目 基準値 投与開始日 投与 59 日目投与中止 29 日後 WBC CRP LDH KL SP-D 83.4 併用薬 : ビソプロロールフマル酸塩, プラバスタチンナトリウム 1) (2) その他の副作用注以下のような副作用があらわれた場合には, 必要に応じて投与を中止するなど適切な処置を行うこと. 1~10% 未満 0.1~1% 未満 0.1% 未満 2) 頻度不明注 精神神経系 頭痛, 浮動性めまい, 不眠 失神 感覚器 結膜出血 耳出血 消化器 歯肉出血 肛門出血, 下痢, 悪心, 口腔内出血, 血便, 腹痛, 便潜血, 上腹部痛, 消化不良, 便秘, 嘔吐, 吐血, 口内乾燥, 胃食道逆流性疾患, 胃炎 痔核, アミラーゼ上昇, リパーゼ上昇 循環器 血腫 頻脈, 低血圧 血管偽動脈瘤形成, 頻脈 呼吸器 鼻出血, 喀 呼吸困難 血, 血液 貧血 INR 増加, ヘモグロビン減少, 鉄欠乏性貧血, 血小板減少症 血小板増加症 ( 血小板数増加等 ) 肝臓 ALT(GPT) 上昇,AST (GOT) 上昇, 血中ビリルビン上昇,Al-P 上昇 γ ー GTP 上昇, 直接ビリルビン上昇 LDH 上昇 腎臓 血尿 尿中血陽性 尿路出血, 腎クレアチニン クリアランス減少, 血中クレアチニン上昇, 腎機能障害,BUN 上昇 生殖器 3) 性器出血, 月経過多注 筋 骨 四肢痛, 関節痛, 筋肉内出血 格系 皮膚 斑状出血 皮下出血, 皮下血腫, 擦過傷 36

39 副作用 注 1) 注 2) 過敏症 脱毛, 皮膚裂傷 発疹, 瘙痒, アレルギー 性皮膚炎 その他挫傷創傷出血, 処置後出血, 無力症, 末梢性浮腫, 食欲減退, 疲労, 硬膜 下血腫 蕁麻疹 ( 全身性瘙痒症等 ), アレルギー反応, 血管浮腫 限局性浮腫, 倦怠感, 創部 分泌, 発熱 頻度は非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験 2 試験, 及び DVT 又は PE 患者を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験 4 試験の成績を合算している. 主に, 非弁膜症性心房細動,DVT 又は PE 患者以外の患者 ( 下肢整形外科大手術施行後の患者等 ) を対象とした臨床試験における報告及び自発報告等に基づく副作用であるため頻度不明. 注 3) DVT 又は PE 患者を対象とした国外第 Ⅲ 相試験の 55 歳未満の女性における頻度は 12.4% (100 例 /804 例 ) であった. 解説 その他の副作用 の項に示した事象は 以下のいずれかに該当するもので 重大な副作用 の項に記載しなかった事象です ( 出血合併症 ) NVAF 患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 に関する国内外第 Ⅲ 相試験 (2 試験 ) 並びに DVT 及び PTE の治療及び再発抑制 に関する国内外第 Ⅲ 相試験 (4 試験 ) の統合データ ( 安全性解析対象集団 ) において 発現頻度が 0.10% 以上であったもの 改訂前の添付文書に記載されていた副作用 ( 発現頻度 0.10% 以上 ) で 上記 6 試験の統合データでは 発現頻度 0.1% 未満であったもの 企業中核データシート (CCDS) に記載された副作用 (*) (*) CCDS に記載された副作用には 下肢整形外科大手術施行患者 急性冠症候群後の患者等 他の適応症に関する臨床試験で報告されて事象が含まれている 発現頻度は 上記 6 試験の統合データ ( 安全性解析対象集団 ) における値を示しました なお 急性 DVT/PE 患者を対象とした二つの国外第 Ⅲ 相試験において 55 歳未満の女性で 月 経過多 が多く認められていました 37

40 高齢者への投与 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 小児への投与 5. 高齢者への投与一般に高齢者では腎機能などの生理機能が低下しているため, 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること. なお, 非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験において75 歳以上の患者では75 歳未満の患者と比較し, 重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発現率が高かった. 解説 一般に高齢者では腎機能などの生理機能が低下していることから 慎重に投与する必要があります NVAF 患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験において 本剤投与群の 75 歳以上の患者で出血が高い頻度で認められたことからも注意が必要です 慎重投与(3) の項( ページ 13) をご参照下さい 6. 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 (1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので, 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと.[ 動物実験で胎盤通過性 ( ラット ), 子宮内出血, 母動物に毒性があらわれる用量で総奇形発生率の増加 ( ウサギ ), 死産の増加等の胚 胎児毒性, 出生児の生存率低下及び一般状態の悪化 ( ラット ) が報告されている.] (2) 授乳中の女性に投与することを避け, やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること.[ 動物実験 ( ラット ) で乳汁中に移行することが報告されている.] 解説 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性への投与は禁忌です 禁忌 (5) の項 ( ページ 9) をご参照下さい (2) 授乳中の女性への投与は避けて下さい 哺乳ラットにおける試験で 本剤が乳汁中に移行されていることが報告されています やむを得ず投与する場合は授乳を中止させて下さい 7. 小児等への投与 小児等に対する安全性は確立していない.[ 使用経験がない.] 解説 NVAF も DVT 及び PE においても 小児等に対する使用経験がないため 安全性は確立され ていません 38

41 過量投与 適用上注意 8. 過量投与徴候と症状 : 本剤を過量投与した場合, 出血性合併症が生じるおそれがある. 処置 : 本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていない. 吸収を抑えるために活性炭投与を考慮すること. 出血が認められる場合は, 以下の処置を行うこと. (1) 適宜, 次回の投与を延期するか, 投与を中止すること. 本剤の消失半減期は 5~13 時間である.[ 薬物動態 の項参照] (2) 症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること. (3) 機械的圧迫 ( 高度の鼻出血等 ), 出血管理のための外科的止血, 補液及び血行動態の管理, 血液製剤 ( 合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血, 新鮮凍結血漿輸注を行う ) 又は血小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること. 蛋白結合率が高いので, 血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる. 解説 本剤を過量投与した場合に 本剤の抗凝固作用を弱めるための解毒剤がありませんので 処置方法として 上記を設定しました 出血の管理方法の1つとして 適宜 次回の投与を延期するか 投与を中止することとしておりますが 臨床試験における本剤の半減期は 若年 (20~45 歳 ) の被験者では 5~9 時間 高齢 ( 75 歳 ) の被験者では 11~13 時間であるため 本剤の消失半減期は 5~13 時間と記載しております 9. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること.[PTP シートの誤飲により, 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し, 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている.] 解説 PTP シートの誤飲対策の為に業界統一の対応に基づいて設定しています 日本気管食道科学会から患者が PTP シートをそのまま服用し 食道や気管を損傷するという事故例が増加してきたことに伴い 対応を検討するよう日本製薬団体連合会等に要望がありました これを受けて 日本製薬団体連合会の自主申し合わせ事項として 業界の統一した対応に基づき上記内容を記載しています 39

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44 資材記号 XAR