ダサチニブ水和物 個々の試験のまとめ Page 1 CTD 第 2 部 2.7 臨床概要 個々の試験のまとめ ブリストル マイヤーズ株式会社

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2 ダサチニブ水和物 個々の試験のまとめ Page 2 略号 用語一覧 AI accumulation index 累積係数 ALL acute lymphblastic leukemia 急性リンパ性白血病 ALT alanine aminotransferase アラニン アミノトランスフェラーゼ AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC(TAU) area under the plasma concentration vs time curve 血漿中濃度曲線下面積 AUC (INF) AUC (0-T) area under the plasma concentration vs time curve from time zero to infinity area under the plasma concentration vs time curve from time zero to last time of measurable concentration 0 時間から無限時間までの血清中濃度曲線下面積 0 時間から最終測定可能時間までの血清中濃度曲線下面積 B5D twice a day, 5 days on and 2 days off schedule 1 日 2 回 5 日間投与 2 日間休薬 B7D twice a day, continuous dosing schedule 1 日 2 回連日投与 BCR-ABL a protein tyrosine kinase チロシンキナーゼ蛋白の一種 BID twice a day 1 日 2 回投与 CCyR complete cytogenetic response 細胞遺伝学的完全寛解 CD4 cluster of differentiation 4 ヘルパー T 細胞表面上の抗原 CHR complete hematologic response 血液学的完全寛解 CI confidence interval 信頼区間 CK creatine kinase クレアチンキナーゼ CL clearance クリアランス CLo apparent oral clearance 定常状態の見かけの経口クリアランス CLpBSA systemic serum clearance based on body surface area 体表面積に基づく全身血清クリアランス C max maximum plasma concentration 最高血中濃度 C min minimum plasma concentration 最低血中濃度 CML chronic myelogenous leukemia 慢性骨髄性白血病 CRKL substitute of BCR-ABL BCR-ABL 蛋白の基質 CyR cytogenetic response 細胞遺伝学的寛解 DLT Dose-limiting toxicity 用量規制毒性 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 米国東海岸癌臨床試験グループ EGFR epidermal growth factor receptor 上皮細胞増殖因子受容体 FACT-G Functional Assessment of Cancer Therapy General QOL 調査票のひとつ Hb hemoglobin ヘモグロビン IC 50 concentration at which 50% inhibition is obseved λ Z elimination rate constant 消失速度係数 INR international normalization ratio 国際標準比 MAD maximum administered dose 最大許容量 MaHR major hematological response 血液学的 major 寛解 無処置対照群の細胞の増殖に対して細胞の増殖を 50% 抑制するのに必要な薬物濃度 MDA MD Anderson Cancer Center MD アンダーソン癌センター MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology 国際医薬用語集 MCyR major cytogenetic response 細胞遺伝学的 major 寛解 MMR major molecular response 分子遺伝学的 major 寛解 MiHR minor hematologic responce 血液学的 minor 寛解 mrna messenger ribonucleic acid メッセンジャーリボ核酸 MRT mean residence time 平均滞留時間 MTD maximum tolerated dose 最大耐量

3 ダサチニブ水和物 個々の試験のまとめ Page 3 MUGA multiple gated acquisition scan 放射性核種を用いた同期心室撮影 N number of subjects 被験者数 NA not available 評価不能 NCI-CTC National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 米国国立癌研究所 毒性共通基準 NEL no evidence of leukemia 血液学的部分寛解 OHR overall hematological response 血液学的寛解 OS overall survival 全生存期間 PCR polymerase chain reaction ポリメラーゼ連鎖反応 PCyR partial cytogenetic response 細胞遺伝学的部分寛解 PD progressive disease 病勢の進行 PDGF platelet-derived growth factor 血小板由来増殖因子 PFS progression free survial 無増悪生存期間 Ph+ Philadelphia chromosome positive フィラデルフィア染色体陽性 PK pharmacokinetics 薬物動態 PS performance status 一般状態 PT prothrombin time プロトロンビン時間 PTT partial thromboplastin time 部分トロンボプラスチン時間 Q5D once daily 5 days on and 2 days off schedule 1 日 1 回 5 日間投与 2 日間休薬 QD once daily 1 日 1 回投与 QoL quality of life 生活の質 QT the interval between the beginning of the Q-wave and the end of the T-wave on an electrocardiogram QTc corrected Q to T wave interval on electrocardiogram 補正 QT 間隔 心電図上の Q 波の開始から T 波の終わりまでの間隔 RQ-PCR real time quantitative PCR リアルタイム定量 PCR SAE serious adverse event 重篤な有害事象 SD stable disease 安定 SRC a protein tyrosine kinase チロシンキナーゼ蛋白のひとつ t 1/2 terminal elimination half-life 終末消失半減期 TDD total daily dose 1 日投与量 TLast time to last measurable serum concentration 血清中濃度の最終測定可能時点までの時間 T max time to maximum serum concentration 最高血清中濃度到達時間 UCLA University of California, Los Angeles カリフォルニア大学 V ss volume of distribution at steady-state 定常状態分布容積 Vz/F apparent volume of distribution at elimination phase 見かけの分布容積 WHO World Health Organization 世界保健機構

4 ダサチニブ水和物 個々の試験のまとめ Page 4

5 ダサチニブ 臨床試験一覧 Page 5 1 臨床試験一覧表 第 2 部項番号 標題 CA : 健康成人を対象としたダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠に対するダサチニブ 70 mg 錠 1 錠の生物学的同等性試験 CA : 健康な男性被験者における [ 14 C]BMS のマスバランス 薬物動態及び代謝 第 5 部項番号 CA : 健康成人におけるダサチニブの製剤比較試験 CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの 1 回 50 mg 又は 70 mg の 1 日 2 回投与あるいは 1 回 100 mg 又は 140 mg の 1 日 1 回投与 2x2 比較試験 - 中間成績 - CA : mg/ 日のイマチニブに抵抗性の慢性期慢性骨髄性白血病を対象とした ダサチニブ又はイマチニブ (800 mg) の無作為化臨床第 Ⅱ 相オープンラベル試験 - 中間成績 - CA : メシル酸イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期 移行期並びに急性期慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象とし 安全性 薬物体内動態及び薬力学の検討を目的とした BMS の臨床第 I 相試験 CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の骨髄芽球性急性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容のリンパ芽球性急性期慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - CA : BMS の Philadelphia 染色体陽性慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病に対する臨床第 I/II 相試験 CA : BMS の Philadelphia 染色体陽性慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病に対する継続投与試験 CA : 健康成人における BMS の薬物動態に対する低脂肪食及び高脂肪食の影響 CA : 健康成人におけるシンバスタチンの薬物動態に対するダサチニブの影響 CA : 健康成人におけるダサチニブ経口投与時の薬物動態に対するリファンピシンの影響 CA : 健康成人におけるダサチニブ経口投与時の生物学的利用能に対する制酸剤の影響を検討する第 1 相臨床試験 CA : 進行性固形癌患者におけるダサチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの影響及び薬力学的マーカーに対するダサチニブの影響を検討する第 1 相臨床試験 CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期 急性期の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象としたダサチニブの 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与又は 1 回 140 mg の 1 日 1 回投与の比較試験 - 中間成績 - CA : BMS の Philadelphia 染色体陽性または BCR-ABL 陽性慢性期慢性骨髄性白血病に対する臨床第 Ⅱ 相試験 -1 回 100mg(1 日 1 回 ) または 1 回 50mg(1 日 2 回 ) 投与における検討 - - 中間成績 a a a a a a a a a b b b a a a a-7

6 ダサチニブ 臨床試験一覧 Page 6

7 ダサチニブ水和物 Study CA Page 7 2 個々の試験の概要 2.1 Study CA 試験課題名 : 治験責任医師 : 治験実施医療機関 : 公表論文 : 治験期間 : 開発のフェーズ : 健康成人を対象としたダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠に対するダサチニブ 70 mg 錠 1 錠の生物学的同等性試験なし最初の被験者の治験登録日 :20 年月日最後の被験者の治験終了日 :20 年月日第 1 相 目的 : 主要目的 : ダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠の組み合わせとダサチニブ 70 mg 錠 1 錠との生物学的同等性を検証する 副次目的 : ダサチニブの安全性の検討 治験方法 : 本治験は 健康成人を対象とした非盲検 ランダム化 2 期 2 処置のクロスオーバー試験であった 治験組み入れの 21 日前以内にスクリーニング検査を行い 被験者の適格性について評価した 被験者は 1 期の投与開始前日から治験実施医療機関に入院し 1 期の 2 日目に一時的に退院したのち 投与後 7 日間以上の休薬期間を経て 2 期の投与開始前日に再入院し 治験終了時 (2 期の 2 日目 ) まで施設内で管理下に置かれた 被験者はランダムに割り付けられた順に処置 A( ダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠 ) 又は処置 B( ダサチニブ 70 mg 錠 1 錠 ) の投与を受けた

8 2 期ランダム割付1 期スクリーニング 登録期間休薬期験終了ダサチニブ水和物 Study CA Page 8 処置 A ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠処置 B け休ダサチニブ 70 mg 錠 薬処置 B ダサチニブ 70 mg 錠処置 A 間治ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠 休薬期間は 7 日間以上 薬物動態 (PK) 用検体の採血は それぞれの処置でダサチニブ投与後 24 時間まで経時的に行った また 本治験では予定された時間に理学的検査 バイタルサイン 12 誘導心電図 (ECG) 及び臨床検査をそれぞれ実施し 有害事象 (AE) については治験期間を通して観察した 被験者数 : 総計 229 例の被験者が治験に参加 ( 文書による同意を取得 ) した ランダム化された 64 例のうち 61 例が治験を完了した なお 2 例の被験者が有害事象により治験を中止し 1 例が同意を撤回した 主要な選択基準 : 文書による同意が得られた 18~50 歳の健康な男女で 体格指数 (BMI) が 18~30 kg/m 2 の者とした また 女性については閉経後又は外科的手術により不妊である者のみを対象とした 治験薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 投与経路 ロット番号 製造番号 ダサチニブ 錠剤 70 mg 1 錠 経口 5F F04871 対照薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 投与経路 ロット番号 製造番号 ダサチニブ 錠剤 20 mg 1 錠 経口 5B A 5C06213 ダサチニブ 錠剤 50 mg 1 錠 経口 5B A 5C05064 投与期間 : 7 日間以上の休薬期間を設け 単回投与を 2 回行った 評価基準 : 有効性 :

9 ダサチニブ水和物 Study CA Page 9 該当せず 安全性及び忍容性 : 安全性評価は 有害事象 (AE) 報告の他 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果に対する医学的な評価に基づいて実施した 発現した有害事象は一覧表にし 臨床上の意義及びその重要性について検討した 薬物動態 : ダサチニブの経口投与後における血漿中濃度の経時的推移から ダサチニブの単回投与時における PK パラメータ (Cmax Tmax AUC(0-T) AUC(INF) 及び t 1/2 ) を算出した 薬力学 : 該当せず ファーマコゲノミクス : 該当せず 統計方法 : 被験者数 : ダサチニブ 70 mg 錠 1 錠を投与したときと 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠を同時に投与したときの生物学的利用率に差がないと仮定すると 被験者 60 例の場合 生物学的に同等であると結論するための検出力は Cmax では 91% AUC(INF) では 95% であった しかしながら 生物学的利用率に 5% の差があると仮定すると 被験者を 60 例とした場合に生物学的に同等であると結論するための検出力は Cmax で 82% AUC(INF) で 88% であった 脱落例が出る可能性を考慮して 本治験の被験者数を 64 例とした 統計解析 : 被験者背景 : 性別及び人種別の頻度分布を表に示し 年齢 体重 身長及び BMI については要約統計量を表に示した 安全性 : 報告された AE はすべて 器官分類 基本語及び処置別に一覧表に示した バイタルサイン及び臨床検査値は 処置及び時間ごとに一覧表に示した 臨床上重要と思われる診察所見及び臨床検査値については列挙した ECG のパラメータはチャートを基に評価し 異常が認められた場合は表に示した 薬物動態 : 処置 A に対する処置 B の Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値比 ( 処置 B/ 処置 A) の 90% 信頼区間が 80%~125% に完全に含まれるとき 処置 B は処置 A と生物学的に同等であるとした 90% 信頼区間は Cmax 及び AUC(INF) の対数変換値における分散分析の結果から算出した なお 多重性に関する補正はしていない それぞれの解析における因子は 処置群 処置群内の被験者 時期及び薬剤であった 処置群内の被験者をランダム効果として扱っているため 処置群の効果に関する F 値は 処置群内の被験者に対する処置群のタイプ I の平均平方比として算出された

10 ダサチニブ水和物 Study CA Page 10 対数スケールでの 90% 信頼区間をオリジナルスケールに変換し 結果を示した 薬剤の力価について補正した Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値比の点推定値及び 90% 信頼区間を分散分析により算出した Cmax 及び AUC(INF) と同様に AUC(0-T) についても解析した ダサチニブの PK パラメータの要約統計量を表に示した Cmax AUC(INF) 及び AUC(0-T) は 幾何平均値及び変動係数で示した なお Tmax は中央値及び範囲 t 1/2 は算術平均値及び標準偏差で示した 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を以下に示す 表 2.1-1: 被験者背景の要約 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 範囲 ) 32(19~50) 性別 男性 (%) 46 (72) 女性 (%) 18 (28) 白人 (%) 54 (84) 人種 黒人 / アフリカ系 (%) 7 (11) アジア人 (%) 3 (5) BMI(kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) 25.8(19.2~31.5) N = 64 薬物動態 : ダサチニブの PK パラメータの要約統計量を表 以下に示す 表 2.1-2: ダサチニブの薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) 処置 処置 A ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠処置 B ダサチニブ 70 mg 錠 被験者数61 61 Cmax (ng/ml) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) Tmax (h) 幾何平均値幾何平均値幾何平均値中央値算術平均値 ( 変動係数 %)( 変動係数 %)( 変動係数 %)( 最小, 最大 )( 標準偏差 ) (39) (40) (37) (36) (38) (37) 1.00 (0.50, 5.00) 1.00 (0.50, 3.00) t 1/2 (h) 3.58 (0.88) 3.77 (1.38) Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) の対数値について分散分析を行い これらのパラメータの幾何平均値比の 90% 信頼区間を算出した これらの結果を表 に示す

11 ダサチニブ水和物 Study CA Page 11 表 2.1-3: ダサチニブの Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) に関する統計解析結果 PK パラメータ処置 A( 対照 ) ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠 Cmax (ng/ml) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) N = 61/ 処置群 調整幾何平均値 処置 B ダサチニブ 70 mg 錠 幾何平均値比 ( 処置 B/ 処置 A) 点推定値 (90% 信頼区間 ) (0.851,1.090) (0.880,1.049) (0.871,1.054) また 薬剤の力価で補正した Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) の幾何平均値及び幾何平均値比の点推定値及び 90% 信頼区間を表 に示す 表 2.1-4: 力価で補正したダサチニブの Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) の統計解析結果 パラメータ ロット番号 処置 A( 対照 ) ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠 05C05064 (50 mg) 05C06213 (20 mg) 処置 B ダサチニブ 70 mg 錠 05F04871 幾何平均値比 (B/A) 点推定値 (90% 信頼区間 ) 含量 (% 表示量 ) 99.1% 99.6% - 補正因子 Cmax 幾何平均値 (ng/ml) (0.847,1.085) AUC(INF) 幾何平均値 (ng h/ml) (0.876, 1.045) AUC(0-T) 幾何平均値 (ng h/ml) N = 61/ 処置群 (0.867, 1.050) Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値比の 90% 信頼区間は 薬剤の力価の補正の有無の関わらず予め設定した範囲 (0.80~1.25) に完全に含まれた したがって ダサチニブ 50 mg 錠及び 20 mg 錠の組み合わせとダサチニブの 70 mg 錠は生物学的に同等であることが裏付けられた 安全性及び忍容性 : 有害事象の要約を表 に示す

12 ダサチニブ水和物 Study CA Page 12 表 2.1-5: 有害事象発現状況 有害事象 処置 A 処置 B 合計 (N = 62) (N = 63) (N = 64) 有害事象発現例数 (%) 17 (27.4) 17 (27.0) 22 (34.4) 被験者の 10% 以上で認められた有害事象例数 (%) 頭痛 13 (21.0) 14 (22.2) 16 (25.0) 死亡例 (%) 重篤な有害事象例 (%) 投与中止に至る有害事象例 (%) 1 (1.6) 1 (1.6) 2 (3.1) 処置 A: ダサチニブ 50 mg 錠 + 20 mg 錠同時投与 ( 対照群 ) 処置 B: ダサチニブ 70 mg 錠投与 本治験において 死亡及び重篤な有害事象の発現例は認められなかった 報告された有害事象はすべて軽度及び中等度であった ほとんどの有害事象で治験薬との因果関係は 関連あるかもしれない であった 治験薬投与により発現した有害事象のうち 両処置群で最も高頻度に認められたのは頭痛であった 16 例 (25.0%) の被験者から合計 27 件の頭痛が報告され これらはすべて軽度 (grade 1) であった 頭痛はほとんどが 1 日以内に消失し 持続期間は 5 時間 ~6 日間であった この他に 被験者の 10% 以上に発現した有害事象は認められなかった 被験者 2 例が 臨床検査値異常により治験を中止した このうち 1 例は grade 1 の血清ブドウ糖上昇 (131 mg/dl; 基準範囲 68~112 mg/dl) を示し 14 時間以内に消失した 他の 1 例は grade 1 の血中クレアチンホスホキナーゼ (CPK) 上昇 (454 U/L; 基準範囲 49~397 U/L) で 3 日以内に消失した いずれの被験者も特に治療は必要とせず 治験責任医師により治験薬投与との因果関係はないものと判断された CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)grade において 投与前値と比較して grade 1 と判定された臨床検査値異常が 1 項目以上に認められた被験者数は 22 例 (34.4%) であったが 数例の被験者にのみ検査値異常が観察された臨床検査項目がほとんどであった 10% 以上の被験者に発現した臨床検査値異常は認められなかった ECG 検査では 1 例から 450 msec を超える QTcB(451 msec) が 2 期の処置 A の薬剤投与 2 時間後に認められた この被験者の投与前 (2 期 1 日目 ) の QTcB は 445 msec であった さらに他の 1 例において 投与前 (2 期 1 日目 ) の QTcB が 455 msec を示した また 1 例から 450 msec を超える QTcF(454 msec) が 2 期の処置 B の薬剤投与 2 時間後に認められた この被験者の投与前 (2 期 1 日目 ) の QTcF は 449 msec であった

13 ダサチニブ水和物 Study CA Page 13 結論 : Cmax 及び AUC(INF) においてダサチニブ 70 mg 錠 1 錠とダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠は生物学的に同等であった 70 mg 錠 1 錠又は 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠を投与したときの安全性及び忍容性が認められた 報告書作成日 :20 年月日

14 ダサチニブ水和物 Study CA Page 14

15 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA 試験課題名 : 健康な男性被験者における [ 14 C]BMS のマスバランス 薬物動態及び代謝治験責任医師 : 治験実施医療機関 : Bristol Myers Squibb Clinical Research Center Hamilton, NJ 公表文献なし治験期間 : 最初の被験者の治験登録日 :20 年月日最後の被験者の治験終了日 :20 年月日開発のフェーズ : 第 1 相主要目的 : 健康成人男子に100 mg(120 μci) の [ 14 C]BMS を単回経口投与した時のマスバランス 薬物動態 代謝及び排泄を検討する 副次目的 : 健康成人男子に100 mg(120 μci) の [ 14 C]BMS を単回経口投与した時の安全性を検討する 治験方法 : 本試験は非盲検 非ランダム化 単回投与試験であった 合計 8 例の健康成人男子を本試験に登録した 被験者は 本試験に適格であることを判断するためのスクリーニング検査を登録前 21 日以内に受診した 被験者は投与開始 2 日前の夕方に治験実施医療機関へ入院した 選択基準を満たし 除外基準に該当しない被験者を登録し 試験前日に被験者番号を割り当てた 試験 1 日目に 全被験者は 総放射能 120 μci に相当する 100 mg の [ 14 C]BMS 溶液の投与を受けた 試験期間を通じて有害事象を観察した バイタルサイン 理学的検査 心電図及び臨床検査の結果を 試験期間を通じて定期的に観察し 安全性を評価した ダサチニブとその代謝物 BMS 及び総放射能 (TRA) の薬物動態及び代謝を検討するため あらかじめ設定したサンプリングポイントで 7 日間採血した 各被験者の尿及び糞便を 7 日間又は退院するまで採取した 1 日目は 12 時間間隔の蓄尿を行い その後 24 時間間隔の蓄尿を行った 尿中のダサチニブ BMS 及び TRA を分析し また 糞便中の TRA を測定した 尿及び糞便中のその他の代謝物についても分析した その結果は 別途作成する報告書に記載する 治験実施医療機関を退院する前の排便を容易にするため 6 日目の午前中に 下剤であるマグネシアミルク ( マグネシア )30 ml を被験者に単回経口投与した 24 時間間隔の蓄尿 (1 日目は 12 時間ごとの蓄尿 ) 及び糞便中 TRA を測定したが 測定結果を得るのに尿及び糞便サンプルの採取から 3 日間必要であった 7 日目の午前中に得られた蓄尿及び糞便中 TRA が投与した放射能の 1% 以下という条件の下 被験者は試験 10 日目の午前中に蓄尿及び糞便採取終了後 治験実施医療機関を退院することとした 被験者数 : 登録被験者数 8 薬剤を投与した被験者数 8 試験を中止した被験者数 0

16 ダサチニブ水和物 Study CA Page 16 主要な選択基準 : 既往歴 理学的検査 12 誘導心電図及び臨床検査により 適格と判断された健康成人男子を本試験に組み入れた 本試験は放射性同位体で標識した薬剤を使用し 標識体を投与したときの情報は雄ラットのみを用いた試験から得られていたので 女性は対象外とした 治験薬 用量 バッチ番号 : ラベルバッチ番号 外観 含量 製品バッチ番号 5A10945 透明なガラス製バイアルに封入された白色 ~ 微黄白色の粉末 110 mg/ バイアル 5A10853 治験薬 用法及び用量 バッチ番号 : 該当せず 投与期間 :100 mg (120 μci) の [ 14 C] BMS を溶液として単回経口投与した 試験期間は 8 ~14 日間であった 評価基準 : 有効性 : 該当せず 安全性及び忍容性 : 安全性の評価は 有害事象報告の他 バイタルサイン 心電図 理学的検査及び臨床検査の結果に対する医学的な評価に基づいて実施した 有害事象は一覧表にし 臨床上の意義並びにその重要性を評価した 薬物動態 : 試験期間中に血液 血漿 尿及び糞便を採取し これら生体試料中の TRA を測定した また 血漿中及び尿中のダサチニブ及び BMS 濃度を測定した ダサチニブ単回投与後の血漿中ダサチニブ BMS 及び TRA 濃度推移から 薬物動態パラメータ (Cmax, Tmax, AUC(INF), t 1/2 及び CLR( 腎クリアランス )) を算出した プロトコールには記載されていなかったものの ダサチニブ BMS 及び TRA の血漿中濃度データから AUC(0-T) を算出した また 血液中 TRA 濃度については測定感度が不十分であったため プロトコールに記載されていたものの薬物動態パラメータは算出できなかった 尿中排泄データから ダサチニブ BMS 及び TRA の尿中排泄率 (%UR) を算出した 糞便中排泄データから TRA の糞便中排泄率 (%FE) を算出した 尿及び糞便中の TRA を合わせた排泄率 (%TOTAL) を投与した放射能量に対する割合として算出した 血漿中 TRA の AUC(INF) に対する血漿中ダサチニブ及び BMS の AUC(INF) の割合をそれぞれ算出した 更に プロトコールには記載されていなかったものの Cmax についても同様に割合を算出した また 測定感度が不十分であったため血液中 TRA の AUC(INF) に対する血漿中 TRA の AUC(INF) の割合は算出できなかった 薬力学 : 該当せず

17 ダサチニブ水和物 Study CA Page 17 統計手法 : 被験者数 : 当該試験の被験者数は 統計的な検出力を考慮して設定したものではない 被験者 6 例ではダサチニブの Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値が真の母集団値の ±20% 以内にある信頼率が それぞれ 53 及び 60% 以上となり 脱落例が出る可能性を考慮して 本治験の被験者数を 8 例とした 統計解析 : 被験者背景 : 人種の度数分布を一覧表にした 年齢 体重 身長及び体格指数 (BMI) を一覧表にした 安全性 : 記録された有害事象はすべて 器官分類 基本語及び処置群別に一覧表にした 重篤な有害事象はいずれも一覧表に記載した バイタルサイン及び臨床検査値は一覧表にして要約した 臨床上重要と思われる診察所見 心電図及び臨床検査結果を一覧表にした 心電図の記録は治験責任医師により評価され もし異常があれば一覧表に記載した また 心電図のパラメータ及びベースラインからの変化の要約統計量を測定時点ごとに一覧表にした 臨床検査値異常は 処置及び被験者別に一覧表にした 薬物動態 : ダサチニブ BMS 及び TRA の薬物動態パラメータの要約統計量を一覧表にした TRA の %UR %FE 及び %TOTAL を採取間隔及び累積採取期間別に要約した ダサチニブ及び BMS の累積尿中排泄率についても要約統計量を示した ダサチニブ及び BMS は 一般的に投与後 24 時間以内に尿中排泄されるので 採取間隔ごとに要約しなかった 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を表 に示す 表 被験者背景の要約 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 範囲 ) 30 (21~41) 性別 男性 (%) 8 (100) 女性 (%) 0 (0) 人種 白人 (%) 4 (50) 黒人 / アフリカ系 (%) 4 (50) BMI(kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) 25.2 (20.0~30.1) N = 8 薬物動態 : 薬物動態パラメータは ノンコンパートメント法により算出した 健康成人男子に 100 mg の [ 14 C] BMS を単回経口投与した時 血漿中では未変化体が主化合物であったのに対し

18 ダサチニブ水和物 Study CA Page 18 循環代謝物である BMS はわずかであった 血漿中 TRA の Cmax に対するダサチニブ及び BMS の Cmax の割合は それぞれ 48.8 及び 1.38% であり AUC(INF) ではそれぞれ 及び 1.34% であった ( 表 2.2-2) 薬剤由来の放射能の主たる排泄経路は糞便中であった [ 14 C] ダサチニブ 100 mg(120 μci) を単回投与した時 投与後 9 日までの糞便及び尿中放射能排泄率の総和の平均値は約 89% であった ( 表 2.2-3) 糞便中及び尿中へ排泄された放射能は それぞれ投与量の 85% 及び 4% であった ダサチニブ及び BMS の尿中排泄率は約 1% であった このことから ダサチニブを腎機能障害者に投与した時 用量調整は必要ないものと考えられた 表 2.2-2: Cmax 及び AUC(INF) の割合の要約統計量 被験者数 比較 Cmax の割合 (%) AUC(INF) の割合 (%) BMS / ダサチニブ (27) (30) N = 8 ダサチニブ /TRA (15) (40) BMS /TRA (41) (44) 表 2.2-3: TRA ダサチニブ及び BMS の尿及び糞便中排泄率の要約統計量 項目 排泄率 (%) 尿中 TRA 3.58 (1.17) 糞便中 TRA (17.28) 尿中ダサチニブ 0.12 (0.05) 尿中 BMS (0.49) 平均値 ( 標準偏差 ) N = 8 安全性及び忍容性 : 有害事象発現状況の要約を表 に示す

19 ダサチニブ水和物 Study CA Page 19 表 2.2-4: 有害事象発現状況の要約 有害事象ダサチニブ 100 mg 投与 (N = 8) 有害事象発現例数 6 (75.0) a 主たる有害事象例数頭痛 5 (62.5) 倦怠感 2 (25.0) 死亡例 (%) 0 重篤な有害事象発現例 (%) 0 有害事象による試験中止例 (%) 0 a 2 つ以上の器官で 2 件以上の有害事象を報告した被験者 又は 1 例の被験者が同一の器官で 2 件以上の有害事象を報告したケースがあるので 個々の有害事象の発現件数の総数は有害事象を発現した被験者の総数を上回る ( ) 内の数値はダサチニブ 100mg 投与群 8 例に対する割合 (%) 100 mg の [ 14 C] BMS 投与は安全で 忍容性は良好であった 被験者 8 例のうち 6 例で有害事象が報告されたものの その頻度は高くなかった 被験者 2 例以上に発現した有害事象は 頭痛と倦怠感のみであった すべての有害事象は 治験責任医師により軽度から中等度と評価され 治験薬との因果関係が 関連あるかもしれない であった 重篤な有害事象は認められず 試験中止例はなかった 当該試験において CTC grade 2 以上の臨床検査値異常は認められなかった 血液学的検査を含めた試験開始前の検査値と比較して CTC grade 1 の臨床検査値異常が 3 例の被験者でみられた 治験責任医師により 1 例の臨床検査値異常 ( 血小板減少 ) が有害事象であると判断された 当該試験において QTc 延長はみられなかった 結論 : 薬物由来の放射能は主に糞便中へ排泄された 投与後 9 日にわたる糞便中及び尿中 TRA 排泄率はそれぞれ約 85% 及び 4% であり 合計で約 89% であった ダサチニブ及び BMS は尿中へわずかに排泄された ( 投与量の約 1%) 100 mg の [ 14 C] BMS を単回経口投与した時の血漿中の主化合物は 未変化体であった 血漿中では BMS は微量の代謝物であった 100 mg の [ 14 C] BMS を単回投与したときの安全性及び忍容性は良好であった 報告書作成日 :20 年月日

20 ダサチニブ水和物 Study CA Page 20

21 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA 治験課題名 : 健康成人におけるダサチニブの製剤比較試験 治験責任医師 : (1), (2) 治験実施医療機関 : (1), (2) 公表論文 : なし 治験期間 : 最初の被験者の治験登録日 :20 年月日 最後の被験者の治験終了日 :20 年月日 開発のフェーズ : 第 1 相 治験目的 : 主要目的 : BMS ( ダサチニブ ) の臨床試験用製剤 5 mg 錠 ( 投与群 B) 20 mg 市販用製剤 ( 投与群 C) 及び 50 mg 市販用製剤 ( 投与群 D) を用いたときの生物学的利用率を 50 mg 臨床試験用製剤 ( 投与群 A) と比較検討する 副次目的 : 健康成人にダサチニブ 100 mg を単回投与したときの薬物動態 (PK) を検討する 健康成人にダサチニブ 100 mg を単回投与したときの安全性及び忍容性を検討する 健康成人にダサチニブ 100 mg を単回投与したときの QTc 時間に及ぼす影響を検討する 治験方法 : 本試験は 健康成人における非盲検 ランダム化 4 投与群による単回投与試験であり 臨床試験用と市販用ダサチニブ製剤を比較する試験であった 被験者は以下の 4 投与群のいずれかに割り付けられ 1 日目にダサチニブ 100mg が投与された 投与群 A: 投与群 B: 投与群 C: 投与群 D: 50 mg 2 ダサチニブ臨床試験用製剤 5 mg 20 ダサチニブ臨床試験用製剤 20 mg 5 ダサチニブ市販用製剤 50 mg 2 ダサチニブ市販用製剤 被験者は 投与開始 2 日前に実施医療機関に入院し 予定された内容を終了するまで拘束され 2 日目に退院した PK 解析のため ダサチニブ投与後のあらかじめ設定された時間に血液と尿サンプルを採取した 安全性は 有害事象 臨床検査 バイタルサイン及び心電図 (ECGs) 所見により評価した

22 ダサチニブ水和物 Study CA Page 22 被験者数 : 被験者合計 75 例 ( 投与群 A C 及び D はそれぞれ 19 例 投与群 Bは 18 例 ) が登録され 脱落 中止例はなかった 主要な選択基準 : 選択 / 除外基準を満たした健康成人 試験製剤 投与量 投与方法及び製造番号 : ダサチニブ 投与量 投与方法 製造番号 臨床試験用製剤 ( 錠剤 ) 単回, 5 mg 錠 20 経口 4C88975 市販用製剤 ( 錠剤 ) 単回, 20 mg 錠 5 経口 4L77202 市販用製剤 ( 錠剤 ) 単回, 50 mg 錠 2 経口 4L77205 標準製剤 投与量 投与方法及び製造番号 : ダサチニブ投与量投与方法製造番号臨床試験用製剤 ( 錠剤 ) 単回, 50 mg 錠 2 経口 4C91969 投与期間 : 単回投与 評価基準 : 有効性 : 該当せず 薬物動態 : ダサチニブ経口投与後の血漿中濃度推移から ダサチニブ単回投与時の PK パラメータ (Cmax, Tmax, AUC(INF), AUC(0-T), t 1/2 及び尿中排泄率 ) を算出した 主要な安全性 : 安全性評価は 有害事象 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果の医学的な評価に基づいて行った 有害事象は一覧表にし 臨床上の意義及びその重要性について検討した 副次的安全性 : QTc 時間 PR 間隔及びそれらのベースライン ( 投与開始前日の値 ) からの変化を評価した 薬力学 : 該当せず ファーマコゲノミクス : 該当せず

23 ダサチニブ水和物 Study CA Page 23 統計手法 : 被験者数 : 被験者数は統計学的検出力に基づいて設定されていないが 被験者数が 20 例の場合 Cmax 及び AUC(INF) の 投与群 A に対する投与群 B 投与群 Cあるいは投与群 D の幾何平均値比の推定値が真の母集団値の ±20% 以内である信頼率はそれぞれ 75% 及び 80% であった 解析 : 被験者背景 : 性別及び人種別被験者数を製剤ごと ( 投与群 A B C 又は D) に表に示し 年齢 体重 身長及び体格指数 (BMI) の要約統計量を表に示した 安全性 : すべての有害事象について 投与群ごとに 器官分類 基本語及び製剤ごとに要約し 一覧表にした バイタルサイン及び臨床検査値は 製剤ごとに一覧表にし 要約した 臨床上重要と思われる診察所見 ECG 所見及び臨床検査値を表にして示した ダサチニブの QTc 間隔への影響については QTc 最大値及びベースラインからの QTc 変化量の最大値の頻度分布 並びにこれらの要約統計量により評価した さらに ベースラインからの QTc 平均変化量の経時的推移をプロットし 血漿中ダサチニブ濃度に対する QTc 及びベースラインからの QTc 変化量の散布図を作成した また ダサチニブの QTc 間隔に対する影響を ダサチニブの曝露量 (Cmax 及び平均濃度 ) に対する QTc 測定値 ( ダサチニブ濃度が Tmax 時の QTc 変化量及び 24 時間の QTc 平均変化量 ) の線形回帰分析により評価した 上記 QTc 解析に加えて 最大心拍数及びベースラインからの最大心拍数変化量並びに最大 PR 及びベースラインからの最大 PR 変化量について頻度分布及び要約統計量を示し 散布図を作成した 薬物動態 : 投与群 A に対して投与群 B C 及び D を比較するため log(cmax) log(auc[0-t]) 及び log(auc [INF]) による分散分析を行った 製剤 (A B C 又は D) を分散分析の要因とした 製剤ごとの幾何平均値比の点推定値及び 90% 信頼区間を分散分析結果から算出した なお 多重性に関する補正は実施しなかった 製剤ごとにダサチニブの PK パラメータの要約統計量を表にした

24 ダサチニブ水和物 Study CA Page 24 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を表 に示す 表 2.3-1: 被験者背景の要約 投与群 A 投与群 B 投与群 C 投与群 D 50 mg 錠 x 2 5 mg 錠 x mg 錠 x 5 50 mg 錠 x 2 臨床試験用製剤 臨床試験用製剤 市販用製剤 市販用製剤 N = 19 N = 18 N = 19 N = 19 年齢 平均値 ( 範囲 ) (19~47) (24~48) (18~49) (20~50) 性別 男性 (%) 13 (68) 13 (72) 12 (63) 14 (74) 女性 (%) 6 (32) 5 (28) 7 (37) 5 (26) 人種 白人 (%) 15 (79) 8 (44) 13 (68) 11 (58) 黒人 / アフリカ系 (%) 4 (21) 8 (44) 4 (21) 8 (42) アジア人 (%) (5) 0 その他 0 2 (11) 1 (5) 0 BMI (kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) (20.7~31.2) (19.9~30.8) (20.7~31.8) (20.9~31.7) 薬物動態学的評価 : PK パラメータはノンコンパートメント解析により算出した 表 2.3-2: ダサチニブの薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) 投与群 A 18 B 18 C 19 D 19 被験者数Cmax (ng/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) (47) (56) (60) (63) AUC(INF) (ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) (48) a (47) a (45) c (49) AUC(0-T) (ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) (49) (55) (59) (56) Tmax (h) 中央値 ( 最小, 最大 ) 1.00 (0.50, 2.00) 1.25 (0.50, 5.00) 1.00 (0.50, 4.00) 1.00 (0.50, 4.00) t 1/2 (h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) 3.79 (1.14) 4.06 (0.97) 4.83 (3.00) 4.45 (1.98) 尿中排泄率 (%) 算術平均値 ( 標準偏差 ) 0.14 (0.08) 0.16 b (0.07) 0.12 b (0.06) 0.13 a (0.08) a N = 17, b N = 16, c N = 18 投与群 A: 臨床試験用製剤 50 mg 錠 x 2 投与群 B: 臨床試験用製剤 5 mg 錠 x 20 投与群 C: 市販用製剤 20 mg 錠 x 5 投与群 D: 市販用製剤 50 mg 錠 x 2

25 ダサチニブ水和物 Study CA Page 25 投与群 A 及び B の Cmax 及び AUC(0-T) の幾何平均値比は 100±10% 以内であり これら 2 群の Cmax 及び AUC(0-T) は類似していた 投与群 C 及び D の Cmax 及び AUC(0-T) の幾何平均値は投与群 A に比較して低値を示したが Cmax と AUC(0-T) の個々の値の分布範囲は標準治療群 ( 投与群 A) のそれと同程度であった 表 2.3-3: ダサチニブの Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) に関する統計解析結果 PK パラメータ 投与群 幾何平均値 幾何平均値比 (90% 信頼区間 ) A Cmax B (0.627, 1.824) (ng/ml) C (0.372, 1.068) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) D (0.410, 1.178) A B (0.811, 1.457) C (0.744, 1.336) D (0.679, 1.208) A B (0.588, 1.569) C (0.420, 1.105) D (0.489, 1.288) Cmax 及び AUC(0-T):N = 74 AUC(INF):N = 70 投与群 A: 臨床試験用製剤 50 mg 錠 x 2 投与群 B: 臨床試験用製剤 5 mg 錠 x 20 投与群 C: 市販用製剤 20 mg 錠 x 5 投与群 D: 市販用製剤 50 mg 錠 x 2

26 ダサチニブ水和物 Study CA Page 26 安全性 : 安全性成績の要約を表 に示す 表 2.3-4: 有害事象発現状況の要約 有害事象 投与群 A 投与群 B 投与群 C 投与群 D 合計 (N = 19) (N = 18) (N = 19) (N = 19) (N = 75) 有害事象発現例数 (%) 12 (63.2) 13 (72.2) 13 (68.4) 10 (52.6) 48 (64.0) 高頻度に認められた有害事象例数 (%) 頭痛 7 (36.8) 12 (66.7) 10 (52.6) 10 (52.6) 39 (52) 筋痛 5 (26.3) 4 (22.2) 7 (36.8) 3 (15.8) 19 (25.3) 悪心 2 (10.5) 4 (22.2) 4 (21.1) 4 (21.1) 14 (18.7) 嘔吐 1 (5.3) 2 (11.1) 2 (10.5) 3 (15.8) 8 (10.7) 死亡例 (%) 重篤な有害事象例 (%) 投与中止例 (%) 投与群 A: 臨床試験用製剤 50 mg 錠 x 2 投与群 B: 臨床試験用製剤 5 mg 錠 x 20 投与群 C: 市販用製剤 20 mg 錠 x 5 投与群 D: 市販用製剤 50 mg 錠 x 2 有害事象はいずれも軽度から中等度であり ほとんどの有害事象で治験薬との因果関係は 関連あるかもしれない であった 頭痛が認められた 39 例中 32 例 (82.1%) は軽度 (grade 1) であり 7 例 (17.9%) は中等度 (grade 2) であった 軽度の頭痛はいずれも治療は必要なかったが 中等度の頭痛では全例がアセトアミノフェンによる治療を受けた 頭痛発現例は 回復までに 3 日から 5 日を要した 3 例を除き すべて 1 日以内に回復した 投与前値と比較した臨床検査値異常が 1 件以上報告されたのは 18 例 (24.3%) であり そのうち 2 例以上に報告された臨床検査値異常はリンパ球減少のみであり 6 例 (8.1%) であった 臨床検査値異常はすべて軽度 (grade 1) であり 有害事象あるいは臨床的に重要な所見とは判断されていない 投与前日に 投与群 Cの 1 例が QTcLP( 対数線形性回帰に基づく補正 QT 値 log-linear population correction for QT) が最大値 451msec を示したが 投与後の QTcLP の最大値が 450msec を超える被験者は認められなかった また 4 例で QTcLP のベースラインからの最大変化量が 30~60msec を示した ダサチニブ Tmax における QTcLP のベースラインからの変化量に Cmax の増加に伴う増加は認められなかった また ダサチニブ平均血漿中濃度 (Cavg(0-T)) の増加に伴い QTcLP (0-24 時間平均値 ) のベースラインからの変化量の減少が認められた

27 ダサチニブ水和物 Study CA Page 27 結論 : 投与群 B(20x5mg 臨床試験用製剤 ) の投与群 A(2x50mg 臨床試験用で標準製剤 ) に対する Cmax 及び AUC(0-T) の差は ±10% 以内であり 曝露量は投与群 A 及び B で類似していた 投与群 C(5x20mg の市販用製剤 ) 及び D(2x50mg 市販用製剤 ) の Cmax と AUC(0-T) の幾何平均値は 投与群 A に比較して低値を示したが Cmax と AUC(0-T) の分布範囲は投与群 A と同程度であった 健康成人にダサチニブ 100mg を単回投与したとき 安全性及び忍容性は良好であった ダサチニブの Tmax における QTcLP のベースラインからの変化量に Cmax の増加に伴う増加は認められなかった ダサチニブ血漿中濃度 (Cavg(0-T)) の増加に伴い QTcLP(0-24 時間平均値 ) のベースラインからの変化量に有意な減少が認められた 報告書作成日 :20 年月日

28 ダサチニブ水和物 Study CA Page 28

29 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの 1 回 50 mg 又は 70 mg の 1 日 2 回投与あるいは 1 回 100 mg 又は 140 mg の 1 日 1 回投与 2 x 2 比較試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相第 Ⅲ 相治験の目的主要目的 : イマチニブ抵抗性の慢性期 CML 患者に ダサチニブを 1 日 1 回投与 (QD) 及び 1 日 2 回投与 (BID) のスケジュールで少なくとも 6 ヵ月間投与したときの MCyR 率を比較する 6 ヵ月後の MCyR 率の差 (MCyRR QD -MCyRR BID ) の 95% 信頼区間の下限が-15% 以上の場合 1 日 1 回投与の有効性は 1 日 2 回投与に劣らないと判断する 副次目的 : 1. イマチニブ抵抗性患者における MCyR 率を 1 日用量 100mg と 140mg で比較する 2. イマチニブ抵抗性患者において 投与スケジュール別 1 日投与量別及び各投与群別に以下を検討する MCyR 率及び CHR 率を推定する MCyR あるいは CHR に到達するまでの期間及び持続期間を推定する PFS 及び OS を評価する イマチニブ不耐容患者における MCyR 及び CHR を評価する 3. 全例を対象に以下を評価する 投与スケジュール 1 日投与量及び各投与群別にダサチニブの安全性を評価する 各投与スケジュール 各 1 日投与量 各投与群別に 体液貯留 胸水 / 心嚢液貯留 骨髄抑制 有害事象による減量の発現率を投与スケジュール間及び 1 日投与量間で比較する 4. 薬物体内動態を検討し 投与群別に QoL(Health Utility measurements) を評価する 5.BCR-ABL 遺伝子の突然変異及び発現量を検討する 治験無作為化 オープンラベル試験デザイン本治験の投与群は下記のように 2 要因 計 4 群からなる 投与スケジュール 1 日 1 回投与 1 日 2 回投与 100 mg グループ 1 (100 mg) グループ 2 (50 mg) 1 日投与量 140 mg グループ 3 (140 mg) グループ 4 (70 mg) イマチニブ抵抗性と不耐容は各群に均一に割付け 1:1:1:1 のブロック無作為化を用い 1 群あたりイマチニブ抵抗性 87 例を登録する 対象疾患選択 / 除外基準 対象疾患 : イマチニブに初期又は獲得抵抗性 あるいは不耐容の 18 歳以上の慢性期 CML 患者選択基準 1. 以下の基準のいずれかに該当する慢性期 CML 1 末梢血及び骨髄中の芽球が 15% 未満 2 末梢血及び骨髄中の芽球と前骨髄球の和が 30% 未満 3 末梢血中の好塩基球が 20% 未満 4 血小板数が 100,000/mm 3 以上 ( 前治療の副作用の影響による場合を除く ) 5 髄外浸潤がない ( 肝 脾を除く ) 2. 以下の基準のいずれかに該当するイマチニブ抵抗性 a. 初期抵抗性 イマチニブ 1 日 400mg~800mg の投与を 4 週間以上行っても白血球の減少がみられない イマチニブ 1 日 400mg 以上の投与を 3 ヵ月間以上行っても CHR が得られない イマチニブ 1 日 400mg 以上の投与を 6 ヵ月間以上行っても MCyR が得られない イマチニブ 1 日 400mg 以上の投与を 12 ヵ月間以上行っても CCyR が得られない

30 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 30 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目選択 / 除外基準 被験者数 投与方法 有効性 安全性の評価項目 内容 b. 獲得抵抗性 イマチニブ治療により MCyR が得られた後 Ph+ の分裂中期細胞が 30% 以上増加して MCyR の基準を満たさなくなった 10% 以上の Ph+ の分裂中期細胞の増加を伴う分子生物学的効果の消失 イマチニブ治療により MCyR が得られたが BCR-ABL 遺伝子に新たな変異がみつかった イマチニブ治療により CHR が得られた後 2 週間以上の間隔をおいた一連の血液検査のすべてで白血球数が 10,000/mm 3 を超えて増加し CHR の基準を満たさなくなった c. 以下に定義するイマチニブ不耐容 イマチニブ 400 mg/ 日以下の投与中に因果関係が否定できない Grade 3 以上の毒性が発現し イマチニブの投与を中止した イマチニブ 400 mg/ 日では忍容性が認められたものの CCyR が得られず 600 mg/ 日以上の増量が忍容できない場合はイマチニブ抵抗性とする 3. 肝機能が十分保持されていること 1 総ビリルビン値が施設正常値上限の 2 倍以内であること 2ALT 及び AST が施設正常値上限の 2.5 倍以内であること 4. 十分な腎機能を有し 血清クレアチニン値が正常値上限の 1.5 倍以下であること 5. 血清カリウム及びマグネシウムが正常範囲内で 血清カルシウムが正常値下限以上であること ヵ月以上の生存可能であり ECOG の PS が 0 又は 2 であること 除外基準 1. 観察期間において 移植が可能かつ移植を希望している患者 2. 治験開始 1 ヵ月前から終了 3 ヵ月後までの期間 適切な避妊法を実施する意思がないか あるいは実施することが不可能な妊娠の可能性がある女性 3. 妊婦及び授乳婦 4. 治験薬投与開始前に行った妊娠検査の結果が陽性である女性 5. パートナーが妊娠可能な女性であって 治験期間中及び治験終了後少なくとも 3 ヵ月間 適切な避妊法を用いる意思がないか あるいは用いることができない男性 6. ダサチニブの投与に障害となる重度の合併症や感染症がある患者 7. コントロール不良又は重度の心疾患 8. CML に関連しない出血性疾患の既往 9. CML 以外の治療困難な悪性腫瘍 10. これまでに移行期又は急性期 CML と診断されたことがある患者 724 例が登録され 670 例が無作為化され 各投与群に割り付られた うち 662 例がダサチニブの投与を受けた 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 :20 mg 錠及び 50 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間 1 回 50 mg 又は 70 mg の 1 日 2 回投与 あるいは 1 回 100 mg 又は 140 mg の 1 日 1 回投与を開始用量とし 疾患の増悪がみられた場合 あるいは副作用が発現した場合 100 mg QD では 1 回 80 ~140 mg 140 mg QD では 1 回 80~180 mg まで 50 mg BID では 1 回 40~70 mg まで 70 mg BID では 1 回 40~90 mg までの範囲で増減量を可とした 但し投与回数の変更は行わなかった 投与は 用量調節にも関わらず 疾患の増悪あるいは許容できない副作用の発現がみられるまで 又は投与中止基準に該当するまで継続する 有効性主要評価項目 :6 ヵ月間以上の観察期間における MCyR 率細胞遺伝学的効果は 可能な限り 20 個以上の骨髄試料中の分裂中期細胞により評価する 細胞遺伝学的効果に関する定義を以下に示す 細胞遺伝学的寛解の分類骨髄中分裂中期細胞における Ph+ 染色体の割合 CCyR 0% PCyR > 0% < 35% Minor CyR > 35% < 65% Minimal CyR > 65% < 95% No Response > 95% < 100% 上記の CCyR と PCyR を合わせて MCyR とする

31 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 31 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目有効性 安全性の評価項目 解析方法 治験期間 内容副次評価項目 :CHR 率 MCyR が得られるまでの期間 MCyR 及び CHR の持続期間 PFS OS 血液学的効果 : 以下の基準のすべてに該当し 当該状態を 4 週間以上持続した場合に CHR を得たと判断する 白血球数が施設上限以下 血小板数が 450,000/mm 3 未満 末梢血中に芽球又は前骨髄球を認めない 末梢血中の骨髄球及び後骨髄球の和が 5% 未満 末梢血中の好塩基球が 20% 未満 肝腫大及び脾腫を含む髄外白血病を認めない安全性 : 有害事象 臨床検査値の異常変動 有害事象による投与中止 減量 中断解析対象有効性評価対象例 : 全割付症例安全性評価対象例 : 全投与症例 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与 及び 1 日 100 mg と 140 mg における MCyR 率の差を 95% 信頼区間とともに算出する 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の差の信頼区間の下限値が-15% 以上の場合 1 日 1 回投与は 1 日 2 回投与に比較して非劣性であるとした CHR 率は投与スケジュール別 1 日投与量別及び各投与群別に算出する MCyR 及び CHR が得られるまでの期間 持続期間 PFS OS については Kaplan-Meier 法を用いて中央値及び 95% 信頼区間を求める 安全性 : 有害事象は NCI CTC Version 3.0 に基づいて重症度を判定する 有害事象のコーディングには MedDRA Version 9.1 を用いる 2005 年 7 月 13 日から 症例の内訳 症例の内訳を図 及び表 に示す 図 症例の内訳 組み入れ症例数 N = 724 無作為化 N = 670 無作為化せず N = 54 1 日 1 回投与 N = 日 2 回投与 N = mg 投与 N = mg 投与 N = mg 2 回投与 N = mg 2 回投与 N = 168 投与せず N = 1 不適格 投与せず N = 4 同意撤回 2 不適格 2 投与せず N = 2 不適格同意撤回 投与せず N = 1 不適格 100 mg QD 解析対象 N= mg QD 解析対象 N= mg BID 解析対象 N= mg BID 解析対象 N=167

32 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 32 表 2.4-2: 症例の内訳 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 投与例 166 (100) 163 (100) 329 (100) 166 (100) 167 (100) 333 (100) 投与中 140 (84.3) 131 (80.4) 271 (82.4) 136 (81.9) 129 (77.2) 265 (79.6) 投与中止 26 (15.7) 32 (19.6) 58 (17.6) 30 (18.1) 38 (22.8) 68 (20.4) 疾患の増悪 9 ( 5.4) 11 ( 6.7) 20 ( 6.1) 8 ( 4.8) 7 ( 4.2) 15 ( 4.5) 副作用 7 ( 4.2) 12 ( 7.4) 19 ( 5.8) 11 ( 6.6) 19 (11.4) 30 ( 9.0) 因果関係のない有害事象 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 2 ( 1.2) 4 ( 2.4) 6 ( 1.8) 医師判断 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 患者の要望 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 4 ( 1.2) 4 ( 2.4) 3 ( 1.8) 7 ( 2.1) その他 6 ( 3.6) 4 ( 2.5) 10 ( 3.0) 5 ( 3.0) 5 ( 3.0) 10 ( 3.0) 本治験では 2005 年 7 月 13 日から 20 年月日までの間に計 724 例が登録され うち 670 例が 4 つの治療群のいずれかに無作為に割り付けられた イマチニブ抵抗性例及び不耐容例が 1 日 1 回投与群及び 1 日 2 回投与群間 さらに 1 日 100 mg 投与群及び 1 日 140 mg 投与群間で均一になるよう割付を行った 観察期間が 8 ヵ月以上になった * データ締切日の時点で投与継続中の症例は QD 群及び BID 群で それぞれ 82% 及び 80% であった 1 日用量別では 100 mg 群及び 140 mg 群で それぞれ 83% 及び 79% であり 投与群別では 100 mg QD 群が最も治療継続中の症例が多かった 投与中止例及び中止理由に群間で大きな差は見られなかったが ダサチニブと因果関係の否定できない有害事象による中止は 70 mg BID 群で高かった 人口統計学的特性 解析対象症例の人口統計学的特性を表 に示す 表 人口統計学的特性 QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 年齢 平均 中央値 最小 - 最大 SD < 21 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 0 3 ( 1.8) 3 ( 0.9) (24.0) 50 (29.9) 90 (26.9) 47 (28.0) 45 (26.8) 92 (27.4) (47.9) 75 (44.9) 155 (46.4) 83 (49.4) 77 (45.8) 160 (47.6) (25.7) 26 (15.6) 69 (20.7) 30 (17.9) 34 (20.2) 64 (19.0) > 75 3 ( 1.8) 13 ( 7.8) 16 ( 4.8) 8 ( 4.8) 9 ( 5.4) 17 ( 5.1) 不明 * 新薬承認情報提供時に置き換え

33 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 33 表 人口統計学的特性 ( つづき ) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 性別 男性 84 (50.3) 70 (41.9) 154 (46.1) 85 (50.6) 77 (45.8) 162 (48.2) 女性 83 (49.7) 97 (58.1) 180 (53.9) 83 (49.4) 91 (54.2) 174 (51.8) 人種 白人 141 (84.4) 125 (74.9) 266 (79.6) 135 (80.4) 142 (84.5) 277 (82.4) 黒人 8 ( 4.8) 9 ( 5.4) 17 ( 5.1) 10 ( 6.0) 10 ( 6.0) 20 ( 6.0) アメリカ先住民 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) アジア人 12 ( 7.2) 25 (15.0) 37 (11.1) 17 (10.1) 14 ( 8.3) 31 ( 9.2) ハワイ 太平洋諸島 その他 5 ( 3.0) 7 ( 4.2) 12 ( 3.6) 4 ( 2.4) 2 ( 1.2) 6 ( 1.8) 不明 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 民族 ラテン 5 ( 3.0) 12 ( 7.2) 17 ( 5.1) 5 ( 3.0) 4 ( 2.4) 9 ( 2.7) 非ラテン 53 (31.7) 48 (28.7) 101 (30.2) 45 (26.8) 40 (23.8) 85 (25.3) 不明 109 (65.3) 107 (64.1) 216 (64.7) 118 (70.2) 124 (73.8) 242 (72.0) PS (71.3) 115 (68.9) 234 (70.1) 132 (78.6) 111 (66.1) 243 (72.3) 1 44 (26.3) 51 (30.5) 95 (28.4) 33 (19.6) 53 (31.5) 86 (25.6) 2 4 ( 2.4) 1 ( 0.6) 5 ( 1.5) 3 ( 1.8) 4 ( 2.4) 7 ( 2.1) 不明 イマチニブに対する感受性 初期抵抗性 75 (44.9) 78 (46.7) 153 (45.8) 88 (52.4) 82 (48.8) 170 (50.6) 獲得抵抗性 49 (29.3) 45 (26.9) 94 (28.1) 36 (21.4) 45 (26.8) 81 (24.1) 不耐容 43 (25.7) 44 (26.3) 87 (26.0) 44 (26.2) 41 (24.4) 85 (25.3) 年齢の中央値は QD 群及び BID 群とも 55 歳であり 年齢構成及び男女比も各投与群でほぼ均一に分布していた 症例のほとんど (81%) は白人であり その他の人種もほぼ群間で均一であった ECOG の PS は QD 群では 99% BID 群では 98% が 0 又は 1 であった イマチニブに対する感受性では 初期抵抗性が QD 群及び BID 群でそれぞれ 46% 及び 51% 獲得抵抗性が 28% 及び 24% イマチニブ不耐容がそれぞれ 26% 及び 25% であった 1 日投与量ごとの比較では 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群で 初期抵抗性がそれぞれ 49% 及び 48% 獲得抵抗性が 25% 及び 27% イマチニブ不耐容がそれぞれ 26% 及び 25% であった 病歴及び前治療について 表 に示す

34 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 34 表 病歴及び前治療 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 診断からの期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大 前治療骨髄移植 10 ( 6.0) 5 ( 3.0) 15 ( 4.5) 13 ( 7.7) 7 ( 4.2) 20 ( 6.0) 放射線療法 0 2 ( 1.2) 2 ( 0.6) 4 ( 2.4) 0 4 ( 1.2) 薬剤 141 (84.4) 147 (88.0) 288 (86.2) 150 (89.3) 147 (87.5) 297 (88.4) 化学療法 39 (23.4) 41 (24.6) 80 (24.0) 52 (31.0) 43 (25.6) 95 (28.3) インターフェロン 87 (52.1) 93 (55.7) 180 (53.9) 87 (51.8) 82 (48.8) 169 (50.3) ヒドロキシカルバミド /anagrelide 125 (74.9) 131 (78.4) 256 (76.6) 130 (77.4) 130 (77.4) 260 (77.4) 本 CA 試験に登録された慢性期 CML 患者は長期の前治療を受けていたが 各前治療を受けた症例の割合は群間でほぼ均一であった いずれの投与群でも ほとんどの症例が化学療法 インターフェロン ヒドロキシカルバミド /anagrelide を含むイマチニブ以外の薬剤による治療を受けていたが 前治療歴においても群間で偏りはなかった イマチニブ抵抗性又は不耐容の理由を表 に示す 表 イマチニブ抵抗性又は不耐容の理由 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 イマチニブ初期抵抗性 75 (44.9) 78 (46.7) 153 (45.8) 88 (52.4) 82 (48.8) 170 (50.6) 12 ヵ月後 CCyR 得られず 60 (35.9) 54 (32.3) 114 (34.1) 67 (39.9) 63 (37.5) 130 (38.7) 3 ヵ月後 CHR 得られず 5 ( 3.0) 14 ( 8.4) 19 ( 5.7) 4 ( 2.4) 7 ( 4.2) 11 ( 3.3) 4 週後白血球減少せず 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 3 ( 0.9) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 6 ヵ月後 MCyR 得られず 36 (21.6) 38 (22.8) 74 (22.2) 45 (26.8) 44 (26.2) 89 (26.5) イマチニブ獲得抵抗性 49 (29.3) 45 (26.9) 94 (28.1) 36 (21.4) 45 (26.8) 81 (24.1) CHR 消失 15 ( 9.0) 21 (12.6) 36 (10.8) 14 ( 8.3) 18 (10.7) 32 ( 9.5) MCyR 消失 (ABL 変異出現 ) 2 ( 1.2) 4 ( 2.4) 6 ( 1.8) 4 ( 2.4) 7 ( 4.2) 11 ( 3.3) MCyR 消失 27 (16.2) 21 (12.6) 48 (14.4) 17 (10.1) 24 (14.3) 41 (12.2) (Ph+ 30% 以上の増加 ) 分子遺伝学的効果消失 (Ph+ 10% 以上の増加 ) 7 ( 4.2) 12 ( 7.2) 19 ( 5.7) 6 ( 3.6) 6 ( 3.6) 12 ( 3.6)

35 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 35 表 イマチニブ抵抗性又は不耐容の理由 ( つづき ) 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 イマチニブ不耐容 43 (25.7) 44 (26.3) 87 (26.0) 44 (26.2) 41 (24.4) 85 (25.3) 胞隔炎 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 貧血 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 関節痛 / 筋痛 3 ( 1.8) 3 ( 1.8) 6 ( 1.8) 2 ( 1.2) 4 ( 2.4) 6 ( 1.8) 骨痛 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 細気管支炎 ( 0.6) 1 ( 0.3) うつ病 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 好酸球性肺炎 ( 0.6) 1 ( 0.3) 疲労 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 疲労 / 片頭痛 ( 0.6) 1 ( 0.3) 体液貯留 1 ( 0.6) 4 ( 2.4) 5 ( 1.5) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 消化管症状 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 3 ( 0.9) 6 ( 3.6) 4 ( 2.4) 10 ( 3.0) 頭痛 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 肝毒性 6 ( 3.6) 10 ( 6.0) 16 ( 4.8) 8 ( 4.8) 7 ( 4.2) 15 ( 4.5) 肺浸潤 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.3) ニューロパシー 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 好中球減少症 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) 3 ( 1.8) 0 3 ( 0.9) 好中球 / 血小板減少症 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 3 ( 0.9) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 肺臓炎 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 発疹 17 (10.2) 15 ( 9.0) 32 ( 9.6) 13 ( 7.7) 13 ( 7.7) 26 ( 7.7) 血小板減少症 6 ( 3.6) 3 ( 1.8) 9 ( 2.7) 6 ( 3.6) 4 ( 2.4) 10 ( 3.0) 体重増加 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 事象名不明 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 670 例のうち 3 例がイマチニブ抵抗性 不耐容のいずれにも該当していなかった 1 例は実施計画書中の基準には該当しなかったが 治験責任医師の判断によりイマチニブ抵抗性として本治験に組み入れられた 他の 2 例はイマチニブ抵抗性として組み入れられたが イマチニブの投与期間が 43 週であった 1 例と イマチニブ不耐容として組み入れられたが イマチニブの投与量が 400 mg/ 日未満であった 1 例である イマチニブ抵抗性の理由に関しても群間で偏りはなく 初期抵抗性の理由として最も多かったものは 12 ヵ月間の投与にもかかわらず CCyR が得られなかった症例であり 次いで 6 ヵ月間の投与にもかかわらず MCyR が得られなかった症例が多かった 獲得抵抗性の理由として最も多かったものは すべての投与群で 30% 以上の Ph 染色体陽性細胞の増加を伴う MCyR の消失であった さらに イマチニブ不耐容例においても 不耐容の理由に群間で偏りはなかった イマチニブの投与量 投与期間及び最良効果について表 に示す

36 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 36 表 イマチニブの投与量 投与期間及び最良効果 QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 最高投与量 < (mg/day) (63.5) 111 (66.5) 217 (65.0) 113 (67.3) 111 (66.1) 224 (66.7) > (36.5) 55 (32.9) 116 (34.7) 55 (32.7) 56 (33.3) 111 (33.0) Unknown 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 投与期間 < 1 36 (21.6) 39 (23.4) 75 (22.5) 40 (23.8) 37 (22.0) 77 (22.9) ( 年 ) (32.9) 58 (34.7) 113 (33.8) 68 (40.5) 60 (35.7) 128 (38.1) > 3 76 (45.5) 68 (40.7) 144 (43.1) 60 (35.7) 71 (42.3) 131 (39.0) Unknown 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 最良血液学 CHR 136 (81.4) 138 (82.6) 274 (82.0) 146 (86.9) 141 (83.9) 287 (85.4) 的効果 No Response 28 (16.8) 28 (16.8) 56 (16.8) 17 (10.1) 25 (14.9) 42 (12.5) N (%) Unknown 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) 5 ( 3.0) 2 ( 1.2) 7 ( 2.1) 最良細胞遺 CCyR 40 (24.0) 41 (24.6) 81 (24.3) 27 (16.1) 36 (21.4) 63 (18.8) 伝学的効果 PCyR 36 (21.6) 30 (18.0) 66 (19.8) 38 (22.6) 30 (17.9) 68 (20.2) N (%) Minimal CyR 21 (12.6) 17 (10.2) 38 (11.4) 22 (13.1) 15 ( 8.9) 37 (11.0) Minor CyR 15 ( 9.0) 18 (10.8) 33 ( 9.9) 13 ( 7.7) 12 ( 7.1) 25 ( 7.4) No Response 49 (29.3) 49 (29.3) 98 (29.3) 59 (35.1) 64 (38.1) 123 (36.6) Unknown 6 ( 3.6) 12 ( 7.2) 18 ( 5.4) 9 ( 5.4) 11 ( 6.5) 20 ( 6.0) イマチニブの投与量 投与期間 最良血液学的及び細胞遺伝学的効果に投与群間で偏りは見られなかった 多くの症例でイマチニブの投与量は 400 mg/ 日 ~600 mg/ 日であり いずれの投与群でも約 1/3 の症例が 600 mg/ 日を超えるイマチニブの投与を受けていた イマチニブの投与期間が 3 年を超えた症例の割合は QD 群で 43% BID 群で 39% であった イマチニブの最良細胞遺伝学的 及び血液学的効果に関しても投与群間で差はなく QD 群及び BID 群における MCyR 率は それぞれ 44% 及び 39% CHR 率は 82% 及び 85% であった MCyR 率は イマチニブの 5 年投与時の成績として報告されている値 (69%) より低かった 投与前の血液学的状態 ( 血球数等 ) 及び臨床検査値についても投与群間に差はなかった 薬剤の曝露 ダサチニブの投与量及び投与期間を表 に示す

37 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 37 表 ダサチニブの投与量及び投与期間 平均 1 日投与量 (mg/ 日 ) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N=166 N=163 N=329 N=166 N=167 N=333 中央値 最小 - 最大 Dose 0-90% 59 (35.5) 84 (51.5) 143 (43.5) 79 (47.6) 96 (57.5) 175 (52.6) Intensity >90-100% 84 (50.6) 68 (41.7) 152 (46.2) 70 (42.2) 63 (37.7) 133 (39.9) > 100% 23 (13.9) 11 (6.7) 34 (10.3) 17 (10.2) 8 (4.8) 25 (7.5) 投与期間 中央値 ( 月 ) 最小 - 最大 曝露期間 中央値 ( 月 ) 最小 - 最大 mg QD 群の平均 1 日投与量の中央値は 99.5 mg と 目標用量に近かったが 他の投与量群では目標投与量よりも低い用量となった Dose Intensity が 90% 以下であった症例は QD 群で 143 例 (44%) であったのに対し BID 群では 175 例 (53%) であった QD 群及び BID 群とも 100 mg 投与の方が 140 mg 投与に比べ Dose Intensity が高かった ダサチニブの投与期間の中央値は QD 群及び BID 群で同程度であり それぞれ 8.28 ヵ月及び 8.18 ヵ月であった 投与中断期間を除いた曝露期間の中央値も QD 群及び BID 群で同程度であり それぞれ 7.56 ヵ月及び 7.06 ヵ月であったが 投与群別では 1 回 70 mg 1 日 2 回投与群で 6.6 ヵ月と 他の投与群に比べ短かった ダサチニブの減量 中断及び増量について表 に示す 表 ダサチニブの用量調節 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 166 N = 163 N = 329 N = 166 N = 167 N = 333 減量した症例 49 (29.5) 77 (47.2) 126 (38.3) 68 (41.0) 92 (55.1) 160 (48.0) 1 回 11 ( 6.6) 13 ( 8.0) 24 ( 7.3) 6 ( 3.6) 6 ( 3.6) 12 ( 3.6) 2 回 10 ( 6.0) 9 ( 5.5) 19 ( 5.8) 7 ( 4.2) 12 ( 7.2) 19 ( 5.7) 3 回 12 ( 7.2) 12 ( 7.4) 24 ( 7.3) 7 ( 4.2) 9 ( 5.4) 16 ( 4.8) 4 回以上 16 ( 9.6) 43 (26.4) 59 (17.9) 48 (28.9) 65 (38.9) 113 (33.9) 投与ミス 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 3 ( 1.8) 4 ( 2.4) 7 ( 2.1) 血液毒性 36 (21.7) 55 (33.7) 91 (27.7) 44 (26.5) 53 (31.7) 97 (29.1) 減量理非血液毒性 11 ( 6.6) 22 (13.5) 33 (10.0) 20 (12.0) 31 (18.6) 51 (15.3) 由不明 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) その他 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 0 3 ( 1.8) 3 ( 0.9)

38 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 38 表 ダサチニブの用量調節 ( つづき ) 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 166 N = 163 N = 329 N = 166 N = 167 N = 333 投与中断した症例 85 (51.2) 105 (64.4) 190 (57.8) 102 (61.4) 114 (68.3) 216 (64.9) 1 回 28 (16.9) 30 (18.4) 58 (17.6) 9 ( 5.4) 8 ( 4.8) 17 ( 5.1) 2 回 15 ( 9.0) 21 (12.9) 36 (10.9) 12 ( 7.2) 18 (10.8) 30 ( 9.0) 3 回 20 (12.0) 14 ( 8.6) 34 (10.3) 23 (13.9) 20 (12.0) 43 (12.9) 4 回以上 22 (13.3) 40 (24.5) 62 (18.8) 58 (34.9) 68 (40.7) 126 (37.8) 誤投与 9 ( 5.4) 5 ( 3.1) 14 ( 4.3) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) 血液毒性 44 (26.5) 60 (36.8) 104 (31.6) 60 (36.1) 58 (34.7) 118 (35.4) 中断非血液毒性 30 (18.1) 39 (23.9) 69 (21.0) 35 (21.1) 54 (32.3) 89 (26.7) 理由不明 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) その他 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 3 ( 0.9) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) 用量増量 25 (15.1) 15 ( 9.2) 40 (12.2) 20 (12.0) 11 ( 6.6) 31 ( 9.3) 誤投与 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 血液毒性 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 増量理由 CHR 5 ( 3.0) 5 ( 3.1) 10 ( 3.0) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6 ) 3 ( 0.9) 白血球 6 ( 3.6) 2 ( 1.2) 8 ( 2.4) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) MCyR 未達 12 ( 7.2) 6 ( 3.7) 18 ( 5.5) 13 ( 7.8) 7 ( 4.2) 20 ( 6.0) 不明 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) その他 0 2 ( 1.2) 2 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 副作用による初回減量 / 中断までの期間 減量 / 中断例数 N (%) 78 (47.0) 102 (62.6) 180 (54.7) 98 (59.0) 114 (68.3) 212 (63.7) 中央値 ( 日 ) 最小 - 最大 ( 日 ) ヵ月未満 N (%) 24 (14.5) 51 ( 31.3) 75 (22.8) 45 (27.1) 52 (31.1) 97 (29.1) 1-2 ヵ月 N (%) 20 (12.0) 22 (13.5) 42 (12.8) 26 (15.7) 36 (21.6) 62 (18.6) 2 ヵ月超 N (%) 34 (20.5) 29 (17.8) 63 (19.1) 27 (16.3) 26 (15.6) 53 (15.9) 副作用による初回中断期間 減量 / 中断例数 N (%) 78 (47.0) 101 (62.0) 179 (54.4) 97 (58.4) 113 (67.7) 210 (63.1) 中央値 ( 日 ) 最小 - 最大 ( 日 ) ダサチニブの用量を減量した症例は QD 群 BID 群でそれぞれ 38% 及び 48% であった 1 日用量別では 100 mg 投与群で 35% 140 mg 投与群で 51% であった 初回減量の理由として 全体では血液毒性によるものが 28% 非血液毒性によるものが 13% で 非血液毒性としては胸水 (17 例 ) 皮疹(6 例 ) 下痢(5 例 ) が多かった 4 回以上の減量は 70 mg BID 群で最も多く 100 mg QD 群で最も少なかった ダサチニブの投与を中断した症例は QD 群 BID 群でそれぞれ 58% 及び 65% であった 1 日用量別では 100 mg 投与群で 56% 140 mg 投与群で 66% であった 初回中断の理由として 全体

39 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 39 では血液毒性によるものが 34% 非血液毒性によるものが 24% で 非血液毒性としては胸水 (24 例 ) 皮疹(12 例 ) 頭痛(11 例 ) 下痢(11 例 ) が多かった 4 回以上の中断は 70 mg BID 群で最も多く 100 mg QD 群で最も少なかった 全体として ダサチニブの投与中断 減量は 100 mg QD 群で最も少なく また 中断 減量回数も 100 mg QD 群で最も少なかった ダサチニブの用量を増量した症例は QD 群 BID 群でそれぞれ 12% 及び 9% であった 1 日用量別では 100 mg 投与群で 14% 140 mg 投与群で 8% であった 増量は 100 mg QD 群で最も多く 70 mg BID 群で最も少なかった 初回減量 / 中断までの期間の中央値は QD 群 BID 群でそれぞれ 38 日及び 34 日であった QD 群の中では 100 mg 投与群の方が 140 mg 投与群に比べ長かったが BID 群では用量による差はほとんどなかった 初回中断の期間の中央値は各投与群でいずれも 14 又は 15 日であった 治験継続中の症例数 中断 減量及び増量した症例数の割合について 100 mg QD 投与群と 70 mg BID 群との比較を表 に示す 表 日 1 回 100 mg 投与群と 1 日 2 回 70mg 投与群との比較 100 mg QD 70 mg BID 治療継続中の症例 mg QD - 70 mg BID(95% 信頼区間 ) +7.1% (-1.3%, +15.5%) 投与中断症例 mg QD - 70 mg BID(95% 信頼区間 ) -17.1% (-27.4%, -6.7%) 用量減量症例 mg QD - 70 mg BID(95% 信頼区間 ) -25.6% (-35.8%, -15.3%) 用量増加症例 mg QD - 70 mg BID(95% 信頼区間 ) +8.5% (+1.9%, +15.1%) 治療継続中の症例及び用量増加症例は 100 mg QD 群が多く 投与中断症例及び用量減量症例は 70 mg BID 群が多かった 有効性の結果 全症例 全症例における細胞遺伝学的及び血液学的効果を表 に示す 表 全症例における細胞遺伝学的及び血液学的効果 症例数 (%) 投与回数 1 日用量 QD BID 100 mg 140 mg 効果 N = 334 N = 336 N = 335 N = 335 MCyR 191 (57) 183 (54) 188 (56) 186 (56) CCyR 143 (43) 145 (43) 139 (41) 149 (44) CHR 293 (88) 300 (89) 304 (91) 289 (86)

40 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 40 QD 群と BID 群でダサチニブの有効性に差は認められず MCyR 率 CHR 率はそれぞれ 57% 及び 54% 88% 及び 89% であった 1 日投与量においても差は認められず 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の MCyR 率はいずれも 56% CHR 率はそれぞれ 91% 及び 86% であった イマチニブ抵抗性例 1 細胞遺伝学的効果イマチニブ抵抗性例における最良細胞遺伝学的効果を表 に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 ( イマチニブ抵抗性例 ) 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的 QD BID 100 mg 140 mg Total 50 mg 70 mg Total 効果 N = 124 N = 123 N = 247 N = 124 N = 127 N = 251 MCyR 66 (53) 62 (50) 128 (52) 58 (47) 65 (51) 123 (49) CCyR 42 (34) 44 (36) 86 (35) 43 (35) 50 (39) 93 (37) PCyR 24 (19) 18 (15) 42 (17) 15 (12) 15 (12) 30 (12) Minor CyR 11 (9) 9 (7) 20 (8) 8 (6) 9 (7) 17 (7) Minimal CyR 17 (14) 12 (10) 29 (12) 21 (17) 13 (10) 34 (14) No Response 22 (18) 26 (21) 48 (19) 28 (23) 25 (20) 53 (21) 評価不能 8 (6) 14 (11) 22 (9) 9 (7) 15 (12) 24 (10) QD 群及び BID 群におけるダサチニブの細胞遺伝学的効果は類似しており CCyR 率は QD 群で 35% BID 群で 37% また PCyR 率は QD 群で 17% BID 群で 12% であった 1 日投与量別では 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群における CCyR 率はそれぞれ 34% 及び 38% PCyR 率は 16% 及び 13% であった QD 群と BID 群の MCyR 率の差は +2.8% 信頼区間は-6% % であり 信頼区間の下限が-15% 以上であることから 本治験の主要目的である QD 群における MCyR 率は BID 群に対し非劣性であることが証明された ( 表 ) 表 イマチニブ抵抗性例における各投与スケジュールの細胞遺伝学的効果 QD BID N = 247 N = 251 MCyR 128 (51.8%) 123 (49.0%) 95% 信頼区間 45.4% % 42.7% % MCyR の差 2.8% 95% 信頼区間 -6.0% % 各 1 日用量 (100 mg 及び 140 mg) 別に見ても QD 群の BID 群に対する非劣性はイマチニブ抵抗性症例でも同様の結果となった Gail and Simon test の結果 投与スケジュールと 1 日投与量の間に関連性はなく 投与スケジュールの効果は 1 日投与量の違いに依存しなかった イマチニブ抵抗性例における 1 日投与量別の細胞遺伝学的効果を表 に示す

41 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 41 表 イマチニブ抵抗性例における 1 日投与量別の細胞遺伝学的効果 1 日 100 mg 1 日 140 mg N = 248 N = 250 MCyR 124 (50.0%) 127 (50.8%) 95% 信頼区間 43.6% % 44.4% % MCyR の差 -0.8% 95% 信頼区間 -9.6% % 1 日投与量 100 mg 群と 140 mg 群の MCyR 率の差は-0.8% 信頼区間は-9.6% % であり 信頼区間の下限が-15% 以上であることから 100 mg 投与における MCyR 率は 140mg 投与に対し非劣性であることが証明され 本治験の副次目的は達成された BID 群に対する QD 群の非劣性 及び 140 mg 群に対する 100 mg 群の非劣性は全症例における解析でも同じ結果が得られた 安全性の解析において 100 mg QD で忍容性が高いという結果が得られたため この用法 用量における細胞遺伝学的効果を 現在欧米で承認されている用法 用量である 70 mg BID と比較した ( 表 ) 表 mg QD 及び 70 mg BID 投与における細胞遺伝学的効果 100 mg QD 70 mg BID N = 124 N = 127 MCyR 66 (53%) 65 (51%) MCyR の差 (95% 信頼区間 ) +2.0% ( %) CCyR 42 (34%) 50 (39%) CCyR の差 (95% 信頼区間 ) -5.5% ( %) MCyR 率の差の信頼区間は 0 を挟み また下限値は-15% 以内であったことから 100 mg QD における MCyR 率は 1 回 70 mg BID に対し非劣性であった 各投与群のイマチニブ抵抗性例における MCyR に到達するまでの期間を図 に示す 実施計画書に従い 3 及び 6 ヵ月目の細胞遺伝学的効果から算出した MCyR が得られたイマチニブ抵抗性例における MCyR が得られるまでの期間の中央値は QD 群 BID 群ともに 2.8 ヵ月であった 同様に 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群のイマチニブ抵抗性例における MCyR が得られるまでの期間の中央値もともに 2.8 ヵ月であった 100 mg QD 群で MCyR が得られた 66 例 及び 70 mg BID 群で MCyR が得られた 65 例における MCyR が得られるまでの期間の中央値もともに 2.8 ヵ月であった

42 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 42 図 イマチニブ抵抗性例における MCyR に到達するまでの期間 2 血液学的効果各投与群における最良血液学的効果を表 に示す 表 イマチニブ抵抗性例における最良血液学的効果 症例数 (%) QD BID 最良血液学的 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 効果 N = 124 N = 123 N = 247 N = 124 N = 127 N = 251 CHR 107 (86) 105 (85) 212 (86) 113 (91) 111 (87) 224 (89) no CHR 17 (14) 18 (15) 35 (14) 11 (9) 16 (13) 27 (11) 各投与群における血液学的効果はほぼ等しく QD 群及び BID 群における CHR 率は 86% 及び 89% であった 1 日用量別の比較では 100 mg 投与群で 89% 140 mg 投与群で 86% であった 100 mg QD 群及び 70 mg BID 群の CHR 率は それぞれ 86% 及び 87% であった 各投与群における CHR に達するまでの期間の中央値はほぼ等しく 100 mg QD 群で CHR が得られた 107 例における CHR に達するまでの期間の中央値は 0.5 ヵ月 70 mg BID 群で CHR が得

43 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 43 られた 111 例における CHR が得られるまでの期間の中央値は 0.7 ヵ月であった 3 効果持続期間 MCyR の持続期間について図 に示す 図 イマチニブ抵抗性例における MCyR 持続期間 QD 群及び BID 群における MCyR の持続期間は類似しており QD 群では 1~268 日以上 BID 群では 1~288 日以上であった QD 群において MCyR が得られた 128 例中 3 例 及び BID 群において MCyR が得られた 123 例中 3 例で疾患の増悪が見られた 1 日投与量別では 100 mg 投与群において MCyR が得られた 124 例中で疾患の増悪は見られなかったが 140 mg 投与群において MCyR が得られた 127 例中 6 例で疾患の増悪が見られた ( 表 ) 表 MCyR が得られた後の疾患の増悪 投与群 MCyR が得られた症例数 疾患の増悪がみられた症例数 100 mg QD (N = 167) mg QD (N = 167) mg BID (N = 168) mg BID (N = 168) 65 3

44 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 44 QD 群において CHR が得られた 212 例中 11 例 及び BID 群において CHR が得られた 224 例中 15 例で疾患の増悪が見られた 1 日投与量別では 100 mg 投与群において CHR が得られた 220 例中 12 例 140 mg 投与群において CHR が得られた 216 例中 14 例で疾患の増悪がみられた CHR の持続期間は QD 群及び BID 群 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群 さらに各投与群間で大きな差はなかった 4 無増悪生存期間 (PFS) QD 群及び BID 群の無増悪生存期間について図 に示す 図 QD 群及び BID 群の無増悪生存期間 QD 群及び BID 群における PFS に差は見られなかった 疾患の増悪または死亡のリスクは類似しており BID 群に対する QD 群のハザード比は 0.84(95% 信頼区間 : ) であった PFS の中央値はいずれの群でも算出できなかった 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の無増悪生存期間 (PFS) について図 に示す

45 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 45 図 mg 投与群及び 140 mg 投与群の無増悪生存期間 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群における疾患の増悪又は死亡のリスクに差は見られず 140 mg 投与群に対する 100 mg 投与群のハザード比は 0.78(95% 信頼区間 : ) であった 各投与群における疾患の増悪又は死亡例について表 に示す 表 イマチニブ抵抗性例における疾患の増悪の理由 症例数 (%) QD BID N = 247 N = mg 140 mg 100 mg 140 mg N = 124 N = 123 N = 124 N = 127 疾患が増悪又は死亡した症例数 11 ( 8.9) 11 ( 8.9) 11 ( 8.9) 16 (12.6) 死亡 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 3 ( 2.4) 7 ( 5.5) 移行期又は急性期への悪化 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 投与中止後の疾患の増悪 3 ( 2.4) その他の疾患の増悪 Ph+ 分裂中期細胞の 30% 以上増加 ( 0.8) 0 白血球数の増加 4 ( 3.2) 4 ( 3.3) 5 ( 4.0) 4 ( 3.1) CHR の喪失 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) MCyR の喪失 ( 0.8)

46 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 46 イマチニブ抵抗性例のうち 49 例で疾患の増悪又は死亡例が見られた QD 群及び BID 群 また 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の間で疾患の増悪又は死亡例に差は見られなかった 疾患増悪の理由で多かったものは白血球数の増加 死亡及び移行期又は急性期への移行であった 血液学的に疾患の増悪が確認される前に死亡した症例は以下のとおりである 100 mg QD 群 : 幹細胞移植後の死亡 140 mg QD 群 : 心停止 ( 因果関係 : 関連ないらしい ) 及び呼吸困難 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない ) 50 mg BID 群 : 自殺 ( 因果関係 : 関連ないらしい )1 例 肺炎 ( 因果関係 : 関連なし )1 例 突然死 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない ) 及び感染 ( 因果関係 : 関連なし )1 例 70 mg BID 群 : うっ血性心不全 心房細動 呼吸困難 脳虚血及び敗血症 ( 因果関係 : すべて関連ないらしい )1 例 結核の再発及び肝不全 1 例 発熱性好中球減少症による敗血症 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない )1 例 うっ血性心不全及び頚部痛 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない ) 及び発熱 ( 因果関係 : 関連なし )1 例 大腸壊死 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない )1 例 敗血性ショック及び感染性大腸炎 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない )1 例 好中球減少 血小板減少 発熱性好中球減少 盲腸炎 胸水及び腹水 ( 因果関係 : すべて関連なし )1 例 5 全生存期間 (OS) QD 群の 247 例中 5 例 BID 群の 251 例中 13 例で死亡例が認められた 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 248 例中 8 例 140 mg 投与群の 250 例中 10 例で死亡例が認められた 100 mg QD 群では 3 例 70 mg BID 群では 8 例で死亡が認められた イマチニブ抵抗性例及び全症例において 投与スケジュールごと 1 日投与量ごと さらに各投与群間で全生存期間に差は認められなかった 6BCR-ABL の突然変異本治験においてイマチニブ抵抗性は臨床的な基準に基づいて決定したが イマチニブ抵抗性例の遺伝的背景を調査するため BCR-ABL の変異を投与前及び疾患の増悪時又は治験中止時に調べた 投与前に BCR-ABL 変異を有する症例における MCyR 率を表 に示す

47 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 47 表 投与前の BCR-ABL 変異と MCyR 率 MCyR が得られた症例 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 全投与症例 98/166 (59) 93/163 (57) 191/329 (58) 90/166 (54) 93/167 (56) 183/333 (55) 変異無し 59/ 95 (62) 54/ 86 (63) 113/181 (62) 50/ 83 (60) 57/ 94 (61) 107/177 (60) イマチニブ抵抗 性との関連が不明の変異 0 1/ 1 (100) 1/ 1 (100) 2/ 2 (100) 3/ 4 (75) 5/ 6 (83) イマチニブ抵抗性変異 24/ 49 (49) 22/ 51 (43) 46/100 (46) 23/ 60 (38) 20/ 45 (44) 43/105 (41) M244V 2/ 6 (33) 3/ 7 (43) 5/ 13 (38) 2/ 2 (100) 1/ 4 (25) 3/ 6 (50) G250E 3/ 6 (50) 2/ 9 (22) 5/ 15 (33) 1/ 6 (17) 3/ 10 (30) 4/ 16 (25) Q252H 0 0/ 2 ( 0) 0/ 2 ( 0) 主な V299L / 1 ( 0) 0/ 1 ( 0) 変異 T315I 0/ 5 ( 0) 0/ 4 ( 0) 0/ 9 ( 0) 0/ 5 ( 0) 0/ 1 ( 0) 0/ 6 ( 0) F317L 0/ 2 ( 0) 0/ 1 ( 0) 0/ 3 ( 0) 0/ 1 ( 0) 1/ 2 (50) 1/ 3 (33) M351T 1/ 7 (14) 3/ 8 (38) 4/ 15 (27) 7/ 10 (70) 4/ 8 (50) 11/ 18 (61) H396P/R 4/ 5 (80) 2/ 4 (50) 6/ 9 (67) 2/ 5 (40) 1/ 2 (50) 3/ 7 (43) 種々の遺伝子変異を有する症例で いずれの投与群においても細胞遺伝学的及び血液学的効果が認められたが T315I の変異を有する症例では MCyR は得られなかった イマチニブ抵抗性変異を有する症例における QD 群及び BID 群の MCyR 率は イマチニブ抵抗性例で 47% 及び 40% 全症例で 46% 及び 41% であった また QD 群及び BID 群の CHR 率はイマチニブ抵抗性例で 84% 及び 89% 全症例で 84% 及び 90% であった 1 日投与量別では イマチニブ抵抗性変異を有する症例における 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の MCyR 率は イマチニブ抵抗性例で 43% 及び 44% 全症例でも 43% 及び 44% であった また 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の CHR 率はイマチニブ抵抗性例で 88% 及び 86% 全症例で 88% 及び 85% であった 疾患の増悪が見られた 59 例のうち 9 例で投与前及び増悪時に BCR-ABL 遺伝子を調べた 9 例中 5 例で疾患の増悪時に T315I の変異が認められた イマチニブ不耐容例 1 細胞遺伝学的効果イマチニブ不耐容例における最良細胞遺伝学的効果を表 に示す

48 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 48 表 最良細胞遺伝学的効果 ( イマチニブ不耐容例 ) 症例数 (%) QD BID 最良細胞遺伝学的 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 効果 N = 43 N = 44 N = 87 N = 44 N = 41 N = 85 MCyR 32 (74) 31 (70) 63 (72) 32 (73) 28 (68) 60 (71) CCyR 27 (63) 30 (68) 57 (66) 27 (61) 25 (61) 52 (61) PCyR 5 (12) 1 (2) 6 (7) 5 (11) 3 (7) 8 (9) Minor CyR 2 (5) 2 (5) 4 (5) 1 (2) 1 (2) 2 (2) Minimal CyR 1 (2) 2 (5) 3 (3) 1 (2) 1 (2) 2 (2) No Response 6 (14) 3 (7) 9 (10) 6 (14) 2 (5) 8 (9) 評価不能 2 (5) 6 (14) 8 (9) 4 (9) 9 (22) 13 (15) 最良細胞遺伝学的効果はイマチニブ抵抗性例の結果と類似しており QD 群及び BID 群における CCyR 率はそれぞれ 66% 及び 61% PCyR 率は 7% 及び 9% であった 1 日投与量別では 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群における CCyR 率はそれぞれ 62% 及び 65% PCyR 率 11% 及び 5% であった QD 群と BID 群の MCyR 率の差は +1.8% 信頼区間は-11.7% % であり 信頼区間の下限が-15% 以上であることから イマチニブ抵抗性例と同様に QD 群における MCyR 率は BID 群に対し非劣性であった ( 表 ) 表 イマチニブ不耐容例における各投与スケジュールの細胞遺伝学的効果 QD N = 87 BID N = 85 MCyR 63 (72.4%) 60 (70.6%) 95% 信頼区間 61.8% % 59.7% % MCyR の差 1.8% 95% 信頼区間 -11.7% % イマチニブ不耐容例における 1 日投与量別の細胞遺伝学的効果を表 に示す 表 イマチニブ不耐容例における 1 日投与量別の細胞遺伝学的効果 1 日 100 mg N = 87 1 日 140 mg N = 85 MCyR 64 (73.6%) 59 (69.4%) 95% 信頼区間 63.0% % 58.5% % MCyR の差 4.2% 95% 信頼区間 -9.3% % 1 日投与量 100 mg 群と 140 mg 群の MCyR 率の差は 4.2% 信頼区間は-9.3% % であり 信頼区間の下限が-15% 以上であることから 100 mg 投与における MCyR 率は 140 mg 投与に比べ非劣性であった

49 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 49 各投与群のイマチニブ不耐容例における MCyR に到達するまでの期間を図 に示す 図 イマチニブ不耐容例における MCyR に到達するまでの期間 3 及び 6 ヵ月目の細胞遺伝学的効果から算出した MCyR が得られたイマチニブ抵抗性例における MCyR が得られるまでの期間の中央値は QD 群 BID 群ともに 2.8 ヵ月であった 2 血液学的効果各投与群における最良血液学的効果を表 に示す 表 イマチニブ不耐容例における最良血液学的効果 症例数 (%) QD BID 最良血液学的 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 効果 N = 43 N = 44 N = 87 N = 44 N = 41 N = 85 CHR 43 (100) 38 (86) 81 (93) 41 (93) 35 (85) 76 (89) no CHR 0 6 (14) 6 (7) 3 (7) 6 (15) 9 (11) 各投与群における血液学的効果はほぼ等しく QD 群及び BID 群における CHR 率は 93% 及び

50 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 50 89% であった 1 日用量別の比較では 1 日 100 mg 投与群で 97% 140 mg 投与群で 86% であった 100 mg QD 群及び 70 mg BID 群の CHR 率は それぞれ 100% 及び 85% であった 各投与群の CHR が得られるまでの期間の中央値はほぼ等しく 0.5 ヵ月であった 3 効果持続期間イマチニブ不耐容例における MCyR の持続期間について図 に示す 図 イマチニブ不耐容例における MCyR 持続期間 QD 群及び BID 群で MCyR の持続期間は類似していた QD 群で MCyR が得られたイマチニブ不耐容例 63 例中 1 例 及び BID 群で MCyR が得られたイマチニブ不耐容例 60 例中 1 例で疾患の増悪がみられた 1 日投与量別では 100 mg 投与群で MCyR が得られた 64 例中 2 例で疾患の増悪がみられたが 140 mg 投与群で MCyR が得られた 59 例中で疾患の増悪がみられた例はなかった また 血液学的寛解の持続については QD 群及び BID 群で CHR の持続期間は類似していた QD 群で CHR が得られたイマチニブ不耐容例 81 例中 4 例 及び BID 群で CHR が得られたイマチニブ不耐容例 76 例中 2 例で疾患の増悪が見られた 1 日投与量別では 100 mg 投与群で CHR

51 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 51 が得られた 84 例中 5 例 及び 140 mg 投与群で MCyR が得られた 73 例中 1 例で疾患の増悪が見られた 4 無増悪生存期間各投与群の無増悪生存期間 (PFS) について図 に示す 図 各投与群の無増悪生存期間 ( イマチニブ不耐容例 ) PFS は各投与群で類似していた 各投与群における疾患の増悪又は死亡例について表 に示す

52 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 52 表 イマチニブ不耐容例における疾患の増悪の理由 症例数 (%) QD N = 87 BID N = mg 140 mg 50 mg 70 mg N = 43 N = 44 N = 44 N = 41 疾患が増悪又は死亡した症例数 3 ( 7.0) 3 ( 6.8) 2 ( 4.5) 2 ( 4.9) 死亡 ( 2.3) 0 移行期または急性期への悪化 1 ( 2.3) 2 ( 4.5) 0 0 追跡調査期間中の悪化 ( 4.9) その他の疾患の増悪 1 ( 2.3) Ph+ 分裂中期細胞の 30% 以上の増加 ( 2.3) 0 白血球数の増加 0 1 ( 2.3) 0 0 CHR の喪失 1 ( 2.3) MCyR の喪失 QD 群のイマチニブ不耐容例 87 例中 6 例 及び BID 群のイマチニブ不耐容例 85 例中 4 例で疾患の増悪又は死亡が認められた 1 日投与量別では 100 mg 投与群のイマチニブ不耐容例 87 例中 5 例 及び 100 mg 投与群のイマチニブ不耐容例 85 例中 5 例で疾患の増悪又は死亡が認められた イマチニブ不耐容例で疾患が増悪又は死亡した 10 例中 3 例は移行期又は急性期への悪化であった 50 mg BID 群における死亡 1 例は心筋梗塞によるもので ダサチニブとの因果関係は関連なしと判断された 5 全生存期間 QD 群のイマチニブ不耐容 87 例中 2 例 及び BID 群の 85 例中 1 例で死亡が見られた 1 日投与量別では 100 mg 群の 87 例中 1 例 及び BID 群の 85 例中 2 例でで死亡が見られた 全生存期間は各投与群で類似していた 6BCR-ABL の突然変異各投与群でイマチニブ抵抗性の BCR-ABL 変異を有するイマチニブ不耐容例は少なかったが T315I の変異を除き 種々の遺伝子変異を有する症例で いずれの投与群においても細胞遺伝学的及び血液学的効果が認められた 層別解析本治験においては 不耐容例も組み入れたため 116 例で投与開始前の時点で CCyR 又は PCyR が得られていた 移行期又は急性期へ増悪することなく MCyR を持続することは症例の臨床上の利益と考えられるが 投与前に MCyR であった症例と MCyR でなかった症例に分けて細胞遺伝学的効果を表 に示す

53 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 53 表 全症例における MCyR 率 ( 投与前に MCyR であった症例及びそれ以外 ) MCyR が得られた症例数 / 全症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 全症例 98/167 (59) 93/167 (56) 191/334 (57) 90/168 (54) 93/168 (55) 183/336 (54) 投与前 MCyR 29/34 (85) 24/28 (86) 53/62 (85) 19/23 (83) 24/31 (77) 43/54 (80) 投与前非 MCyR 69/133 (52) 69/139 (50) 138/272 (51) 71/145 (49) 69/137 (50) 140/282 (50) QD 群では全症例における MCyR 率は 57% であったが うち投与前に MCyR が得られていなかった症例における MCyR 率は 51% であり 投与前に MCyR が得られていた症例は 85% が MCyR を維持していた BID 群では全症例における MCyR 率は 54% であったが うち投与前に MCyR が得られていなかった症例における MCyR 率は 50% であり 投与前に MCyR が得られていた症例は 80% が MCyR を維持していた 投与前に CHR が得られていた症例及びそれ以外の症例における血液学的効果を表 に示す 表 全症例における CHR 率 ( 投与前に CHR であった症例及びそれ以外 ) CHR が得られた症例数 / 全症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 全症例 150/167 (90) 143/167 (86) 293/334 (88) 154/168 (92) 146/168 (87) 300/336 (89) 投与前 CHR 84/ 85 (99) 68/ 69 (99) 152/154 (99) 68/ 70 (97) 61/ 64 (95) 129/134 (96) 投与前非 CHR 66/ 82 (80) 75/ 98 (77) 141/180 (78) 86/ 98 (88) 85/104 (82) 171/202 (85) QD 群では全症例における CHR 率は 88% であったが そのうち投与前に CHR が得られていなかった症例における CHR 率は 78% であり 投与前に CHR が得られていた症例は 99% が CHR を維持していた BID 群では全症例における CHR 率は 89% であったが そのうち投与前に CHR が得られていなかった症例における CHR 率は 85% であり 投与前に CHR が得られていた症例は 96% が CHR を維持していた 治験期間中にダサチニブの用量を増量した症例における細胞遺伝学的効果を解析した ( 表 ) 表 増量した症例における細胞遺伝学的効果 MCyR が得られた症例 / 用量増加した症例 MCyR が得られた症例 / 用量増加しない症例 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 5/25 (20) 93/141 (66) 3/15 (20) 90/148 (61) 8/40 (20) 183/289 (63) 1/20 (5) 89/146 (61) 2/11 (18) 91/156 (58) 3/31 (10) 180/302 (60)

54 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 54 ダサチニブの用量を増量した症例における細胞遺伝学的効果は 50 mg BID 群を除いて 各投与群でほぼ同様であった ダサチニブの用量を増量しなかった症例における細胞遺伝学的効果は 各投与群でほぼ同様であった 100 mg QD 群では他の群より増量した症例が多かったものの 各投与群の有効性は類似していることから 増量した症例数の違いは 100 mg QD 群の忍容性が他の群に比べ高かったことによるもので 他の群では増量規定に該当したものの有害事象のため増量できなかった症例が含まれたことが考えられた 安全性の結果 死亡 本治験では全体として 21 例の死亡が認められた 各投与群における死亡例を表 に示す 表 各投与群における死亡例 症例数 (%) QD (N = 329) BID (N = 333) 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 166 N = 163 N = 329 N = 166 N = 167 N = 333 死亡 3 ( 1.8) 4 ( 2.5) 7 ( 2.1) 6 ( 3.6) 8 ( 4.8) 14 ( 4.2) 30 日以内の死亡 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 4 ( 2.4) 3 ( 1.8) 7 ( 2.1) 死亡理由心血管障害 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 疾患の増悪 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 致死性出血 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 感染 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 報告無し ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) その他 2 ( 1.2) 0 2 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 3 ( 0.9) 副作用 ( 0.6) 1 ( 0.3) 不明 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) QD 群では 7 例 (2%) BID 群では 14 例 (4%) の死亡が認められた 1 日用量別では 100 mg 投与群で 9 例 (3%) 140 mg 群で 12 例 (4%) の死亡が認められた 死亡例が最も少なかったのは 100 mg QD 群 (3 例 2%) 最も多かったのは 70 mg BID 群 (8 例 5%) であった 100 mg QD 群の 3 例の死亡はすべて投与終了後 30 日以降に起こったもので ダサチニブとの因果関係が 関連なし と判断された ( 疾患の増悪 突発性肺炎症候群及び幹細胞移植後の死亡 ) 140 mg QD 群の 4 例の死亡のうち 1 例は投与終了後 30 日以内に起こった Grade 5 の心停止であり ダサチニブとの因果関係は 関連ないらしい と判断された 他の 3 例の死亡は投与終了後 30 日以降に起こったもので すべてダサチニブとの因果関係が 関連なし と判断された疾患の増悪によるものであった 50 mg BID 群の 6 例の死亡のうち 4 例は投与終了後 30 日以内に起こったもので 3 例はダサチニブとの因果関係がないものであった ( 自殺 心筋梗塞及び疾患の増悪 ) 1 例は中枢神経系の出血によるもので ダサチニブとの因果関係は 関連あり と判断された 他の 2 例の死亡は投

55 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 55 与終了後 30 日以降に起こったもので 1 例はダサチニブとの因果関係が 関連なし と判断された肺炎によるもの 他の 1 例は突然死で ダサチニブとの因果関係は 関連あるかもしれない と判断された 70 mg BID 群の 8 例の死亡のうち 3 例は投与終了後 30 日以内に起こったもので すべてダサチニブとの因果関係は 関連あるかもしれない と判断された 1 例は左室拡張不全によるもの 1 例は大腸壊死 1 例は敗血性ショック及び感染性大腸炎によるものであった 他の 5 例の死亡は投与終了後 30 日以降に起こったもので うち 4 例はダサチニブとの因果関係が 関連なし と判断された ( 原疾患 結核の再発及び肝不全 大腸菌感染 肺炎 ) 他の 1 例は発熱性好中球減少症による敗血症で ダサチニブとの因果関係は 関連あるかもしれない と判断された その他の重篤な有害事象 各投与群のその他の重篤な有害事象について表 に示す 表 その他の重篤な有害事象 100 mg QD N = mg QD N = 163 症例数 (%) 50 mg BID N = mg BID N = 167 器官別大分類基本語 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 重篤な全有害事象 40 (24.1) 32 (19.3) 52 (31.9) 36 (22.1) 54 (32.5) 45 (27.1) 57 (34.1) 43 (25.7) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 7 ( 4.2) 5 ( 3.0) 17 (10.4) 11 ( 6.7) 13 ( 7.8) 7 ( 4.2) 20 (12.0) 9 ( 5.4) 胸水 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 7 ( 4.3) 3 ( 1.8) 9 ( 5.4) 3 ( 1.8) 12 ( 7.2) 2 ( 1.2) 呼吸困難 3 ( 1.8) 2 ( 1.2) 6 ( 3.7) 5 ( 3.1) 4 ( 2.4) 4 ( 2.4) 7 ( 4.2) 4 ( 2.4) 感染症および寄生虫症 12 ( 7.2) 11 ( 6.6) 12 ( 7.4) 7 ( 4.3) 14 ( 8.4) 12 ( 7.2) 12 ( 7.2) 9 ( 5.4) 肺炎 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 5 ( 3.1) 4 ( 2.5) 6 ( 3.6) 5 ( 3.0) 6 ( 3.6) 6 ( 3.6) 敗血症 ( 0.6) 1 ( 0.6) 4 ( 2.4) 4 ( 2.4) 感染 3 ( 1.8) 3 ( 1.8) 胃腸炎 ( 1.2) 肺感染 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 胃腸障害 8 ( 4.8) 6 ( 3.6) 15 ( 9.2) 10 ( 6.1) 12 ( 7.2) 11 ( 6.6) 13 ( 7.8) 9 ( 5.4) 下痢 3 ( 1.8) 2 ( 1.2) 4 ( 2.5) 1 ( 0.6) 4 ( 2.4) 4 ( 2.4) 4 ( 2.4) 4 ( 2.4) 嘔吐 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 5 ( 3.1) 3 ( 1.8) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 腹痛 ( 1.2) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 胃腸出血 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 悪心 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 0 0 血液およびリンパ系障害 4 ( 2.4) 4 ( 2.4) 8 ( 4.9) 6 ( 3.7) 9 ( 5.4) 8 ( 4.8) 14 ( 8.4) 13 ( 7.8) 血小板減少症 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 2 ( 1.2) 6 ( 3.6) 5 ( 3.0) 8 ( 4.8) 8 ( 4.8) 発熱性好中球減少症 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 3 ( 1.8) 3 ( 1.8) 6 ( 3.6) 6 ( 3.6) 好中球減少症 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 3 ( 1.8) 貧血 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 3 ( 1.8) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 全身障害および投与局所様態 7 ( 4.2) 3 ( 1.8) 13 ( 8.0) 4 ( 2.5) 4 ( 2.4) 2 ( 1.2) 8 ( 4.8) 2 ( 1.2) 発熱 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 9 ( 5.5) 0 2 ( 1.2) 0 5 ( 3.0) 1 ( 0.6) 胸痛 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 0 心臓障害 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 8 ( 4.9) 8 ( 4.9) 8 ( 4.8) 4 ( 2.4) 11 ( 6.6) 9 ( 5.4) 心不全 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 4 ( 2.4) 4 ( 2.4) うっ血性心房細動 ( 1.2) 0 3 ( 1.8) 2 ( 1.2)

56 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 56 表 その他の重篤な有害事象 ( つづき ) 100 mg QD N = mg QD N = 163 症例数 (%) 50 mg BID N = mg BID N = 167 器官別大分類基本語 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 良性 悪性および詳細不明の新生物 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 4 ( 2.5) 2 ( 1.2) 4 ( 2.4) 3 ( 1.8) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 慢性骨髄性白血病 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 皮膚および皮下組織障害 5 ( 3.0) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 4 ( 2.4) 1 ( 0.6) 発疹 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) ( 1.8) 0 臨床検査 3 ( 1.8) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) ヘモグロビン減少 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) QD 群及び BID 群で それぞれ 28% 及び 33% の症例で重篤な有害事象が報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群では 28% 140 mg 投与群では 33% で重篤な有害事象が報告された 100 mg QD 群における SAE の発現頻度は他の投与群に比べ低く 特に胸水 (1%) 胃腸障害(5%) 血液およびリンパ系障害 (2%) 心臓障害(0.6%) の発現頻度が低かった 同様に 重篤な有害事象のうち Grade 3 以上の有害事象の発現頻度も 100 mg QD 群は他の投与群に比べ低かった 最もよくみられた SAE(1 つ以上の投与群で 3% を超える発現頻度 ) は胸水 呼吸困難 肺炎 嘔吐 発熱性好中球減少症 血小板減少症 発熱及び心臓障害であった 各投与群における SAE のうち 100 mg QD 群では 23 例 (58%) 140 mg QD 群では 31 例 (60%) 50 mg BID 群では 37 例 (69%) 70 mg BID 群では 42 例 (74%) がダサチニブとの因果関係が否定できないものであった ダサチニブに関連した重篤な有害事象による死亡例は 100 mg QD 群では 0 例 140 mg QD 群では 1 例 ( 投与終了後 30 日以降に発現した急性呼吸困難 ) 50 mg BID 群では 2 例 ( 中枢神経系出血及び投与終了後 30 日以降に発現した突然死 ) 70 mg BID 群では 4 例 ( 発熱性好中球減少症 うっ血性心不全 大腸壊死 感染性大腸炎及び敗血症 ) であった イマチニブ抵抗性例及びイマチニブ不耐容例における重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ 30%(491 例中 146 例 ) 及び 33%(171 例中 57 例 ) で 類似していた 有害事象による投与中止 各投与群における投与中止となった有害事象を表 に示す

57 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 57 表 有害事象による投与中止 症例数 (%) 器官別大分類 100 mg QD N = mg QD N = mg BID N = mg BID N = 167 基本語 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 中止に至った全有害事象 7 ( 4.2) 5 ( 3.0) 14 ( 8.6) 10 ( 6.1) 7 ( 4.2) 6 ( 3.6) 21 (12.6) 15 ( 9.0) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 6 ( 3.7) 4 ( 2.5) 1 ( 0.6) 0 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 胸水 ( 1.8) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 0 2 ( 1.2) 0 血液およびリンパ系障害 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 4 ( 2.4) 3 ( 1.8) 好中球減少症 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 血小板減少症 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 2 ( 1.2) 心臓障害 ( 1.8) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 2 ( 1.2) 心不全 ( 1.2) 2 ( 1.2) ( 0.6) 1 ( 0.6) うっ血性心房細動 ( 1.2) 1 ( 0.6) 神経系障害 1 ( 0.6) ( 0.6) 1 ( 0.6) 5 ( 3.0) 3 ( 1.8) 頭痛 1 ( 0.6) ( 2.4) 3 ( 1.8) 胃腸障害 1 ( 0.6) ( 2.4) 2 ( 1.2) 上腹部痛 ( 1.2) 0 全身障害および投与局所様態 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 2 ( 1.2) ( 0.6) 0 疲労 ( 1.2) 1 ( 0.6) 皮膚および皮下組織障害 ( 0.6) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 発疹 ( 1.8) 1 ( 0.6) 有害事象による投与中止は QD 群及び BID 群で それぞれ 6% 及び 8% の症例で報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群では 4% 140 mg 投与群では 11% で有害事象による投与中止が報告された すべての Grade 及び Grade 3 以上の有害事象による投与中止は 100 mg 投与群の方が 140 mg 投与群に比べ少なかった 有害事象による投与中止のうち 最もよく見られたもの (1 つ以上の投与群で 2% 以上 ) は頭痛であった ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象による投与中止は QD 群で 76%(16/21 例 ) BID 群で 79%(22/28 例 ) であった 1 日投与量別の比較では 100 mg 投与群で 64%(9/14 例 ) 140 mg 投与群で 83%(29/35 例 ) であった 有害事象 各投与群におけるダサチニブとの因果関係を問わない主な有害事象の発現頻度を表 に示す

58 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 58 表 各投与群における有害事象 症例数 (%) 100 mg QD 140 mg QD 50 mg BID 70 mg BID 器官別大分類 N = 166 N = 163 N = 166 N = 167 基本語 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全 Grade Grade 3-5 全有害事象 155 (93.4) 71 (42.8) 153 (93.9) 71 (43.6) 160 (96.4) 77 (46.4) 161 (96.4) 90 (53.9) 胃腸障害 101 (60.8) 9 ( 5.4) 109 (66.9) 16 ( 9.8) 112 (67.5) 15 ( 9.0) 118 (70.7) 19 (11.4) 下痢 53 (31.9) 3 ( 1.8) 57 (35.0) 3 ( 1.8) 56 (33.7) 6 ( 3.6) 56 (33.5) 8 ( 4.8) 悪心 32 (19.3) 1 ( 0.6) 39 (23.9) 1 ( 0.6) 40 (24.1) 1 ( 0.6) 50 (29.9) 2 ( 1.2) 嘔吐 16 ( 9.6) 1 ( 0.6) 22 ( 13.5) 3 ( 1.8) 21 (12.7) 3 ( 1.8) 36 (21.6) 1 ( 0.6) 便秘 17 (10.2) 1 ( 0.6) 15 ( 9.2) 0 18 (10.8) 0 9 ( 5.4) 0 腹痛 12 ( 7.2) 0 14 ( 8.6) 3 ( 1.8) 19 (11.4) 1 ( 0.6) 13 ( 7.8) 2 ( 1.2) 消化不良 7 ( 4.2) 0 19 (11.7) 0 7 ( 4.2) 0 13 ( 7.8) 0 全身障害および投与局所様態 90 (54.2) 7 ( 4.2) 94 (57.7) 10 ( 6.1) 89 (53.6) 6 ( 3.6) 95 (56.9) 10 ( 6.0) 疲労 47 (28.3) 2 ( 1.2) 42 (25.8) 4 ( 2.5) 37 (22.3) 0 33 ( 19.8) 5 ( 3.0) 発熱 22 (13.3) 1 ( 0.6) 38 (23.3) 0 31 (18.7) 1 ( 0.6) 30 (18.0) 1 ( 0.6) 末梢性浮腫 19 (11.4) 0 15 ( 9.2) 1 ( 0.6) 12 ( 7.2) 0 20 (12.0) 0 無力症 13 ( 7.8) 1 ( 0.6) 13 ( 8.0) 0 16 ( 9.6) 1 ( 0.6) 20 (12.0) 0 胸痛 17 (10.2) 2 ( 1.2) 13 ( 8.0) 2 ( 1.2) 13 ( 7.8) 3 ( 1.8) 11 ( 6.6) 1 ( 0.6) 神経系障害 78 (47.0) 5 ( 3.0) 83 (50.9) 7 ( 4.3) 69 (41.6) 3 ( 1.8) 87 (52.1) 9 ( 5.4) 頭痛 65 (39.2) 1 ( 0.6)) 57 (35.0) 3 ( 1.8) 51 (30.7) 0 64 (38.3) 5 ( 3.0) 浮動性めまい 16 ( 9.6) 1 ( 0.6) 18 ( 11.0) 1 ( 0.6) 16 ( 9.6) 0 13 ( 7.8) 1 ( 0.6) 皮膚および皮下組織障害 71 (42.8) 5 ( 3.0) 78 (47.9) 0 79 (47.6) 4 ( 2.4) 82 (49.1) 5 ( 3.0) 発疹 24 (14.5) 3 ( 1.8) 43 (26.4) 0 31 ( 18.7) 1 ( 0.6) 32 ( 19.2) 3 ( 1.8) 感染症及び寄生虫症 82 (49.4) 13 ( 7.8) 70 (42.9) 10 ( 6.1) 76 (45.8) 12 ( 7.2) 78 (46.7) 16 ( 9.6) 上気道感染 14 ( 8.4) 0 14 ( 8.6) 0 18 ( 10.8) 1 ( 0.6) 14 ( 8.4) 0 呼吸器 胸郭および縦隔障害 73 (44.0) 8 ( 4.8) 80 (49.1) 15 ( 9.2) 69 (41.6) 10 ( 6.0) 81 (48.5) 14 ( 8.4) 咳嗽 30 (18.1) 0 29 (17.8) 1 ( 0.6) 28 (16.9) 0 37 (22.2) 0 呼吸困難 27 (16.3) 3 ( 1.8) 33 (20.2) 9 ( 5.5) 32 (19.3) 7 ( 4.2) 30 (18.0) 7 ( 4.2) 胸水 12 ( 7.2) 2 ( 1.2) 26 (16.0) 4 ( 2.5) 19 (11.4) 3 ( 1.8) 30 (18.0) 3 ( 1.8) 筋骨格系および結合組織障害 81 (48.8) 6 ( 3.6) 77 (47.2) 5 ( 3.1) 71 (42.8) 6 ( 3.6) 71 (42.5) 9 ( 5.4) 関節痛 29 (17.5) 3 ( 1.8) 24 (14.7) 0 25 (15.1) 1 ( 0.6) 18 (10.8) 4 ( 2.4) 筋痛 23 (13.9) 0 23 (14.1) 1 ( 0.6) 13 ( 7.8) 0 17 (10.2) 1 ( 0.6) 四肢痛 23 (13.9) 0 16 ( 9.8) 1 ( 0.6) 14 ( 8.4) 1 ( 0.6) 11 ( 6.6) 2 ( 1.2) 骨痛 12 ( 7.2) 1 ( 0.6) 22 (13.5) 2 ( 1.2) 8 ( 4.8) 0 9 ( 5.4) 1 ( 0.6) 代謝および栄養障害 21 (12.7) 5 ( 3.0) 28 (17.2) 4 ( 2.5) 22 (13.3) 4 ( 2.4) 36 (21.6) 6 (3.6) 食欲不振 7 ( 4.2) 0 13 ( 8.0) 0 11 ( 6.6) 2 ( 1.2) 19 (11.4) 1 ( 0.6) ダサチニブとの因果関係を問わない有害事象は QD 群の 94% BID 群の 96% で報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群 140 mg 投与群とも 95% の症例で有害事象が報告された 50 mg BID 群 70 mg BID 群ともに 96% の症例で有害事象が報告された 悪心 嘔吐の発現頻度は 100 mg QD 群が他の投与群よりやや低かったが 疲労及び関節痛の発現頻度は 100 mg QD 群でわずかに高かった 下痢の発現頻度は各投与群で同程度であった ダサチニブとの因果関係を問わない Grade 3 以上の有害事象の発現頻度は 100 mg QD 群及び 140 mg QD 群で低く (43% 及び 44%) 70 mg BID 群で高かった (54%) 複数の投与群で 20% 以

59 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 59 上の発現頻度で発現した有害事象は下痢 (32~35%) 悪心(19~30%) 疲労(20~28%) 及び頭痛 (31~39%) であったが いずれの有害事象も Grade 3 以上の発現頻度は低かった ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象は QD 群の 84% BID 群の 88% で報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 84% 140 mg 投与群の 88% の症例で報告された ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象の発現頻度は 100 mg QD 群で低く (81%) 70 mg BID 群で高かった (89%) ダサチニブとの因果関係が否定できない Grade 3 以上の有害事象の発現頻度も 100 mg QD 群で低く (30%) 70 mg BID 群で高かった (48%) 複数の投与群で 20% 以上の発現頻度で起こったダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象は下痢 (22~24%) 及び頭痛 (19~30%) であった イマチニブ抵抗性例とイマチニブ不耐容例で有害事象の発現頻度に差は見られなかった 重要な有害事象 体液貯留及び消化管出血の各投与群の発現頻度を表 ( 全 Grade) 及び表 (Grade 3 以上 ) に示す 表 体液貯留及び消化管出血の発現頻度 ( 全 Grade) 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 有害事象 N=166 N=163 N = 329 N=166 N=167 N = 333 体液貯留 39 (23) 53 (33) 92 (28) 40 (24) 52 (31) 92 (28) 表在性浮腫 26 (16) 26 (16) 52 (16) 27 (16) 30 (18) 57 (17) 胸水 12 ( 7) 26 (16) 38 (12) 19 (11) 30 (18) 49 (15) その他の体液貯留 7 ( 4) 16 (10) 23 ( 7) 5 ( 3) 12 ( 7) 17 ( 5) うっ血性心不全 / 心機能障害 2 ( 1) 6 ( 4) 8 ( 2) 2 ( 1) 8 ( 5) 10 ( 3) 全身性浮腫 3 ( 2) 5 ( 3) 8 ( 2) 1 ( 1) 1 ( 1) 2 ( 1) 心嚢液貯留 1 ( 1) 5 ( 3) 6 ( 2) 2 ( 1) 2 ( 1) 4 ( 1) 肺水腫 1 ( 1) 1 ( 1) 2 ( 1) 1 ( 1) 2 ( 1) 3 ( 1) 肺高血圧症 ( 2) 3 ( 1) 腹水 消化管出血 5 ( 3) 6 ( 4) 11 ( 3) 7 ( 4) 9 ( 5) 16 ( 5)

60 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 60 表 体液貯留及び消化管出血の発現頻度 (Grade 3 以上 ) 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 有害事象 N = 166 N = 163 N = 329 N = 166 N = 167 N = 333 体液貯留 3 ( 2) 11 ( 7) 14 ( 4) 4 ( 2) 10 ( 6) 14 ( 4) 表在性浮腫 0 2 ( 1) 2 ( 1) 胸水 2 ( 1) 4 ( 2) 6 ( 2) 3 ( 2) 3 ( 2) 6 ( 2) その他の体液貯留 1 ( 1) 5 ( 3) 6 ( 2) 2 ( 1) 8 ( 5) 10 ( 3) うっ血性心不全 / 心機能障害 1 ( 1) 4 ( 2) 5 ( 2) 1 ( 1) 6 ( 4) 7 ( 2) 全身性浮腫 心嚢液貯留 0 1 ( 1) 1 (<1) 1 ( 1) 1 ( 1) 2 (1) 肺水腫 ( 1) 1 (<1) 肺高血圧症 ( 1) 1 (<1) 腹水 消化管出血 2 ( 1) 2 ( 1) 4 ( 1) 4 ( 2) 3 ( 2) 7 ( 2) 1 体液貯留体液貯留は QD 群 BID 群とも 28% の症例で報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 24% 140 mg 投与群の 32% の症例で体液貯留が報告された Grade 3 以上の体液貯留は QD 群 BID 群とも 4% の症例で報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 2% 140 mg 投与の 6% の症例で Grade 3 以上の体液貯留が報告された 胸水胸水は QD 群の 12% BID 群の 15% の症例で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.251) 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 9% 140 mg 投与群の 17% の症例で胸水が報告され 統計学的に有意な差が見られた (Fisher s exact test p = 0.004) 各投与群の比較でも統計学的に有意な差が見られた (Fisher s exact test p = 0.015) Grade 3 以上の胸水は QD 群及び BID 群のいずれにおいても 2% の症例で報告され 統計的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 1.000) 1 日投与量別では 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群とも 2% の症例で Grade 3 以上の胸水が報告され 統計的に有意な差が見られなかった (Fisher s exact test p = 0.577) うっ血性心不全 / 心機能障害うっ血性心不全 / 心機能障害は QD 群の 2% BID 群の 3% の症例で報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 1% 140 mg 投与群の 4% の症例でうっ血性心不全 / 心機能障害が報告された 100 mg QD 群では 1% 未満であったのに対し 70 mg BID 群では 4% でうっ血性心不全 / 心機能障害が報告された Grade 3 以上のうっ血性心不全 / 心機能障害は QD 群 BID 群とも 2% の症例で報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群では 1% 未満 140 mg 投与群では 3% の症例で Grade 3 以上のうっ血性心不全 / 心機能障害が報告された

61 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 61 心嚢液貯留心嚢液貯留は QD 群の 2% BID 群の 1% の症例で報告された 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 1% 140 mg 投与群の 2% の症例で心嚢液貯留が報告された Grade 3 以上の心嚢液貯留の発現頻度は QD 群 BID 群とも 1% 未満であった 1 日投与量別でも 100 mg 及び 140 mg 投与群とも Grade 3 以上の心嚢液貯留の発現頻度は 1% 未満であった 肺水腫肺水腫の発現頻度は QD 群 BID 群とも 1% 未満であった 1 日投与量別でも 100 mg 及び 140 mg 投与群とも肺水腫の発現頻度は 1% 未満であった 2 消化管出血消化管出血は QD 群の 3% BID 群の 5% の症例で報告されたが 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.433) 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 4% 140 mg 投与群の 5% の症例で消化管出血が報告されたが 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.563) Grade 3 以上の消化管出血は QD 群の 1% BID 群の 2% の症例で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.545) 1 日投与量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群とも 2% の症例で消化管出血が報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 1.000) 臨床検査値異常 1 血液学的検査各投与群における血小板減少症 白血球減少症及び好中球減少症の発現頻度を表 に 初回の Grade 3 又は 4 の血球減少が発現するまでの期間を表 に示す 表 血小板減少症 白血球減少症及び好中球減少症の発現頻度 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 50 mg 70 mg p-value* 全 Grade N = 166 N = 163 N = 166 N = 167 血小板減少症 100/166 (60) 122/162 (75) 110/165 (67) 122/165 (74) 白血球減少症 98/166 (59) 116/162 (72) 119/165 (72) 114/165 (69) 好中球減少症 105/166 (63) 119/162 (73) 124/165 (75) 121/163 (74) Grade 3-4 血小板減少症 37/166 (22) 64/162 (40) 52/165 (32) 61/165 (37) 白血球減少症 27/166 (16) 33/162 (20) 42/165 (25) 38/165 (23) 好中球減少症 55/166 (33) 68/162 (42) 72/165 (44) 68/163 (42) *: 4 群での比較

62 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 62 表 : Grade 3 又は 4 の血球減少が発現するまでの期間 症例数 (%) QD (N = 329) BID (N = 333 ) 100 mg N = mg N = mg N = mg N = 167 Grades 3-4 の血小板減少症発現例数 37 ( 22.3) 64 ( 39.3) 52 ( 31.3) 61 ( 36.5) Grades 3-4 の血小板減少症 ( 初回 ) 発現までの期間 4 週未満 4 ( 10.8) 12 ( 18.8) 5 ( 9.6) 7 ( 11.5) 4~8 週 21 ( 56.8) 38 ( 59.4) 37 ( 71.2) 45 ( 73.8) 8 週超 12 ( 32.4) 14 ( 21.9) 10 ( 19.2) 9 ( 14.8) Grades 3-4 の白血球減少症発現例数 27 ( 16.3) 33 ( 20.2) 42 ( 25.3) 38 ( 22.8) Grades 3-4 の白血球減少症 ( 初回 ) 発現までの期間 4 週未満 2 ( 7.4) 4 ( 12.1) 3 ( 7.1) 2 ( 5.3) 4~8 週 11 ( 40.7) 17 ( 51.5) 25 ( 59.5) 15 ( 39.5) 8 週超 14 ( 51.9) 12 ( 36.4) 14 ( 33.3) 21 ( 55.3) Grades 3-4 の好中球減少症発現例数 55 ( 33.1) 68 ( 41.7) 72 ( 43.4) 68 ( 40.7) Grades 3-4 の好中球減少症 ( 初回 ) 発現までの期間 4 週未満 3 ( 5.5) 8 ( 11.8) 5 ( 6.9) 5 ( 7.4) 4~8 週 18 ( 32.7) 32 ( 47.1) 35 ( 48.6) 35 ( 51.5) 8 週超 34 ( 61.8) 28 ( 41.2) 32 ( 44.4) 28 ( 41.2) 全体としては血球減少の発現頻度は 100 mg QD 群が他の投与群に比べ低かった QD 群の25% BID 群の 30% の症例で輸血を行った 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 25% 140 mg 投与群の 30% の症例で輸血を行った 100 mg QD 群では他の投与群より輸血を行った症例が少なかった (20% vs 30%) 血小板減少症血小板減少症は QD 群の 68% BID 群の 70% で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.500) 1 日用量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群の血小板減少症の発現頻度は それぞれ 63% 及び 75% であり 統計学的に有意な差が認められた (Fisher s exact test p = 0.002) 各投与群間の比較でも統計学的に有意な差が認められた(Fisher s exact test p = 0.011) Grade 3 以上の血小板減少症は QD 群の 31% BID 群の 34% で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p=0.361) 1 日用量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群における Grade 3 以上の血小板減少症の発現頻度は それぞれ 27% 及び 38% であり 統計学的に有意な差が認められた (Fisher s exact test p = 0.002) 各投与群間の比較でも統計学的に有意な差が認められた (Fisher s exact test p = 0.004) Grade 3 以上の血小板減少症の多くはダサチニブ投与開始後 8 週間以内に発現したが QD 群の 26% BID 群の 17% の症例が 8 週目以降に発現が見られた 1 日用量別でも同様で Grade 3 以上の血小板減少症の発現が投与開始後 8 週間以上経過後であった症例は 100 mg 投与群で 26% 140 mg 投与群で 18% であった 100 mg QD 群は他の投与群に比べ 8 週間以上経過後に Grade 3 以上の血小板減少症を発現した症例の割合がやや多かった (32% vs 15~22%) QD 群の 10% BID 群の 14% で血小板輸血を行った 1 日用量別では 100 mg 投与群の 10%

63 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page mg 投与群の 13% で血小板輸血を行った 100 mg QD 群は他の投与群に比べ血小板輸血を行った症例の割合がやや少なかった (8% vs 12~14%) 白血球減少症白血球減少症は QD 群の 65% BID 群の 71% で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.156) 1 日用量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群の白血球減少症の発現頻度は それぞれ 66% 及び 71% であり 統計学的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.210) しかしながら 各投与群間の比較では統計学的に有意な差が認められた(Fisher s exact test p = 0.041) Grade 3 以上の白血球減少症は QD 群の 18% BID 群の 24% で報告され 統計的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.070) 1 日用量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群における Grade 3 以上の白血球減少症の発現頻度は それぞれ 21% 及び 22% であり 統計的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.849) 各投与群間の比較でも統計的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.200) Grade 3 以上の白血球減少症の多くはダサチニブ投与開始後 4 週目以降に発現しているが QD 群では 43% BID 群では 44% の症例で投与開始後 8 週目以降に発現が見られた 1 日用量別でも同様で Grade 3 以上の白血球減少症の発現が投与開始後 8 週間以上経過後であった症例は 100 mg 投与群で 43% 140 mg 投与群で 46% であった 100 mg QD 群は他の投与群に比べ 8 週間以上経過後に Grade 3 以上の白血球減少症を発現した症例の割合が多かった (32%vs 15~22%) 70 mg BID 群は他の投与群に比べ 8 週間以上経過後に Grade 3 以上の白血球減少症を発現した症例の割合が多かった (55% vs 33~51%) 好中球減少症好中球減少症は QD 群の 68% BID 群の 75% で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.084) 1 日用量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群の好中球減少症の発現頻度は それぞれ 69% 及び 74% であり 統計学的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.195) 各投与群間の比較においても統計学的に有意な差は認められなかった(Fisher s exact test p = 0.064) Grade 3 以上の好中球減少症は QD 群の 38% BID 群の 43% で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.200) 1 日用量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群における Grade 3 以上の好中球減少症の発現頻度は それぞれ 38% 及び 42% であり 統計学的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.381) 各投与群間の比較でも統計学的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.197) Grade 3 以上の好中球減少症の多くはダサチニブ投与開始後 4 週目以降に発現しているが QD 群の 52% BID 群の 43% の症例でダサチニブ投与開始後 8 週目以降に発現が見られた 1 日用量別でも同様で Grade 3 以上の好中球減少症の発現が投与開始後 8 週間以上経過後であった症例は 100 mg 投与群で 52% 140 mg 投与群で 41% であった 100 mg QD 群は他の投与群に比べ 8 週間以上経過後に Grade 3 以上の好中球減少症を発現した症例の割合が多かった (62% vs 41~44%)

64 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 64 貧血 Grade 3 以上の貧血は QD 群の 13% BID 群の 16% で報告された 1 日用量別では 100 mg 投与群の 13% 及び 140 mg 投与群の 17% で Grade 3 以上の貧血が報告された QD 群の 20% BID 群の 23% で濃厚赤血球の輸血を行った 1 日用量別では 100 mg 投与群の 18% 140 mg 投与群の 24% で濃厚赤血球輸血を行った 100 mg QD 群は他の投与群に比べ濃厚赤血球の輸血を行った症例の割合が少なかった (14%vs 22~25%) 血液生化学 各投与群における Grade 3 又は 4 の血液生化学検査項目の異常値を表 に示す 表 Grade 3 又は 4 の血液生化学検査値の異常値 ( 各症例の最異常値 ) 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 166 N = 163 N = 329 N = 166 N = 167 N = 333 ALT: Grade ( 1) 1 (<1) 1 ( 1) 1 ( 1) 2 ( 1) ALT: Grade AST: Grade 3 1 ( 1) 1 ( 1) 2 ( 1) AST: Grade 総ビリルビン :Grade 3 1 ( 1) 1 ( 1) 2 ( 1) 0 1 ( 1) 1 (<1) 総ビリルビン :Grade 血清クレアチニン :Grade ( 1) 1 (<1) 1 ( 1) b 1 ( 1) 2 ( 1) 血清クレアチニン :Grade ( 1) a 1 (<1) 0 1 ( 1) 1 (<1) 低カルシウム血症 :Grade 3 1 ( 1) 0 1 (<1) 0 1 ( 1) 1 (<1) 低カルシウム血症 :Grade ( 1) c 2 ( 1) 0 2 ( 1) d 3 ( 1) 低マグネシウム血症 :Grade 低マグネシウム血症 :Grade ( 1) 0 1 (<1) 低リン酸血症 :Grade 3 11 ( 7) 10 ( 6) 21 ( 6) 10 ( 6) 11 ( 7) 21 ( 6) 低リン酸血症 :Grade ( 1) 0 1 (<1) a クレアチニン値が mg/l ではなく μmol/l で入力された 1 例を除く b 20 年月日のクレアチニン値が 9.7mg/L であったが 62 mg/l と入力された 1 例を除く c カルシウム値が 9.0 であったが 5.0 と入力された 1 例を除く d 補正後カルシウム値を入力するところ イオン化カルシウム値を入力した 1 例を除く ダサチニブに関連した血液生化学検査異常の発現頻度は低く 各投与群間で差は認められなかった Grade 3 又は 4 の血液生化学検査異常の主なものは低リン血症であり 発現頻度は各投与群で類似していた 低カルシウム血症は QD 群の 32% BID 群の 38% で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.116) 1 日用量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群の低カルシウム血症の発現頻度はいずれも 35% であり 統計学的に有意な差は認められなかった(Fisher s exact test p = 0.869) 各投与群間の比較でも低カルシウム血症の発現頻度に統計学的に有意な差

65 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 65 は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.419) Grade 3 又は 4 の低カルシウム血症は QD 群 BID 群とも 1% で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 1.000) 1 日用量別でも 100 mg 及び 140 mg 投与群の低カルシウム血症の発現頻度は 1% 未満及び 1% であり 統計学的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.217) 各投与群間の比較でも低カルシウム血症の発現頻度に統計的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.419) 各投与群間の比較でも Grade 3 又は 4 の低カルシウム血症の発現頻度に統計学的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.452) 低マグネシウム血症は QD 群の 14% BID 群の 17% で報告され 統計学的に有意な差は見られなかった (Fisher s exact test p = 0.373) 1 日用量別では 100 mg 及び 140 mg 投与群の低マグネシウム血症の発現頻度は 14% 及び 17% であり 統計学的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.373) 各投与群間の比較でも低マグネシウム血症の発現頻度に統計学的に有意な差は認められなかった (Fisher s exact test p = 0.479) Grade 3 又は 4 の低マグネシウム血症は 50 mg BID 群の 1 例で報告された 70 mg BID 群の 1 例は投与前に血清クレアチニンの値が Grade 3 であった 100 mg QD 群の 1 例 140 mg QD 群の 2 例 50 mg BID 群の 4 例 70 mg BID 群の 1 例 は血清リンの値が Grade 1 以上であった 心電図心電図 QT 間隔は Fridericia の補正式で補正した 各投与群における QTc 延長の中央値は 100 mg QD 群で 2 msec 140 mg QD 群で 1 msec 50 mg BID 群で 5 msec 70 mg BID 群で 5 msec であった QTc がベースラインから 60 msec 以上延長した症例は 100 mg QD 群で 3 例 (2%) 140 mg QD 群で 7 例 (5%) 50 mg BID 群で 2 例 (1%) 70 mg BID 群で 3 例 (2%) であった 100 mg QD 群の 1 例 (< 1%) 140 mg QD 群の 2 例 (1%) 70 mg BID 群の 2 例 (1%) で 500 msec を超える QTc 値が認められたが torsade de pointes の報告はなかった バイタルサイン及び診断所見 本治験では体重 血圧及び心拍数を定期的に測定した これらバイタルサインにダサチニブの投与に関連した臨床的に意味のある変化は見られなかった 考察ダサチニブの臨床第 Ⅰ 相及び第 Ⅱ 相試験では 慢性期 CML 患者における 1 回 70 mg 1 日 2 回投与の安全性及び有効性が認められている 臨床第 Ⅱ 相試験では 387 例の慢性期 CML 患者がダサチニブの投与を受けたが 血液毒性により約半数の症例が投与中断を必要とし 約 1/3 の症例が減量を必要とした また 胸水が 27% の症例で認められた 投与中断及び減量により 臨床第 Ⅱ 相試験における 1 日平均用量の中央値はおよそ 100 mg/ 日であった 臨床第 Ⅰ 相試験でダサチ

66 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 66 ニブを 1 日 1 回の投与スケジュールで投与された症例の長期観察の結果では 1 日 1 回投与は 1 日 2 回投与と同程度の有効性を示し また胸水の発現率は 1 日 1 回投与の方が低かった したがって 本治験ではダサチニブの至適用法 用量を検討するため 4 つの投与群を設定し ダサチニブの有効性 安全性を評価した 6 ヵ月間以上の観察期間を有し 投与期間の中央値が 8 ヵ月である 670 例のデータから イマチニブ抵抗性例において 1 日 1 回の投与スケジュールにおける MCyR 率は 1 日 2 回の投与スケジュールにおける MCyR 率に劣らないことが示され 本治験の主要目的は達成された さらに 1 日 100 mg の用量における MCyR 率は 1 日 140 mg の用量における MCyR に劣らないことが示され 本治験の副次的目的も達成された イマチニブ不耐容例及び全症例においても同じ結論が得られ また慢性期慢性骨髄性白血病を対象としたもうひとつの臨床第 II 相試験 (CA ) とも同じ結論が得られた MCyR 率だけでなく CCyR 率 CyR 率 MCyR や CHR の持続期間 無増悪生存期間 全生存期間等の他の有効性パラメータの解析からも 各投与群間でダサチニブの有効性に差がないことも示された Dose Intensity は 100 mg QD 群でもっとも高く 投与中断や減量も 70 mg BID 群に比べ少なかった 投与中断や減量を繰り返した症例の割合も 100 mg QD 群で最も低かった 安全性の評価では 100 mg QD 群が最も良好な安全性プロファイルを示した 臨床第 Ⅱ 相試験で認められた主な有害事象は本治験においても認められたが 発現頻度は 100 mg QD 群の方が 70 mg BID 群に比べ少なかった 血小板減少症及び白血球減少症の発現頻度は 100 mg QD 群で他の投与群に比べ有意に低かった (p = 及び 0.041) また 胸水の発現頻度も 100 mg QD 群で他の投与群に比べ有意に低かった (p = 0.015) ダサチニブ 1 回 100 mg 1 日 1 回の用法 用量は 現在の承認用法 用量である 1 回 70 mg 1 日 2 回投与と同様の有効性を示し 有害事象 特に血球減少や胸水の発現頻度が低いことから 安全性面では 1 回 70mg 1 日 2 回投与よりも優れていると考えられた 結論有効性 ダサチニブはいずれの投与群においても有効性を示し 1 日 1 回投与における MCyR 率は 1 日 2 回投与における MCyR 率に対して非劣性であることが証明された 1 日 100mg 投与における MCyR 率は 1 日 140mg 投与における MCyR 率に対して非劣性であることが証明された ダサチニブの効果は長期間持続し MCyR の最長期間は 8 ヵ月以上 CHR の最長期間は 12 ヵ月以上であった 安全性 100 mg QD は忍容性において他の投与法より優れていた 100 mg QD では骨髄抑制や胸水等の主要な有害事象の発現頻度が他の投与法より少なかった その他の非血液学的毒性は軽度 ~ 中等度であった

67 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page mg QD では投与中断及び投与中止が最も少なかった 全体 慢性期 CML 患者におけるダサチニブの用法 用量は ベネフィット / リスクの観点から 100 mg QD が適当であると考えられた

68 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 68

69 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA ~600 mg/ 日のイマチニブに抵抗性の慢性期慢性骨髄性白血病を対象とした ダサチニブ又はイマチニブ (800 mg) の無作為化臨床第 Ⅱ 相オープンラベル試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相第 Ⅱ 相治験の目的主要目的 : 400~600 mg/ 日のイマチニブに抵抗性の慢性期 CML 患者にダサチニブ 1 回 70 mg 1 日 2 回 又はイマチニブ 1 回 400 mg 1 日 2 回を 12 週間投与したときの細胞遺伝学的効果 (MCyR) を評価する 副次目的 : 1. クロスオーバー前の MCyR 率 CHR 率 2. クロスオーバー前の MCyR 及び CHR が得られるまでの期間及び効果の持続期間 3. クロスオーバー前の分子遺伝学的効果 4. クロスオーバー後の細胞遺伝学的及び血液学的効果 5.FACT-G を用いた QoL の評価 6. ダサチニブの安全性及び忍容性 7. ダサチニブ及びイマチニブを投与したときの安全性を評価する 治験オープンラベル試験デザイン被験者はダサチニブ投与群 (1 回 70 mg 1 日 2 回投与 ) 又はイマチニブ投与群(1 回 400 mg 1 日 2 回投与 ) のいずれかに 2:1 の比率で無作為に割り付けられた 疾患の進行がみられる場合 ( 移行期又は急性期への悪化 CHR 又は MCyR が得られなくなった場合 白血球数の増加が認められた場合 ) 12 週間投与後 MCyR が得られない場合 又は忍容できない有害事象が発現した場合は もう一方の治療法へのクロスオーバーを可とした ダサチニブは 1 日 80 mg~180 mg の範囲で用量調節できるものとし 過去に 600 mg のイマチニブ投与歴がない患者ではイマチニブ 600 mg への減量を可とした 対象疾患 400~600 mg/ 日のイマチニブに抵抗性の 18 歳以上の慢性期 CML 患者 選択 / 除外基準 選択基準 1) 細胞遺伝学的に Ph+ が確認された慢性期 CML 患者 ( 基準については Study CA 試験と同様 ) 2) 前治療イマチニブに対し 以下の基準を満たす a) 600 mg/ 日を超えて投与されたことがない b) 1 日 400~600 mg/ 日のイマチニブに抵抗性の患者 ( 抵抗性の基準については Study CA 試験と同様 ( 表 参照 ) 他の選択基準については Study CA と同様 ( 表 参照 ) 除外基準 1) スクリーニング期間に移植が可能で かつ移植を受ける意思がある患者 2) 治験開始 1 ヵ月前から終了 3 ヵ月後までの期間 適切な避妊法を実施する意思がないか あるいは実施することが不可能な妊娠の可能性がある女性 3) 妊婦及び授乳婦 4) 投与開始前の妊娠検査の結果が陽性 5) パートナーが妊娠の可能性がある女性で 治験期間中及び治験終了後 3 ヵ月間 適切な避妊法を用いる意思がないか あるいは用いることができない男性 6) 600 mg/ 日を超えるイマチニブを投与されたことがある 7) イマチニブに対して強い抵抗性を示す BCR-ABL 遺伝子変異 (L248V G250E Q252H/R Y253H/F E255K/V T315I/D F317L H369P/R) を有することが予めわかっている患者 8) 過去に移行期又は急性期 CML と診断されたことがある

70 ダサチニブ水和物 Study CA Page 70 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目選択 / 除外基準 被験者数 投与方法 有効性 安全性の評価項目解析方法 内容 9) 以下に定義するイマチニブ不耐容の患者 a) イマチニブに関連した Grade 3 以上の非血液毒性 b) イマチニブに関連し 8 日以上持続する Grade 4 の非血液毒性 c) イマチニブに関連した毒性により投与中止 又は 4 週間を超えて投与を中断したことがある 166 例が組み入れられた うち 150 例が登録され 101 例がダサチニブ投与群に 49 例がイマチニブ投与群に割り付けられた 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 :20 mg 錠及び 50 mg 錠イマチニブ錠 :100 mg 錠及び 400 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間開始用量はダサチニブ 1 回 70 mg 1 日 2 回 又はイマチニブ 1 回 400 mg 1 日 2 回投与とした ダサチニブは 1 日 80 mg~180 mg の範囲で イマチニブは 1 日 600~800 mg の範囲で用量調節できるものとし 用量調節にも関わらず疾患の増悪がみられた場合 あるいは有害事象が再発する場合は もう一方の治療法へクロスオーバーできるものとした Study CA と同様 ( 表 参照 ) 有効性 :MCyR 率及び CHR 率は 95% 信頼区間とともにを算出する MCyR 率の 2 群間の差はレトロスペクティブに Agresti-Min 正確確率検定により解析する MCyR の持続期間 寛解到達期間に関しては Kaplan-Meier 法を用いて中央値および 95% 信頼区間を推定する 安全性 : 有害事象は器官分類し 重症度を NCI-CTCAE の version3.0 を用いて評価する 治験期間 2005 年 2 月 10 日から ( データベースのロック : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 *) 症例の内訳 症例の内訳を図 に示す 図 症例の内訳 組み入れ症例数 N = 166* 無作為化症例数 N = 150 投与せず N = 16 ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 投与継続中 N = 73 投与中止 N = 28 投与継続中 N = 9 投与中止 N = 40 イマチニブ投与 N = 15 試験中止 N = 13 ダサチニブ投与 N = 39 試験中止 N = 1 投与継続中 N = 9 投与中止 N = 6 投与継続中 N = 30 *:2 例が 2 回重複して登録されたため 組み入れ症例として 2 回カウントされている 投与中止 N = 9 * 新薬承認情報提供時に置き換え

71 ダサチニブ水和物 Study CA Page 71 本治験には 2005 年 2 月から 20 年月までに 166 例が組み入れられ うち 150 例が無作為化された 101 例はダサチニブ投与群 (1 回 70 mg 1 日 2 回投与 ) 49 例はイマチニブ投与群 (1 回 400 mg 1 日 2 回投与 ) に割り付けられた ダサチニブ投与群に割り付けられた 101 例のうち 28 例が投与を中止し うち 15 例がイマチニブ投与に切り替えられた イマチニブ投与群では 49 例のうち 40 例が投与を中止し そのうち 39 例がダサチニブ投与に切り替えられた ( 表 2.5-2) 表 症例の内訳 症例数 (%) ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 初回治療継続中 73 (72) 9 (18) 初回治療の中止 28 (28) 40 (82) 中止理由 疾患の増悪 5 ( 5) 30 (61) 副作用 16 (16) 9 (18) その他 7 ( 7) 1 ( 2) クロスオーバーされた症例数 15 (15) 39 (80) クロスオー副作用バーの理由 10 (10) 9 (18) 疾患の増悪 2 ( 2) 30 (61) その他 3 ( 3) 0 クロスオーバーを行わなかった症例数 13 (13) 1 ( 2) 人口統計学的特性 人口統計学的特性を表 に 現病歴 前治療及び登録時の状態を表 に示す 表 人口統計学的特性 ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 計 N = 150 年齢 平均値 中央値 最小 最大 性別 男性 53 (52) 22 (45) 75 (50) 女性 48 (48) 27 (55) 75 (50) 人種 白人 87 (86) 43(88) 130 (87) 黒人 2 ( 2) 1 ( 2) 3 ( 2) アジア人 6 ( 6) 3 ( 6) 9 ( 6) その他 6 ( 6) 2 ( 4) 8 ( 5) ダサチニブ投与群とイマチニブ投与群の間で人口統計学的特性の偏りは見られなかった

72 ダサチニブ水和物 Study CA Page 72 表 現病歴 前治療及び登録時の病態 ダサチニブ投与群イマチニブ投与群 計 N = 101 N = 49 N = 150 初診からの期間 中央値 ( 月 ) 最小 - 最大 前治療 ( イマチ 骨髄移植 7 ( 6.9) 2 ( 4.1) 9 ( 6.0) ニブ以外 ) 放射線療法 2 ( 2.0) 0 2 ( 1.3) イマチニブ以外の薬物 101 (100) 49 (100) 150 (100) 化学療法 39 (38.6) 18 (36.7) 57 (38.0) インターフェロン 74 (73.3) 33 (67.3) 107 (71.3) ヒドロキシカルバミド /anagrelide 97 (96.0) 46 (93.9) 143 (95.3) イマチニブ最高用量 イマチニブ治療期間 最良血液学的効果 最良細胞遺伝学的効果 髄外浸潤 白血球数 (/mm 3 ) a a 400 mg/ 日 36 (35.6) 14 (28.6) 50 (33.3) 500 mg/ 日 2 ( 2.0) 1 ( 2.0) 3 ( 2.0) 600 mg/ 日 62 (61.4) 34 (69.4) 96 (64.0) 800 mg/ 日 1 ( 1.0) 0 1 ( 0.7) 1 年未満 12 (11.9) 5 (10.2) 17 (11.3) 1-3 年 44 (43.6) 29 (59.2) 73 (48.7) > 3 年 45 (44.6) 15 (30.6) 60 (40.0) CHR 93 (92.1) 47 (95.9) 140 (93.3) 安定 7 ( 6.9) 2 ( 4.1) 9 ( 6.0) 増悪 評価不能 1 ( 1.0) 0 1 ( 0.7) CCyR 15 (14.9) 4 ( 8.2) 19 (12.7) PCyR 13 (12.9) 10 (20.4) 23 (15.3) Minor CyR 10 ( 9.9) 6 (12.2) 16 (10.7) Minimal CyR 24 (23.8) 14 (28.6) 38 (25.3) 安定 37 (36.6) 13 (26.5) 50 (33.3) 増悪 0 1 ( 2.0) 1 ( 0.7) 評価不能 2 ( 2.0) 1 ( 2.0) 3 ( 2.0) 脾臓 3 ( 3.0) 1 ( 2.0) 4 ( 2.7) 肝臓 0 1 ( 2.0) 1 ( 0.7) 節 その他 中央値 7,500 7,400 7,500 最小 - 最大 1, ,200 1, ,000 1, ,200 < 20,000/mm 3 (N [%]) 88 (87.1) 41 (83.7) 129 (86.0) 20,000/mm 3 (N [%]) 11 (10.9) 7 (14.3) 18 (12.0) 中央値 256, , ,000 血小板数 (/mm 3 ) 最小 - 最大 55,000-1,903,000 80,000-2,318,000 55,000-2,318,000 末梢血好塩基球中央値 (%) b 最小 - 最大 ヘモグロビン 中央値 (g/dl) a 最小 - 最大 a b ダサチニブ投与群 N=99 イマチニブ投与群 N=48 ダサチニブ投与群 N=59 イマチニブ投与群 N=27

73 ダサチニブ水和物 Study CA Page 73 ダサチニブ投与群及びイマチニブ投与群における患者背景はほぼ一致していた 初診からの期間の中央値は 64 及び 52 ヵ月で いずれの群においても大部分の症例がインターフェロン及びヒドロキシカルバミド /anagrelide の治療歴を有し また 1/3 以上が化学療法の治療歴を有していた イマチニブの投与期間はいずれの群においてもほとんどが 1 年以上であり ダサチニブ投与群では 45% イマチニブ投与群では 31% の症例が 3 年を超えて投与されていた また イマチニブの用量は 1 例を除いて 400~800 mg/ 日であった イマチニブ抵抗性の理由は細胞遺伝学的効果が不十分なことによるものが多く 12 ヵ月後に MCyR が得られない 又は 6 ヵ月後に細胞遺伝学的効果が得られない症例が多かった また 投与前の血液学的検査値の値も 2 群間でほぼ一致していた 肝機能 腎機能 心機能 血液凝固異常 電解質異常が見られた症例はいずれの投与群においても少なく また異常があっても重症度は軽度 ~ 中等度であった BCR-ABL 遺伝子に変異を有する症例はダサチニブ投与群で 45%(41/92 例 9 例は投与前のデータなし ) イマチニブ投与群で 24%(11/46 例 3 例は投与前のデータなし ) であった 予め強固なイマチニブ抵抗性の BCR-ABL 変異 (L248V G250E Q252H/R Y253H/F E255K/V T315I/D F317L H396P/R) を有することがわかっていた症例は本治験の除外対象としたが その他の症例については治療開始後に検査を行ったため 強固なイマチニブ抵抗性の BCR-ABL 変異を有する症例がダサチニブ投与群で 14 例 (15%) イマチニブ投与群で 2 例 (4%) 含まれていた 薬剤の曝露 治験薬の平均 1 日投与量 Dose Intensity 及び投与期間 ( クロスオーバー前 ) を表 に示す 表 治験薬の投与量及び投与期間 ( クロスオーバー前 ) ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 平均 1 日投与量 中央値 (mg/ 日 ) 最小 - 最大 Dose Intensity 0-90% 66 (65.3) 12 (24.5) (%) > 90% - 100% 24 (23.8) 36 (73.5) > 100% 10 (9.9) 1 (2.0) 投与期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大 (8.9) 24 (49.0) > (6.9) 14 (28.6) > 6 85 (84.2) 11 (22.4) 本 CA 試験では 疾患の進行がみられる場合 又は細胞遺伝学的効果が得られない場合 ダサチニブの用量を 1 日 180 mg(1 回 90 mg 1 日 2 回 ) まで増量可能とし また 有害事象のコントロールのため 1 日 80 mg(1 回 40 mg 1 日 2 回 ) までの減量も可とした イマチニブは有害事象のコントロールのため 1 日 600 mg までの減量を可とした ダサチニブ投与群では 66% の症例で減量を行ったのに対し イマチニブ投与群では減量は 12% であった その結果 ダサチ

74 ダサチニブ水和物 Study CA Page 74 ニブの平均 1 日投与量の中央値は 103 mg/ 日 イマチニブの平均 1 日投与量の中央値は 796 mg/ 日であった クロスオーバーされた後の治療期間を含めない投与期間の中央値は ダサチニブ投与群で 13.7 ヵ月であったのに対し イマチニブ投与群では 49 例中 40 例が治療を中止したため 3.1 ヵ月と短かった 初回治療の中止 中止理由及びクロスオーバーを行った症例について表 に示す 表 初回治療の中止 中止理由及びクロスオーバー 症例数 (%) ダサチニブ投与群 イマチニブ投与群 計 N=101 N=49 N=150 初回治療の中止 28(27.7) 40 (81.6) 68 (45.3) 中止理由疾患の増悪 5 (5.0) 10 (20.4) 15 (10.0) 治験薬に対する不耐容 16 (15.8) 9 (18.4) 25 (16.7) MCyR 又は Ph+ 細胞の減少 (< 30%) がみられない 0 20 (40.8) 20 (13.3) 患者の要望 4 (4.0) 0 4 (2.7) コンプライアンス不良 0 1 (2.0) 1 (0.7) その他 3 (3.0) 0 3 (2.0) クロスオーバーを行った症例 15 (14.9) 39 (79.6) 54 (36.0) クロスオーバーの理由疾患の増悪 2 (2.0) 10 (20.4) 12 (8.0) 治験薬に対する不耐容 10 (9.9) 9 (18.4) 19 (12.7) MCyR 又は Ph+ 細胞の減少 (< 30%) が見られない 0 20 (40.8) 20 (13.3) その他 3 (3.0) 0 3 (2.0) クロスオーバーを行わなかった症例 13 (12.9) 1 (2.0) 14 (9.3) 初回投与を中止した症例はイマチニブ投与群で高く 40 例 (82%) が投与を中止したのに対し ダサチニブ投与群では 28 例 (28%) であった ダサチニブ群の投与中止理由としては 不耐容 (16%) 疾患の増悪 (5%) が多かった イマチニブ群の投与中止理由としては MCyR 又は Ph+ 細胞の 30% 未満への減少が見られない (41%) 疾患の増悪(20%) 不耐容(18%) が多かった 両投与群で初回治療を中止した 68 症例のうち 54 例 ( ダサチニブ イマチニブ :15/28 例 イマチニブ ダサチニブ :39/40 例 ) が他方の治療法にクロスオーバーされた 他の 14 例はクロスオーバーを行わず イマチニブ投与群の 1 例はコンプライアンス不良のため ダサチニブ投与群の 13 例は副作用 疾患の増悪又は患者の希望により治験を中止した 治験薬の用量調節及び投与中断に関し 表 に示す

75 ダサチニブ水和物 Study CA Page 75 表 治験薬の用量調節及び投与中断 症例数 (%) ダサチニブ投与群 イマチニブ投与群 N = 101 N = 49 減量を行った症例 67 (66.3) 6 (12.2) 初回の減量理由投与ミス 5 (5.0) 1 (2.0) 血液毒性 46 (45.5) 2 (4.1) 非血液毒性 11 (10.9) a 2 (4.1) b 減量規定に該当しない減量 3 (3.0) 1 (2.0) その他 2 (2.0) 0 中断を行った症例 84 (83.2) 16 (32.7) 初回の中断理由投与ミス 3 (3.0) 3 (6.1) 血液毒性 62 (61.4) 8 (16.3) 非血液毒性 17 (16.8) c 3 (6.1) d 減量規定に該当しない減量 0 1 (2.0) その他 2 (2.0) 1 (2.0) 増量を行った症例 33 (32.7) 0 初回の増量理由投与ミス 1 (1.0) 0 血液毒性 1 (1.0) 0 12 週間投与後 MCyR 得られず 12 (11.9) 0 増量規定に該当しない増量 2 (2.0) 0 不明 1 (1.0) 0 その他 8 (7.9) 0 疾患の増悪 8 (7.9) 0 初回減量 / 中断までの期間 N (%) 83 (82.5) 15 (30.6) 中央値 最小 - 最大 有害事象による初回中断の期間 N (%) 81 (80.2) 13 (26.5) 中央値 9 8 最小 - 最大 血液毒性による初回中断の期間 N (%) 70 (69.3) 8 (16.3) 中央値 最小 - 最大 a 胸水 (3) 下痢 皮膚毒性 疲労 忍容性不良 腎機能不全 女性化乳房 発熱 悪心各 1 例 b 疲労 下痢各 1 例 c 胸水 (3) 下痢(2) 呼吸困難(2) 発熱(2) 発疹 腎機能不全 クレアチニン上昇 感覚ニューロパシー 疲労 胃腸感染 胃炎 悪心各 1 例 d 胃炎 嘔吐 悪寒各 1 例 ダサチニブ群では 66% の症例が用量を減量したのに対し イマチニブ投与群では 12% であった ダサチニブ投与群での減量理由は血液毒性によるものが多かった (46%) 非血液毒性による減量は 11% であった 初回減量 / 中断までの期間の中央値はダサチニブ投与群で 35 日 イマチニブ投

76 ダサチニブ水和物 Study CA Page 76 与群で 50 日であった 投与中断はダサチニブ投与群で 83% であったのに対し イマチニブ投与群では 33% であった ダサチニブ投与群での中断理由は血液毒性によるものが多く (61%) 非血液毒性による中断は 17% であった 有害事象による初回の中断期間の中央値はダサチニブ投与群で 9 日 イマチニブ投与群では 8 日 また 血液毒性による初回の中断期間の中央値はダサチニブ投与群で 14 日 イマチニブ投与群では 10 日であった 有効性の結果 クロスオーバー前の有効性 1 細胞遺伝学的及び血液学的効果投与開始後 12 週の時点における細胞遺伝学的効果について 表 に示す 表 投与開始後 12 週の時点における細胞遺伝学的効果 症例数 (%) ダサチニブ投与群 イマチニブ投与群 細胞遺伝学的効果 N = 101 N = 49 MCyR 36 (35.6) 14 (28.6) CCyR 22 (21.8) 4 ( 8.2) PCyR 14 (13.9) 10 (20.4) Minor CyR 5 ( 5.0) 3 ( 6.1) Minimal CyR 18 (17.8) 6 (12.2) No Response 33 (32.7) 22 (44.9) 評価不能 9 ( 8.9) 4 ( 8.2) MCyR 率の差 (95% 信頼区間 ) 7 (9.8, 22.2) p 値 CCyR 率の差 (95% 信頼区間 ) 14 (0.6, 24.8) p 値 投与開始後 12 週の時点における MCyR 率はダサチニブ投与群で 36% イマチニブ投与群で 29% MCyR 率の差は 7%(95% 信頼区間 9.8, 22.2, p = ) であった また CCyR 率はダサチニブ投与群で 22% イマチニブ投与群で 8% MCyR 率の差は 14%(95% 信頼区間 0.6, 24.8, p = ) であった クロスオーバー前の最良血液学的及び細胞遺伝学的効果について 表 に示す

77 ダサチニブ水和物 Study CA Page 77 表 クロスオーバー前の血液学的及び細胞遺伝学的効果 ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 最良血液学的効果 CHR N (%) 94 (93.1) 40 (81.6) 95% CI CHR 率の差 (95% 信頼区間 ) 11 (0.7, 25.2) P 値 最良細胞遺伝学的効果 MCyR N (%) 53 (52.5) 16 (32.7) 95% CI MCyR 率の差 (95% 信頼区間 ) 20 (2.6, 35.3) p 値 CCyR N (%) 40 (39.6) 8 (16.3) クロスオーバー前の最良細胞遺伝学的効果及び血液学的効果はともにダサチニブ投与群で高く MCyR 率はダサチニブ投与群とイマチニブ投与群で それぞれ 53% 及び 33% で MCyR 率の差は 20%(95% 信頼区間 :2.6, 35.3, p = ) であった CCyR 率はダサチニブ投与群とイマチニブ投与群で それぞれ 40% 及び 16% であった CHR 率はダサチニブ投与群とイマチニブ投与群で それぞれ 93% 及び 82% で CHR 率の差は 11%(95% 信頼区間 :0.7, 25.2, p = ) であったあった 投与開始前に CHR が得られていた症例は ダサチニブ投与群 51 例全例が CHR を維持していたのに対し イマチニブ投与群 27 例中 3 例で悪化が見られた また 投与開始前に CHR 未達から投与開始後に CHR が得られた症例は ダサチニブ投与群 50 例中 43 例 (86%) イマチニブ投与群 22 例中 16 例 (73%) であった 2 効果の持続期間 CHR 及び MCyR の持続期間について図 に示す

78 ダサチニブ水和物 Study CA Page 78 図 CHR 又は MCyR の持続期間 CHR MCyR

79 ダサチニブ水和物 Study CA Page 79 CHR が得られたダサチニブ投与群の 94 例中 5 例で疾患の増悪が見られたのに対し CHR が得られたイマチニブ投与群の 40 例中 5 例で疾患の増悪がみられた CHR の持続期間はダサチニブ投与群で 2.2~18.9 ヵ月 イマチニブ投与群で 1.3~13.8 ヵ月であり いずれも中央値は得られていない MCyR が得られたダサチニブ投与群の 53 例中 1 例で疾患の増悪が見られたのに対し MCyR が得られたイマチニブ投与群の 16 例中 3 例で疾患の増悪が見られた MCyR の持続期間はダサチニブ投与群で 1 日 ~14.8 ヵ月で中央値は得られていないが イマチニブ投与群では 1 日 ~12.0 ヵ月であり 中央値 11.1 ヵ月であった 3 層別解析前治療歴別の細胞遺伝学的効果前治療の種類 及び前治療のイマチニブに対する反応性別のクロスオーバー前の細胞遺伝学的効果を表 に示す 表 前治療歴別の細胞遺伝学的効果 MCyR 率 CCyR 率 ダサチニブ投与群 イマチニブ投与群 ダサチニブ投与群 イマチニブ投与群 N = 101 N = 49 N = 101 N = 49 全症例 52% (53/101) 33% (16/49) 40% (40/101) 16% ( 8/49) インターフェロンの治療歴あり 53% (39/ 74) 24% ( 8/33) 41% (30/ 74) 12% ( 4/33) イマチニブ >600 mg/ 日の治療歴あり 49% (31/ 63) 24% ( 8/34) 38% (24/ 63) 6% ( 2/34) 化学療法の治療歴あり 38% (15/ 39) 22% ( 4/18) 31% (12/ 39) 6% ( 1/18) イマチニブで細胞遺伝学的効果が得られなかった症例 49% (19/ 39) 7% ( 1/15) 31% (12/ 39) 7% ( 1/15) イマチニブで細胞遺伝学的効果が得られた症例 55% (34/ 62) 44% (15/34) 45% (28/ 62) 21% ( 7/34) イマチニブで MCyR が得られた症例 64% (18/ 28) 50% ( 7/14) 57% (16/ 28) 21% ( 3/14) イマチニブで CHR が得られなかった症例 50% ( 4/ 8) 50% ( 1/ 2) 38% ( 3/ 8) 50% ( 1/ 2) ダサチニブはいずれの患者集団においても有効性を示し インターフェロン 化学療法 600 mg/ 日以上のイマチニブ投与歴を有する症例において イマチニブより高い MCyR 率及び CCyR 率を示した さらに ダサチニブは前治療のイマチニブに対する反応性に関わらず細胞遺伝学的効果が得られたが 高用量イマチニブでは 通常用量のイマチニブで細胞遺伝学的効果が得られなかった 15 例中 1 例で CCyR が得られたのみであった イマチニブ抵抗性の BCR-ABL 変異を有する症例における有効性投与開始前にイマチニブ抵抗性の BCR-ABL 変異を有していた症例のクロスオーバー前の有効性について表 に示す

80 ダサチニブ水和物 Study CA Page 80 表 投与開始前のイマチニブ抵抗性 BCR-ABL 変異と有効性 a CHR MCyR CCyR 有効例 / 症例数 (%) ダサチニブ投与群 イマチニブ投与群 イマチニブ抵抗性変異有り 36/41 (88) 6/11 (55) 特定のイマチニブ抵抗性変異有り a 14/17 (82) 0/ 2 ( 0) イマチニブ抵抗性変異なし 50/51 (98) 32/35 (91) イマチニブ抵抗性変異有り 19/41 (46) 3/11 (27) 特定のイマチニブ抵抗性変異有り a 7/17 (41) 0/ 2 ( 0) イマチニブ抵抗性変異なし 28/51 (55) 12/35 (34) イマチニブ抵抗性変異有り 13/41 (32) 2/11 (18) 特定のイマチニブ抵抗性変異有り a 4/17 (24) 0/ 2 ( 0) イマチニブ抵抗性変異なし 22/51 (43) 6/35 (17) L248V G250E Q252H/R Y253H/F E255K/V T315I/D F317L H396P/R イマチニブ抵抗性の BCR-ABL 変異を有する症例がダサチニブ投与群の 45% イマチニブ投与群の 24% 含まれていた また 強固なイマチニブ抵抗性の BCR-ABL 変異 (L248V G250E Q252H/R Y253H/F E255K/V T315I/D F317L H396P/R) を有する症例は ダサチニブ投与群で 17 例 (18%) イマチニブ投与群で 2 例 (4%) 含まれていた ダサチニブの有効性はこれら変異を有する症例においても認められ ダサチニブ投与群における CHR 率 MCyR 率 CCyR 率はイマチニブ抵抗性変異を有する症例 有さない症例のいずれにおいても差はなく またイマチニブ投与群に比べ高かった 強固なイマチニブ抵抗性の BCR-ABL 変異を有する症例は少なかったが ダサチニブ投与群では 17 例中 7 例 (41%) で MCyR が得られたのに対し イマチニブ投与群の 2 例では血液学的及び細胞遺伝学的効果は得られなかった 4 無増悪生存期間各投与群の無増悪生存期間について図 に示す

81 ダサチニブ水和物 Study CA Page 81 図 無増悪生存期間 ダサチニブ投与群 101 例中 6 例 イマチニブ投与群 49 例中 10 例で疾患の増悪がみられた ハザード比 ( ダサチニブ / イマチニブ ) は 0.14(95% 信頼区間 :0.05, 0.40, p < ) であった ダサチニブ投与群で増悪が見られた 6 例の内訳は CHR の喪失 (3 例 ) MCyR の喪失 移行期への悪化 白血球数の増加 ( 各 1 例 ) イマチニブ投与群で増悪が見られた 10 例の内訳は CHR の喪失 (4 例 ) MCyR の喪失 (2 例 ) 白血球数の増加(4 例 ) であった 5 治療変更までの期間ダサチニブ投与群 101 例中 28 例 イマチニブ投与群 49 例中 40 例が治療を変更した ハザード比 ( ダサチニブ / イマチニブ ) は 0.16(95% 信頼区間 :0.10, 0.26, p < ) であった 6 分子遺伝学的効果 Major 分子遺伝学的効果 (MMR: Major Molecular Response) は定量的 PCR において BCR-ABL mrna が 3 log 以上減少した場合と定義した 各投与群において 投与開始後 12 ヵ月の時点で CCyR が得られ かつ定量的 PCR を実施した症例の分子遺伝学的効果を表 に示す

82 ダサチニブ水和物 Study CA Page 82 表 投与開始 12 ヵ月後における分子遺伝学的効果 ( クロスオーバー前 ) 症例数 (%) ダサチニブ投与群 イマチニブ投与群 N = 101 N = 49 いずれかの時点で CCyR 40 (39.6) 8 (16.3) 12 ヵ月の時点で CCyR 30 (29.7) 4 ( 8.2) 12 ヵ月の時点で定量的 PCR を実施 11/30 (36.7) 2/ 4 (50.0) 12 ヵ月の時点で MMR 8/11 (72.7) 0/ 2 ( 0) CCyR 率から推定した MMR 率 72.7% x 29.7% = 21.6% 0% x 8.2% = 0% 投与開始後 12 ヵ月の時点で CCyR が得られ かつ定量的 PCR を実施した症例における MMR 率はダサチニブ投与群で 73% イマチニブ投与群では MMR は得られなかった CCyR が得られなかった症例では MMR は得られないと仮定した場合 CCyR 率から推定した全体の MMR 率はダサチニブ投与群で 22% イマチニブ投与群では 0% であった クロスオーバー後の有効性 1クロスオーバーを行った症例ダサチニブ投与群 101 例中 15 例 イマチニブ投与群 49 例中 39 例がクロスオーバーを行った イマチニブからダサチニブへ治療を変更した理由としては 有効性が得られない / 疾患の増悪が多く ダサチニブからイマチニブへ治療を変更した理由としては 薬剤に不耐容が多かった 治療変更後 観察期間が 8 ヵ月以上になったデータ締め切り * の時点で イマチニブ ダサチニブ群 39 例中 9 例 (23%) ダサチニブ イマチニブ群 15 例中 6 例 (40%) が治験を中止した 2 次治療の投与期間の中央値はダサチニブで 48 週とイマチニブの 16 週より長かった 2クロスオーバー後の有効性血液学的効果として イマチニブ ダサチニブ群の 92% で CHR が得られたのに対し ダサチニブ イマチニブ群における CHR 率は 53% であった 細胞遺伝学的効果はイマチニブ ダサチニブ群の 39 例中 38 例 ダサチニブ イマチニブ群の 15 例中 13 例で評価可能であった MCyR 率はイマチニブ ダサチニブ群で 45% ダサチニブ イマチニブ群で 15% であった CCyR はイマチニブ ダサチニブ群の 11 例 (29%) で得られたのに対し ダサチニブ イマチニブ群では CCyR が得られた例はなかった ダサチニブ イマチニブ群で MCyR が得られた 2 例のダサチニブの中止理由はいずれも不耐容によるものであった ダサチニブの初回治療で疾患の増悪 / 有効性が得られなかった 5 例の症例は イマチニブに治療変更後も有効性は得られなかった 安全性の結果 死亡 クロスオーバー前の死亡例はなかった イマチニブからダサチニブに治療を変更した症例で 2 * 新薬承認情報提供時に置き換え

83 ダサチニブ水和物 Study CA Page 83 例の死亡が見られた 1 例は 20 年月日にイマチニブ治療を開始し 106 日後 * にダサチニブに治療を変更した 本症例はその後 309 日目 * に肺感染を発現し 311 日目 * に敗血性ショックにより死亡した 肺感染とダサチニブの因果関係は否定された 他の 1 例は 20 年月日にイマチニブ治療を開始し 103 日目 * にダサチニブに治療を変更した 本症例はその後 410 日目 * に疾患の増悪により入院 ダサチニブ治療を中止し 426 日目 * に急性心不全により死亡した 急性心不全とダサチニブの因果関係は否定された 重篤な有害事象 クロスオーバー前の重篤な有害事象を表 及び表 に クロスオーバー後の重篤な有害事象を表 及び表 に示す 表 重篤な有害事象 ( ダサチニブ投与群 クロスオーバー前 ) 器官別大分類 症例数 (%)N = 101 基本語 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 計 a 重篤な全有害事象 4 ( 4.0) 5 ( 5.0) 18 (17.8) 5 ( 5.0) 0 32 (31.7) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 2 ( 2.0) 4 ( 4.0) 7 ( 6.9) (12.9) 胸水 0 3 ( 3.0) 4 ( 4.0) ( 6.9) 呼吸困難 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 4 ( 4.0) ( 5.9) 気管支痙攣 ( 1.0) ( 1.0) 肺浸潤 ( 1.0) ( 1.0) 肺塞栓症 0 1 ( 1.0) ( 1.0) 肺高血圧症 1 ( 1.0) ( 1.0) 肺水腫 ( 1.0) ( 1.0) 呼吸障害 0 1 ( 1.0) ( 1.0) 感染症および寄生虫症 0 2 ( 2.0) 6 ( 5.9) 1 ( 1.0) 0 9 ( 8.9) 肺炎 ( 4.0) 1 ( 1.0) 0 5 ( 5.0) 虫垂炎 ( 1.0) ( 1.0) 蜂巣炎 ( 1.0) ( 1.0) 胃腸感染 0 1 ( 1.0) ( 1.0) 感染 ( 1.0) ( 1.0) ムンプス 0 1 ( 1.0) ( 1.0) 気道感染 ( 1.0) ( 1.0) 血液およびリンパ系障害 ( 4.0) 4 ( 4.0) 0 8 ( 7.9) 血小板減少症 ( 3.0) 3 ( 3.0) 0 6 ( 5.9) 貧血 ( 1.0) 2 ( 2.0) 0 3 ( 3.0) 全身障害および投与局所様態 2 ( 2.0) 3 ( 3.0) 1 ( 1.0) ( 5.9) 発熱 2 ( 2.0) 3 ( 3.0) ( 5.0) 胸部不快感 ( 1.0) ( 1.0) 心臓障害 0 2 ( 2.0) 3 ( 3.0) ( 5.0) 心房細動 0 1 ( 1.0) 2 ( 2.0) ( 3.0) 拡張機能障害 ( 1.0) ( 1.0) 心室性不整脈 0 1 ( 1.0) ( 1.0) 胃腸障害 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) 1 ( 1.0) ( 3.0) 肛門直腸障害 1 ( 1.0) ( 1.0) 胃炎 0 1 ( 1.0) ( 1.0) 胃腸出血 ( 1.0) ( 1.0) * 新薬承認情報提供時に置き換え

84 ダサチニブ水和物 Study CA Page 84 表 重篤な有害事象 ( ダサチニブ投与群 クロスオーバー前 ) ( つづき ) 器官別大分類 症例数 (%)N=101 基本語 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 計 傷害 中毒および処置合併症 2 ( 2.0) ( 2.0) 挫傷 1 ( 1.0) ( 1.0) 輸血反応 1 ( 1.0) ( 1.0) 代謝および栄養障害 0 2 ( 2.0) ( 2.0) 脱水 0 2 ( 2.0) ( 2.0) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 1 ( 1.0) 0 1 ( 1.0) ( 2.0) 肛門癌 ( 第 0 期 ) 1 ( 1.0) ( 1.0) 骨髄性白血病の芽球発症 ( 1.0) ( 1.0) 外科および内科処置 1 ( 1.0) 0 1 ( 1.0) ( 2.0) 膝関節形成 ( 1.0) ( 1.0) 子宮頚管拡張術および掻爬 1 ( 1.0) ( 1.0) 肝胆道系障害 ( 1.0) ( 1.0) 肝病変 ( 1.0) ( 1.0) 筋骨格系および結合組織障害 ( 1.0) ( 1.0) 骨壊死 ( 1.0) ( 1.0) 血管障害 0 1 ( 1.0) ( 1.0) 高血圧 0 1 ( 1.0) ( 1.0) a 複数の SAE が報告された症例は 1 例としている 表 重篤な有害事象 ( イマチニブ投与群 クロスオーバー前 ) 器官別大分類 症例数 (%)N=49 基本語 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 計 全 SAE a ( 4.1) 1 ( 2.0) 0 3 ( 6.1) 血液およびリンパ系障害 ( 2.0) ( 2.0) 発熱性好中球減少症 ( 2.0) ( 2.0) 眼障害 ( 2.0) ( 2.0) 網膜剥離 ( 2.0) ( 2.0) 胃腸障害 ( 2.0) ( 2.0) 腹痛 ( 2.0) ( 2.0) 筋骨格系および結合組織障害 ( 2.0) 0 1 ( 2.0) 関節滲出液 ( 2.0) 0 1 ( 2.0) 神経系障害 ( 2.0) ( 2.0) 頭痛 ( 2.0) ( 2.0) a 複数の SAE が報告された症例は 1 例としている クロスオーバー前の重篤な有害事象はダサチニブ投与群の 32 例 (32%) イマチニブ投与群の 3 例 (6%) で報告された ダサチニブ投与群の 32 例中 20 例 及びイマチニブ投与群の 3 例中 2 例の SAE はダサチニブまたはイマチニブとの因果関係が否定できないものであった ダサチニブとの因果環形が否定できない重篤な有害事象のうち 主なものは胸水及び呼吸困難であった

85 ダサチニブ水和物 Study CA Page 85 表 重篤な有害事象 ( イマチニブ ダサチニブ投与 クロスオーバー後 ) 器官別大分類 症例数 (%)N=39 基本語 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 計 a 重篤な全有害事象 0 2 ( 5.1) 7 ( 17.9) 3 ( 7.7) 0 12 (30.8) 心臓障害 ( 5.1) 1 ( 2.6) 0 3 ( 7.7) 心房細動 ( 2.6) ( 2.6) 急性心不全 ( 2.6) 0 1 ( 2.6) 心嚢液貯留 ( 2.6) ( 2.6) 心室性期外収縮 1 ( 2.6) ( 2.6) 感染および寄生虫症 0 1 ( 2.6) 1 ( 2.6) 1 ( 2.6) 0 3 ( 7.7) 感染 ( 2.6) ( 2.6) 肺感染 ( 2.6) 0 1 ( 2.6) 肺炎 0 1 ( 2.6) ( 2.6) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 1 ( 2.6) 0 2 ( 5.1) ( 7.7) 骨髄性白血病の芽球発症 ( 2.6) ( 2.6) 慢性骨髄性白血病 ( 2.6) b 白血病 1 ( 2.6) ( 2.6) 皮膚有棘細胞癌 ( 2.6) ( 2.6) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 0 3 ( 7.7) ( 7.7) 胸水 0 3 ( 7.7) ( 7.7) 全身障害および投与局所様態 1 ( 2.6) 1 ( 2.6) ( 5.1) 疼痛 0 1 ( 2.6) ( 2.6) 発熱 1 ( 2.6) ( 2.6) 血液およびリンパ系障害 ( 2.6) 0 1 ( 2.6) 貧血 ( 2.6) 0 1 ( 2.6) 胃腸障害 ( 2.6) ( 2.6) 腸出血 ( 2.6) ( 2.6) 筋骨格系および結合組織障害 ( 2.6) ( 2.6) 骨壊死 ( 2.6) ( 2.6) 神経系障害 1 ( 2.6) ( 2.6) 出血性卒中 1 ( 2.6) ( 2.6) 生殖系および乳房障害 ( 2.6) ( 2.6) 子宮出血 ( 2.6) ( 2.6) 皮膚および皮下組織障害 ( 2.6) ( 2.6) 白血球破砕性血管炎 ( 2.6) ( 2.6) 紫斑 1 ( 2.6) 0 1 ( 2.6) ( 2.6) a 複数の SAE が報告された症例は 1 例としている b Grade 不明 1 例 表 重篤な有害事象 ( ダサチニブ イマチニブ投与 クロスオーバー後 ) 器官別大分類 症例数 (%)N=15 基本語 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 計 a 重篤な全有害事象 0 1 ( 6.7) 1 ( 6.7) (13.3) 血液およびリンパ系障害 ( 6.7) ( 6.7) 貧血 ( 6.7) ( 6.7) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) ( 6.7) ( 6.7) 悪性新生物 ( 6.7) ( 6.7) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 0 1 ( 6.7) ( 6.7) 胸水 0 1 ( 6.7) ( 6.7) a 複数の SAE が報告された症例は 1 例としている

86 ダサチニブ水和物 Study CA Page 86 クロスオーバー後の SAE はイマチニブ ダサチニブ投与群の 12 例 (31%) ダサチニブ イマチニブ投与群の 2 例 (13%) で報告された イマチニブ ダサチニブ投与群の 12 例中 7 例 及びダサチニブ イマチニブ投与群の 2 例中 1 例の SAE はそれぞれダサチニブ又はイマチニブとの因果関係が否定できないものであった イマチニブ ダサチニブ投与群では重篤な胸水が 3 例で認められた 因果関係の否定できない有害事象 ダサチニブ又はイマチニブと因果関係が否定できない主な有害事象 ( 発現頻度 > 10%) を表 ( クロスオーバー前 ) 及び表 ( クロスオーバー後 ) に示す 表 因果関係が否定できない主な有害事象 ( クロスオーバー前 ) 症例数 (%) 器官別大分類 ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 基本語 全 Grade Grade 3, 4 Grade 5 全 Grade Grade 3, 4 Grade 5 a 全有害事象 93 (92.1) 59 (58.4) 0 44 (89.8) 18 (36.7) 0 胃腸障害 59 (58.4) 4 ( 4.0) 0 29 (59.2) 3 ( 6.1) 0 下痢 35 (34.7) 2 ( 2.0) 0 14 (28.6) 1 ( 2.0) 0 悪心 24 (23.8) (32.7) 0 0 嘔吐 9 ( 8.9) (24.5) 0 0 全身障害および投与局所様態 56 (55.4) 2 ( 2.0) 0 27 (55.1) 3 ( 6.1) 0 疲労 30 (29.7) 2 ( 2.0) 0 11 (22.4) 2 ( 4.1) 0 末梢性浮腫 10 ( 9.9) (20.4) 0 0 発熱 14 (13.9) (10.2) 0 0 無力症 13 (12.9) ( 4.1) 0 0 顔面浮腫 4 ( 4.0) (10.2) 0 0 血液およびリンパ系障害 42 (41.6) 37 (36.6) 0 13 (26.5) 11 (22.4) 0 血小板減少症 27 (26.7) 26 (25.7) 0 5 (10.2) 4 ( 8.2) 0 好中球減少症 21 (20.8) 20 (19.8) 0 8 (16.3) 5 (10.2) 0 皮膚および皮下組織障害 37 (36.6) 1 ( 1.0) 0 18 (36.7) 0 0 発疹 17 (16.8) (14.3) 0 0 筋骨格系および結合組織障害 30 (29.7) 1 ( 1.0) 0 15 (30.6) 2 ( 4.1) 0 四肢痛 7 ( 6.9) (10.2) 1 ( 2.0) 0 筋痙縮 2 ( 2.0) (12.2) 0 0 神経系障害 34 (33.7) 2 ( 2.0) 0 6 (12.2) 1 ( 2.0) 0 頭痛 25 (24.8) 2 ( 2.0) 0 5 (10.2) 1 ( 2.0) 0 呼吸器 胸郭および縦隔障害 30 (29.7) 9 ( 8.9) 0 4 ( 8.2) 0 0 呼吸困難 21 (20.8) 4 ( 4.0) 0 2 ( 4.1) 0 0 胸水 17 (16.8) 4 ( 4.0) 臨床検査 24 (23.8) 6 ( 5.9) 0 8 (16.3) 2 ( 4.1) 0 体重増加 5 ( 5.0) (10.2) 0 0 代謝および栄養障害 21 (20.8) 1 ( 1.0) 0 8 (16.3) 1 ( 2.0) 0 食欲不振 13 (12.9) ( 8.2) 0 0 a 複数の有害事象が報告された症例は 1 例としている いずれの投与群においても ほとんどの症例で因果関係が否定できない有害事象が報告され ダサチニブ及びイマチニブ投与群における発現頻度は 92% 及び 90% であった 因果関係が否定で

87 ダサチニブ水和物 Study CA Page 87 きない Grade 3 又は 4 の有害事象は ダサチニブ投与群の 58% イマチニブ投与群の 37% で報告された 全体としては ダサチニブまたはイマチニブとの因果関係が否定できない有害事象として 胃腸障害 ( 悪心 嘔吐 下痢等 ) 全身障害および投与局所様態( 疲労 発熱 無力症 末梢性浮腫 顔面浮腫等 ) 皮膚及び皮下組織障害( 皮疹等 ) が多く報告された 胸水及び Grade 3 又は 4 の呼吸困難はダサチニブ投与群のみで報告された また Grade 3 又は 4 の血小板減少症及び好中球減少症はダサチニブ投与群で多く報告された 一方 筋攣縮の発現頻度はイマチニブ投与群で高かった 表 因果関係が否定できない主な有害事象 ( クロスオーバー後 ) 症例数 (%) 器官別大分類 イマチニブ ダサチニブ投与群ダサチニブ イマチニブ投与群 N = 39 N = 15 基本語 全 Grade Grade 3, 4 Grade 5 全 Grade Grade 3, 4 Grade 5 a 全有害事象 36 (92.3) 20 (51.3) 0 12 (80.0) 3 (20.0) 0 胃腸障害 21 (53.8) 2 ( 5.1) 0 8 (53.3) 1 ( 6.7) 0 下痢 12 (30.8) (26.7) 0 0 悪心 5 (12.8) (26.7) 0 0 嘔吐 6 (15.4) 1 ( 2.6) 0 2 (13.3) 1 ( 6.7) 0 消化不良 1 (2.6) (20.0) 0 0 全身障害および投与局所様態 17 (43.6) 2 ( 5.1) 0 5 (33.3) 0 0 末梢性浮腫 5 (12.8) (20.0) 0 0 無力症 6 (15.4) 2 ( 5.1) 0 1 ( 6.7) 0 0 疲労 6 (15.4) ( 6.7) 0 0 皮膚および皮下組織障害 17 (43.6) 1 ( 2.6) 0 3 (20.0) 0 0 発疹 9 (23.1) 臨床検査 12 (30.8) 1 ( 2.6) 0 4 (26.7) 1 ( 6.7) 0 体重減少 6 (15.4) 血液およびリンパ系障害 13 (33.3) 13 (33.3) 0 2 (13.3) 2 (13.3) 0 好中球減少症 9 (23.1) 8 (20.5) 0 2 (13.3) 2 (13.3) 0 血小板減少症 8 (20.5) 5 (12.8) 貧血 4 (10.3) 2 ( 5.1) 0 1 ( 6.7) 1 ( 6.7) 0 神経系障害 12 (30.8) 1 ( 2.6) 0 3 (20.0) 0 0 頭痛 11 (28.2) (13.3) 0 0 筋骨格系および結合組織障害 12 (30.8) 1 ( 2.6) 0 1 ( 6.7) 0 0 筋痛 4 (10.3) ( 6.7) 0 0 四肢痛 4 (10.3) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 9 (23.1) 3 ( 7.7) 0 2 (13.3) 0 0 胸水 6 (15.4) ( 6.7) 0 0 呼吸困難 5 (12.8) 3 ( 7.7) 代謝および栄養障害 8 (20.5) ( 6.7) 0 0 食欲不振 6 (15.4) ( 6.7) 0 0 眼障害 1 ( 2.6) (26.7) 0 0 眼瞼浮腫 (20.0) 0 0 肝胆道系障害 3 ( 7.7) (13.3) 0 0 高ビリルビン血症 (13.3) 0 0 a 複数の有害事象が報告された症例は 1 例としている クロスオーバー後においても ほとんどの症例で因果関係が否定できない有害事象が報告され

88 ダサチニブ水和物 Study CA Page 88 イマチニブ ダサチニブ投与群及びダサチニブ イマチニブ投与群における発現頻度は 92% 及び 80% であった 全体としてはクロスオーバー前の有害事象の発現頻度と一致して 胃腸障害 ( 悪心 嘔吐 下痢等 ) 全身障害および投与局所様態( 無力症 疲労 末梢性浮腫等 ) 皮膚及び皮下組織障害 ( 皮疹等 ) が多く報告された 胸水はダサチニブに治療を変更した症例のうち 6 例 (15%) イマチニブに治療を変更した症例のうち 1 例 (7%) で報告された 血液毒性を除き 大部分の有害事象は Grade 1 または 2 であった 有害事象による投与中止クロスオーバー前にダサチニブ投与群で 12 例 (12%) イマチニブ投与群で 9 例 (18%) の症例が有害事象により投与を中止した 有害事象の内訳は ダサチニブ投与群では好中球減少症 血小板減少症 胸水 ( 各 2 例 ) 白血病の急性転化 頭痛 肺炎 心房細動 呼吸困難 体重減少 うつ病 ( 各 1 例 ) イマチニブ投与群では好中球減少症(2 例 ) 血小板減少症 嘔吐 下痢 腹痛 疼痛 関節滲出液 水疱 ( 各 1 例 ) であった クロスオーバー後にダサチニブを投与された 39 例中 3 例 (8%) イマチニブを投与された 15 例中 1 例 (7%) が有害事象により投与を中止した 有害事象の内訳は ダサチニブ投与では肝細胞融解性肝炎 発熱及び急性転化各 1 例 イマチニブ投与では嘔吐であった その他の重要な有害事象 クロスオーバー前の体液貯留の発現頻度について表 に示す 表 体液貯留 ( クロスオーバー前 ) a b 症例数 (%) ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 全 Grade Grade 3, 4 全 Grade Grade 3, 4 体液貯留 30 (30) 5 (5) 22 (45) 0 a 表在性浮腫 15 (15) 0 21 (43) 0 胸水 17 (17) 4 (4) 0 0 b その他 7 (7) 2 (2) 2 (4) 0 眼球浮腫 眼部腫張 眼瞼浮腫 眼窩浮腫 顔面浮腫 眼窩周囲浮腫 顔面腫張 重力性浮腫 限局性浮腫 末梢性浮腫 圧痕浮腫 性器浮腫 陰嚢浮腫を含む 浮腫 全身性浮腫 体液貯留 水分過負荷 急性肺水腫 非心原性肺水腫 肺水腫 肺うっ血 心嚢液貯留 心タンポナーデ 肺高血圧 拡張機能障害 心筋症 うっ血性心筋症 駆出率減少 心不全 うっ血性心不全 左室不全 腹膜滲出液 腹水を含む 体液貯留はダサチニブ投与群及びイマチニブ投与群のいずれにおいても報告されたが イマチニブ投与群では Grade 3 又は 4 の体液貯留は報告されなかった 胸水はダサチニブ投与群でのみ報告された 表在性浮腫の発現頻度はイマチニブ投与群の方が高かった ダサチニブ投与群の 2 例が Grade 1 又は 2 の胸水で投与を中止し イマチニブ投与群の 1 例が Grade 4 の関節滲出液で投

89 ダサチニブ水和物 Study CA Page 89 与を中止した 臨床検査値 1 血液学的検査クロスオーバー前後での血液毒性について表 及び表 に示す 表 クロスオーバー前の血液毒性 ( 最異常グレード ) 症例数 (%) ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 Grade 1-4 Grade 1, 2 Grade 3, 4 Grade 1-4 Grade 1, 2 Grade 3, 4 血小板減少症 88 (87) 31 (31) 57 (56) 28 (57) 21 (43) 7 (14) 好中球減少症 86 (85) 24 (24) 62 (61) 35 (71) 16 (33) 19 (39) 白血球減少症 82 (81) 61 (60) 21 (21) 36 (73) 28 (57) 8 (16) 貧血 99 (98) 81 (80) 18 (18) 47 (96) 43 (88) 4 (8) 輸血 濃厚赤血球 23 (23) 6 (12) 血小板 14 (14) 0 その他 1 ( 1) 0 ほとんどの症例で血液毒性が認められた 血小板減少症の発現頻度はダサチニブ投与群の方が高かった (87% vs 57%) Grade 3 又は 4 の血小板減少症 好中球減少症 貧血の発現頻度はダサチニブ投与群で高く Grade 3 又は 4 の白血球減少症の発現頻度はダサチニブ及びイマチニブ投与群で同程度であった Grade 3 又は 4 の血小板減少症又は好中球減少症の初回発現は いずれの投与群においても大部分の症例 (80% 以上 ) で投与開始 4 週以降であった ダサチニブ投与群では濃厚赤血球又は血小板輸血を要した症例が それぞれ 23% 及び 14% に見られたが イマチニブ投与群では濃厚赤血球輸血を要した症例は 12% であり 血小板輸血を要した症例はなかった 表 クロスオーバー後の血液毒性 ( 最異常グレード ) 症例数 (%) イマチニブ ダサチニブ投与群 N = 39 ダサチニブ イマチニブ投与群 N = 15 Grade 1-4 Grade 1, 2 Grade 3, 4 Grade 1-4 Grade 1, 2 Grade 3, 4 血小板減少症 33 (85) 17 (44) 16 (41) 7 (47) 5 (33) 2 (13) 好中球減少症 35 (90) 16 (41) 19 (49) 10 (67) 5 (33) 5 (33) 白血球減少症 31 (79) 23 (59) 8 (21) 11 (73) 11 (73) 0 貧血 39 (100) 33 (85) 6 (15) 12 (80) 8 (53) 4 (27) Grade 3 又は 4 の血小板減少症 好中球減少症 白血球減少症の発現頻度はイマチニブ ダサチニブ投与群で高く Grade 3 又は 4 の貧血の発現頻度はダサチニブ イマチニブ投与群で高かった

90 ダサチニブ水和物 Study CA Page 90 2 血液生化学的検査クロスオーバー前後の血液生化学的検査異常値について表 及び表 に示す 表 クロスオーバー前の血液生化学的検査異常値 ( 最異常グレード ) 症例数 (%) ダサチニブ投与群 N = 101 イマチニブ投与群 N = 49 Grade 1-4 Grade 1, 2 Grade 3, 4 Grade 1-4 Grade 1, 2 Grade 3, 4 ALT( 高値 ) 59 (58) 58 (57) 1 (1) 12 (24) 12 (24) 0 AST( 高値 ) 64 (63) 63 (62) 1 (1) 18 (37) 18 (37) 0 総ビリルビン ( 高値 ) 17 (17) 16 (16) 1 (1) 7 (14) 7 (14) 0 血清クレアチニン ( 高値 ) 37 (37) 37 (37) 0 20 (41) 20 (41) 0 血清カルシウム ( 低値 ) a 55 (58) 51(54) 4 (4) 23 (50) 23 (50) 0 血清リン ( 低値 ) 54 (53) 36 (36) 18 (18) 31 (63) 22 (45) 9 (18) a N=95( ダサチニブ ) N=46( イマチニブ ) 表 クロスオーバー後の血液生化学的検査異常値 ( 最異常グレード ) 症例数 (%) イマチニブ ダサチニブ投与群 N = 39 ダサチニブ イマチニブ投与群 N = 15 Grade 1-4 Grade 1, 2 Grade 3, 4 Grade 1-4 Grade 1, 2 Grade 3, 4 ALT( 高値 ) 22 (56) 21 (54) 1 ( 3) 2 (13) 2 (13) 0 AST( 高値 ) 19 (49) 19 (49) 0 4 (27) 4 (27) 0 総ビリルビン ( 高値 ) 4 (10) 4 (10) 0 5 (33) 5 (33) 0 血清クレアチニン ( 高値 ) 11 (28) 11 (28) 0 3 (20) 3 (20) 0 血清カルシウム ( 低値 ) 23 (59) 21 (54) 2 ( 5) 8 (53) 7 (47) 1 ( 7) 血清リン ( 低値 ) 18 (46) 15 (38) 3 ( 8) 10 (67) 5 (33) 5 (33) クロスオーバー前後で Grade 3 又は 4 の ALT AST 総ビリルビン 血清カルシウムの異常値を示した症例はごくわずかであった その他の臨床検査値異常として クロスオーバー前にダサチニブ投与群の 1 例及びイマチニブ投与群の 3 例で INR > 2( ベースライン :< 1.24) がみられた また イマチニブ ダサチニブ投与群で Grade 3 及び Grade 4 のクレアチンキナーゼの上昇が各 1 例 また ダサチニブ イマチニブ投与群で CK-MB( 定量 ) の増加が 1 例で認められた 考察通常用量のイマチニブに対して抵抗性を示す慢性期 CML の治療は困難であり 現在の治療オプションのほとんどは血球数を正常範囲に保つことを目標とした限られたもので 細胞遺伝学的効果は期待できない 通常用量のイマチニブに抵抗性の症例に対し イマチニブ 800 mg/ 日の投与が有効であったという結果が 3 つの小規模な臨床試験で得られているが この治療法の臨床データはまだ限られたものしかない 高用量イマチニブの有効性は主に低用量のイマチニブで効果が見られた後に効果の消失がみられた症例 ( 獲得抵抗性 ) から得られたものであり また 効果

91 ダサチニブ水和物 Study CA Page 91 は比較的短期間であった イマチニブ抵抗性又は不耐容の慢性期 CML 患者を対象とした臨床第 Ⅱ 相試験 (CA ) において ダサチニブは長期間の血液学的及び細胞遺伝学的効果を示した 186 例の中間解析結果では MCyR 率は 45% うちイマチニブ抵抗性の 127 例における MCyR 率は 31% であり この中にはイマチニブで一度も細胞遺伝学的効果が得られなかった症例も含まれていた 本治験では ダサチニブ投与群の治療期間 ( 中央値 13.7 ヵ月 ) はイマチニブ投与群の治療期間 ( 中央値 3.1 ヵ月 ) より長かったが これは初回治療として高用量イマチニブの投与を受けた症例の多くが効果不十分あるいは不耐容により早期にダサチニブ治療に切り替えたためであった なお 今回の治験ではダサチニブは 1 段階の増量が可能であったが イマチニブは 800 mg/ 日を超える用量での安全性が十分に検討されていないため 増量は不可とした 本治験の結果 ダサチニブ投与により高用量イマチニブよりも高い CCyR 率が得られ また 効果持続期間や無増悪生存期間 治療変更までの期間においてもダサチニブは高用量イマチニブを上回る効果を示しており 通常用量のイマチニブに対して抵抗性を示す慢性期 CML 患者においてダサチニブは高用量イマチニブよりも優れているという予備的なエビデンスが得られた 特にダサチニブは長い効果持続期間を示し ダサチニブ投与群で MCyR が得られた症例 53 例中 1 例のみで MCyR の喪失が認められているが 当該症例は骨髄抑制により 5 ヵ月以上の投与中断期間があった また CCyR 率は他剤の試験において CML の予後予測の指標となることが示されており ダサチニブ投与により生存期間の延長が期待できると考えられた 本治験では高用量のイマチニブを対照としたが 過去にイマチニブで細胞遺伝学的効果が得られた症例では高用量のイマチニブ投与によりある程度の有効性が認められ これまでの公表データを支持する結果が得られた 本治験の試験デザインの限界として イマチニブ抵抗性の定義が完全ではなく 通常用量のイマチニブ投与を更に継続していれば効果が得られたかもしれない症例が本治験に組み入れられた可能性は否定できない しかしながら これまでの使用経験から イマチニブでは治療開始 12 ヵ月後以降に初めて MCyR が得られた症例は少なく 本治験に組み入れられた症例のほとんど (89%) は 1 年を超えるイマチニブの投与歴を有していた もう 1 つの試験デザイン上の問題として 本治験では投与開始後 12 週目でクロスオーバーを可能としたため 高用量イマチニブを更に長期間投与していれば効果が得られていた可能性は否定できない しかしながら 12 週間という短期間であるものの ダサチニブ投与群では CCyR 率が 22% であったのに対し 高用量イマチニブ群での CCyR 率は 8% に過ぎなかった 症例の選択基準や各薬剤の投与期間が有害事象の発現頻度や重症度に影響すると考えられるため 本治験におけるダサチニブとイマチニブの安全性の比較は困難である 全症例が過去にイマチニブの投与を受けており 大部分が 600 mg/ 日の投与歴があったことを考えると イマチニブの用量を 800 mg/ 日に増量したことにより イマチニブに対する不耐容が生じる可能性は低いと考えられた さらに 本治験における高用量イマチニブの投与期間は比較的短かった しかしながら 本治験の安全性評価結果から ダサチニブと高用量イマチニブの重要な違いが示唆された ダサチニブでは骨髄抑制 特に血小板減少がより高頻度に見られた これはダサチニブが

92 ダサチニブ水和物 Study CA Page 92 BCR-ABL に対しより強力な阻害作用を有しており BCR-ABL を発現する白血病細胞が投与開始後急速に減少することによる可能性が考えられる また ダサチニブはイマチニブと異なり P- 糖タンパクの基質ではないため 造血前駆細胞中で高い濃度が得られる可能性も考えられる 骨髄抑制が見られた症例ではほとんどの場合短期間の投与中断や減量によって回復が見られたが 輸血を必要とした症例もあった 体液貯留はいずれの投与群においても見られたが イマチニブ投与群では表在性浮腫が主であったのに対し ダサチニブ投与群では胸水が多く発現した ダサチニブによる胸水発現のメカニズムは不明であるが 仮説としては PDGF 受容体の阻害が考えられる 早期発見と投与中断 利尿薬またはステロイドパルス療法 及びその後の減量により 胸水を発現した全例で回復が見られた ダサチニブ投与群で見られたその他の有害事象の多くは原疾患または合併症に関連したもので ほとんどの有害事象は Grade 1 または 2 であり 自然に回復した 不耐容による投与中止例の割合が低いこと また イマチニブからダサチニブへ治療を変更した症例で高い有効性が得られたことから ダサチニブはこの患者集団において忍容性があり かつ有効であると考えられる 本治験の結果から ダサチニブとイマチニブのベネフィット / リスクに重要な違いがあることが示された 両薬剤の違いは 治療変更までの期間で顕著に見られたが この評価は有効性 ( 効果なし 疾患の増悪 ) 及び安全性 ( 不耐容による治療変更 治療中止 ) の両方のエンドポイントを含み 治療指数の全体的な評価である ダサチニブ投与群では高用量イマチニブ群に比べ治療変更までの期間及び無増悪生存期間の延長がみられ この患者集団における臨床上の有用性が明らかとなった ダサチニブの有用性は治療を変更した症例においても認められた 追跡調査期間は比較的短いものの 治療変更後の MCyR 率はイマチニブからダサチニブへ治療を変更した症例の方がダサチニブからイマチニブへ治療を変更した症例よりも高く また 初回治療のダサチニブで疾患の増悪が見られた 又はダサチニブが無効であった症例ではイマチニブ 800 mg/ 日の効果は見られなかった 本無作為化試験の結果 400~600 mg/ 日のイマチニブに対して抵抗性を示す慢性期 CML 患者において ダサチニブは速やか かつ優れた細胞遺伝学的効果を発揮することが確認された ダサチニブはこのような患者集団において忍容性及び有効性において現在の治療オプションである高用量イマチニブに優る臨床的な有用性を有していると考えられる 結論 1 日 400~600 mg/ 日のイマチニブに抵抗性の慢性期 CML 患者において ダサチニブ 1 回 70 mg 1 日 2 回投与は有効性を示し 投与開始後 12 週の時点において MCyR 率 36% CCyR 率 22% が得られた ダサチニブはこれまで治療が困難であったイマチニブで細胞遺伝学的効果が得られない症例やイマチニブ 600 mg/ 日以上で効果が得られない / 疾患の増悪がみられた症例においても有効性を示した

93 ダサチニブ水和物 Study CA Page 93 1 日 400~600 mg/ 日のイマチニブに抵抗性の慢性期 CML 患者において 高用量 (800 mg/ 日 ) のイマチニブはある程度の有効性を示した ( 投与開始後 12 週の時点における MCyR 率 29% CCyR 率 8%) ダサチニブ投与群では高用量イマチニブ投与群より長い無増悪生存期間 治療変更までの期間が得られた 高用量イマチニブからダサチニブに治療を変更した症例では高い血液学的及び細胞遺伝学的効果が得られた ダサチニブの安全性プロファイルは許容できるものであった

94 ダサチニブ水和物 Study CA Page 94

95 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA メシル酸イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期 移行期並びに急性期慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象とし 安全性 薬物動態及び薬力学の検討を目的とした BMS の臨床第 I 相試験 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相第 I 相治験の目的主要目的 : メシル酸イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病 ( 以下 CML と略す ) 及びフィラデルフィア染色体陽性 ( 以下 Ph+ と略す ) 急性リンパ性白血病 ( 以下 ALL と略す ) を対象とし 本薬 1 日 1 回あるいは 2 回を 5 日投与 2 日休薬又は連日投与により 最大耐量 ( 以下 MTD と略す ) 最大許容量( 以下 MAD と略す ) 及び用量制限毒性 ( 以下 DLT と略す ) を検討し 臨床第 II 相試験の推奨用量を求める 副次目的 : 1. ダサチニブの安全性と忍容性を評価する 2. ダサチニブの血漿中薬物動態を検討する 3. ダサチニブの血液学的 細胞遺伝学的及び分子生物学的有効性を予備的に検討する 4.CML 又は Ph+ ALL 患者の末梢血試料における BCR-ABL SRC 関連タンパクの発現及び SRC キナーゼ活性に関するバイオマーカーに対するダサチニブの作用を検討する 5.BCR-ABL 遺伝子の点突然変異を解析し CML 又は Ph+ ALL 細胞のイマチニブに対する抵抗性のメカニズムを検討するとともに これらに関するダサチニブの効果を予備的に検討する 治験オープンラベル試験 用量漸増法デザイン慢性期 CML では 1 日 1 回投与及び 1 日 2 回投与を検討したが 他の病態では 1 日 2 回投与のみ検討した 対象疾患対象疾患 :14 歳以上の CML あるいは Ph+ALL 患者 選択 / 除外基準 被験者数 選択基準 1. 慢性期 CML( 基準は CA と同様 : 表 参照 ) 2. 以下の基準のいずれかに該当する移行期 CML 末梢血及び骨髄中の芽球が 15% 以上 30% 未満 末梢血中の好塩基球が 20% 以上 末梢血及び骨髄中の芽球と前骨髄球の和が 30% 以上かつ芽球が 30% 未満 治療との関連がなく 血小板数が 100,000/mm 3 未満 3. 以下の基準のいずれかに該当する急性期 CML 又は Ph+ALL 末梢血又は骨髄中の芽球が 30% 以上 肝 脾以外の髄外浸潤 4. 以下に定義するイマチニブに血液学的に初期あるいは獲得抵抗性であるか不耐容の患者 慢性期 CML と診断された患者で イマチニブ 1 日 400 g 以上の投与を 3 ヵ月間以上行っても血液学的完全寛解 ( 以下 CHR と略す ) が得られない場合 ( 初期抵抗性 ) 移行期あるいは急性期 CML と診断された患者で イマチニブを 3 ヵ月間以上投与しても血液学的寛解が得られない場合 ( 初期抵抗性 ) 慢性期 CML と診断された患者で CHR 達成後白血球数が 10,000/mm 3 以上となった場合 ( 獲得抵抗性 ) 移行期あるいは急性期 CML と診断された患者で イマチニブ治療により血液学的寛解達成後悪化した場合 ( 獲得抵抗性 ) 非血液毒性によりイマチニブの投与を中止した場合 他の選択基準及び除外基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 計 91 例慢性期 CML:45 例 移行期 CML:12 例 骨髄芽球性急性期 CML:23 例 リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL:11 例

96 ダサチニブ水和物 Study CA Page 96 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目投与方法 有効性 安全性の評価項目 内容 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 :5mg 錠及び 50mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間 1 日 1 回 (QD) あるいは 1 日 2 回 (BID) 投与を 5 日間投与 +2 日間休薬又は連日投与のスケジュールで行った また 有害事象あるいは疾患の増悪の対応のため 4 週間投与以降同一症例で用量の調節を可とした 各コホート別の投与スケジュールを以下に示す コホート投与スケジュール投与量レベル (mg/ 日 ) 慢性期 CML QD 5 日間投与 +2 日間休薬 15, 30, 50, 75, 105, 140, 180 慢性期 CML BID 5 日間投与 +2 日間休薬 25, 35, 50, 70 慢性期 CML BID 連日投与 70, 90 移行期 CML BID 連日投与 50, 70, 90, 120 骨髄芽球性急性期 CML BID 連日投与 50, 70, 90, 120 リンパ芽球性急性期 BID 連日投与 35, 50, 70, 90 CML 又は Ph+ALL 上記の投与量レベルを初回投与量として 3 症例に 4 週間投与した 1 例で DLT が発現した場合 その投与量レベルに症例を追加し合計 6 症例とした 各投与量レベルで DLT を発現した症例が 1/3 未満である場合 次投与量レベルへの増量を行った 投与は疾患の増悪がみられるか 又は忍容できない毒性が発現するまで継続した 有効性 : 血液学的効果慢性期 CML:Study CA と同様の基準 ( 表 参照 ) 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL 以下の CHR あるいは NEL の基準をすべて満たす場合 血液学的 major 寛解 ( 以下 MaHR と略す ) とする CHR は以下の基準を満たした 4 週間後以降に再度この基準を満たした場合で かつこの期間中少なくとも NEL の基準を満たした場合に確定する NEL は以下の基準を 4 週間以上維持した場合に確定する CHR あるいは NEL の基準の維持が 4 週間未満であった場合には MiHR とする また この寛解期間中に anagrelide あるいはヒドロキシカルバミドの併用が行われていてはならない CHR 1. 白血球数が施設基準値上限以下 2. 好中球数が 1,000/mm 3 以上 3. 血小板数が 100,000/mm 3 以上 4. 末梢血中に芽球 前骨髄球を認めない 5. 骨髄中の芽球が 5% 以下 6. 末梢血中の骨髄球と後骨髄球の和が 5% 未満 7. 末梢血中の好塩基球が施設基準値上限以下 8. 肝腫大及び脾腫を含め髄外白血病を認めない NEL 1. 白血球数が施設基準値上限以下 2. 末梢血中に芽球 前骨髄球を認めない 3. 骨髄中の芽球が 5% 以下 4. 末梢血中の骨髄球と後骨髄球の和が 5% 未満 5. 末梢血中の好塩基球が施設基準値上限以下 6. 肝腫大及び脾腫を含め髄外白血病を認めない 7. 血小板が 20,000/mm 3 以上 100,000/mm 3 未満又は好中球が 500/mm 3 以上 1,000/mm 3 未満 MiHR 1. 骨髄中又は末梢血液中の芽球が 15% 未満 2. 骨髄中及び末梢血中の芽球と前骨髄球の和がいずれも 30% 未満 3. 末梢血中の好塩基球が 20% 未満 4. 肝腫大あるいは脾腫以外に髄外白血病を認めない

97 ダサチニブ水和物 Study CA Page 97 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目有効性 安全性の評価項目 内容血液学的寛解率 MaHR 率は 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の投与例のうち 最良効果が MaHR(CHR 又は NEL) に該当する症例の割合とする CHR 率は 投与例のうち最良効果が CHR に該当する症例の割合とする MiHR 率は 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の投与例のうち 最良効果が MiHR に該当する症例の割合とする 血液学的寛解(OHR) 率は 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の投与例のうち 最良効果が MaHR あるいは MiHR に該当する症例の割合とする 血液学的寛解期間 MaHR 期間については 最良効果が MaHR であった移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の症例について 最初に MaHR に合致した日から 4 週間以降の増悪または死亡までの期間を月単位で算出する 血液学的寛解期間については 最良効果が MaHR 又は MiHR であった移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の症例について 最初に MaHR 又は MiHR に合致した日から 4 週間以降の増悪又は死亡までの期間を月単位で算出する CHR 期間については 最良効果が CHR であった慢性期 CML の症例について 最初に CHR に合致した日から 4 週間以降の増悪又は死亡までの期間を月単位で算出する なお 疾患の増悪 増悪による中止 又は死亡した以外の症例は 最終の血液学的検査の日をもって評価を終了した 血液学的寛解到達期間 MaHR 到達期間については 最良効果が MaHR であった移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の症例について 最初に MaHR に合致した日までの期間を月単位で算出する 血液学的寛解到達期間については 最良効果が MaHR 又は MiHR であった移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の症例について 最初に MaHR 又は MiHR に合致した日までの期間を月単位で算出する CHR 到達期間については 最良効果が CHR であった慢性期 CML の症例について 最初に CHR に合致した日までの期間を月単位で算出する 細胞遺伝学的効果細胞遺伝学的効果については 骨髄中の分裂中期細胞の Ph+ 染色体の割合に基づいて以下の通 り決定する 細胞遺伝学的寛解の分類 CCyR 0% PCyR 1-35% Minor CyR 36-65% Minimal CyR 66-95% No Response % 骨髄中分裂中期細胞における Ph+ 染色体の割合 細胞遺伝学的寛解率 MCyR 率は 投与例における CCyR あるいは PCyR に達した症例の割合とする 細胞遺伝学的寛解期間 MCyR 期間は最良効果が CCyR 又は PCyR の症例において 最初に CCyR または PCyR に達した日から 増悪又は死亡までの期間を月単位で算出する なお 疾患の増悪 増悪による中止 又は死亡した以外の症例は 最終の細胞遺伝学的検査の日をもって評価を終了した 細胞遺伝学的寛解到達期間 MCyR までの期間については 最良効果が CCyR 又は MCyR であった症例について 最初に CCyR 又は PCyR に合致した日までの期間を月単位で算出する 分子生物学的効果リアルタイム PCR 定量法 ( 以下 RQ-PCR と略す ) を用い 末梢血中の BCR-ABL 転写産物を定量する 3 log 以上の減少を major 分子生物学的寛解とする

98 ダサチニブ水和物 Study CA Page 98 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目有効性 安全性の評価項目 薬物動態 薬力学の評価基準 内容安全性 : MTD MAD DLT 及び臨床第 II 相試験における推奨用量を求める 安全性の評価は有害事象 臨床検査値異常変動及び心電図所見によって検討する DLT はダサチニブ投与 28 日以内に発現した因果関係の否定できない以下の有害事象と定義した 1) 治療又は予防によっても認められる Grade 3 又は 4 の悪心 嘔吐 2) Grade 3 以上の非血液毒性 3) 治験責任医師等により治験薬の投与中止が必要と判断される毒性 (Grade を問わない ) 4) 回復の遅延により 14 日間以上の休薬を要する非血液毒性 5) 500 msec を超える QTc 間隔延長 6) 慢性期 CML:7 日間以上持続する Grade 4 の好中球減少症移行期 急性期 CML 又は Ph+ALL:21 日間以上持続する Grade 4 の好中球減少症又は敗血症に至る発熱性好中球減少症 7) 慢性期 CML:25,000/mm 3 以下の血小板減少症又は血小板の輸血を必要とする出血 DLT が 2/6 に見られた用量を MAD とし その 1 段階下の用量を MTD とする 薬物体内動態 : 5 日間投与 2 日間休薬の投与スケジュールでは 1 日目 5 日目と 26 日目に 連日投与スケジュールでは 1 日目と 29 日目に 薬物体内動態検討のための採血を実施する 薬力学 : 投与開始前及び疾患が悪化した時の BCR-ABL 遺伝子の変異を評価する また ダサチニブのバイオマーカー ( 末梢血試料におけるリン酸化 CRKL 及びリン酸化 SRC) に対する作用を探索的に検討する 経時的に測定した血漿中濃度を基にダサチニブ及び BMS の PK パラメータを算出した ダサチニブの PK パラメータとして Cmax, Tmax, AUC(TAU), CLo( 見かけの経口クリアランス ) t 1/2, Vz/F( 見かけの分布容積 ) 又は AI ( 累積係数 ) を算出し BMS の PK パラメータとして Cmax, Tmax 及び AUC(0-T) を算出した 予め設定した時間に血液を採取し BMS の薬力学活性を検討するために末梢血単核球におけるリン酸化 Crkl 及びリン酸化 SRC を測定した 解析方法解析方法 : 有効性 : 寛解率は 抵抗性例と不耐容例に分けて算出し 95% 信頼区間を推定する 寛解期間 寛解到達期間に関しては Kaplan-Meier 法を用いて中央値及び 95% 信頼区間を推定する 安全性 : 有害事象は MedDRA の version 9.0 に従い 器官分類する 有害事象の重症度は NCI-CTCAE の version 3.0 を用いて判断する 薬物動態 : ダサチニブ及び BMS の PK パラメータの要約統計量を 病期別 ( 慢性期とそれ以外 [ 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL] ) 投与方法別 (Q5D, B5D, B7D) 投与量及び試験日別に一覧表にした また ダサチニブの Tmax, t 1/2, CLo 及び Vz/F を病期 投与方法及び投与量に関係なく試験日ごとに要約した Cmax, AUC(TAU), AUC(0-T) 及び AI については幾何平均値及び変動係数を示した Tmax については中央値 最小値及び最大値を示した CLo, Vz/F 及び t 1/2 については平均値及び標準偏差を示した さらに ダサチニブの線形性を評価するため 投与方法 (QD 及び BID) で分けた場合と 全投与方法を併せた場合で 投与量の対数に対する AUC(TAU) の対数の直線回帰分析を行った 解析する際には BID の AUC(TAU) 及び投与量を QD の AUC(TAU) 及び投与量と比較できるように 2 倍し 回帰モデルのパラメータについて 点推定値及び 90% 信頼区間を求めた ダサチニブの薬物動態に及ぼす病期 年齢 性別及び人種の影響を検討するため 病期別 年齢別 (65 歳未満と 65 歳以上 ) 性別及び人種別 ( 白人とその他 ) の CLo の要約統計量及び箱ひげ図を試験日ごとに示した Vz/F 及び t 1/2 についても 要約統計量及び箱ひげ図を示した 体表面積 (BSA) 又は体重に対する CLo の散布図を試験日ごとに示し 更に回帰分析を行った 薬力学 :Q5D 又は B5D のスケジュールで投与を受けている症例からサイクル 1 の 1 及び 26 日目における投与前 投与後 4 8 及び 24 時間 並びにサイクル 1 の 8 日目及びサイクル 2 の 1 日目 (26/29 日目 ) の投与前に採血し リン酸化 Crkl リン酸化 SRC 及び総 SRC を評価した また 連日投与を受けている症例についても サイクル 1 及び 2 の 1 日目における投与前 投与後 4, 8 及び 24 時間 並びにサイクル 1 の 8 日目における投与前に採血し 評価した ベースライン値には 1 日目の投与前値を用いた

99 ダサチニブ水和物 Study CA Page 99 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目解析方法 治験期間 内容リン酸化 SRC 値 (%) は総 SRC 測定値に対するリン酸化 SRC 測定値の割合 ( リン酸化 SRC 測定値 / 総 SRC 測定値 ) で示した 1 日目の投与前のリン酸化 SRC 測定値が 31.2 pg/ml 未満又は総 SRC 測定値が 31.2 U/mL 未満であれば リン酸化 SRC 値を算出しなかった また 投与後の総 SRC 測定値が 31.2 U/mL 未満であれば リン酸化 SRC 値は算出しなかった リン酸化 SRC 測定値が 31.2 pg/ml の場合 定量下限である 15.6 pg/ml の 1/2 の値である 7.8 pg/ml を用いてリン酸化 SRC 値を算出した リン酸化 Crkl 及びリン酸化 SRC(%) について 投与前値からの阻害率 (%) を含めて症例ごとに一覧表にした また 1 日目及び 26/29 日目における投与後 4 及び 24 時間のリン酸化 Crkl 及びリン酸化 SRC の阻害率を 投与方法別 (QD 及び BID) に要約した 2003 年 11 月 6 日から 2006 年 3 月 1 日 症例の内訳 症例の内訳を図 に示す 図 2.6-1: 症例の内訳 (CA180002) 組み入れ症例数 N = 92 投与症例数 N = 91 投与せず N = 1( 病態悪化のため ) 解析対象 N = 91 慢性期 CML QD N = 22 慢性期 CML BID N = 23 移行期 CML BID N = 12 骨髄性急性期 CML BID N = 23 リンパ性急性期 CML 又は Ph+ALL BID N = 11 本治験には 20 年月日の組み入れ終了までに 92 例が組み入れられた うち 1 例は 組み入れ後急激に悪化したため 化学療法を施行し 本治験薬の投与を行わなかった 慢性期 CML の 45 例では 22 例で 1 日 1 回投与を行い 23 例で 1 日 2 回投与を行った 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の 46 例はすべて 1 日 2 回投与であった 治験薬の投与を受けた 91 例はすべて治験を終了し そのうち 46 例 (51%) が継続投与試験 (Study CA ) に移行した 継続投与試験に移行した症例のほとんどが慢性期 CML(37 例 80%) 又は移行期 CML(5 例 11%) であった 継続投与試験に移行しなかった 45 例の中止理由としては 疾患の増悪 (26 例 ) 死亡(10 例 ) その他(6 例 ;1 例は固形癌の増悪 5 例は骨髄移植 ) 及び患者の要望によるもの (3 例 ) であった ( 表 2.6-2) 疾患進行により試験を中止した 26 例のほとんどは骨髄性急性期 CML(10 例 38%) 又はリンパ性急性期 CML/Ph+ALL(8 例 31%) であった

100 ダサチニブ水和物 Study CA Page 100 表 症例の内訳 治験薬投与 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 移行期 CML 症例数 (%) 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = 91 投与例 22 (100) 23 (100) 12 (100) 23 (100) 11 (100) 91 (100) 中止 2 ( 9.1) 6 (26.1) 7 19 (82.6) 11 (100) 45 (49.5) (58.3) 中止理由疾患の増悪 1 ( 4.5) 3 ( 13.0) 4 10 (43.5) 8 (72.7) 26 (28.6) (33.3) 患者の希望 0 2 (8.7) 1 (8.3) ( 3.3) 死亡 0 1 (4.3) 1 (8.3) 7 (30.4) 1 (9.1) 10 (11.0) その他 1 ( 4.5) 0 1 ( 8.3) 2 (8.7) 2 (18.2) 6 ( 6.6) 合計 人口統計学的特性 人口統計学的特性を表 に示す 表 人口統計学的特性 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = 91 年齢 平均 中央値 最小 - 最大 SD 歳未満 15 (68) 9 (39) 8 (67) 18 (78) 8 (73) 58 (64) 65 歳以上 7 (32) 14 (61) 4 (33) 5 (22) 3 (27) 33 (36) 性別 男性 11 (50) 14 (61) 4 (33) 14 (61) 10 (91) 53 (58) 女性 11 (50) 9 (39) 8 (67) 9 (39) 1 (9) 38 (42) 人種 白人 16 (73) 20 (87) 8 (67) 17 (74) 9 (82) 70 (77) 黒人 2 ( 9) 3 (13) 1 ( 8) 2 ( 9) 2 (18) 10 (11) アジア人 3 (14) 0 1 ( 8) ( 4) その他 1 (5) 0 2 (17) 4 (17) 0 7 ( 8) ECOG 0 18 (82) 18 (78) 4 (33) 11 (48) 5 (45) 56 (62) PS 1 4 (18) 5 (22) 7 (58) 12 (52) 3 (27) 31 (34) ( 8) 0 2 (18) 3 ( 3) ( 9) 1 (1 ) 合計 91 例の年齢の中央値は 57 歳で 1/3 は 65 歳以上であった ほとんどは白人で 投与前の PS は 0 又は 1 がほとんどであり PS 2 及び PS 3 は 4 例で そのうち 1 例は移行期 CML 3 例はリンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL であった

101 ダサチニブ水和物 Study CA Page 101 現病歴 前治療 登録時の病態を表 に示す 表 現病歴 前治療 登録時の病態 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 症例数 (%) 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 初診からの 中央値 期間 ( 月 ) 最小 - 最大 前治療 移植 2 (9) (22) 5 (45) ( イマチニ 放射線療法 0 1 (4) 0 3 (13) 2 (18) ブ以外 ) 薬剤 22 (100) 23 (100) 12 (100) 22 (96) 11 (100) 化学療法 9 (41) 14 (61) 5 (42) 15 (65) 10 (91) インターフェロン 19 (86) 22 (96) 9 (75) 12 (52) 2 (18) ヒドロキシカルバミド /anagrenide 22 (100) 23 (100) 11 (92) 18 (78) 6 (55) 髄外浸潤 (26.1) 1 (9.1) 白血球数 中央値 19,200 45,700 22,300 20,500 14,500 最小 - 最大 2, , ,600 1, , ,300 1, ,600 <20,000/mm 3 11 (50.0) 6 (26.1) 5 (41.7) 11 (47.8) 6 (54.5) 20,000/mm 3 11 (50.0) 17 (73.9) 7 (58.3) 12 (52.2) 5 (45.5) 血小板数 中央値 352, , ,500 39,000 39,000 最小 - 最大 87,000-2,166,000 52, ,000 4,000-1,710,000 7,000-1,057,000 7, ,000 <100,000/mm 3 1 ( 4.5) 2 ( 8.7) 4 (33.3) 17 (73.9) 8 (72.7) 100,000/mm 3 21 (95.5) 21 (91.3) 8 (66.7) 6 (26.1) 3 (27.3) 末梢血中 中央値 好塩基球 最小 - 最大 (%) <20% 20 (90.9) 23 (100) 9 (75.0) 21 (91.3) 11 (100) 20% 2 (9.1) 0 3 (25.0) 2 (8.7) 0 末梢血中芽球 中央値 (%) 最小 - 最大 <15% 22 (100) 23 (100) 12 (100) 7 (30.4) 3 (27.3) 15-30% (17.4) 4 (36.4) 30% (52.2) 4 (36.4) 骨髄中芽球 中央値 (%) 最小 - 最大 <15% 22 (100) 22 (95.7) 7 (58.3) 4 (17.4) 2 (18.2) 15-30% (33.3) 1 ( 4.3) 0 30% (78.3) 9 (81.8) ヘモグロビン 中央値 最小 - 最大 例のうち イマチニブ抵抗性が 86% 不耐容が 14% であった 多くの症例は長期間にわたり治療を受けており CML と診断されてから本治験薬投与までの期間の中央値は 最も長かった慢

102 ダサチニブ水和物 Study CA Page 102 性期 CML の 1 日 2 回投与を受けた症例では 103 ヵ月 (36~207 ヵ月 ) 最も短かったリンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL で 25 ヵ月 (7~70 ヵ月 ) であった 13 例 ( 慢性期 CML QD:5 例及び BID:4 例 移行期 CML:2 例 骨髄芽球性急性期 CML: 1 例 リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL:1 例 ) がイマチニブ不耐容として組み入れられた 慢性期 CML では 3 例が肝機能検査値異常 1 例が多関節虚血壊死 3 例が発疹 1 例が Grade 3 の疲労 1 例が Grade 4 のうつによる不耐容であった 移行期 CML では 肝機能検査値異常 1 例 発疹 1 例であった 骨髄芽球性急性期 CML では 骨痛によるイマチニブ投与中止が 1 例 リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL では肝機能検査値異常 1 例であった 骨髄芽球性急性期 CML の 1 例を除く全例で イマチニブ以外の治療を受けていた 20% 以上で用いられていた治療は ヒドロキシカルバミド 88% インターフェロン 70% シタラビン 53% 治験薬 21% であった 慢性期 CML の 1 例 骨髄芽球性急性期 CML の 3 例 リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL の 2 例の計 6 例が 前治療として放射線療法を受けていた 骨髄芽球性急性期 CML の 5 例 リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL の 5 例及び慢性期 CML の 2 例は 骨髄移植を受けていた 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL の 46 例中 7 例は 髄外白血病を有していた 慢性期 CML では 過半数の症例で投与前の白血球数が 20,000/mm 3 以上であった 3 例で投与開始日の血小板数が 100,000/mm 3 未満であったが うち 2 例はスクリーニング期間の血小板数が 100,000/mm 3 以上であった 2 例で 末梢血中の好塩基球が 20% 以上であった うち 1 例は スクリーニング時には 19% であったが 投与 1 日目には 24% であり 他の 1 例は スクリーニング時には 4% 投与 1 日目には 25% であったが その後 302 日目まではすべて 20% 未満であった 移行期 急性期 CML あるいは Ph+ALL に関しては 投与開始日又は数日前のデータを表 に示したが 適格性の判断に使用した投与 2-4 週間前の検査データとは異なっている 移行期 急性期 CML あるいは Ph+ALL に関しては ダサチニブの治療が開始できるよう白血球数または血小板数をコントロールするため 適格性の確認後にヒドロキシカルバミドの投与を頻回受けている 移行期 CML では 適格性の基準として 3 例で末梢血中の好塩基球が 20% 以上であり 4 例で骨髄中の芽球が 15% 以上 30% 未満であり 5 例で CML による血小板減少症がみられていた 急性期 CML/Ph+ALL では 7 例を除き骨髄中の芽球が 30% 以上あることから ここに分類された 骨髄中の芽球が 30% 未満であった 7 例では 4 例は髄外白血病を有しており 1 例は投与 29 日前の骨髄中芽球が 30% 未満であったが投与 3 日前の末梢血中芽球が 71% であり 1 例は投与 63 日前の骨髄中芽球が 10% であったが投与 3 日前の末梢血中芽球が 32% で投与 2 日後の骨髄中芽球が 30% であった 残る 1 例は投与 2 週間前の骨髄中芽球が 3% であったが 181 日前には 46% であった この症例は治験責任医師により急性期と診断されたが 骨髄中芽球が 3% であったベースラインより 4 週間前にフルダラビン シタラビンの投与を受けていた 前治療のイマチニブの効果について表 に示す

103 ダサチニブ水和物 Study CA Page 103 表 前治療イマチニブの投与歴及び効果 最高 1 日投与量 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 症例数 (%) 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL 合計 N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = mg 未満 ~600 mg 7 (32) 10 (43) 4 (33) 10 (43) 3 (27) 34 (37) 600 mg 超 15 (68) 13 (57) 8 (67) 13 (57) 8 (73) 57 (63) 投与期間 1 年未満 2 (9) 2 (9) 3 (25) 7 (30) 7 (64) 21 (23) 1-3 年 9 (41) 6 (26) 3 (25) 7 (30) 3 (27) 28 (31) 3 年超 11 (50) 15 (65) 6 (50) 9 (39) 1 ( 9) 42 (46) 最良血液 CHR 18 (82) 17 (74) 8 (67) 15 (65) 9 (82) 67 (74) 学的効果 NEL MiHR 不変 4 (18) 4 (17) 2 ( 17) 2 ( 9) 1 ( 9) 13 (14) 増悪 (17) 1 ( 9) 5 ( 5) 評価不能 0 2 (9) 2 (17) 2 ( 9) 0 6 ( 7) 最良細胞 CCyR 5 (23) 3 ( 13) 2 (17) 2 ( 9) 3 (27) 15 (16) 遺伝学的 PCyR 7 (32) 4 (17) 2 (17) 2 ( 9) 0 15 (16) 効果 Minor CyR 1 ( 5) 1 ( 4) ( 2) Minimal CyR 2 (9) ( 4) 0 3 ( 3) 不変 7 (32) 13 (57) 6 (50) 10 (43) 4 (36) 40 (44) 増悪 (13) 0 3 ( 3) 評価不能 0 2 (9) 2 (17) 5 (22) 4 (36) 13 (14) 前治療イマチニブの 1 日投与量として最高 600 mg 超の投与を受けていた症例は 63% を占め 残る症例は 400~600 mg の投与を受けていた イマチニブの 1 日用量が 400mg 未満で治療されていたものはなかった 約半数 (46%) の症例が 3 年を超える期間イマチニブの投与を受けていた 表 において イマチニブにより NEL を達成後に CHR が得られた症例は最良血液学的効果として CHR に また イマチニブにより慢性期に CHR が得られ 急性期に NEL となった症例の場合も最良血液学的効果として CHR にカウントしている この結果 本治験においては 前治療イマチニブの最良血液学的効果が NEL 又は MiHR である移行期 急性期 CML あるいは Ph+ALL の症例は 1 例もなかった 前治療イマチニブの効果として 最も CHR 率が高かったのはリンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL で 82% であった 最も低かったのは 骨髄芽球性急性期 CML で 65% であった 慢性期 CML での CHR 率は BID 群では 74% と QD 群の 82% よりも低かった MCyR 率は 慢性期 CML の QD 群で最も高く 55% であり 骨髄芽球性急性期 CML で最も低く 17% であった 薬剤の曝露 病態別に治験薬の投与量コホート別の症例数を表 に示す

104 ダサチニブ水和物 Study CA Page 104 表 治験薬の病態別 投与コホート別症例数 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL 初回投与量 N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = mg QD mg QD mg QD mg QD mg QD mg QD mg QD mg BID mg BID mg BID mg BID mg BID mg BID 治験は最初 1 日 1 回 (QD) の投与スケジュールで 慢性期 CML 患者を対象に開始した 4 ヵ月後 1 日 2 回 (BID) の投与スケジュールの組み入れを開始し 7 ヵ月後に移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の組み入れを開始した 治験薬の投与量 投与期間を表 に示す この集計では 投与中断 投薬誤り スケジュールに従った 2 日間の休薬 (5 日間投与 2 日間休薬のスケジュールの場合 ) を含んでいる 表 治験薬の投与量 投与期間 ( 月 ) 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 中央値 最小 - 最大 ヵ月以下 0 2 ( 8.7) 4 (33.3) 8 (34.8) 6 (54.5) 3-6 ヵ月 2 ( 9.1) 2 ( 8.7) 1 ( 8.3) 7 (30.4) 3 (27.3) 6-12 ヵ月 1 ( 4.5) 4 (17.4) 1 ( 8.3) 5 (21.7) 2 (18.2) 12 ヵ月超 19 (86.4) 15 (65.2) 6 (50.0) 3 (13.0) 0 慢性期 CML のほとんどは ダサチニブを 6 ヵ月以上 (3.6~27.5 ヵ月 ) 服用していた 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL では半数以上が 3 ヵ月以上 (0.2~22 ヵ月 ) 服用していた しかし リンパ芽球性急性期 CML の約半数は投与期間が 3 ヵ月以下であった 本治験では 効果を最大限にするため 安全性に問題がなければ 4 週間目以降の症例ごとの増量を可能としていた 病態別 各投与量コホート別に初回投与量を表 に示す

105 ダサチニブ水和物 Study CA Page 105 表 病態別 投与量コホート別 1 日平均投与量 1 日平均投与量中央値 ( 最大 最小 ) 慢性期 CML 慢性期 CML 骨髄芽球性リンパ芽球性急性期移行期 CML QD BID 急性期 CML CML 又は Ph+ALL 初回投与量 N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = mg QD 89 (69, 105) mg QD 41 (30, 50) mg QD 68 (53, 93) mg QD 89 (74, 169) mg QD 122 (80, 178) mg QD 140 (108, 153) mg QD 168 (78, 180) mg BID - 34 (16, 53) mg BID - 35 (19, 50) (34, 34) 50 mg BID - 53 (50, 65) 49 (37, 60) 50 (34, 56) 50 (50, 50) 70 mg BID - 58 (49, 67) 61 (38, 84) 70 (52, 70) 70 (70, 70) 90 mg BID - 65 (40, 87) 90 (90, 90) 90 (86, 92) 89 (74, 90) 120 mg BID (87, 120) 120 (113, 120) - 計 91 (30, 180) 50 (16, 87) 77 (37, 120) 70 (34, 120) 70 (34, 90) QD 及び BID で実施した慢性期 CML では 1 日投与量 70 mg 以下で開始した 19 例中 15 例で増量が行われ 12 例は最終投与量が初回投与量よりも高かった 1 日投与量 100 mg 以上で開始した 18 例中 3 例で増量が行われ 最終投与量が初回投与量よりも高く 8 例では最終投与量が初回投与量よりも低かった 移行期 CML では 50~70 mg BID で開始した 12 例中 2 例で増量が行われ 4 例では減量が行われた 骨髄芽球性急性期 CML では 23 例中 4 例 (1 回 又は 90mg BID で開始した症例 ) で増量が行われ 1 回 70mg BID で開始した 1 例で減量が行われた リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL では 11 例中 1 例 (35mg BID で開始した症例 ) で増量が行われ 減量が行われたものはなかった 症例数が少ないためこれらのデータの解釈には注意が必要であるが 全体では 1 日投与量 15 ~75mg で開始した症例は 1 日投与量 100~180mg で開始した症例に比べ 増量が行われた症例の割合がより多かった 91 例はすべて治験を終了しているが うち 46 例 (51%) が継続投与試験 (CA ) に移行し ダサチニブによる治療を継続している これら 46 例の大部分は慢性期 CML 患者 (37 例 80%) 又は移行期 CML 患者 (5 例 11%) であった 継続投与試験に移行しなかった 45 例の試験中止理由としては 疾患の増悪が 26 例 死亡が 10 例 患者の要望によるものが 3 例 その他 6 例 ( 骨髄移植 5 例 固形癌の急速な進行によるもの 1 例 ) であった 併用薬は すべての症例で使用されており 多くは CML/Ph+ALL で通常使用されるものであった 最も多く使用された併用薬は病態に関わらずアセトアミノフェン等の鎮痛薬 神経系薬 (96%) であった 骨髄芽球性急性期 CML の場合には 50% 以上でモルヒネが使用されていた

106 ダサチニブ水和物 Study CA Page 有効性の結果 慢性期 CML 慢性期 CML での有効性を表 に示す 表 有効性のまとめ - 慢性期 CML( イマチニブ抵抗性 ) 症例数 ( 寛解率 ;95% 信頼区間 ) QD BID イマチニブ抵抗性のみ N = 17 N = 19 CHR 16 (94; ) 16 (84; ) MCyR 7 (41; ) 7 (37; ) 全症例 ( 抵抗性及び不耐容例 ) N = 22 N = 23 CHR 21 (95; ) 20 (87; ) MCyR 10 (46; ) 10 (44; ) イマチニブ抵抗性例において CHR は QD 群の 17 例では 94%(16 例 ) に BID 群の 19 例では 84%(16 例 ) に得られた イマチニブ不耐容例では QD の 5 例 BID の 4 例全例で CHR が得られた QD 群での CHR 持続期間は イマチニブ抵抗性例では 2.8~23 ヵ月以上 イマチニブ不耐容例では 9.1~27 ヵ月以上であった BID 群ではそれぞれ 2.3~19 ヵ月以上及び 8.2~21 ヵ月以上であった CHR が得られた症例のほとんど (QD 群では 20/21 例 BID 群では 18/20 例 ) で治験終了時に CHR を持続していたため CHR の持続期間の中央値は計算できなかった QD 群での CHR 到達までの期間の中央値は イマチニブ抵抗性例で 106 日 (50 日から 148 日 ) イマチニブ不耐容例で 19 日 (15 日 ~51 日 ) であった また BID 群では イマチニブ抵抗性例で 26 日 (19 日 ~50 日 ) イマチニブ不耐容例で 18.5 日 (15 日 ~26 日 ) であった QD 群で CHR 到達までの期間が長い理由としては 本治験は臨床第 I 相試験で BID に先立ち QD を最初に行ったことから 多くの QD の症例が治験開始時期に組み入れられ また低用量が使用されたことが考えられる QD 群のイマチニブ抵抗性例の 17 例中 5 例が 1 回 30 mg 以下 イマチニブ不耐容例 5 例中 1 例が 1 回 30 mg 未満の投与であった 残る 4 例のイマチニブ不耐容例の 1 回投与量は 50 mg 又は 180 mg であった 慢性期 CML の最良細胞遺伝学的効果を表 及び表 に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 - 慢性期 CML(QD) 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 計 N = 5 N = 17 N = 22 CCyR (0%) 3 (60.0) 7 (41.2) 10 (45.5) PCyR (1-35%) Minor CyR (36-65%) 0 2 (11.8) 2 ( 9.1) MinimalCyR (66-95%) 0 3 (17.6) 3 (13.6) No Response 2 (40.0) 5 (29.4) 7 (31.8) 評価不能 0 0 0

107 ダサチニブ水和物 Study CA Page 107 表 最良細胞遺伝学的効果 - 慢性期 CML(BID) 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 計 N = 4 N = 19 N = 23 CCyR (0%) 3 (75.0) 5 (26.3) 8 (34.8) PCyR (1-35%) 0 2 (10.5) 2 ( 8.7) Minor CyR (36-65%) 0 3 (15.8) 3 (13.0) Minimal CyR (66-95%) 1 (25.0) 2 (10.5) 3 (13.0) No Response 0 5 (26.3) 5 (21.7) 評価不能 0 2 (10.5) 2 ( 8.7) イマチニブ抵抗性の細胞遺伝学的寛解としては QD 群で 41%(7/17 例 ) BID 群で 26%(5/19 例 ) で CCyR が得られた また BID 群の 11%(2/19 例 ) で PCyR が得られた イマチニブ不耐容例では QD 群で 60%(3/5 例 ) BID 群で 75%(3/4 例 ) に CCyR が得られた 前治療イマチニブの細胞遺伝学的効果別には 無寛解の 4 例で minimal CyR PCyR の 8 例で CCyR minor CyR の 2 例で CCyR が得られた MCyR が得られた全ての症例が治験終了時に MCyR を持続していたため MCyR の持続期間の中央値は求められていない MCyR の持続期間は QD 群では イマチニブ抵抗性例で 14~21 ヵ月以上 イマチニブ不耐容例で 12~22 ヵ月以上であった BID 群では イマチニブ抵抗性例で 0~ 12 ヵ月以上 イマチニブ不耐容例で 3~14 ヵ月以上であった 35 mg BID(5 日間投与 2 日間休薬 ) のスケジュールで 20 年月日に投与を開始した 1 例は ヵ月目の骨髄検査で 100% フィラデルフィア染色体陽性であったが その後 70 mg BID の連続投与に変更し 20 年月日 ( 投与開始から 670 日後 ) 本治験の最後の細胞遺伝学的評価の実施日に CCyR が得られた この症例は同日 * に本治験を終了し 継続投与試験 (CA ) に移行している イマチニブ抵抗性例での MCyR 到達までの期間の中央値は QD 群で 4.4 ヵ月 BID 群で 5.5 ヵ月 イマチニブ不耐容例では それぞれ 5.5 ヵ月及び 2.7 ヵ月 全体では それぞれ 4.9 ヵ月及び 5.5 ヵ月であった 慢性期 CML 患者では 73% の症例 (33/45 例 ) がベースラインにおいて 文献的にイマチニブ抵抗性に関与するとされている BCR-ABL 遺伝子上の変異を有していた イマチニブ抵抗性例のみでは 83%(30/36 例 ) がこのような変異を有していた イマチニブ不耐容の 9 例中 6 例は突然変異を有していなかった イマチニブ抵抗性変異を有する症例における CHR 率は 91%(30/33 例 ) であり E225V が認められた 1 例 Y253H が認められた 1 例及び F359V G250E M244V T315I が認められた 1 例を除き 血液学的寛解が得られた また イマチニブの抵抗性が確認されていない変異 K467E K467R S438C が認められた 1 例では血液学的寛解が得られなかった ベースラインで 4 箇所の変異 (F359V G250E M244V T315I) を有する症例に関しては F359V G250E M244V はダサチニブに対して感受性であることが非臨床試験の結果から予想されており これらのクローンは 60 日の治療期間内に緩やかな消失が認められた T315I は治験開始時にはイマチニブ抵抗性例の中 * 新薬承認情報提供時に置き換え

108 ダサチニブ水和物 Study CA Page 108 で少数であったが 治験期間を通して割合が増え 再発時に確認された唯一の変異であった 移行期 CML 移行期 CML での最良血液学的効果を表 に示す 表 最良血液学的効果 - 移行期 CML 症例数 (%) 最良血液学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 計 N = 2 N = 10 N = 12 CHR 0 5 (50.0) 5 (41.7) NEL 1 (50.0) 1 (10.0) 2 (16.7) Minor HR No Response 1 (50.0) 4 (40.0) 5 (41.7) 移行期 CML では イマチニブ抵抗性の 60%(6/10 例 ) で MaHR が得られ 5 例が CHR 1 例が NEL であった イマチニブ不耐容例 2 例では MaHR 率は 50%(1/2 例 ) であった 移行期 CML での MaHR 持続期間を図 に示す 図 MaHR 持続期間 - 移行期 CML MaHR 持続期間はイマチニブ抵抗性例で 8.6~18 ヵ月以上 イマチニブ不耐容例で 9.6 ヵ月であった イマチニブ抵抗性例における MaHR 持続期間の中央値は MaHR が得られた 6 例全例が治験終了時に MaHR を持続していたため求められていない MaHR 到達までの期間の中央値は イ

109 ダサチニブ水和物 Study CA Page 109 マチニブ抵抗性例で 84.5 日 イマチニブ不耐容例で 235 日であった 移行期 CML での最良細胞遺伝学的効果を表 に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 - 移行期 CML 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 計 N = 2 N = 10 N = 12 CCyR 0 2 (20.0) 2 (16.7) PCyR 0 1 (10.0) 1 ( 8.3) Minor CyR 0 1 (10.0) 1 ( 8.3) Minimal CyR 1 (50.0) 1 (10.0) 2 (16.7) No Response 0 3 (30.0) 3 (25.0) 評価不能 1 (50.0) 2 (50.0) 3 (25.0) イマチニブ抵抗性例 10 例では 2 例で CCyR が得られ 1 例で PCyR が得られた イマチニブ不耐容例 2 例のうち 1 例で Minimal CyR が得られた 前治療イマチニブで CCyR が得られた 2 例のうち 1 例ではダサチニブでも CCyR が得られたが 他の 1 例は評価不能であった イマチニブで細胞遺伝学的効果が見られなかった 6 例のうちダサチニブによって CCyR PCyR Minor CyR Minimal CyR が各 1 例ずつ見られたが 2 例は細胞遺伝学的効果が得られなかった 移行期 CML の 75%(9/12 例 ) でベースラインにおいて BCR-ABL 領域にイマチニブ抵抗性変異が認められ イマチニブ抵抗性例 10 例では 8 例でイマチニブ抵抗性変異が認められた うち 2 例で投与前に T315I の変異が認められ 血液学的効果は得られず 細胞遺伝学的効果も評価不能であった また E355G と L324Q を有した 1 例でも血液学的及び細胞遺伝学的効果は得られなかった イマチニブ抵抗性変異を有していた 9 例中 5 例 (56%) で細胞遺伝学的効果が得られ 22%(2/9 例 ) で MCyR が得られた 骨髄芽球性急性期 CML 骨髄芽球性急性期 CML における最良血液学的効果を表 に示す 表 最良血液学的効果 - 骨髄芽球性急性期 CML 症例数 (%) 最良血液学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 計 N = 1 N = 22 N = 23 CHR 0 3 (13.6) 3 (13.0) NEL 0 4 (18.2) 4 (17.4) Minor HR 0 9 (40.9) 9 (39.1) No Response 1 (100) 6 (27.3) 7 (30.4) イマチニブ抵抗性の骨髄芽球性急性期 CML の 22 例では CHR が 3 例 (14%) に得られ MaHR は 7 例 (32%) に得られた また Minor HR は 9 例 (41%) に得られた イマチニブ不耐容の 1

110 ダサチニブ水和物 Study CA Page 110 例では血液学的効果は得られなかった MaHR 持続期間を図 に示す 図 MaHR 持続期間 - 骨髄芽球性急性期 CML イマチニブ抵抗性での MaHR 持続期間は 2.0~18 ヵ月以上であった 1 例は 20 年月日にダサチニブの投与を開始し 154 日目 * に MaHR が得られた しかし治験責任医師が 78 日目 * に疾患の悪化を報告したため 持続期間がマイナスとなっている MaHR が得られた 6 例中 2 例で疾患の悪化がみられたが MaHR の中央値は算出できなかった イマチニブ抵抗性での MaHR 到達までの期間は 75 日間であった 骨髄芽球性急性期 CML での最良細胞遺伝学的効果を表 に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 - 骨髄芽球性急性期 CML 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 計 N = 1 N = 22 N = 23 CCyR (0%) 0 6 (27.3) 6 (26.1) PCyR (1-35%) 0 2 ( 9.1) 2 ( 8.7) Minor CyR (36-65%) 0 2 ( 9.1) 2 ( 8.7) Minimal CyR (66-99%) 0 2 ( 9.1) 2 ( 8.7) No Response 1 (100) 6 (27.3) 7 (30.4) 評価不能 0 4 (18.2) 4 (17.4) イマチニブ抵抗性の骨髄芽球性急性期 CML 22 例での Major 細胞遺伝学的寛解率は 36%(8/22 * 新薬承認情報提供時に置き換え

111 ダサチニブ水和物 Study CA Page 111 例 ) であった 細胞遺伝学的効果が得られた 8 例中 7 例は前治療イマチニブで PCyR 又は細胞遺伝学的効果が得られておらず 残り 1 例では CCyR が得られていた また イマチニブ不耐容の 1 例では細胞遺伝学的効果は得られなかった 骨髄芽球性急性期 CML の 57%(13/23 例 ) で投与前に BCR-ABL 領域にイマチニブ抵抗性変異がみられた イマチニブ抵抗性例では 55%(12/22 例 ) でイマチニブ抵抗性変異がみられた イマチニブ抵抗性変異を有する症例では 67%(8/12 例 ) で血液学的効果がみられ 33%(4/12 例 ) で MaHR が得られた M244V 変異がみられた 1 例では血液学的及び細胞遺伝学的効果は得られず F486S 変異が見られた 1 例及び F359V 変異を有した 2 例では血液学的効果は得られず 細胞遺伝学的効果は評価不能であった リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL における血液学的効果を表 に示す 表 最良血液学的効果 - リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL 症例数 (%) 最良血液学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 計 N=1 N=10 N=11 CHR 1 (100) 3 (30.0) 4 (36.4) NEL 0 2 (20.0) 2 (18.2) Minor HR 0 1 (10.0) 1 ( 9.1) No Response 0 4 (40.0) 4 (36.4) リンパ芽球性急性期 CML としては 6 例 (5 例がイマチニブ抵抗性 1 例がイマチニブ不耐容 ) Ph+ALL としては 5 例 ( すべてイマチニブ抵抗性 ) の計 11 例が組み入れられた イマチニブ抵抗性例では MaHR 率は 50%(5/10 例 ) であり 3 例 ( リンパ芽球性急性期 CML1 例 Ph+ALL 2 例 ) で CHR が得られた また Minor HR は CML の 1 例で得られた イマチニブ不耐容の 1 例は CHR であった MaHR 持続期間を図 に示す

112 ダサチニブ水和物 Study CA Page 112 図 MaHR 持続期間 - リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL MaHR 持続期間は イマチニブ抵抗性例で 1.7~5.1 ヵ月 不耐容例では 4.7 ヵ月以上であり イマチニブ抵抗性例で MaHR に達した 5 例中 1 例及びイマチニブ不耐容例で CHR に達した 1 例で増悪が認められていない イマチニブ抵抗性例では MaHR 持続期間の中央値は 4.5 ヵ月 MaHR 到達までの期間の中央値は 31 日であった リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL での最良細胞遺伝学的効果を表 に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 - リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的効果イマチニブ不耐容イマチニブ抵抗性計 N = 1 N = 10 N = 11 CCyR (0%) 1 (100) 2 (20.0) 3 (27.3) PCyR (1-35%) 0 5(50.0) 5 (45.5) Minor CyR (36-65%) 0 1 (10.0) 1 (9.1) Minimal CyR (66-95%) No Response 判定不能 0 2 (20.0) 2 (18.2) イマチニブ抵抗性の 10 例では 2 例 (20% CML Ph+ALL 各 1 例 ) に CCyR が得られ 5 例 (50% リンパ芽球性急性期 CML3 例 Ph+ALL 2 例 ) で PCyR が得られた これら 7 例中 3 例は前治療イマチニブで細胞遺伝学的効果が見られなかった イマチニブ不耐容のリンパ芽球性急性

113 ダサチニブ水和物 Study CA Page 113 期 CML 1 例では CCyR が得られた MCyR 率が血液学的寛解率よりも高かったが これは 2 サイクル目に PCyR(Ph+ 細胞が 2/30) が得られたものの 末梢血芽球が持続的に 3% であり さらに皮膚及び骨への髄外浸潤がみられた 1 例と 1 サイクル目に PCyR(Ph+ 細胞がべースライン 10/30 から 3/30 に減少 ) が得られたものの 好中球数が 500/mm 3 未満 血小板数が 20,000/mm 3 未満 また PCyR が得られたときに骨髄芽球が 91% であったため血液学的寛解に至らなかった 1 例のためである また 前治療イマチニブで無寛解であった 4 例では 1 例で CCyR 2 例で PCyR 1 例で Minor CyR が得られている リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL の 64%(7/11 例 ) で BCR-ABL 領域にイマチニブ抵抗性変異が認められた イマチニブ抵抗性例では 70%(7/10 例 ) でイマチニブ抵抗性変異が認められた イマチニブ抵抗性変異を有する症例の 57%(4/7 例 ) で血液学的効果が得られ 43%(3/7 例 ) で MaHR が得られた E255K 変異を有していた 2 例では血液学的効果は得られず 細胞遺伝学的効果は評価不能であった Y253H 変異とアミノ酸残基の の位置にアルギニン アスパラギンの挿入があった 1 例では血液学的効果は得られなかったが PCyR が得られた 分子生物学的効果定量的 PCR は各施設で別個に実施し 異なる書式で報告されたため 施設ごと (University of California, Los Angeles: UCLA 及び M. D. Anderson Cancer Center:MDA) の結果を示す UCLA では慢性期 CML の 24%(5/21 例 ) 移行期 CML の 0% 骨髄芽球性急性期 CML の 13% (1/8 例 ) リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL の 33%(2/6 例 ) で major 分子生物学的寛解が得られた うち イマチニブ不耐容例は慢性期 CML の 3 例とリンパ芽球性急性期 CML の 1 例であった 最長の分子生物学的効果の持続期間は 12 ヵ月であった 1 例で 8 ヵ月間分子生物学的寛解が持続したがその後増悪した この症例はダサチニブに関連すると思われる認知障害と一過性脳虚血発作により 5 ヵ月間投与を中断した後 再度分子遺伝学的効果が見られ 治験終了時まで 2.5 ヵ月持続した その他の症例の分子生物学的効果の持続期間はそれぞれ ヵ月であった MDA では慢性期 CML の 4%(1/24 例 ) 移行期 CML の 0% 骨髄芽球性急性期 CML の 7%(1/15 例 ) リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL の 0% で major 分子生物学的寛解が得られた 分子遺伝学的効果がみられた 2 例のうち 1 例はイマチニブ不耐容の慢性期 CML 患者であり 効果は 1 ヵ月持続した 他の 1 例では分子遺伝学的効果がみられて以降測定していないため 持続期間は不明である

114 ダサチニブ水和物 Study CA Page 安全性の結果 MTD 評価及び臨床第 II 相試験での推奨用量本治験では MTD に到達しなかった 投与開始から 28 日目までにみられた DLT と考えられる事象を表 に示す 表 用量制限毒性 (DLT) 慢性期 CML QD 病態 1 回投与量レベル DLT 発現例数 DLT 15, 30, 50, 75, 105, 140 及び 180 mg 慢性期 CML BID 25, 35, 50, 70 及び 90 mg 2/23 0/22 - 移行期 CML BID 50, 70, 90 及び 120 mg 0/12 - 骨髄芽球性急性期 CML BID 50, 70, 90 及び 120 mg 1/23 リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL BID 35, 50, 70 及び 90 mg 0/11-35 mg の 7 例中 1 例で Grade 4 の血小板減少症 90 mg の 4 例中 1 例で Grade 4 の血小板減少症 120 mg の 4 例中 1 例で Grade 3 の胸水及び Grade 4 の心嚢液貯留 慢性期 CML では 5 日投与 2 日休薬のスケジュールで 1 回 35 mg を 1 日 2 回投与した 1 例で Grade 4 の血小板減少症が見られた 同用量レベルの他の 6 例では投与 4 週間までで Grade 4 の血小板減少症は見られなかった さらに 連日投与のスケジュールで 1 回 90 mg を 1 日 2 回投与した 1 例で Grade 4 の血小板減少症がみられた 慢性期 CML の 45 例中 9 例で Grade 4 の血小板減少症が見られたが これらは 2 サイクル目以降に発現したため DLT には該当しなかった Grade 4 の血小板減少症による投与中止例はなかった 慢性期 CML の 45 例では 投与 4 週間までに Grade 4 の好中球減少症は認められなかった 45 例中 11 例で Grade 4 の好中球減少症が見られたが これらは 2 サイクル目以降に発現したため DLT には該当しなかった Grade 4 の好中球減少症による投与中止例はなかった 骨髄芽球性急性期 CML では 連日投与のスケジュールで 1 回 120 mg を 1 日 2 回投与した 1 例で Grade 3 の胸水と Grade 4 の心嚢液貯留が発現した 薬物動態の結果では 本症例での曝露量が本治験で最大であった このコホートの他の 3 例では DLT は見られなかった 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL の 46 例中 19 例で胸水 ( 因果関係の有無を問わない ) が発現した うち 16 例では Grade 1 ないし 2 であり 利尿薬投与又は投与中断で管理可能であった また 心嚢液貯留は 8 例に発現し うち 6 例は Grade 1 又は 2 で症状はなかった Grade 4 の心嚢液貯留が 2 例に見られたが 1 例は肺炎と原疾患の増悪 ( 転帰 : 死亡 ) により治験を中止し 他の 1 例ではダサチニブ投与を中断し 心膜開窓術を施行した上で 減量し投与を再開したところ 心嚢液貯留の再発はなかった 胸水あるいは心嚢液貯留による投与中止はなかった 本治験では MTD に到達しなかったため 用量レベルごとに有効性を解析し 臨床第 II 相試験

115 ダサチニブ水和物 Study CA Page 115 の推奨用量を検討した 各症例の投与量レベルと血液学的寛解あるいは細胞遺伝学的寛解が得られた日時を解析し血液及び骨髄検査の結果と比較した MCyR 又は血液学的寛解 ( 慢性期 CML では CHR 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL では MaHR) が得られた用量を表 に示す 表 MCyR 及び CHR/MaHR が得られた用量 慢性期 CML (N = 22) 慢性期 CML (N = 23) 移行期 CML (N = 12) 骨髄芽球性急性期 CML (N = 23) リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL (N = 11) MCyR が得られた用量の中央値 ( 最小 - 最大 ) 90 mg QD ( mg QD) 70 mg BID (35-70 mg BID) 90 mg BID ( mg BID) 70 mg BID (50-90 mg BID) 70 mg BID (25-90 mg BID) CHR/MaHR が得られた用量の中央値 ( 最小 - 最大 ) 105 mg QD ( mg QD) 50 mg BID (25-90 mg BID) 70 mg BID ( mg BID) 70 mg BID (25-90 mg BID) 70 mg BID (35-90 mg BID) 慢性期 CML の 1 日 1 回投与では MCyR 又は CHR が得られた用量の中央値は 90 mg 及び 105 mg であった 1 日 2 回投与では MCyR 又は CHR が得られた用量の中央値は 70 mg 及び 50 mg であった 移行期 急性期 CML 及び Ph+ ALL では MaHR が得られた用量の中央値はいずれも 70 mg (BID) MCyR が得られた用量の中央値は 70 mg 又は 90 mg(bid) であった この結果から 臨床第 II 相試験の用量は 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与が適切と考えられた 安全性の概要 安全性の概要を表 に示す 表 安全性の概要 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 移行期 CML 発現例数 (%) 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = 91 有害事象発現例 22 (100) 23 (100) 12 (100) 23 (100) 11 (100) 91 (100) Grade 3-5 の有害事象発現例 16 (73) 19 (83) 11 (92) 22 (96) 9 (82) 77 (85) 主な有害事象 疲労 16 (73) 18 (78) 9 (75) 13 (57) 7 (64) 63 (69) 下痢 10 (45) 14 (61) 9 (75) 17 (74) 8 (73) 58 (64) 末梢性浮腫 11 (50) 13 (57) 6 (50) 14 (61) 7 (64) 51 (56) 頭痛 11 (50) 10 (43) 8 (67) 14 (61) 0 43 (47) 発熱 9 (41) 12 (52) 7 (58) 16 (70) 4 (36) 48 (53) 呼吸困難 8 (36) 10 (43) 6 (50) 17 (74) 3 (27) 44 (48) 食欲不振 8 (36) 8 (35) 6 (50) 9 (39) 8 (73) 39 (43) 計

116 ダサチニブ水和物 Study CA Page 116 表 安全性の概要 ( つづき ) 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 移行期 CML 発現例数 (%) 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = 日以内の死亡 1 ( 5) 2 ( 9) 1 (8) 7 (30) 4 (36) 15 (16) 重篤な有害事象 11 (50) 12 (52) 7 (58) 20 (87) 8 (73) 58 (64) 有害事象による投与中止 0 1 (4) 1 (8) 6 (26) 5 (45) 13 (14) 副作用による投与中止 Grade 3, 4 の臨床検査値異常変動 血小板減少症 8 (36) 12 (52) 10 (83) 19 (83) 8 (73) 57 (63) 好中球減少症 11 (50) 10 (43) 10 (83) 22 (96) 9 (82) 62 (68) 貧血 8 (36) 10 (43) 10 (83) 19 (83) 7 (64) 54 (59) 計 複数の病態で 50% 以上の症例に見られた臨床検査値以外の有害事象 ( ダサチニブとの因果関係を問わない ) は 疲労 下痢 末梢性浮腫 頭痛 発熱 呼吸困難及び食欲不振であった また すべての病態で ほとんどの症例が Grade 3~5 の有害事象を発現した Grade 3 以上の主な臨床検査値異常は好中球減少症 血小板減少症及び貧血であった 投与終了後 30 日以内の死亡例の 87%(13/15 例 ) は原疾患の増悪によるものであった 58 例で 少なくとも 1 件の重篤な有害事象がみられたが ダサチニブとの因果関係が否定できないものは 21 例で見られた うち 5 例が疾患の増悪により また 1 例が細菌性敗血症及び真菌性肺炎で死亡している ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象による投与中止はなかった ほとんどで骨髄抑制 (Grade 3 ないしは 4 の血小板減少症 好中球減少症あるいは白血球減少症 ) が見られ 慢性期 CML よりも移行期 急性期 CML あるいは Ph+ALL で顕著であった イマチニブ不耐容で組み入れられた症例において患者の要望による治験中止が 1 例あったが 有害事象による投与中止はなく ダサチニブの忍容性が認められた 死亡 死亡例について 表 に示す 表 病態別及び理由別死亡例数 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 発現例数 (%) 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = 91 全死亡例 1 ( 4.5) 2 ( 8.7) 2 (16.7) 11 (47.8) 6 (54.5) 22 (24.2) 死亡理由原疾患 1 ( 4.5) 1 ( 4.3) 2 (16.7) 8 (34.8) 5 (45.5) 17 (18.7) 副作用 不明 その他 0 1 (4.3) 0 3 (13.0) 1 ( 9.1) 5 ( 5.5) 計

117 ダサチニブ水和物 Study CA Page 117 表 病態別及び理由別死亡例数 ( つづき ) 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 発現例数 (%) 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = 91 全死亡例 1 ( 4.5) 2 ( 8.7) 2 (16.7) 11 (47.8) 6 (54.5) 22 (24.2) 30 日以内の死亡例 1 ( 4.5) 2 ( 8.7) 1 (8.3) 7 (30.4) 4 (36.4) 15 (16.5) 死亡理由原疾患 1 ( 4.5) 1 ( 4.3) 1 (8.3) 6 (26.1) 4 (36.4) 13 (14.3) 副作用 不明 その他 0 1 (4.3) 0 1 ( 4.3) 0 2 ( 2.2) 計 治験終了日から 30 日以内に 15 例 ( 慢性期 CML(QD)1 例 慢性期 CML(BID)2 例 移行期 CML 1 例 骨髄芽球性急性期 CML 7 例 リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL 4 例 ) が死亡した 主な死亡理由は原疾患の増悪 (13/15 87%) であった 他の 2 例のうち 1 例は 尿路性敗血症を合併していると思われた心筋梗塞によるもの 他の 1 例は二次性の転移性固形癌によるものであった また ダサチニブ投与終了後 30 日以降に 7 例が死亡した 重篤な有害事象 ダサチニブ投与終了後 30 日以内に発現した重篤な有害事象について 表 に示す 表 重篤な有害事象 ( 投与終了後 30 日以内 ) 発現例数 (%) 慢性期 CML 移行期骨髄芽球性リンパ芽球性急性期 CML 急性期 CML CML 又は Ph+ALL QD BID 計 N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = 91 重篤な有害事象 11 (50) 12 (52) 7 (58) 20 (87) 8 (73) 58 (64) Grade 3, 4, 5 の重篤な有害事象 9 (41) 9 (39) 5 (42) 19 (83) 8 (73) 50 (55) 主な重篤な有害事象 (10% 超 ) 発熱性好中球減少 ( 8) 8 (35) 0 9 (10) 症 発熱 1 ( 5) 1 ( 4) 2 (17) 6 (26) 1 ( 9) 11 (12) 肺炎 3 (14) 0 1 ( 8) 4 (17) 0 8 ( 9) 直腸出血 2 ( 9) (17) 0 6 ( 7) 呼吸困難 1 ( 5) 0 1 ( 8) 3 (13) 0 5 ( 5) 筋骨格痛 (13) 0 3 ( 3) 胸水 0 5 (22) 0 3 (13) 0 8 ( 9) 慢性骨髄性白血病 1( 5) 0 1 ( 8) 2 ( 9) 4 (36) 8 ( 9) 胃腸出血 3 (14) ( 4) 0 4 ( 4) 心房細動 (18) 2 ( 2) 感染 0 0 1( 8) 0 2 (18) 3 ( 3)

118 ダサチニブ水和物 Study CA Page 118 重篤な有害事象は 58 例で報告されており うち 21 例はダサチニブとの因果関係が否定できない重篤な有害事象であった これらのうち 5 例が原疾患の増悪により 1 例が細菌性敗血症及び真菌性肺炎によりその後死亡している 有害事象による投与中止 有害事象による投与中止例について 表 に示す 表 有害事象による投与中止例 症例数 (%) 投与中止となった有害事象 最異常グレード 計 慢性期 CML BID (N = 23) 有害事象による投与中止 ( 4) ( 4) 感染症および寄生虫症 ( 4) ( 4) 肺炎 ( 4) ( 4) 呼吸器 胸郭および縦郭障害 ( 4) ( 4) 胸水 ( 4) ( 4) 移行期 CML (N = 12) 有害事象による投与中止 ( 8) 0 1 ( 8) 全身障害および投与局所様態 ( 8) 0 1 ( 8) 疾患進行 ( 8) 0 1 ( 8) 骨髄芽球性急性期 CML (N = 23) 有害事象による投与中止 0 1 ( 4) 3 (13) 2 (9) 0 6 (26) 良性 悪性および詳細不明の新生物 0 1 ( 4) 2 ( 9) 1 ( 4) 0 4 (17) 芽球発症 ( 4) 0 1 ( 4) 芽球細胞増殖 ( 4) ( 4) 慢性骨髄性白血病 ( 4) ( 4) 腫瘍熱 0 1 ( 4) ( 4) 腫瘍崩壊症候群 ( 4) ( 4) 筋骨格系および結合組織障害 0 1 ( 4) 1 ( 4) ( 9) 骨痛 ( 4) ( 4) 筋骨格痛 0 1 ( 4) ( 4) 血液およびリンパ系障害 ( 4) 0 1 ( 4) 好中球減少症 ( 4) 0 1 ( 4) 血小板減少症 ( 4) 0 1 ( 4) 心臓障害 ( 4) ( 4) 急性心筋梗塞 ( 4) ( 4) 胃腸障害 ( 4) ( 4) 下部消化管出血 ( 4) ( 4) 全身障害および投与局所様態 ( 4) ( 4) 疼痛 ( 4) ( 4) 感染症および寄生虫症 ( 4) ( 4) 上気道感染 ( 4) ( 4) 呼吸器 胸郭および縦郭障害 ( 4) ( 4) 急性呼吸窮迫症候群 ( 4) ( 4) リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL (N = 11) 有害事象による投与中止 (18) 1 ( 9) 2 (18) 5 (45) 良性 悪性および詳細不明の新生物 (18) 0 2 (18) 4 (36) 慢性骨髄性白血病 ( 9) 0 2 (18) 3 (27) 芽球発症 ( 9) ( 9)

119 ダサチニブ水和物 Study CA Page 119 表 有害事象による投与中止例 ( つづき ) 症例数 (%) 投与中止となった有害事象 最異常グレード 計 感染症および寄生虫症 ( 9) 1 ( 9) 2 (18) 菌血症 ( 9) 1 ( 9) クレブシエラ菌性肺炎 ( 9) 1 ( 9) 敗血症 ( 9) 0 1 ( 9) 全身障害および投与局所様態 ( 9) 1 ( 9) 多臓器不全 ( 9) 1 ( 9) 慢性期 CML 1 例 移行期 CML 1 例 骨髄芽球性急性期 CML 6 例 リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL 5 例の計 13 例が有害事象により投与を中止した 投与中止に至ったすべての有害事象はダサチニブとの因果関係はないものと考えられた 有害事象 治験薬との因果関係が否定できない主な有害事象 ( いずれかの病態で発現率が 10% 以上 ) を表 に示す 表 治験薬との因果関係が否定できない主な有害事象 ( 有害事象として報告された臨床検査値異常を除く )( いずれかの病態で発現率が 10% 以上 ) 慢性期 CML QD 慢性期 CML BID 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL 有害事象 N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 胸水 5 (23) 7 (30) 3 (25) 8 (35) 2 (18) 下痢 4 (18) 7 (30) 5 (42) 5 (22) 2 (18) 末梢性浮腫 5 (23) 7 (30) 3 (25) 5 (22) 1 ( 9) 悪心 2 ( 9) 1 ( 4) 1 ( 8) 4 (17) 1 ( 9) 腹部膨満 1 ( 5) 1 ( 4) 1 ( 8) 3 (13) 1 ( 9) 鼓腸 3 (14) 0 3 (25) 3 (13) 1 ( 9) 心嚢液貯留 4 (18) 0 1 ( 8) 3 (13) 0 貧血 6 (27) 5 (22) 2 (17) 2 ( 9) 2 (18) 呼吸困難 2 ( 9) 3 (13) 0 2 ( 9) 0 眼窩周囲浮腫 3 (14) 0 2 (17) 2 ( 9) 1 ( 9) 発疹 2 ( 9) 1 ( 4) 5 (42) 2 ( 9) 1 ( 9) 潮紅 (25) 1 ( 4) 0 胃腸出血 3 (14) ( 4) 0 頭痛 3 (14) 1 ( 4) 3 (25) 1 ( 4) 0 体重増加 3 (14) 3 (13) 3 (25) 1 ( 4) 2 (18) 呼吸音異常 1 ( 5) 3 (13) 1 ( 8) 0 0 CD4 リンパ球減少 3 (14) 1 ( 4) 労作性呼吸困難 0 2 ( 9) 2 (17) 0 0 錯感覚 3 (14) そう痒症 2 ( 9) 0 3 (25) 0 1 ( 9) 肺水腫 0 1 ( 4) 3 (25) 0 0 蕁麻疹 (17) 0 0

120 ダサチニブ水和物 Study CA Page 120 ダサチニブとの因果関係が否定できない臨床検査値異常以外の発現頻度の多い ( 複数の病態で 10% 以上の発現率 ) 有害事象は 胸水 下痢 末梢性浮腫 鼓腸 心嚢液貯留 貧血 眼窩周囲浮腫 頭痛及び体重増加であった ダサチニブと因果関係が否定できない Grade 3 以上の有害事象 ( 有害事象として報告された臨床検査値異常を除く ) は以下のとおりである 慢性期 CML の 1 日 1 回投与 : 消化管出血 2 例 メレナ 十二指腸潰瘍各 1 例 慢性期 CML の 1 日 2 回投与 : 胸水 2 例 疲労 体重増加 関節痛各 1 例 移行期 CML: 感染 肺炎 副鼻腔炎各 1 例 骨髄性急性期 CML: 胸水 3 例 心嚢液貯留 呼吸困難 腫瘍崩壊症候群 直腸出血各 2 例 消化管出血 心タンポナーデ 下痢 タンパク尿 呼吸不全各 1 例 リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL では Grade 3 以上の有害事象は見られなかった イマチニブ不耐容の慢性期 CML 9 例のうち 8 例は継続投与試験に移行し 1 例のみが患者の要望により治験を中止している また 有害事象による中止例はなかった これら 9 例の治療期間の中央値は 17.5 ヵ月であった イマチニブ不耐容の移行期 急性期 CML/Ph+ALL 4 例では 3 例が原疾患の増悪により投与を中止し 他の 1 例は幹細胞移植のため治験を中止した これら 4 例のダサチニブ治療期間の中央値は 4.7 ヵ月であった 臨床検査値 1 血液学的検査値 Grade 3 又は 4 の血小板減少症 好中球減少症 貧血及び白血球減少症の発現例数を表 に 投与前 Grade 0 1 又は 2 から Grade 3 又は 4 に変動した例を表 に示す 表 血液学的検査値異常 (Grade 3, 4) 発現例数 (%) Grade 3 又は 4 の移行期骨髄芽球性リンパ芽球性急性期血液学的検査値慢性期 CML CML 急性期 CML CML 又は Ph+ALL 計 異常 QD BID BID BID BID N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 N = 91 好中球減少症 11 (50) 10 (43) 10 (83) 22 (96) 9 (82) 62 (68) 血小板減少症 8 (36) 12 (52) 10 (83) 19 (83) 8 (73) 57 (63) 白血球減少症 8 (36) 8 (35) 7 (58) 18 (78) 9 (82) 50 (55) 貧血 8 (36) 10 (43) 10 (83) 19 (83) 7 (64) 54 (59)

121 ダサチニブ水和物 Study CA Page 121 表 血液学的検査値異常変動 (Grade 3, 4) 発現例数 (%) Grade 3 又は 4 の血移行期骨髄芽球性リンパ芽球性急性期慢性期 CML 液学的検査値異常 CML 急性期 CML CML 又は Ph+ALL QD BID BID BID BID 投与前 Grade 0 好中球減少症 10/21 (48) 9/22 (41) 8/10 (80) 11/12 (92) 4/ 6 (67) 血小板減少症 7/20 (35) 10/20(50) 6/8 (75) 3/5 (60) 0/ 1 ( 0) 白血球減少症 6/20 (30) 7/22(32) 6/11 (55) 13/17 (76) 8/10 (80) 貧血 0/5 (0) 0/3 (0) 0/0 0/0 0/ 1 ( 0) 投与前 Grade 1-2 好中球減少症 1/1 (100) 1/1 (100) 0/0 4/4 (100) 2/ 2 (100) 血小板減少症 1/2 (50) 2/3 (67) 0/0 2/4 (50) 0/ 2 ( 0) 白血球減少症 2/2 (100) 1/1 (100) 0/0 3/4 (75) 0/ 0 貧血 5/14 (36) 10/20 (50) 10/12 (83) 13/17 (76) 7/10 (70) 血小板減少症 好中球減少症 白血球減少症等の Grade 3, 4 の骨髄抑制はすべての病態に見られ 進行した病態の症例で頻度が高かった 2 血清生化学的検査値臨床的に重要な臨床検査値の異常変動を表 に示す 表 臨床検査値異常 (Grade 3, 4) 発現例数 (%) 移行期骨髄芽球性リンパ芽球性急性期 Grade 3 又は 4 の慢性期 CML CML 急性期 CML CML 又は Ph+ALL 臨床検査値異常 QD BID BID BID BID N = 22 N = 23 N = 12 N = 23 N = 11 ALT 上昇 :Grade ( 4) 0 1 ( 4) 0 ALT 上昇 :Grade (18) AST 上昇 :Grade ( 4) 1 ( 8) 0 2 (18) AST 上昇 :Grade 総ビリルビン値上昇 :Grade 3 1 ( 5) (36) 総ビリルビン値上昇 :Grade 血清クレアチニン値上昇 :Grade 血清クレアチニン値上昇 :Grade 低カルシウム血症 :Grade ( 8) 3 (13) 4 (36) 低カルシウム血症 :Grade 4 2 ( 9) 1 ( 4) 2 (17) 3 (13) 0 低マグネシウム血症 :Grade 低マグネシウム血症 :Grade 4 1 ( 5) ( 4) 0 低リン酸血症 :Grade 3 2 ( 9) 4 (17) 2 (17) 8 (35) 2 (18) 低リン酸血症 :Grade 4 1 ( 5) 0 1 ( 8) 0 1 ( 9)

122 ダサチニブ水和物 Study CA Page 122 ダサチニブ投与に関連した臨床的に意味のある血清生化学的検査項目の異常値の発現頻度は低かった 最も多く見られた Grade 3 又は 4 の異常値として低カルシウム血症および低リン酸血症がすべての病態で見られた バイタルサイン 心電図 投与期間中 体重 血圧 心拍数及び心電図を定期的に測定したが これらにダサチニブに関連した臨床的に意味のある変化は認められなかった 薬物動態の結果 92 例を登録したうち 薬物動態解析を行った症例は合計で 91 例であった ダサチニブの薬物動態 : ダサチニブの薬物動態パラメータを表 ~ 表 に示す

123 ダサチニブ水和物 Study CA Page 123 表 : 1 日 1 回 5 日間連日投与後 2 日間休薬の投与方法 (Q5D) におけるダサチニブの PK パラメータの要約統計量 投与量 (mg) 算出せず 試験日 ( 日 ) 例数 Cmax (ng/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) AUC(TAU)(ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) Tmax(h) 中央値 ( 最小, 最大 ) t 1/2 (h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) CLo(L/h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) Vz/F(L) 算術平均値 ( 標準偏差 ) AI 幾何平均値 ( 変動係数 %) ( 54) ( 22) 0.58 (0.50, 1.00) 3.01 ( 0.62) ( 40) ( 9) 0.75 (0.50, 2.08) 2.77 ( 0.42) ( 25.11) ( 91.43) 0.97 (27) ( 55) ( 10) 0.50 (0.50, 5.17) 3.08 ( 1.26) ( 30.86) ( ) 0.87 (22) ( 32) ( 18) 1.00 (1.00, 1.00) 3.65 ( 0.82) ( 54) ( 28) 1.00 (0.38, 1.00) 8.32 ( 9.61) ( 51.16) ( ) 1.34 (21) ( 72) ( 36) 1.00 (1.00, 1.17) 4.50 ( 3.53) ( ) ( ) 1.27 (47) ( 40) ( 46) 1.00 (0.92, 1.08) 3.65 ( 1.11) ( 5) ( 24) 1.20 (0.55, 2.02) 2.40 ( 0.28) ( 95.88) ( ) 1.13 (64) ( 18) ( 36) 0.45 (0.25, 1.08) 4.78 ( 2.10) ( ) ( ) 1.01 (74) ( 59) ( 60) 1.18 (0.50, 2.08) 2.23 ( 0.58) ( 25) ( 43) 1.08 (0.50, 1.50) 3.48 ( 2.22) ( ) ( ) 1.52 (65) ( 62) ( 39) 0.60 (0.50, 1.50) 5.45 ( 1.47) ( ) ( ) 1.11 (44) ( 20) ( 22) 3.05 (1.97, 3.17) 3.71 ( 2.63) (112) ( 79) 2.00 (0.33, 3.23) 5.61 ( 2.61) ( ) ( ) 1.07 (71) ( 52) ( 28) 1.22 (0.52, 1.92) 7.10 ( 0.57) ( ) ( ) 0.77 ( 1) ( 79) ( 78) 2.08 (1.17, 3.00) 5.31 ( 1.86) ( 34) ( 19) 1.50 (0.90, 1.50) ( 4.38) ( 92.02) ( ) 0.94 (87) (143) (123) 3.05 (3.00, 3.25) (14.48) ( ) ( ) 0.67 (56) ( 29) ( 19) 1.50 (0.50, 1.98) 4.55 ( 0.99) ( 27) ( 18) 1.00 (0.50, 1.52) 6.55 ( 1.65) ( 31.88) ( ) 0.96 (35) ( 86) ( 85) 1.04 (0.50, 1.58) (24.04) ( ) ( ) 0.78 (82)

124 ダサチニブ水和物 Study CA Page 124 表 : 1 日 2 回 5 日間連日投与後 2 日間休薬の投与方法 (B5D) におけるダサチニブの PK パラメータの要約統計量 投与量 (mg) 試験日 ( 日 ) 例数 Cmax(ng/mL) 幾何平均値 ( 変動係数 %) AUC(TAU)(ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) Tmax(h) 中央値 ( 最小, 最大 ) t 1/2 (h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) CLo(L/h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) Vz/F(L) 算術平均値 ( 標準偏差 ) AI 幾何平均値 ( 変動係数 %) ( 59) (25) 1.00 (0.58, 2.08) 5.26 (2.33) ( 42) (38) 0.48 (0.45, 0.58) 4.15 (0.63) (128.88) ( ) 1.05 (14) ( 38) (31) 1.08 (0.60, 1.50) 3.04 (0.68) (142.14) ( ) 0.96 (25) ( 91) (51) 1.00 (0.50, 3.00) 4.87 (1.49) ( 21) (22) 0.98 (0.50, 1.58) 4.69 (1.88) ( 56.03) ( ) 1.31 (34) ( 54) (33) 1.00 (0.50, 10.4) 5.38 (2.24) (118.20) ( ) 1.05 (67) ( 80) (68) 1.00 (0.50, 3.00) 5.20 (1.03) ( 86) (10) 1.75 (0.50, 3.00) 5.44 (2.11) ( 42.93) ( ) 1.46 (53) (109) (75) 2.54 (1.08, 4.00) 3.95 (2.24) (255.72) ( ) 1.67 (25) ( 69) (54) 1.00 (0.50, 1.00) 3.15 (0.54) ( 75) (57) 0.50 (0.50, 1.50) 8.94 (4.87) (140.53) ( ) 1.05 (44) 算出せず

125 ダサチニブ水和物 Study CA Page 125 表 : : 投与量 (mg) 試験日 ( 日 ) 1 日 2 回の投与方法 (B7D) におけるダサチニブの PK パラメータの要約統計量 例数 Cmax(ng/mL) 幾何平均値 ( 変動係数 %) AUC(TAU)(ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) Tmax(h) 中央値 ( 最小, 最大 ) t 1/2 (h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) CLo(L/h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) Vz/F(L) 算術平均値 ( 標準偏差 ) AI 幾何平均値 ( 変動係数 %) (0.58, 0.58) a ( 75) ( 47) 2.33 (1.00, 5.07) 3.87 ( 1.01) b (105) ( 60) 1.57 (0.50, 3.08) 3.72 ( 1.62) ( ) ( ) 1.60 ( 80) 29 7 b ( 36) ( 32) 3.18 (0.50, 4.58) 7.65 (10.58) ( ) ( ) 0.78 ( 71) 1 21 c ( 87) ( 79) 1.67 (0.50, 11.50) 3.78 ( 1.49) d ( 65) ( 58) 1.50 (0.17, 3.00) 4.55 ( 2.19) ( ) ( ) 1.77 (140) ( 68) ( 57) 1.00 (0.42, 10.6) 5.33 ( 3.38) ( ) ( ) 0.98 (116) 1 15 e ( 86) ( 79) 1.22 (0.50, 11.0) 3.65 ( 1.44) f ( 73) ( 50) 1.50 (0.47, 4.07) 5.01 ( 3.75) ( ) ( ) 1.67 (135) g ( 77) ( 54) 0.72 (0.47, 4.00) 3.88 ( 0.79) ( ) ( ) 1.07 (160) (118) (118) 1.52 (0.42, 4.00) 4.26 ( 1.84) ( 68) ( 53) 1.50 (0.50, 3.08) 4.54 ( 0.72) ( ) ( ) 1.73 ( 40) ( 84) ( 66) 1.00 (0.00, 2.00) 6.94 ( 2.74) ( ) ( ) 1.53 ( 65) a : AUC(TAU) 及び t 1/2 については n=7 b : AI については n=6 c : AUC(TAU) 及び t 1/2 については n=20 d : AI については n=18 e : AUC(TAU) については n=14 f : AI については n=12 g : AI については n=9

126 ダサチニブ水和物 Study CA Page 126 ダサチニブは経口投与後速やかに吸収され 血漿中ダサチニブは 投与後 1.20 時間 ( 試験 1 日目の Tmax の中央値 ) で最高濃度 (Cmax) に達した Cmax 及び AUC は投与量の増加に伴って増加した しかしながら 症例間での大きな変動が見られた 線形性を評価するため 試験日別に投与方法 (QD 及び BID) を併せて解析を行った結果 AUC(TAU) は投与量に対してほぼ比例して増加することが示された また BID 及び QD のそれぞれについて回帰分析を行った場合でも同様の結果が得られた 全投与量を通して 5/8 日目の t 1/2 の平均値 ( 標準偏差 ) は 5.03 (3.24) 時間であり 5/8 及び 26/29 日目の t 1/2 の中央値 ( 標準偏差 ) はそれぞれ 4.16 及び 4.33 時間であった 投与量に関わらず CLo 及び Vz/F は変動が大きかった 5/8 及び 26/29 日目における CLo の平均値はそれぞれ (625.50) 及び (518.35) L/h であり 中央値はそれぞれ 及び L/h であった 5/8 及び 26/29 日目における Vz/F の平均値はそれぞれ ( ) 及び ( ) L であり 中央値はそれぞれ 及び L であった CLo, Vz/F 及び t 1/2 に病期 年齢 性別及び人種の影響は見られなかった また いずれの試験日においても 体重又は体表面積と CLo との間に統計的に有意な関係は見られなかった BMS の薬物動態 : BMS の AUC(0-T) は投与量の増加に伴って増加した Tmax の中央値は 1.08~4.08 時間であったことから ダサチニブから BMS への速やかな代謝が示唆された ダサチニブに対する BMS の AUC(0-T) 幾何平均値比 (BMS / ダサチニブ ) は 2~16% の範囲であった 表 : 1 日 1 回 5 日間連日投与後 2 日間休薬の投与方法 (Q5D) における BMS の PK パラメータの要約統計量 投与量 (mg) Cmax(ng/mL) AUC(TAU)(ng h/ml) Tmax(h) 試験日例数幾何平均値幾何平均値中央値 ( 日 ) ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 最小, 最大 ) ( 2) 0.26 ( 2) 1.75 (1.50, 2.00) (30) 2.09 ( 76) 1.73 (1.50, 1.97) ( 3) 3.56 ( 38) 1.83 (1.50, 2.17) (17) 2.92 ( 16) 1.73 (1.45, 2.02) (42) 8.80 ( 72) 2.00 (1.68, 2.92) (39) ( 57) 2.00 (1.00, 3.08) (26) 9.34 ( 43) 2.00 (1.00, 3.00) (10) 4.78 ( 22) 2.57 (1.97, 3.17) (95) 6.68 (114) 3.00 (2.08, 4.32) (20) 0.80 ( 39) 1.98 (1.00, 2.97) (38) ( 27) 3.54 (3.00, 4.08) (47) ( 54) 2.05 (2.00, 2.90) (89) (103) 3.67 (3.25, 4.08) (27) ( 36) 3.06 (2.00, 4.90) (45) ( 60) 3.01 (2.00, 4.10) (87) (101) 3.08 (1.12, 5.05)

127 ダサチニブ水和物 Study CA Page 127 表 : 1 日 2 回 5 日間連日投与後 2 日間休薬の投与方法 (B5D) における BMS の PK パラメータの要約統計量 投与量 (mg) Cmax(ng/mL) AUC(TAU)(ng h/ml) Tmax(h) 試験日例数幾何平均値幾何平均値中央値 ( 日 ) ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 最小, 最大 ) (11) 1.17 ( 62) 1.54 (1.50, 1.58) ( 9) 2.13 ( 48) 1.24 (0.98, 1.50) (51) 3.31 ( 66) 3.13 (2.00, 4.25) (47) 4.38 ( 78) 1.98 (1.17, 3.08) (40) 5.46 ( 83) 1.50 (1.08, 2.03) (69) 6.47 (117) 1.29 (0.50, 6.00) (69) 4.87 ( 84) 2.93 (1.00, 5.08) (44) ( 53) 2.13 (1.15, 3.00) 表 : 1 日 2 回の投与方法 (B7D) における BMS の PK パラメータの要約統計量 投与量 (mg) 試験日 ( 日 ) 例数 Cmax(ng/mL) 幾何平均値 ( 変動係数 %) AUC(TAU)(ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) Tmax(h) 中央値 ( 最小, 最大 ) ( 31) 5.73 ( 73) 2.68 (1.58, 5.07) ( 58) 5.69*( 75) 1.92 (0.00, 8.08) ( 27) 2.76 (109) 3.18 (2.00, 4.58) (111) 9.74 (135) 3.00 (0.97, 10.50) ( 86) (102) 2.25 (1.00, 8.00) ( 76) 8.70 (112) 1.79 (0.42, 12.00) (113) (121) 3.00 (1.00, 2.50) ( 54) ( 56) 3.00 (1.02, 12.0) ( 43) ( 56) 2.97 (1.00, 6.00) (203) (215) 3.03 (1.50, 4.08) ( 25) ( 33) 1.50 (1.00, 4.17) ( 89) ( 89) 2.00 (0.50, 3.00) * N= 薬力学の結果ダサチニブはいずれの投与量においてもバイオマーカーであるリン酸化 SRC 及びリン酸化 Crkl を阻害したが サンプルサイズが小さく 全投与量にわたって変動が大きかった 70 mg BID でダサチニブはリン酸化 SRC 及びリン酸化 Crkl を阻害しており CML 患者における SRC キナーゼ及び BCR-ABL の活性を調節していることが示唆された 考察 イマチニブに抵抗性又は不耐容の CML 及び Ph+ALL を対象とした臨床第 I 相試験の結果 ダ

128 ダサチニブ水和物 Study CA Page 128 サチニブは臨床的に許容できる安全性プロファイルを示した 非臨床試験でイマチニブとダサチニブの両方に耐性であった T315I 変異を除くすべての BCR-ABL 遺伝子型に対して 血液学的あるいは細胞遺伝学的寛解が得られた 前治療のイマチニブで細胞遺伝学的寛解が得られなかった症例でもダサチニブ投与により細胞遺伝学的寛解が得られた また イマチニブで細胞遺伝学的に部分寛解であった症例でもダサチニブ投与により完全寛解が得られている イマチニブ抵抗性例における MCyR 率は 同じ患者集団におけるインターフェロンの効果を凌ぐものであった 慢性期 CML では効果は持続的であり CHR が得られた症例はダサチニブの投与を継続し CHR が維持されている 症例によっては 2.3 年間の観察期間を含むが 治験終了時点において血液学的あるいは細胞遺伝学的寛解持続期間の中央値は得られていない 効果が見られなかった場合には 一般に投与 3~5 ヵ月で増悪が見られた イマチニブに抵抗性の移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL においては 臨床的に重要な MaHR 及び MCyR 率が得られた 移行期及び骨髄芽球性急性期 CML においては 効果は持続的で 18 ヵ月を超えて持続する血液学的寛解が得られた リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL では MaHR 持続期間の中央値は 4.5ヵ月であった 本治験では症例の大多数がかなりの前治療を受けており 血小板数や好中球数が低下している可能性があったため イマチニブの報告における血液学的寛解の定義と本治験での定義は同一ではない ダサチニブの MaHR 及び MCyR 率は 未治療あるいは既治療例を対象としたイマチニブの成績と同様であった イマチニブ不耐容例での血液学的寛解及び細胞遺伝学的寛解率は イマチニブ抵抗性例と同様ないしは高かった ダサチニブの安全性プロファイルは良好で 主な有害事象は疲労 下痢 末梢性浮腫 頭痛 発熱 呼吸困難及び食欲不振であった 他に頻度は高くないが臨床的に重要な有害事象としては 胸水 消化管出血及び心嚢液貯留が見られた 骨髄抑制は多くみられたが 血液腫瘍の治療では通常見られるものである 有害事象は 通常の対症療法 投与中断 減量により管理可能であった イマチニブ不耐容例でも 病態に関わらずすべてダサチニブ治療が継続できており イマチニブの治療を中止するに至った副作用が ダサチニブでも同様に起こるものではないことが示唆された 本治験では MTD を確認することはできなかった 3 例で DLT が見られたが いずれのコホートも MTD の定義には該当しなかった 本治験では 治験担当医師が ダサチニブの耐容性に基づき 効果を最大限得るために増量可能としていたが 慢性期 CML での平均投与量は 35~70 mg の 1 日 2 回投与であった 血液学的寛解は 1 日 15~240 mg の範囲で得られたが CCyR はほとんど 1 日 140 mg を服用していた症例で得られた 薬物体内動態の結果では 1 回 50 mg 以上の 1 日 2 回投与で in vitro 試験における増殖阻害の IC 50 値を超える血漿中濃度が得られた 薬力学的検討の結果 BCR-ABL の基質であるリン酸化 Crkl は 1 日 2 回投与でより長く阻害されていたことから 1 日 1 回投与よりも 1 日 2 回投与が適切と考えられた これらの結果から 臨床第 II 相試験の用量としては 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与を選択した 増悪がみられた際に BCR-ABL の突然変異に関して検討したところ 最も多くみられた突然変異は T315I であった 非臨床試験では ダサチニブに抵抗性を示す突然変異はこの T315I のみで

129 ダサチニブ水和物 Study CA Page 129 あり これはイマチニブにも抵抗性を示す また 非臨床試験成績から予測されたように ダサチニブはすべての病態の CML 及び Ph+ALL で有効性を示し 慢性期 CML で最も効果が高かった ダサチニブによる効果は イマチニブに抵抗性の BCR-ABL 変異を有する症例においても認められた 結論 : 本治験では MTD を確認することはできなかったが 臨床第 II 相試験の用量としては 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与が適切と考えられた 慢性期 移行期 急性期の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者に対し ダサチニブは血液学的及び細胞遺伝学的に高い有効性を示した 血液学的効果は持続的であり 慢性期 CML では 27 ヵ月以上 移行期 CML では 18 ヵ月以上 骨髄芽球性急性期 CML では 18 ヵ月以上 リンパ芽球性急性期 CML/Ph+ALL では 4.7 ヵ月以上の持続が確認された イマチニブ抵抗性あるいは不耐容となった後にダサチニブで得られた効果は イマチニブで得られた効果と同程度ないしはそれ以上であった ダサチニブは様々な BCR-ABL の変異遺伝子 ( 多くはイマチニブの抵抗性に関与する ) を有する症例に対しても 血液学的及び細胞遺伝学的効果を示した 主な有害事象は耐容可能であり 重度の有害事象は投与中断あるいは減量により管理可能であった ダサチニブに関連した有害事象による投与中止はなかった 不耐容のためイマチニブの投与を中止した症例は ダサチニブに忍容性があり投与を継続している ダサチニブは イマチニブ抵抗性あるいは不耐容の CML 及び Ph+ALL に対し リスクを上回るベネフィットを有していると考えられた

130 ダサチニブ水和物 Study CA Page 130

131 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相第 Ⅱ 相治験の目的主要目的 : イマチニブに抵抗性の慢性期慢性骨髄性白血病 ( 以下 CML と略す ) を対象として MCyR 率を推定する 副次目的 : 1. イマチニブに不耐容の慢性期 CML における MCyR 率を推定する 2. イマチニブに抵抗性 不耐容別に MCyR の持続期間及び MCyR 到達までの期間を評価する 3. イマチニブ抵抗性 不耐容別に血液学的完全寛解 ( 以下 CHR と略す ) 率 CHR 持続期間 CHR 到達までの期間を評価する 4. FACT-G を用いて Health-related quality of life (HRQoL) を検討する 5. ダサチニブの安全性及び忍容性を検討する 治験オープンラベル試験デザインイマチニブ抵抗性又は不耐容の慢性期 CML 患者を対象とし ダサチニブを 1 回 70 mg 1 日 2 回投与した また 効果及び安全性に基づき 用量の増減を可能とした 投与は 増悪まで あるいは耐容不能な有害事象が発現するまでとした 対象疾患対象疾患 : イマチニブに抵抗性あるいは不耐容の 18 歳以上のフィラデルフィア染色体陽性 ( 以下 Ph+ と略す ) 慢性期 CML 患者 選択 / 除外基準 選択基準 1. 慢性期 CML( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ) 2. 以下のいずれかに該当するイマチニブ抵抗性又は不耐容の患者 a. 1 日 600 mg を超えるイマチニブ投与中に増悪した以下に定義する初期又は獲得抵抗性 i) 獲得抵抗性 : イマチニブ投与中 増悪前のいずれかの時点で MCyR 又は CHR が得られた以下の症例 MCyR の喪失 :MCyR 達成後 MCyR の基準を満たさなくなり イマチニブ投与中に 4 週間以上の間隔をおいて実施した 2 回の細胞遺伝学的検査で Ph+ 分裂中期細胞が 30% 以上増加した CHR の喪失 :CHR 達成後 イマチニブ投与中の連続する 2 週間以上のすべての観察点において CHR の基準を満たさなくなった 白血球数の増加 : イマチニブを最大耐量まで投与しても CHR が得られなかった症例で 白血球数が nadir 値から 2 倍以上増加して 20,000/mm 3 以上となるか 2 週間以上の間隔の 2 測定点間で 50,000/mm 3 以上の増加が見られた ii) 初期抵抗性 : イマチニブの用量を問わず MCyR CHR が一度も得られておらず 以下に該当する症例 少なくとも 2 週間以上の間隔をおいた 2 測定点間で白血球数が連続的に増加し 最終測定時点で白血球数が nadir 値から 2 倍以上増加して 20,000/mm 3 以上となるか イマチニブ投与開始後の最低値から 50,000/mm 3 以上の増加が見られた場合 イマチニブ投与開始後 3 ヵ月以上経過しても CHR が得られない イマチニブ投与開始後 6 ヵ月以上経過しても CCyR が得られない イマチニブ投与開始後 12 ヵ月以上経過しても MCyR が得られない b. 600 mg/ 日以下のイマチニブに対して抵抗性で 強い抵抗性に関連した BCR-ABL 遺伝子変異 (L248V G250E Q252H/R Y253H/F E255K/V T315I/D F317L H369P/R) を有する CML c. 用量を問わずイマチニブに不耐容 : イマチニブの 1 日 800 mg 投与に不耐容の場合には 1 日 600 mg 以下の投与量により増悪あるいは細胞遺伝学的寛解がないことを条件とする

132 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 132 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目選択 / 除外基準 被験者数 内容イマチニブ不耐容の定義は以下の通り イマチニブに関連した Grade 3 以上の非血液毒性 イマチニブに関連した 7 日間以上持続する Grade 4 以上の血液毒性 他の選択基準及び除外基準 (Study CA と同様 : 表 参照 ) 424 例が登録され 387 例がダサチニブの投与を受けた 20 年月日以前に登録され 月日までにダサチニブの投与を開始した 186 例を本中間解析の対象とした 投与方法 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 :20 mg 錠及び 50 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間開始用量はダサチニブ 1 回 70 mg 1 日 2 回投与とした 疾患の増悪がみられた場合は 1 回 90 mg 1 日 2 回投与への増量を可とし 有害事象がみられた場合は 2 段階 (1 回 50 mg 及び 40 mg いずれも 1 日 2 回投与 ) の減量を可とした 投与は用量調節でコントロールできない疾患の増悪または有害事象がみられるまで あるいは中止基準に該当するまで行った 有効性 安全性の評価項目 解析方法 治験期間 有効性 : 主要評価項目 : 細胞遺伝学的効果 (MCyR 率 ) 細胞遺伝学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 副次評価項目 : 細胞遺伝学的効果 分子生物学的効果及び血液学的効果並びに細胞遺伝学的寛解 血液学的寛解到達までの期間及び持続期間血液学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 分子生物学的効果 CCyR が得られた症例のうち BCR-ABL の発現量が 標準化した BCR-ABL/BCR 比から 3 log 以上減少した症例の割合を主要分子生物学的効果とする 安全性 : 安全性は有害事象の調査 臨床検査値 心電図所見により評価した 有害事象の重症度は CTC Grade を用いて判定した 全投与症例 及びイマチニブ抵抗性 イマチニブ不耐容別に解析した 患者背景は要約統計量を算出した 有効性 ( 血液学的及び細胞遺伝学的効果 ) は血液検査結果 骨髄検査結果及び髄外浸潤の有無により判定し 寛解率を算出した MCyR 及び CHR 到達期間の中央値並びに持続期間については Kaplan-Meier 法を用いて推定した 安全性は有害事象の発現頻度 重篤な有害事象 死亡 投与中止 臨床検査値異常について解析した 2005 年 2 月 4 日から ( データ締切日 : 有効性観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 安全性治験開始 8 ヵ月後 *) 20 年月日までに組み入れられ 月日までにダサチニブの投与を開始した 186 例の症例を対象として中間解析を行った なお 有効性については観察期間が 8 ヵ月以上になった * データ締切日まで 安全性については治験開始 8 ヵ月後 * のデータ締切日までのデータを解析に用いた 20 年月日の登録締め切り日までに計 424 例が組み入れられ 387 例がダサチニブの投与を受けている 症例の内訳 症例の内訳を図 に 投与状況について表 に示す * 新薬承認情報提供時に置き換え

133 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 133 図 症例の内訳 組み入れ症例数 N = 年月日以降に投与開始 N = 3 未投与 N = 12 投与例 N = 186 選択 / 除外基準 10 例 同意の撤回 1 例有害事象 1 例 イマチニブ抵抗性 イマチニブ不耐容 N = 127 N = 59 投与中 投与終了 中止 投与中 投与終了 中止 N = 91 N = 36 N = 52 N = 7 表 投与状況 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 59 N = 127 N = 186 投与中 52 (88.1) 91 (71.7) 143 (76.9) 投与中止 7 (11.9) 36 (28.3) 43 (23.1) 原疾患の増悪 1 ( 1.7) 11 ( 8.7) 12 ( 6.5) 副作用 4 ( 6.8) 12 ( 9.4) 16 ( 8.6) 治験薬との因果関係のない有害事象 1 ( 1.7) 5 ( 3.9) 6 ( 3.2) 患者の希望 1 ( 1.7) 3 ( 2.4) 4 ( 2.2) 死亡 0 2 ( 1.6) 2 ( 1.1) その他 0 3 ( 2.4) 3 ( 1.6) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 20 年月日までに 201 例が組み入れられたが うち 3 例は投与開始が月日以降であったため 今回の有効性 安全性の解析には加えていない 今回集計を行った 198 例中 186 例 ( イマチニブ抵抗性 127 例及びイマチニブ不耐容 59 例 ) に 20 年月日以前に投与が開始された 他の 12 例では 選択基準に合致しない / 除外基準に抵触する (10 例 ) 同意の撤回(1 例 ) 投与開始前の有害事象 (1 例 ) により投与が行われなかった 186 例中 43 例 (23%) では 副作用 (16 例 ) 原疾患の増悪(12 例 ) ダサチニブとの因果関係のない有害事象(6 例 ) 患者の希望 (4 例 ) 死亡(2 例 ) その他(3 例 ) により投与を中止している 人口統計学的特性 人口統計学的特性を表 に示す * 新薬承認情報提供時に置き換え

134 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 134 表 人口統計学的特性 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N=59 N=127 N=186 年齢 平均 ( 歳 ) 中央値 最小 - 最大 SD 歳 12 (20.3) 31 (24.4) 43 (23.1) 歳 35 (59.3) 59 (46.5) 94 (50.5) 歳 10 (16.9) 33 (26.0) 43 (23.1) >75 歳 2 ( 3.4) 4 ( 3.1) 6 ( 3.2) 性別 男性 26 (44.1) 60 (47.2) 86 (46.2) 女性 33 (55.9) 67 (52.8) 100 (53.8) 人種 白人 56 (94.9) 117 (92.1) 173 (93.0) 黒人 (African American 含む ) 1 ( 1.7) 7 ( 5.5) 8 ( 4.3) アジア人 1 ( 1.7) 2 ( 1.6) 3 ( 1.6) その他 1 ( 1.7) 1 ( 0.8) 2 ( 1.1) ECOG 0 42 (71.2) 94 (74.0) 136 (73.1) PS 1 17 (28.8) 31 (24.4) 48 (25.8) ( 1.6) 2 ( 1.1) 白人が 93% を占め 年齢は 24 歳 ~79 歳の範囲で中央値は 59 歳 性別では男性 46% 女性 54% とほぼ同数であった ECOG の PS は 73% が 0 であった また イマチニブ抵抗性例と不耐容例では同様の背景であった 現病歴 前治療 登録時の病態に関し 表 に示す 表 現病歴 前治療 登録時の病態 病歴初診からの期間 ( 月 ), 中央値 ( 最小 - 最大 ) イマチニブ以外の前治療 前イマチニブ治療 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 59 N = 127 N = ( ) 76.6 ( ) 63.8 ( ) 移植 4 ( 6.8) 13 (10.2) 17 ( 9.1) 放射線療法 1 ( 1.7) 2 ( 1.6) 3 ( 1.6) 薬剤 47 (79.7) 125 (98.4) 172 (92.5) 化学療法 15 (25.4) 64 (50.4) 79 (42.5) インターフェロン 32 (54.2) 98 (77.2) 130 (69.9) ヒドロキシカルバミ 44 (74.6) 115 (90.6) 159 (85.5) ド /anagrelide 投与期間 1 年未満 32 (54.2) 6 ( 4.7) 38 (20.4) 1-3 年 18 (30.5) 30 (23.6) 48 (25.8) 3 年超 9 (15.3) 91 (71.7) 100 (53.8)

135 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 135 表 現病歴 前治療 登録時の病態 ( つづき ) 前イマチニブ治療 髄外浸潤 投与量 最良血液学的効果 最良細胞遺伝学的効 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 59 N = 127 N = mg 未満 mg 54 (91.5) 35 (27.6) 89 (47.8) 600 mg 超 5 ( 8.5) 92 (72.4) 97 (52.2) CHR 45 (76.3) 115 (90.6) 160 (86.0) 不変 7 (11.9) 7 ( 5.5) 14 ( 7.5) 増悪 0 3 ( 2.4) 3 ( 1.6) 評価不能 6 (10.2) 2 ( 1.6) 8 ( 4.3) 不明 1 ( 1.7) 0 1 ( 0.5) 完全寛解 14 (23.7) 18 (14.2) 32 (17.2) 部分寛解 10 (16.9) 20 (15.7) 30 (16.1) その他 34 (57.6) 89 (70.1) 123 (66.1) 果 不明 1 ( 1.7) 0 1 ( 0.5) 脾 0 11 ( 8.7) 11 ( 5.9) 肝 0 1 ( 0.8) 1 ( 0.5) リンパ節 脾 肝 リンパ節以外 白血球数 症例数 59 (100) 126 (99.2) 185 (99.5) 中央値 7,400 11,700 9,900 最小 - 最大 2, , , ,500 <20,000/mm 3 51 (86.4) 78 (61.4) 129 (69.4) 20,000/mm 3 8 (13.6) 48 (37.8) 56 (30.1) 血小板数 症例数 59 (100) 126 (99.2) 185 (99.5) 中央値 254, , ,000 最小 - 最大 61,000-24,000-1,912,000 24,000-1,165,000 1,912,000 末梢血中 症例数 43 (72.9) 84 (66.1) 127 (68.3) 好塩基球 中央値 (%) 最小 - 最大 Hb(g/dL) 症例数 59 (100) 126 (99.2) 185 (99.5) 中央値 最小 - 最大 本治験に組み入れられた CML 患者は 長期間の病歴を有し 強力な前治療を受けていた 診断からダサチニブ投与開始までの期間の中央値は 64 ヵ月 (4~251 ヵ月 ) であったが イマチニブ抵抗性例では 77 ヵ月 (4~251 ヵ月 ) とイマチニブ不耐容例の 26 ヵ月 (4~145 ヵ月 ) よりも長期間であった イマチニブ以外の前治療が 92% に行われており 前治療はヒドロキシカルバミド又は anagrelide が 85% インターフェロンが 70% 化学療法が 42% であった シタラビンは 60 例 (32%) に投与されていた 骨髄移植は 17 例 (9%) 放射線療法は 3 例 (2%) と少数例であった イマチニブ抵抗性例の方がイマチニブ不耐容例よりもこれらの前治療を受けていた割合が高かった 全例がイマチニブの投与を受けており 各症例イマチニブの治療歴及び効果により抵抗性又は

136 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 136 不耐容に分類した 抵抗性は イマチニブの最大耐量における獲得 あるいは初期抵抗性 又はイマチニブ抵抗性の突然変異による二次的な抵抗性と定義し 各症例のプロファイルと症例報告書中のデータに矛盾がある場合は外部専門委員により決定した イマチニブ抵抗性例の 72% は 3 年を超えてイマチニブの投与を受けており 72% ではイマチニブの最高 1 日投与量が 600 mg を超えていた また イマチニブの効果としては 91% が最良血液学的効果として CHR を達成していたが 最良細胞遺伝学的効果として MCyR を達成した症例は 38 例 (30%) に過ぎず 2/3 はイマチニブ治療期間中一度も MCyR を達成していなかった イマチニブ不耐容例の 54% は イマチニブ投与期間が 1 年未満であり 最高 1 日投与量も 92% が 400~600 mg であった また イマチニブの効果としては 76% が最良血液学的効果として CHR を達成していたが 最良細胞遺伝学的効果として MCyR を達成した症例は 24 例 (41%) であった 全体では 前治療イマチニブによる血液学的効果は 14 例 (8%) で血液学的寛解が得られず 3 例 (2%) で増悪 8 例 (4%) で評価不能であった また イマチニブ不耐容の 1 例では 血液学的効果が未記載であった イマチニブ抵抗性例 31 例 不耐容例 41 例 計 72 例 (39%) では 投与前の末梢血球数が正常範囲内であった うち 71 例は イマチニブ投与中に細胞遺伝学的又は血液学的に疾患の増悪が見られており 1 例はイマチニブ抵抗性の突然変異を有することから本治験の選択基準に合致していると判定された 18 例 (10%) では 投与前の分裂中期細胞中の Ph+ が 35% 以下であった イマチニブ不耐容の 5 例では Ph+ の分裂中期細胞が見られなかったが うち 3 例は以前に Ph+ が陽性であったことから組み入れられた 他の Ph+ が 35% 以下の 13 例中 8 例がイマチニブ不耐容例であった イマチニブ不耐容として組み入れられた 59 例における不耐容の理由 ( 複数の理由による場合もある ) は Grade 3 又は 4 の発疹 (22 例 ) 肝障害(17 例 ) 関節痛 筋肉痛 骨痛(13 例 ) Grade 3 又は 4 の胃腸症状 (6 例 ) 浮腫(5 例 ) Grade 3 又は 4 の血液毒性 汎血球減少症 (5 例 ) Grade 3 又は 4 の血小板減少症 (3 例 ) Grade 3 又は 4 の好中球減少症 (2 例 )Grade 3 又は 4 の肺障害 (3 例 ) Grade 3 又は 4 の疲労 (2 例 ) 体重増加(2 例 ) アナフィラキシー(1 例 ) 及び腎不全 (1 例 ) であった 投与前の白血球数の中央値は 9,900/mm 3 (400~196,500/mm 3 ) であった 白血球増多に対してダサチニブの投与開始 3 日前までヒドロキシカルバミドが投与されていた 1 例では 白血球数が約 1 週間前の 22,000/mm 3 から急速に減少し 投与直前に 400/mm 3 となった 投与前の血小板数の中央値は 286,000/mm 3 (24,000~1,912,000/mm 3 ) であった 1 例でダサチニブ投与開始日の血小板が 24,000/mm 3 であったが ヒドロキシカルバミドが投与されていた数日前の値は 52,000/mm 3 であり ダサチニブ投与開始日にはヒドロキシカルバミドの投与を終了していた 投与前のヘモグロビン値の中央値は 12.0 g/dl であった また 80-90% の症例で 投与前の白血球数 好中球数 血小板数が Grade 0 で 85% の症例で投与前のヘモグロビン値が Grade 0 又は 1 であった これらが投与前に Grade 3 又は 4 であった症例は 2% 以下であった 髄外浸潤に関しては 11 例 (6%) のイマチニブ抵抗性例で脾腫が見られ 1 例で肝腫大が見られた

137 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 137 投与前における BCR-ABL のイマチニブ抵抗性変異について表 に示す 表 BCR-ABL のイマチニブ抵抗性変異 a b c 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 59 N = 127 N = 186 イマチニブ抵抗性変異なし a 52 (88.1) 47 (37.0) 99 (53.2) イマチニブ抵抗性変異あり b 7 (11.9) 66 (52.0) 73 (39.2) c 変異部位 P-Loop 2 ( 3.4) 33 (26.0) 35 (18.8) Activation Loop 2 ( 3.4) 14 (11.0) 16 ( 8.6) P-Loop 及び Activation Loop 0 2 ( 1.6) 2 ( 1.1) 変異なしとの IC 50 の比 検査結果なしを含む その他の部位のみ 3 ( 5.1) 21 (16.5) 24 (12.9) 2-4 倍 0 12 ( 9.4) 12 ( 6.5) 5 倍以上 2 ( 3.4) 44 (34.6) 46 (24.7) 不明 5 ( 8.5) 10 ( 7.9) 15 ( 8.1) 中央検査機関でのデータがある症例 中央検査機関でのデータがある症例 + 症例報告書にデータがある症例 中央検査機関での検査結果がある症例では 73 例 (39%) でイマチニブ抵抗性変異がみられた イマチニブ抵抗性例では 66 例 (52%) にイマチニブ抵抗性変異が見られた さらに 中央検査機関での検査結果はないが 14 例が本治験に参加する前にイマチニブ抵抗性変異が確認されていた 薬剤の曝露 治験薬の投与量 投与期間を表 に示す 表 治験薬の投与量 投与期間 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 59 N = 127 N = 186 平均 1 日投与量 中央値 (mg/ 日 ) 最小 - 最大 Dose intensity 0-90% 38 (64.4) 79 (62.2) 117 (629) >90-100% 21 (35.6) 39 (30.7) 60 (32.3) >100% 0 9 ( 7.1) 9 ( 4.8) 投与期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大 ヵ月以下 5 ( 8.5) 16 (12.6) 21 (11.3) 3-6 ヵ月 0 7 ( 5.5) 7 ( 3.8) 6 ヵ月超 54 (91.5) 104 (81.9) 158 (84.9) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 平均 1 日投与量 ( 投与期間を通した平均 ) は 105 mg であり イマチニブ抵抗性例と不耐容例でほぼ同様であった 投与期間の中央値は 8.28 ヵ月 (0.03~11.04 ヵ月 ) で 最長投与期間は * 新薬承認情報提供時に置き換え

138 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 138 イマチニブ抵抗性例 イマチニブ不耐容例とも ヵ月であった 21 例 (11%) は投与期間が 3 ヵ月以下で 7 例 (4%) は 3~6 ヵ月 158 例 (85%) は 6 ヵ月超であった 治験薬の用量変更について表 に示す 表 用量変更 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 59 N = 127 N = 186 用量減量 42 (71.2) 87 (68.5) 129 (69.4) 投与ミス 1 ( 1.7) 5 ( 3.9) 6 ( 3.2) 血液毒性 19 (32.2) 59 (46.5) 78 (41.9) 非血液毒性 21 (35.6) 22 (17.3) 43 (23.1) 減量規定に該当しない減量 1 ( 1.7) 0 1 ( 0.5) その他 0 1 ( 0.8) 1 ( 0.5) 投与中断 48 (81.4) 106 (83.5) 154 (82.8) 投与ミス 2 ( 3.4) 1 ( 0.8) 3 ( 1.6) 血液毒性 20 ( 33.9) 61 (48.0) 81 (43.5) 非血液毒性 24 (40.7) 41 (32.3) 65 (34.9) その他 2 ( 3.4) 2 ( 1.6) 4 ( 2.2) 疾患の増悪 0 1 ( 0.8) 1 ( 0.5) 用量増量 4 ( 6.8) 23 (18.1) 27 (14.5) 投与ミス 1 ( 1.7) 0 1 ( 0.5) 血液毒性 0 1 ( 0.8) 1 ( 0.5) 12 週後 MCyR 未達 1 ( 1.7) 7 ( 5.5) 8 ( 4.3) 増量規定に該当しない増量 0 1 ( 0.8) 1 ( 0.5) その他 2 ( 3.4) 8 ( 6.3) 10 ( 5.4) 疾患の増悪 0 6 ( 4.7) 6 ( 3.2) 有害事象による初回減量 中断までの期間 ( 日 ) 症例数 (%) 50 (84.7) 106 (83.5) 156 (83.9) 中央値 最小 - 最大 有害事象による初回中断の期間 ( 日 ) 症例数 (%) 41 (69.5) 96 (75.6) 137 (73.7) 中央値 最小 - 最大 血液毒性による初回中断の期間 ( 日 ) 症例数 (%) 24 (40.7) 75 (59.1) 99 (53.2) 中央値 最小 - 最大 データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 用量減量及び投与中断はイマチニブ抵抗性及びイマチニブ不耐容でほぼ同程度みられた 全体では 129 例 (69%) で減量を行った 初回の減量理由で最も多かったものは血液毒性であり 78 例 (42%) の症例でみられた 非血液毒性による減量は 43 例 (23%) の症例でみられ 肺毒性 (10 例 ) 浮腫/ 体液貯留 (8 例 ) 消化器毒性(5 例 ) 皮膚毒性(5 例 ) 及び心毒性 (5 例 ) が多くみ * 新薬承認情報提供時に置き換え

139 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 139 られた 投与中断は 154 例 (83%) で行った 有害事象による中断は 血液毒性及び非血液毒性によるものがそれぞれ 81 例 (44%) 及び 65 例 (35%) であった 副作用による投与中断 減量までの期間の中央値は 29 日 (1~253 日 ) であり イマチニブ抵抗性例と不耐容例で同様であった また 副作用による初回の投与中断期間の中央値は 14 日 (2 ~209 日 ) であった 有効性の結果 有効性の解析は 20 年月日時点で組み入れられ 月日までに投与が開始され 8 ヵ月以上の観察が行われていた 186 症例について行った 血液学的効果 CHR( 血液学的完全寛解 ) 率について表 に示す 表 有効性のまとめ - 全組み入れ症例 症例数 (%) 最良血液学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 59 N = 127 N = 186 CHR 57 (96.6) 111 (87.4) 168 (90.3) 95% 信頼区間 データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * CHR は 168 例 (90%) で得られ イマチニブ抵抗性で 87%(111/127 例 ) イマチニブ不耐容で 97%(57/59 例 ) であった CHR が得られた 168 例のうち イマチニブ不耐容の 59 例中 1 例及びイマチニブ抵抗性の 127 例中 7 例で疾患の増悪がみられた CHR 持続期間は最長で 10.6 ヵ月以上であり 投与開始から CHR を達成するまでの期間の中央値は 15 日 ( イマチニブ抵抗性例 16 日 イマチニブ不耐容例 15 日 ) であった また データ締切日の時点で CHR が得られた 97 例のうち イマチニブ不耐容例の 1 例及びイマチニブ抵抗性例の 15 例のみで疾患の進行又は死亡がみられ CHR の持続期間の中央値は得られていない 投与開始前に BCR-ABL に変異を有していた症例における CHR 率は 89%(65/73 例 ) であった PFS の中央値は得られていない 細胞遺伝学的効果 細胞遺伝学的効果について表 に 前治療別の MCyR 率を表 に 投与前の BCR-ABL 点突然変異別の MCyR 率を表 に示す また MCyR の持続期間について図 に示す * 新薬承認情報提供時に置き換え

140 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 140 表 細胞遺伝学的効果 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 59 N = 127 N = 186 CCyR (0%) 38 (64.4) 35 (27.6) 73 (39.2) PCyR (>0-35%) 9 (15.3) 15 (11.8) 24 (12.9) Mino rcyr (>35-65%) 1 ( 1.7) 6 ( 4.7) 7 ( 3.8) Minimal CyR (>65-95%) 1 ( 1.7) 15 (11.8) 16 ( 8.6) No Response (>95-100%) 6 (10.2) 41 (32.3) 47 (25.3) 評価不能 4 ( 6.8) 15 (11.8) 19 (10.2) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 表 前治療別の MCyR MCyR が得られた症例数 (%) 前治療 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 イマチニブ > 600 mg 4/ 4 (100) 39/ 93 (42) 43/ 97 (44) イマチニブで細胞遺伝学的効果が得られない 22/ 28 (79) 8/ 51 (16) 30/ 79 (38) インターフェロン 24/ 32 (75) 38/ 98 (39) 62/130 (48) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 表 : 投与前 BCR-ABL 突然変異別の MCyR 投与前 BCR-ABL 点突然変異 MCyR(%) N = 97 イマチニブ抵抗性変異あり ( 検査結果 ) 36/73 (49.3) (CRF 記載 ) 17/44 (38.6) (CRF 記載のみ ) 3/14 (21.4) 変異部位 P-Loop 17/35 (48.6) A-Loop 7/16 (43.8) P-Loop 及び A-Loop 1/ 2 (50.0) その他 13/24 (54.2) 変異なしとの IC 50 の比 2-4 倍 6/12 (50.0) 5 倍以上 21/46 (45.7) 不明 9/15 (60.0) * 新薬承認情報提供時に置き換え

141 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 141 図 MCyR の持続期間 イマチニブ抵抗性例の 50 例 (39%) イマチニブ不耐容例の 47 例 (80%) 計 97 例 (52%) で MCyR が得られた CCyR はイマチニブ不耐容例の 38 例 (64%) イマチニブ抵抗性例の 35 例 (28%) 計 73 例 (39%) で得られた 過去に 600 mg/ 日を超えるイマチニブの投与を受けていた症例 また インターフェロンの投与歴のある症例のいずれにおいても同程度 MCyR が得られた さらに 過去にイマチニブ治療により細胞遺伝学的効果が得られなかった症例においても ダサチニブの投与により 38% の症例で MCyR が得られた イマチニブ抵抗性の BCR-ABL 点突然変異を有する症例では 49%(36/73) の MCyR 率が得られた 投与開始から MCyR を達成するまでの期間の中央値は 85 日であった また データ締切日の時点で MCyR が得られた 97 例のうち イマチニブ不耐容例では疾患の進行はみられず イマチニブ抵抗性例の 2 例のみで疾患の進行又は死亡がみられた したがって MCyR の持続期間の中央値は得られていない 安全性の結果 有害事象ダサチニブとの因果関係を問わず 20% 以上に発現した主な非血液毒性の有害事象は 疲労 (34%) 発熱(24%) 無力症(22%) 下痢(33%) 悪心(25%) 頭痛(42%) 及び呼吸困難 (28%) であった これら有害事象は一般に Grade 1 又は 2 であり Grade 3 又は 4 の有害事象は 疲労 (3

142 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 142 例 :2%) 発熱(4 例 :2%) 無力症(3 例 :2%) 下痢(5 例 :3%) 悪心(2 例 :1%) 頭痛(3 例 :2%) 及び呼吸困難 (7 例 :4%) であった ダサチニブとの因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上 ) を表 に示す 表 ダサチニブとの因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上 )- 全投与症例 発現例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 器官別大分類 N = 59 N = 127 N = 186 基本語 Grade 1-4 Grade 3,4 Grade 5 Grade 1-4 Grade 3,4 Grade 5 Grade 1-4 Grade 3,4 Grade 5 有害事象発現例 56 (94.9) 23 (39.0) (95.3) 59 (46.5) 1 ( 0.8) 177 (95.2) 82 (44.1) 1 ( 0.5) 全身障害および 29 (49.2) 2 ( 3.4) 0 68 (53.5) 7 ( 5.5) 0 97 (52.2) 9 ( 4.8) 0 投与局所様態 疲労 15 (25.4) 1 ( 1.7) 0 27 (21.3) 1 ( 0.8) 0 42 (22.6) 2 ( 1.1) 0 無力症 10 (16.9) 1 (1.7) 0 24 (18.9) 2 ( 1.6) 0 34 (18.3) 3 ( 1.6) 0 末梢性浮腫 8 (13.6) (15.0) (14.5) 0 0 胃腸障害 25 (42.4) 2 ( 3.4) 0 70 (55.1) 7 ( 5.5) 0 95 (51.1) 9 ( 4.8) 0 下痢 11 (18.6) 1 ( 1.7) 0 39 (30.7) 3 ( 2.4) 0 50 (26.9) 4 ( 2.2) 0 悪心 8 (13.6) 1 ( 1.7) 0 25 (19.7) 1 ( 0.8) 0 33 (17.7) 2 ( 1.1) 0 神経系障害 21 (35.6) 2 ( 3.4) 0 50 (39.4) 3 ( 2.4) 1 ( 0.8) 71 (38.2) 5 ( 2.7) 1 ( 0.5) 頭痛 20 (33.9) 1 ( 1.7) 0 41 (32.3) 1 ( 0.8) 0 61 (32.8) 2 ( 1.1) 0 皮膚および皮下組 23 (39.0) 2 ( 3.4) 0 47 (37.0) 2 ( 1.6) 0 70 (37.6) 4 ( 2.2) 0 織障害 発疹 12 (20.3) 1 ( 1.7) 0 16 (12.6) (15.1) 1 ( 0.5) 0 呼吸器 胸郭およ 18 (30.5) 2 ( 3.4) 0 42 (33.1) 8 ( 6.3) 0 60 (32.3) 10 ( 5.4) 0 び縦隔障害 呼吸困難 11 (18.6) 1 ( 1.7) 0 27 (21.3) 4 ( 3.1) 0 38 (20.4) 5 ( 2.7) 0 胸水 6 (10.2) 1 ( 1.7) 0 14 (11.0) 3 ( 2.4) 0 20 (10.8) 4 ( 2.2) 0 血液およびリンパ 12 (20.3) 9 (15.3) 0 43 (33.9) 35 (27.6) 0 55 (29.6) 44 (23.7) 0 系障害 血小板減少症 8 (13.6) 5 ( 8.5) 0 28 (22.0) 25 (19.7) 0 36 (19.4) 30 (16.1) 0 好中球減少症 6 (10.2) 6 (10.2) 0 13 (10.2) 13 (10.2) 0 19 (10.2) 19 (10.2) 0 データ締切日 : 治験開始 8 ヵ月後 * 治験薬との因果関係が否定できない主な非血液毒性の有害事象 ( 10%) は 頭痛 (33%) 下痢 (27%) 疲労(23%) 呼吸困難(20%) 悪心(18%) 無力症(18%) 末梢性浮腫(15%) 発疹 (15%) 及び胸水 (11%) であった これら有害事象は一般に Grade 1 又は 2 で Grade 3 又は 4 のものは 2~3% であり 呼吸困難 (5 例 :3%) 下痢(4 例 :2%) 胸水(4 例 :2%) 及びうっ血性心不全 (4 例 :2%) であった 胸水及び末梢性浮腫はそれぞれ 20 例 (11%) 及び 27 例 (15%) に見られた 心嚢液貯留 (Grade 1) は 2% に見られた また 1 例で肺水腫による投与が中止された 胃腸障害は一般に Grade 1 又は 2 で Grade 3 は 3 例 (7%) Grade 4 はなかった 悪心 嘔吐は全例管理可能であり 胃腸障害による投与中止はなかった イマチニブ不耐容例は 59 例組み入れられたが うち 41 例 (69%) ではイマチニブに不耐容の原因となった有害事象の再発は見られなかった 18 例 (31%) では イマチニブに不耐容の理由と同様の有害事象がダサチニブ治療中にも見られ 18 例中 8 例は非血液毒性であり 消化器症 * 新薬承認情報提供時に置き換え

143 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 143 状 (3 例 ) 肺疾患(1 例 ) 皮膚障害(2 例 ) 全身状態(2 例 ) であった 治験開始 8 ヵ月後のデータ締め切り * の時点で イマチニブ不耐容例のうち 3 例が有害事象により投与を中止した うち 2 例は ダサチニブとの因果関係が否定できない神経障害及び心室障害であったが これらの有害事象は当該症例のイマチニブ治療中に発現した有害事象とは異なっており イマチニブ不耐容の理由は それぞれ疲労 / うつ病 / 下痢 及びスウィート症候群 / 全身性紅斑であった 残る 1 例では QTc 間隔延長により投与を中止したが ダサチニブとの因果関係は否定されている この症例のイマチニブ不耐容の理由は体重増加 (Grade 2) 及び肝機能検査値異常であった 死亡 重篤な有害事象及び有害事象による投与中止 治験開始 8 ヵ月後のデータ締め切り * 時点で 3 例 (2%) がダサチニブ投与中又は投与終了後 30 日以内に死亡している これら死亡例の一覧を表 に示す 表 死亡例 症例番号 死亡日 30 日以内の死亡 死因 死因の詳細 CA 年月日 Yes 原疾患 原疾患の増悪 肺炎 CA 年月日 Yes 致死的な出血 中枢神経系出血 CA 年月日 Yes 原疾患 腎不全 データ締切日 : 治験開始 8 ヵ月後 * 1 例は 中枢神経系の出血 血小板減少症に関連しており 治験責任医師はダサチニブとの因果関係を たぶん関連あり と判断している 他の 2 例は 原疾患の増悪による腎不全あるいは肺炎を伴う原疾患の悪化による死亡であり 治験責任医師はダサチニブとの因果関係を 関連ないらしい と判断している 3 例はいずれもイマチニブ抵抗性例であった ダサチニブ投与中又は投与終了 30 日以内に発現した重篤な有害事象は 59 例 (32%) 報告され うち 42 例は ダサチニブとの因果関係が否定できないとされている 血液毒性を除く主な重篤な有害事象 (2% 以上の発現頻度 ) は 発熱 (11 例 ) 胸水(10 例 ) 呼吸困難(8 例 ) 肺炎(6 例 ) 及びうっ血性心不全 (5 例 ) であった また Grade 3 又は 4 の主な (2% 以上の発現頻度 ) 非血液毒性としては 肺炎 (6 例 ) 呼吸困難(5 例 ) 胸水(4 例 ) 及びうっ血性心不全 (4 例 ) であった Grade 3 の出血は 3 例 ( 子宮 痔核 上部消化管各 1 例 ) に見られ Grade 5 の頭蓋内出血が 1 例に見られた また Grade 3 の紅斑が 1 例に見られた ダサチニブ投与終了 30 日以上経過して発現した重篤な有害事象が 2 例 ( 上室頻拍及び発熱 ) 報告されているが いずれもダサチニブとの因果関係は否定されている 治験開始 8 ヵ月後のデータ締め切り * の時点で 有害事象により投与中止に至った症例は 13 例 (7%) で イマチニブ抵抗性の 10 例及びイマチニブ不耐容例の 3 例であった その理由としては Grade 2 の有害事象 4 例 ( 神経障害 肺水腫 心電図 QTc 間隔延長 心房細動 ) Grade 3 * 新薬承認情報提供時に置き換え

144 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 144 の有害事象 5 例 ( 左室拡張機能障害 骨痛 壊疽性膿皮症 紅斑 肺炎 ) Grade 4 の有害事象 2 例 ( 横紋筋融解症 血小板減少症 ) 及び Grade 5 の有害事象 2 例 ( 中枢神経系出血 腎不全 ) であった これら 13 例中 10 例は 担当医師がダサチニブと有害事象との因果関係を否定できないと判断している 他の重要な有害事象 20 年月日以降に組み入れられた 又は 20 年月日までに組み入れられたが月日までに投与を開始しなかった 226 例において見られた重篤な有害事象としては 死亡例 2 例 重篤な有害事象 50 例が報告されている 死亡例の内訳としては 原疾患の増悪 1 例及び感染 1 例であった また 8 例で有害事象 ( 心房細動 2 例 うっ血性心不全 1 例 疾患進行 / 腎不全 1 例 呼吸困難増悪 / 胸痛 1 例 発熱性好中球減少症 / 疲労 / 頭痛 / 上腹部不快感 1 例 胸水 1 例 下痢 1 例 ) により投与が中止されている 臨床検査値 1 血液検査値骨髄抑制は 約 80% の症例に見られ Grade 3 又は 4 が約半数であった 血液検査値異常について 投与前の CTC Grade 別に 投与後の Grade 別発現件数を表 に示す 表 血液検査値異常 投与前 投与後 イマチニブ不耐容イマチニブ抵抗性合計 N = 59 N = 127 N = 186 白血球減少症 Grade 0 Grade 0 18 (34.6) 22 (19.6) 40 (24.4) Grade (51.9) 65 (58.0) 92 (56.1) Grade (13.5) 25 (22.3) 32 (19.5) 計 52 (100) 112 (100) 164 (100) Grade 1-2 Grade 0 2 (33.3) 0 2 (11.8) Grade (63.6) 7 (41.2) Grade (66.7) 4 (36.4) 8 (47.1) 計 6 (100) 11 (100) 17 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 2 (100) 計 0 2 (100) 2 (100) 不明 0 1 (0.8) 1 (0.5) 好中球減少症 Grade 0 Grade 0 12 (23.1) 22 (20.0) 34 (21.0) Grade (44.2) 40 (36.4) 63 (38.9) Grade (32.7) 48 (43.6) 65 (40.1) 計 52 (100) 110 (100) 162 (100) Grade 1-2 Grade Grade (66.7) 1 ( 7.1) 3 (17.6) Grade (33.3) 13 (92.9) 14 (82.4) 計 3 (100) 14 (100) 17 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 1 (100) 4 (100)

145 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 145 イマチニブ不耐容イマチニブ抵抗性合計投与前投与後 N = 59 N = 127 N = 186 計 3 (100) 1 (100) 4 (100) 不明 表 血液検査値異常 ( つづき ) 投与前 投与後 イマチニブ不耐容イマチニブ抵抗性合計 N = 59 N = 127 N = 186 血小板減少症 Grade 0 Grade 0 13 (26.0) 13 (13.1) 26 (17.4) Grade (44.0) 42 (42.4) 64 (43.0) Grade (30.0) 44 (44.4) 59 (39.6) 計 50 (100) 99 (100) 149 (100) Grade 1-2 Grade Grade (25.0) 7 (31.8) 9 (30.0) Grade (75.0) 15 (68.2) 21 (70.0) 計 8 (100) 22 (100) 30 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 4 (100) 計 0 4 (100) 4 (100) 不明 0 1 (0.8) 1 (0.5) ヘモグロビン減少 Grade 0 Grade 0 1 ( 2.9) 3 ( 7.5) 4 ( 5.3) Grade (88.6) 35 (87.5) 66 (88.0) Grade ( 8.6) 2 ( 5.0) 5 ( 6.7) 計 35 (100) 40 (100) 75 (100) Grade 1-2 Grade Grade (87.0) 58 (71.6) 78 (75.0) Grade (13.0) 23 (28.4) 26 (25.0) 計 23 (100) 81 (100) 104 (100) Grade 3-4 Grade Grade (25.0) 1 (25.0) Grade (75.0) 3 (75.0) 計 0 4 (100) 4 (100) 不明 0 1 (0.8) 1 (0.5) データ締切日 : 治験開始 8 ヵ月後 * 投与期間中の最も重度な血液毒性は血小板減少症であり Grade 3 又は 4 が 85 例 (46%) に見られた 投与前に 34 例 (18%) で異常値を示し うち 4 例 (2%) は Grade 3 又は 4 であった 投与前に Grade 0 であった 149 例中 59 例 (40%) で投与後 Grade 3 又は 4 の血小板減少症がみられた 投与前 Grade 1 又は 2 であった 30 例中 21 例 (70%) で 投与後 Grade 3 又は 4 に悪化した Grade 3 又は 4 の血小板減少症発現までの期間は 4 週間未満が 21 例 (25%) 4~8 週間が 57 例 (67%) であった 血小板減少症の程度は イマチニブ抵抗性例とイマチニブ不耐容例で明らかな違いは認められなかった 27 例 (15%) では 血小板輸血を要し うち 20 例はイマチニブ抵抗性例 (16%) 7 例はイマチニブ不耐容例 (12%) であった 投与期間中 Grade 3 又は 4 の好中球減少症が 83 例 (45%) に見られた 投与前に 21 例 (11%) で異常値を示し うち 4 例 (2%) は Grade 3 又は 4 であった 投与前に Grade 0 であった 162 例中 65 例 (40%) で投与後 Grade 3 又は 4 の好中球減少症が見られた 投与前 Grade 1 又は 2 であった 17 例中 14 例 (82%) で 投与後 Grade 3 又は 4 に悪化した Grade 3 又は 4 の好中球減少症発現までの期間は 4 週間未満が 8 例 (10%) 4~8 週間が 47 例 (57%) であった 好中球減少症 * 新薬承認情報提供時に置き換え

146 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 146 の程度は イマチニブ抵抗性例とイマチニブ不耐容例で明らかな違いは認められなかった Grade 3 又は 4 の発熱性好中球減少症は 5 例 (3%) に見られ うち 3 例にはダサチニブとの因果関係が否定できないものであった 投与期間中 Grade 3 又は 4 の白血球減少症が 43 例 (23%) に見られた 投与前に 19 例 (10%) で異常値を示し うち 2 例 (1%) は Grade 3 又は 4 であった 投与前に Grade 0 であった 164 例中 32 例 (20%) で投与後 Grade 3 又は 4 の白血球減少症が見られた 投与前 Grade 1 又は 2 であった 17 例中 8 例 (47%) で 投与後 Grade 3 又は 4 に悪化した 投与期間中 Grade 3 又は 4 の貧血が 34 例 (18%) に見られた 投与前に 108 例 (58%) で異常値を示し うち 34 例 (19%) は Grade 3 又は 4 であった 投与前に Grade 0 であった 75 例中 5 例 (7%) で投与後 Grade 3 又は 4 の貧血が見られた 投与前 Grade 1 又は 2 であった 104 例中 26 例 (25%) で 投与後 Grade 3 又は 4 に悪化した 49 例 (26%) で濃厚赤血球の輸血が行われ うち 43 例はイマチニブ抵抗性例 (34%) 6 例はイマチニブ不耐容例 (10%) であった イマチニブ抵抗性例の 47% イマチニブ不耐容例の 36% で 初回の投与中断理由が血液毒性であった また イマチニブ抵抗性例の 35% イマチニブ不耐容例の 22% では 初回の減量理由が血液毒性であった なお イマチニブ抵抗性例の 1 例のみが ダサチニブとの因果関係が たぶん関連あり とされた血液毒性 (Grade 4 の血小板減少症 ) により投与を中止している 2 血清生化学検査値主な血清生化学検査値異常について 投与前の CTC Grade 別に 投与後の Grade 別発現件数を表 に示す 表 主な血清生化学検査値異常 投与前 投与後 イマチニブ不耐容イマチニブ抵抗性合計 N = 59 N = 127 N = 186 アルブミン低下 Grade 0 Grade 0 47 (87.0) 63 (63.6) 110 (71.9) Grade (13.0) 36 (36.4) 43 (28.1) Grade 計 54 (100) 99 (100) 153 (100) Grade 1-2 Grade Grade (100) 22 (100) 26 (100) Grade 計 4 (100) 22 (100) 26 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 4 (3.1) 4 (2.2) ALT 増加 Grade 0 Grade 0 28 (50.0) 66 (57.9) 94 (55.3) Grade (48.2) 46 (40.4) 73 (42.9) Grade ( 1.8) 2 ( 1.8) 3 ( 1.8) 計 56 (100) 114 (100) 170 (100) Grade 1-2 Grade 0 1 (50.0) 0 1 ( 9.1) Grade (50.0) 9 (100) 10 (90.9) Grade 計 2 (100) 9 (100) 11 (100)

147 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 147 Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 2 (1.6) 2 (1.1) 表 主な血清生化学検査値異常 ( つづき ) 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 N = 59 イマチニブ抵抗性 N = 127 合計 N = 186 AST 増加 Grade 0 Grade 0 22 (40.0) 54 (50.9) 76 (47.2) Grade (56.4) 52 (49.1) 83 (51.6) Grade ( 3.6) 0 2 ( 1.2) 計 55 (100) 106 (100) 161 (100) Grade 1-2 Grade (23.5) 4 (20.0) Grade (100) 12 (70.6) 15 (75.0) Grade ( 5.9) 1 ( 5.0) 計 3 (100) 17 (100) 20 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 2 (1.6) 2 (1.1) データ締切日 : 治験開始 8 ヵ月後 * 血清生化学検査値の異常値は少なく 多くは Grade 1 又は 2 であった また ほとんどで 投与中断 減量を必要とせずに投与継続可能であった 検査結果が得られている 183 例中 84 例 (46%) に Grade 1 又は 2 の ALT 増加がみられた Grade 3 の ALT 増加は 3 例に見られたが Grade 4 は見られなかった 投与前に Grade 0 であった症例では 73 例 (43%) に Grade 1 又は 2 の ALT 増加が見られ Grade 3 の異常は 3 例に見られた 検査結果が得られている 183 例中 100 例 (51%) に Grade 1 又は 2 の AST 増加が見られた Grade 3 の AST 増加は 3 例に見られたが Grade 4 は見られなかった 投与前には Grade 0 であった症例では 83 例 (52%) に Grade 1 又は 2 の AST 増加がみられ Grade 3 の異常は 2 例に見られた 投与前に Grade 2 の 1 例で投与後に Grade 3 への悪化が見られた Grade 3 の ALT 又は AST の増加は 通常 1~2 週間で Grade 1 以下に回復し 投与中止に至った症例はなかった 183 例中 23 例 (13%) に Grade 1 又は 2 の総ビリルビン値の増加が見られ Grade 3 は 1 例に見られたが Grade 4 は見られなかった 投与前に Grade 0 であった症例では 21 例 (12%) に Grade 1 又は 2 の総ビリルビン値の増加が見られた また Grade 3 の異常は 2 例で見られ うち 1 例は投与前 Grade 0 で 他の 1 例は投与前値が報告されていない 考察以前の慢性期 CML の初期治療の目的は ヒドロキシカルバミド等の化学療法薬によって増加した白血球数を低下させ 脾腫を改善することであったが 長期的な効果はほとんど期待できなかった インターフェロンは 5~20% の症例で CCyR が得られ 生存期間の延長も見られたものの 副作用や忍容性が問題となっている 同種幹細胞移植は CML を治癒させることができる可 * 新薬承認情報提供時に置き換え

148 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 148 能性がある唯一の治療法であるが 30% 未満の患者にしか適用できない しかし メシル酸イマチニブの登場により CML の治療は大きく変化した 新たに CML と診断された同種幹細胞移植を受けることができない患者に対し イマチニブは現在第一選択薬として使用されている イマチニブ 1 日 400 mg とインターフェロン + シタラビンの併用療法は 未治療の慢性期 CML 患者 1,106 例を対象とした無作為化第 III 相試験において比較された 19 ヵ月 ( 中央値 ) の追跡調査の結果 有効性のすべてのパラメータにおいてイマチニブ群で統計学的に有意に優れた結果が得られた イマチニブ群及びインターフェロン + シタラビン群の効果は それぞれ CHR 率では 95% vs 56% MCyR 率では 85% vs 22% CCyR 率では 74% vs 8% であった また 不耐容による投与中止率は それぞれ 3% vs 31% であり 移行期又は急性期への増悪率は 3% vs 8% であった 一方 イマチニブ治療に対する抵抗性が新たな問題として生じている イマチニブ抵抗性はまだ十分に把握されていないが すでに医療現場では重要な課題となっている イマチニブに抵抗性となった同種幹細胞移植を受けることができない患者への治療は 極めて限られたものであり 現在承認された治療法は存在しない イマチニブを 1 日 800 mg に増量することで 26~50% の MCyR 率及びさらに高い CHR 率が得られている しかし イマチニブの 1 日 800 mg 投与では 低用量よりも副作用が強く 多くの患者 (25~47%) で減量等の用量調節が必要となる 1 日 800 mg を超える用量については 忍容性に問題があるため十分検討されていない インターフェロン未治療例では インターフェロン + シタラビンの併用療法もオプションの 1 つであるが 副作用が強く また 効果も血液学的なコントロールしかできず 細胞遺伝学的寛解率が低いことから イマチニブ抵抗性 CML のサルベージ療法としてはほとんど期待できない O Brien らは イマチニブからインターフェロン + シタラビンにクロスオーバーされた 11 例について報告している これら 11 例のうち 4 例はイマチニブ不耐容 7 例はイマチニブで効果が得られなかった症例であったが インターフェロン + シタラビンの併用療法で CHR は 3 例にしか得られず 細胞遺伝学的寛解は 1 例も得られなかった 同様に 化学療法も可能ではあるものの 効果は通常短期間である 本治験では 対象患者はイマチニブに不耐容であるか抵抗性の CML 患者である イマチニブ抵抗性例では イマチニブ不耐容例に比べより強い前治療が施されていた イマチニブ抵抗性例の多くは イマチニブ 1 日 600 mg を超える投与を受けており 2/3 ではインターフェロン 半数は化学療法の治療歴を有していた これら患者集団において ダサチニブ投与により得られた CHR 率あるいは MCyR 率は 前治療の比較的強くないインターフェロンで効果が得られなかった患者を対象としたイマチニブの臨床試験成績と遜色ないものであった ダサチニブ投与により イマチニブ抵抗性例 イマチニブ不耐容例共に高い CHR 率が得られた MCyR 率はイマチニブ不耐容例でイマチニブ抵抗性例よりも高く イマチニブ抵抗性例の方がより難治性であると考えられた 複数のインターフェロンの無作為化臨床試験で生存期間を予測する指標とされている MCyR については イマチニブ抵抗性例の約 1/3 で得られた ダサチニブの細胞遺伝学的効果は 他に治療法のない患者に重要な臨床上の利益をもたらすと考えられる イマチニブは概ね忍容性が認められるものの 副作用により投与中止を余儀なくされる患者もいる 慢性期 CML の 4% で イマチニブ投与と因果関係の否定できない副作用により投与が中止

149 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 149 されている 本治験では 約 1/3 の症例がイマチニブ不耐容例であり その理由としては 多くが非血液毒性で 重度の骨髄毒性によるもの数例で非血液毒性との重複があったが 全体としては少なかった イマチニブ不耐容の原因となった副作用がダサチニブ投与後にも見られた症例は 1/3 未満であった また イマチニブ不耐容例での投与中止は 3 例のみであり ダサチニブはイマチニブ不耐容例のほとんど全例で忍容性を示した これら 3 例の投与中止理由は すべてイマチニブに不耐容の原因となった副作用とは異なるものであった この結果から イマチニブ不耐容例が必ずしもダサチニブに対して不耐容になるわけではなく ダサチニブはイマチニブ不耐容例においても臨床上有用であると考えられた 本治験においてダサチニブの忍容性に大きな問題は認められず 主な非血液毒性はイマチニブでみられたものと同様であった 血液毒性に関しては重度の血球減少が多く認められたものの 対象となった患者集団は強い前治療を受けており ほとんどが慢性期の中でもより進行した病態であったことから 投与前から既に血球減少傾向があった ダサチニブの副作用により投与中止となった症例は少数であった 結論有効性 ダサチニブ 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与により イマチニブ抵抗性の慢性期 CML 患者において 臨床的に重要な細胞遺伝学的効果 (MCyR 率 =39%) が得られた 血液学的効果としては イマチニブ抵抗性において 87% の CHR 率が得られた イマチニブ不耐容の慢性期 CML 患者では ダサチニブに忍容性があり 97% の CHR 率と 80% の MCyR 率が得られた ダサチニブの効果は持続的であり CHR 又は MCyR に達したほとんどの症例では増悪あるいは死亡はみられていない 安全性 強力な前治療を受けた慢性期 CML 患者に対して ダサチニブは忍容性を示した 血小板減少症 体液貯留 胸水が主たる重要な有害事象であった ダサチニブは イマチニブ不耐容の慢性期 CML 患者に対しても忍容性があり イマチニブ投与中止の理由となった有害事象による投与中止の再発は見られなかった 総括 本治験の寛解率から ダサチニブはイマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期 CML 患者に対する重要な治療オプションであると考えられた

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151 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相第 Ⅱ 相治験の目的主要目的 : イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期慢性骨髄性白血病 ( 以下 CML と略す ) を対象として MaHR 及び OHR 率を推定する 副次目的 : 1. 前治療のイマチニブに対する抵抗性 不耐容別に MaHR 又は OHR 到達までの期間 持続期間を評価する 2. イマチニブ抵抗性例における細胞遺伝学的効果及び分子生物学的効果を評価する 3. イマチニブ不耐容例における血液学的 細胞遺伝学的及び分子生物学的効果を評価する 4. FACT-G を用いて Health-related quality of life(hrqol) を検討する 5. ダサチニブの安全性及び忍容性を検討する 治験オープンラベル試験デザインイマチニブ抵抗性又は不耐容の移行期 CML 患者を対象とし ダサチニブを 1 回 70mg の 1 日 2 回投与した また 効果及び安全性に基づき 用量の増減を可能とした 投与は 増悪まで あるいは忍容不能な有害事象が発現するまでとした 対象疾患対象疾患 : イマチニブに抵抗性あるいは不耐容の 18 歳以上のフィラデルフィア染色体陽性 ( 以下 Ph+ と略す ) 又は BCR-ABL 陽性 ( 以下 BCR-ABL+ と略す ) 移行期 CML 患者 選択 / 除外基準 被験者数 投与方法 選択基準 1. Ph+ 又は BCR-ABL+ の移行期 CML( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ) 2. イマチニブ抵抗性又は不耐容 イマチニブ抵抗性及び不耐容の定義は以下のとおりである a) 血液学的なイマチニブ抵抗性の定義 (i) 慢性期 CML と診断され 1 日 400 mg 以上のイマチニブ治療中に移行期に増悪した場合 ( 初期又は獲得抵抗性 ) (ii) 移行期 CML と診断され 1 日 600 mg 以上のイマチニブを 4 週間以上 ( 急速な増悪がみられる場合は 2 週間以上 ) 投与しても血液学的効果が得られない ( 初期抵抗性 ) なお 1 日 600 mg 以上のイマチニブに不耐容の場合は 1 日 400 mg~600 mg でも可とする (iii) 移行期又は急性期 CML と診断され 1 日 600 mg 以上のイマチニブの投与により 一旦血液学的寛解達成後 移行期となった場合 なお 1 日 600 mg 以上のイマチニブに不耐容の場合は 1 日 400 mg~600 mg でも可とする b) イマチニブ不耐容の定義 (i) 1 日 400 mg 以下のイマチニブ投与に関連した有害事象により 投与中止となった場合 (ii) イマチニブの 1 日投与量 400 mg 未満でしか耐容できない場合 1 日 400 mg 投与に耐容性があり 1 日 400 mg を超える投与量で不耐容の場合には イマチニブ不耐容としない 他の選択基準及び除外基準 (Study CA と同様 : 表 参照 ) 174 例が登録され ダサチニブの投与を受けた 20 年月日以前に登録され 月日までにダサチニブの投与を開始した 107 例を本中間解析の対象とした 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 :20 mg 錠及び 50 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与を連日投与で行い 無効の場合には 1 回 100 mg まで増量を可能とした また 有害事象により 2 段階 (1 回 50 mg 及び 40 mg いずれも 1 日 2 回投与 ) の減量を可能とした 投与は用量調節でコントロールできない疾患の増悪又は忍容不能な有害事象が発現するまで行った

152 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 152 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目有効性 安全性の評価項目 解析方法 治験期間 内容有効性 : 主要評価項目 :MaHR 率及び OHR 率とする 血液学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) MaHR と MiHR を合わせたものを OHR とする 副次評価項目 : 細胞遺伝学的効果及び分子生物学的効果 MaHR OHR 細胞遺伝学的寛解到達までの期間及び持続期間細胞遺伝学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 分子生物学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 安全性 :CA と同様 ( 表 参照 ) 薬物動態 : 経時的に測定した血漿中濃度を基にダサチニブ及び BMS の PK パラメータ (Cmax Tmax AUC(0-T) t 1/2 ) を算出した 解析対象有効性評価対象例 : 全組み入れ症例安全性評価対象例 : 全投与症例有効性の評価は 血液検査結果 骨髄検査結果及び髄外浸潤の有無により機械的に判定する 寛解率については その 95% 信頼区間を求める MaHR 及び OHR 到達期間並びに持続期間については Kaplan-Meier 法を用いて推定する 薬物動態については ダサチニブ及びその代謝物である BMS の薬物動態パラメータの要約統計量を試験日毎 (1 日目及び 8 日目 ) に算出する 2004 年 12 月 6 日から ( データ締切日 : 有効性観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 安全性治験開始 10 ヵ月後 *) 20 年月日までに組み入れられ 20 年月日までにダサチニブの投与を開始した受けた症例を対象として中間解析を行った この期間に 120 例が組み入れられ 107 例に投与が行われた なお 安全性については治験開始 10 ヵ月後 * のデータ締切日 また 有効性については観察期間が 8 ヵ月以上になった * データ締切日までのデータを解析に用いた 症例の内訳 症例の内訳を図 に 投与状況について表 に示す 図 症例の内訳 組み入れ症例数 N = 120 ダサチニブ未投与 N = 6 未投与 N = 13 投与例 N = 107 他の試験に組み入れ N = 7 イマチニブ抵抗性 イマチニブ不耐容 N = 99 N = 8 * 新薬承認情報提供時に置き換え

153 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 153 表 投与状況 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 投与中 6 (75.0) 61 (61.6) 67 (62.6) 投与中止 2 (25.0) 38 (38.4) 40 (37.4) 原疾患の増悪 0 15 (15.2) 15 (14.0) 副作用 0 6 ( 6.1) 6 ( 5.6) 治験薬との因果関係のない有害事象 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.9) 患者の要望 0 3 ( 3.0) 3 ( 2.8) 死亡 1 (12.5) 6 (6.1) 7 ( 6.5) 追跡不能 1 (12.5) 0 1 (0.9) その他 0 7 (7.1) 7 ( 6.5) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 今回の中間解析を行った登録締切日 (20 年月日 ) までに 120 例が組み入れられ 107 例 ( イマチニブ抵抗性 99 例及びイマチニブ不耐容 8 例 ) に投与が行われた うち 67 例が観察期間が 8 ヵ月以上になった * 現在も投与中である 40 例 (37%) で投与が中止され 38 例がイマチニブ抵抗性例 2 例がイマチニブ不耐容であった 中止の理由としては 原疾患の増悪 15 例 (14%) 副作用 6 例 (6%) ダサチニブと因果関係のない有害事象 1 例 (1%) 患者の要望 3 例 (3%) 死亡 7 例 (7%) 追跡調査不能 1 例 (1%) その他 7 例 (7%) であった 全投与例 107 例のうち 細胞遺伝学的効果が評価可能な症例は 98 例 うち 20 個以上の分裂中期細胞で評価が可能だったのは 85 例であった 人口統計学的特性 人口統計学的特性を表 に示す 表 人口統計学的特性 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 年齢 平均 ( 歳 ) 中央値 最小 - 最大 SD 歳 0 23 (23.2) 23 (21.5) 歳 3 (37.5) 55 (55.6) 58 (54.2) 歳 5 (62.5) 18 (18.2) 23 (21.5) > 75 歳 0 3 ( 3.0) 3 ( 2.8) * 新薬承認情報提供時に置き換え

154 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 154 表 人口統計学的特性 ( つづき ) 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 性別 男性 2 (25.0) 53 (53.5) 55 (51.4) 女性 6 (75.0) 46 (46.5) 52 (48.6) 人種 白人 8 (100) 84 (84.8) 92 (86.0) 黒人 (African American 含む ) 0 5 ( 5.1) 5 ( 4.7) アジア人 0 10 (10.1) 10 ( 9.3) ECOG 0 3 (37.5) 47 (47.5) 50 (46.7) PS 1 4 (50.0) 38 (38.4) 42 (39.3) 2 1 (12.5) 14 (14.1) 15 (14.0) 年齢は 23 歳 ~86 歳の範囲で 男性 女性はほぼ同数であった ほとんど (86%) が白人であり ECOG の PS は 0 が 47% 1 が 39% であった 病歴 前治療イマチニブの投与量 投与期間 効果及び登録時の病態に関し 表 及び表 に示す 表 病歴及び前治療イマチニブの投与量 投与期間 効果 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 病歴初診からの期間 ( 月 ) 中央値 ( 最小 - 最大 ) 68.7 ( ) 91.2 ( ) 90.9 ( ) イマチ 移植 2 (25.0) 17 (17.2) 19 (17.8) ニブ以 放射線療法 0 4 ( 4.0) 4 ( 3.7) 外の前 薬剤 8 (100) 99 (100) 107 (100) 治療 化学療法 4 (50.0) 68 (68.7) 72 (67.3) インターフェロン 4 (50.0) 76 (76.8) 80 (74.8) ヒドロキシカルバミド /anagrelide 7 (87.5) 96 (97.0) 103 (96.3) 最高投与量 400 mg 未満 mg 5 (62.5) 39 (39.4) 44(41.1) 600 mg 超 3 (37.5) 60 (60.6) 63 (58.9) 投与期間 1 年未満 4 (50.0) 4 ( 4.0) 8 ( 7.5) 1-3 年 2 (25.0) 24 (24.2) 26 (24.3) 最良血液学的効果 最良細胞遺伝学的効果 3 年超 2 (25.0) 71 (71.7) 73 (68.2) CHR 5 (62.5) 84 (84.8) 89 (83.2) NEL MiHR 1 (12.5) 5 ( 5.1) 6 ( 5.6) 不変 0 7 ( 7.1) 7 ( 6.5) 増悪 1 (12.5) 2 ( 2.0) 3 ( 2.8) 評価不能 1 (12.5) 1 ( 1.0) 2 ( 1.9) CCyR 1 (12.5) 10 (10.1) 11 (10.3) PCyR 0 23 (23.2) 23 (21.5) その他 6 (75.0) 64 (64.6) 70 (65.4)

155 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 155 表 登録時の病態 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 髄外浸潤 脾 2 ( 25.0) 16 (16.2) 18 (16.8) 脾以外 0 5 ( 5.1) 5 ( 4.7) 白血球数 症例数 8 (100) 98 (99.0) 106 (99.1) 中央値 5,600 17,500 16,800 最小 - 最大 3,200-68,400 1, ,400 1, ,400 <20,000/mm 3 5 (62.5) 56 (56.6) 61 (57.0) 20,000/mm 3 3 (37.5) 42 (42.4) 45 (42.1) 血小板数 症例数 8 (100) 98 (99.0) 106 (99.1) 中央値 165, , ,500 最小 - 最大 54,000-1,463,000 8,000-3,580,000 8,000-3,580,000 <100,000/mm 3 4 (50.0) 40 (40.4) 44 (41.1) 100,000/mm 3 4 (50.0) 58 (58.6) 62 (57.9) 末梢血中 症例数 5 (62.5) 73 (73.7) 78 (72.9) 好塩基球 中央値 (%) 最小 - 最大 <20% 5 (62.5) 53 (53.5) 58 (54.2) 20% 0 20 (20.2) 20 (18.7) 末梢血中 症例数 5 (62.5) 67 (67.7) 72 (67.3) 芽球 (%) 中央値 最小 - 最大 <15% 4(50.0) 54 (54.5) 58 (54.2) 15% 1 (12.5) 13 (13.1) 14 (13.1) 骨髄中 症例数 7 (87.5) 94 (94.9) 101 (94.4) 芽球 (%) 中央値 最小 - 最大 <15% 3 (37.5) 63 (63.6) 66 (61.7) 15% 4 (50.0) 31 (31.3) 35 (32.7) 本治験に組み入れられた移行期 CML 患者は 長期間の病歴を有し 強力な前治療を受けていた 診断からダサチニブ投与開始までの期間は 中央値で 91 ヵ月であり 全例イマチニブ以外にも治療を受けていた ヒドロキシカルバミド又は anagrelide が最も多く 96% 次いで インターフェロン 75% 化学療法 67% 骨髄移植 18% 放射線療法 4% であった 68% の症例がイマチニブの投与を 3 年以上にわたって受けていた 59% はイマチニブの 1 日投与量が 600 mg を超えていた イマチニブの効果としては CHR が 83% MCyR が 32% であった なお この効果は 移行期において見られたもののみではなく 初診から今回の組み入れまでの期間での最良の効果であり 慢性期 CML 時のものも含まれる 8 例がイマチニブ不耐容例であり 胃腸症状が 1 例 関節痛 筋痛 2 例 発疹 1 例 その他 6 例 ( 汎血球減少症 血小板減少症 好中球減少症等 ) であった 19 例 (18%) が投与前に髄外浸潤を有していた うち脾臓への浸潤は 18 例 (17%) で 肝臓への浸潤は 5 例 (5%) に見られた 投与前の血小板数が 100,000/mm 3 未満であった症例は 41% であ

156 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 156 り 白血球数が 20,000/mm 3 未満は 57% であった 骨髄中又は末梢血中の芽球が 15% 以上であった症例はそれぞれ 33% 13% であり 投与前の末梢血中の好塩基球が 20% 以上は 19% の症例に見られた 投与前の血液検査での異常値としては Grade 1-2 の貧血が 80% に 血小板減少症が 24% に見られ grade 3-4 の異常値としては 血小板減少症が 23% 好中球減少症が 7% 白血球減少症が 5% 貧血が 5% に見られた 103 例 (96%) の症例が何らかの合併症を呈しており 最も多いもの (30% 以上の症例で見られた症状 ) は消化器症状 (44%) 筋骨格系症状(42%) 泌尿生殖器症状 (36%) 心血管症状(34%) 及び呼吸器症状 (32%) であった ダサチニブ投与前の症状としてよく見られたもの (10% 以上の症例で見られたもの Grade を問わず ) は 疲労 (16%) 発熱 (12%) 悪心(10%) 関節痛(10%) であった Grade 3 又は 4 の症状はイマチニブ抵抗性例の 18 例 (18%) に見られ 最も多いものは貧血 (4%) 血小板減少症(3%) であった 重度の発熱はイマチニブ不耐容の 1 例のみで認められた 肝 腎及び心筋酵素の異常はほとんど見られなかった プロトロンビン時間の異常が投与前の凝固異常として最も多く見られ イマチニブ抵抗性の 15 例 (15%) に認められたが イマチニブ不耐容例では見られなかった 薬剤の曝露 治験薬の投与量 投与期間を表 に示す 表 治験薬の投与量 投与期間 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 平均 1 日投与量 中央値 (mg/ 日 ) 最小 - 最大 Dose intensity 0-90% 8 (100) 54 (54.5) 62 (57.9) > % 0 34 (34.3) 34 (31.8) > 100% 0 11 (11.1) 11 (10.3) 投与期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大 ヵ月以下 0 17 (17.2) 17 (15.9) 3-6 ヵ月 1 (12.5) 11 (11.1) 12 (11.2) 6 ヵ月超 7 (87.5) 71 (71.7) 78 (72.9) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 投与開始から投与終了までの投与期間の中央値は 8.3 ヵ月であり 平均 1 日投与量は 108 mg であった 67 例は投与継続中である 治験薬の用量変更について表 に示す * 新薬承認情報提供時に置き換え

157 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 157 表 用量変更 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 減量した症例数 (%) 8 (100.0) 57 (57.6) 65 (60.7) 減量理由用量誤り 1 (12.5) 4 ( 4.0) 5 ( 4.7) 血液毒性 5 (62.5) 27 (27.3) 32 (29.9) 非血液毒性 2 (25.0) 22 (22.2) 24 (22.4) 減量基準外 0 2 ( 2.0) 2 ( 1.9) 不明 0 2 ( 2.0) 2 ( 1.9) 投与中断した症例数 (%) 8 (100) 79 (79.8) 87 (81.3) 中断理由投与誤り 0 1 (1.0) 1 (0.9) 血液毒性 6 (75.0) 31 (31.3) 37 (34.6) 3 ヵ月経過後 CCyR 未達 0 1 (1.0) 1 (0.9) 非血液毒性 2 (25.0) 43 (43.4) 45 (42.1) その他 0 2 ( 2.0) 2 ( 1.9) 芽球増加 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.9) 増量した症例数 (%) 0 25 (25.3) 25 (23.4) 増量理由血液毒性 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.9) 効果の喪失 0 3 ( 3.0) 3 ( 2.8) 3 ヵ月経過後 CCyR 未達 0 8 ( 8.1) 8 ( 7.5) 1 ヵ月経過後 CHR 未達 0 4 ( 4.0) 4 ( 3.7) その他 0 4 ( 4.0) 4 ( 3.7) 芽球増加 0 5 (5.1) 5 ( 4.7) 有害事象による初回減量 中断までの期間 ( 日 ) N (%) 8 (100) 78 (78.8) 86 (80.4) 中央値 最小 - 最大 有害事象による初回中断の期間 ( 日 ) N (%) 8 (100) 66 (66.7) 74 (69.2) 中央値 最小 - 最大 血液毒性による初回中断の期間 ( 日 ) N (%) 7 (87.5) 43 (43.4) 50 (46.7) 中央値 最小 - 最大 データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 65 例 (61%) で減量を行った 有害事象による減量は 血液毒性及び非血液毒性によるものがそれぞれ 32 例 (30%) 及び 24 例 (22%) であった 非血液毒性による減量理由の主なものは 下痢 胸水及び出血であった 87 例 (81%) で投与中断を行った 有害事象による中断は 血液毒性及び非血液毒性によるものがそれぞれ 37 例 (35%) 及び 45 例 (42%) であった * 新薬承認情報提供時に置き換え

158 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 158 有害事象による初回の投与中断 減量までの期間の中央値は 48 日 (1~267 日 ) であり 初回の投与中断の期間の中央値は 13 日 (2~78 日 ) 血液毒性による初回投与中断の期間の中央値は 16 日 (1~166 日 ) であった また 25 例 (23%) で増量が行われた 有効性の結果有効性の解析は観察期間が 8 ヵ月以上になった * 時点で 8 ヵ月以上の観察が行われていた 107 症例について行った 血液学的効果最良血液学的効果について表 に示す 表 最良血液学的効果 - 全組み入れ症例 症例数 (%) 最良血液学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 CHR 3 (37.5) 39 (39.4) 42 (39.3) NEL 2 (25.0) 25 (25.3) 27 (25.2) Minor HR 2 (25.0) 16 (16.2) 18 (16.8) No Response 1 (12.5) 19 (19.2) 20 (18.7) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 全体では MaHR 率は 64%(69/107 例 ) で イマチニブ抵抗性例では 65%(64/99 例 ) イマチニブ不耐容例では 63%(5/8 例 ) であった OHR 率は 81%(87/107 例 ) で イマチニブ抵抗性例では 81%(80/99 例 ) イマチニブ不耐容例では 88%(7/8 例 ) であった MaHR の持続期間について図 に示す 図 MaHR の持続期間 * 新薬承認情報提供時に置き換え

159 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 159 MaHR が得られたイマチニブ抵抗性 64 例のうち 7 例で疾患の増悪がみられたが イマチニブ不耐容例では疾患の増悪はみられなかった MaHR の持続期間は算出できず MaHR 持続期間は 0.9 ヵ月以上 ~12.3 ヵ月以上であった また MaHR が得られるまでの期間の中央値はイマチニブ抵抗性例では 57 日 イマチニブ不耐容の 5 例では 29 日から 148 日であり 全体では 中央値で 58 日であった 前治療別の MCyR 率を表 表 に 投与前の BCR-ABL 点突然変異別の MCyR 率を表 に示す 表 前治療別の MaHR MaHR が得られた症例数 (%) 前治療 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 全症例 5/ 8 (63) 64/99 (65) 69/107 (64) イマチニブ > 600 mg 2/ 3 (67) 40/60 (67) 42/63 (67) イマチニブで OHR が得られない 0/ 2 (0) 3/ 9 (33) 3/11 (27) イマチニブで MaHR が得られない 0/ 3 (0) 8/14 (57) 8/17 (47) イマチニブで細胞遺伝学的効果が得られない 3/ 6 (50) 28/45 (62) 31/51 (61) 化学療法 2/ 4 (50) 44/68 (65) 46/72 (64) インターフェロン 2/ 4 (50) 51/76 (67) 53/80 (66) 幹細胞移植 1/ 2 (50) 11/17 (65) 12/19 (63) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 表 BCR-ABL 点突然変異例における MaHR 率 MaHR が得られた症例数 (%) N = 69 イマチニブ抵抗性変異 44/60 (73.3) 変異部位 P-Loop 22/30 (73.3) Activation Loop 6/7 (85.7) 変異なしとの IC 50 の比 P-Loop + Activation Loop 1/1 (100.0) その他の部位のみ 17/24 (70.8) 2-4 倍 7/10 (70.0) 5 倍以上 28/40 (70.0) 不明 9/10 (90.0) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 過去に 600 mg を超えるイマチニブの投与歴がある患者 インターフェロンの治療歴のある患者 及びイマチニブで血液学的又は細胞遺伝学的効果が得られなかった患者においても ダサチニブにより MaHR が得られた また 投与前に BCR-ABL 遺伝子にイマチニブ抵抗性変異を有していた患者における MaHR 率は 73%(44/60 例 ) であった * 新薬承認情報提供時に置き換え

160 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 細胞遺伝学的効果 最良細胞遺伝学的効果について 表 に示す 表 細胞遺伝学的効果 ( 評価対象例 ) 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 8 N = 99 N = 107 CCyR (0%) 1 (12.5) 25 (25.3) 26 (24.3) PCyR (>0-35%) 0 9 ( 9.1) 9 ( 8.4) Minor CyR (>35-65%) 0 6 ( 6.1) 6 ( 5.6) Minimal CyR (>65-95%) 3 (37.5) 17 (17.2) 20 (18.7) No Response (>95-100%) 3 (37.5) 30 (30.3) 33 (30.8) 評価不能 1 (12.5) 12 (12.1) 13 (12.1) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * MCyR 率は 33%(35/107 例 ) であり イマチニブ抵抗性例で 34%(34/99 例 ) イマチニブ不耐容例では 13%(1/8 例 ) であった また BCR-ABL 遺伝子にイマチニブ抵抗性変異を有する症例における MCyR 率は 30%(18/60 例 ) であった ( 表 ) 表 BCR-ABL 点突然変異例における MCyR 率 MaHR が得られた症例数 (%) N=35 イマチニブ抵抗性変異 18/60 (30.0) 変異部位 P-Loop 7/30 (23.3) Activation Loop 4/ 7 (57.1) P-Loop + Activation Loop 1/ 1 (100.0) その他の部位のみ 8/24 (33.3) 変異なしと a 2-4 倍 3/10 (30.0) の IC 50 の比 b 5 倍以上 9/40 (22.5) 不明 6/10 (60.0) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * a L248V, F317L, M351T, I418T b M244V, G250E, Y253H, T315I, F359V, H396R 安全性の結果以下の安全性情報は治験開始 10 ヵ月後 * のデータ締切日時点の情報に基づいている 有害事象ダサチニブの投与を受けた 107 例全例で有害事象 ( 因果関係を問わない ) が発現した 主な有害事象は 下痢 66 例 (62%) 発熱 49 例 (46%) 頭痛 45 例 (42%) 悪心 36 例 (34%) 及び疲労 33 例 (31%) であった Grade 3 又は 4 の有害事象 ( 因果関係を問わない ) は 70 例 (65%) にみられ 10% 以上に見られたものは血小板減少症 14 例 (13%) 発熱性好中球減少症 12 例 (11%) * 新薬承認情報提供時に置き換え

161 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 161 及び下痢 11 例 (10%) であった ダサチニブとの因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上の発現頻度 ) を表 に示す 表 ダサチニブとの因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上 )- 全投与症例 発現例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 器官別大分類 N = 8 N = 99 N = 107 基本語 Grade 1-4 Grade 3, 4 Grade 1-4 Grade 3, 4 Grade 1-4 Grade 3, 4 有害事象発現例 8 (100) 6 (75.0) 92 (92.9) 49 (49.5) 100 (93.5) 55( 51.4) 胃腸障害 5 (62.5) 2 (25.0) 70 (70.7) 18 (18.2) 75 (70.1) 20 (18.7) 下痢 3 (37.5) 1 (12.5) 46 (46.5) 5 ( 5.1) 49 (45.8) 6 ( 5.6) 悪心 2 (25.0) 0 21 (21.2) 0 23 (21.5) 0 嘔吐 4 (50.0) 0 13 (13.1) 1 ( 1.0) 17 (15.9) 1 ( 0.9) 腹痛 1 (12.5) 0 10 (10.1) 0 11 (10.3) 0 全身障害および投与局所様態 6 (75.0) 2 (25.0) 56 (56.6) 10 (10.1) 62 (57.9) 12 (11.2) 発熱 2 (25.0) 1 (12.5) 20 (20.2) 3 ( 3.0) 22 (20.6) 4 ( 3.7) 疲労 3 (37.5) 1 (12.5) 17 (17.2) 3 ( 3.0) 20 (18.7) 4 ( 3.7) 末梢性浮腫 1 (12.5) 0 18 (18.2) 0 19 (17.8) 0 無力症 1 (12.5) 0 16 (16.2) 3 ( 3.0) 17 (15.9) 3 ( 2.8) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 3 (37.5) 0 33 (33.3) 6 ( 6.1) 36 (33.6) 6 ( 5.6) 胸水 1 (12.5) 0 16 (16.2) 2 ( 2.0) 17 (15.9) 2 ( 1.9) 呼吸困難 1 (12.5) 0 12 (12.1) 3 ( 3.0) 13 (12.1) 3 ( 2.8) 鼻出血 1 (12.5) 0 10 (10.1) 0 11 (10.3) 0 神経系障害 1 (12.5) 1 (12.5) 34 (34.3) 1 ( 1.0) 35 (32.7) 2 ( 1.9) 頭痛 (28.3) 1 ( 1.0) 28 (26.2) 1 ( 0.9) 筋骨格系および結合組織障害 2 (25.0) 0 29 (29.3) 0 31 (29.0) 0 四肢痛 1 (12.5) 0 11 (11.1) 0 12 (11.2) 0 血液およびリンパ系障害 3 (37.5) 3 (37.5) 20 (20.2) 17 (17.2) 23 (21.5) 20 (18.7) 血小板減少症 1 (12.5) 1 (12.5) 11 (11.1) 11 (11.1) 12 (11.2) 12 (11.2) 貧血 1 (12.5) 1 (12.5) 10 (10.1) 6 ( 6.1) 11 (10.3) 7 ( 6.5) 代謝および栄養障害 (15.2) 0 15 (14.0) 0 食欲不振 (11.1) 0 11 (10.3) 0 データ締切日 : 治験開始 10 ヵ月後 * ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象は 100 例 (94%) にみられた 非血液毒性は一般に軽度ないしは中等度で 主にインフルエンザ様症状 ( 発熱 無力症 頭痛 疲労 ) 胃腸障害であった 重度の胃腸障害は少なかった 10% 以上にみられた因果関係が否定できない主な有害事象は 下痢 49 例 (46%) 頭痛 28 例 (26%) 悪心 23 例 (22%) 発熱 22 例 (21%) 疲労 20 例 (19%) 末梢性浮腫 19 例 (18%) 無力症 17 例 (16%) 嘔吐 17 例 (16%) 胸水 17 例 (16%) 呼吸困難 13 例 (12%) 血小板減少症 12 例 (11%) 四肢痛 12 例 (11%) 鼻出血 11 例 (10%) 腹痛 11 例 (10%) 貧血 11 例 (10%) 及び食欲不振 11 例 (10%) であった また 全身性浮腫等の浮腫は全体で 42 例 (39%) に 胃腸出血等の出血は全体で 22 例 (21%) に見られた * 新薬承認情報提供時に置き換え

162 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 162 ダサチニブとの因果関係が否定できない Grade 3 又は 4 の有害事象は 55 例 (51%) に発現し 5% 以上にみられた主な有害事象は 血小板減少症 12 例 (11%) 貧血 7 例 (7%) 消化管出血 5 例 (5%) 下痢 6 例 (6%) 及び発熱性好中球減少症 7 例 (7%) であった また 全身性浮腫等の浮腫は全体で 36 例 (36%) に 胃腸出血等の出血は全体で 21 例 (21%) に見られた イマチニブ抵抗性例では ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象は 92 例 (93%) にみられた 10% 以上に見られた主な有害事象は 下痢 46 例 (47%) 頭痛 28 例 (28%) 悪心 21 例 (21%) 発熱 20 例 (20%) 疲労 17 例 (17%) 無力症 16 例 (16%) 胸水 16 例 (16%) 嘔吐 13 例 (13%) 呼吸困難 12 例 (12%) 四肢痛 11 例 (11%) 血小板減少症 11 例 (11%) 貧血 10 例 (10%) 鼻出血 10 例 (10%) 腹痛 10 例 (10%) 関節痛 10 例 (10%) 及び食欲不振 11 例 (11%) であった 一方 イマチニブ不耐容例では 8 例全例にダサチニブとの因果関係の否定できない有害事象が発現した Grade 3 又は 4 のダサチニブとの因果関係の否定できない有害事象としては イマチニブ抵抗性例で 49 例 (50%) に発現し 5% 以上に見られた主な有害事象は 血小板減少症 11 例 (11%) 貧血 6 例 (6%) 下痢 5 例 (5%) 消化管出血 5 例 (5%) 及び発熱性好中球減少症 5 例 (5%) であった イマチニブ不耐容例 8 例について 表 に示す 表 イマチニブ不耐容例一覧表 イマチニブ症例番号不耐容の理由 CA CA CA CA CA CA CA CA ダサチニブ投与期間 ( 月 ) ダサチニブの最良血液学的効果 ダサチニブの細胞遺伝学的効果 ダサチニブの投与状況 汎血球減少症 7.8+ MiHR No Response 投与中 汎血球減少症 4.6+ NEL Minimal CyR 投与中 発疹 6.4+ MiHR No Response 投与中 不明 5.7+ No Response No Response 投与中 血小板減少症 4.6+ NEL 判定不能投与中 血小板減少症 5.1+ MiHR No Response 投与中 関節痛 / 筋痛 7.4+ CHR Minimal CyR 投与中 関節痛 / 筋痛 / 消化器症状 データ締切日 : 治験開始 10 ヵ月後 * 4.2+ NEL Minimal CyR 投与中 組み入れられた 8 例において 有害事象により投与中止に至った症例はなく イマチニブ不耐容の患者がダサチニブに対しても不耐容性を示すわけではないことが示唆された * 新薬承認情報提供時に置き換え

163 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 死亡及びその他の重篤な有害事象イマチニブ抵抗性例で ダサチニブ投与中または投与終了後 30 日以内の死亡が 4 例で報告されている また 投与終了 30 日以上を経過した死亡例が他に 2 例報告されている これら 6 例について 表 に示す 表 死亡例症例番号 死亡日 30 日以内の死亡 死因 死因の詳細 CA 年月日 Yes 原疾患 CML の急速な増悪 CA 年月日 Yes 感染 肺炎 ( カリニ肺炎疑い ) CA 年月日 No 不明 CA 年月日 No 感染 肺浸潤 CA 年月日 Yes 感染 肺浸潤 CA 年月日 Yes その他 ショック データ締切日 : 治験開始 10 ヵ月後 * 死亡の理由は 3 例が感染症 ( 肺炎 1 例 肺浸潤 2 例 ) ショック 1 例 原疾患の増悪 1 例であった なお 投与終了 30 日以上経過した後の死亡例 1 例の死亡理由は不明である いずれの死亡もダサチニブとの因果関係は否定されている ダサチニブ投与中又は投与終了後 30 日以内に発現した重篤な有害事象は 58 例 (54%) にみられた 因果関係を問わず 投与中に見られた重篤な有害事象として頻度の多いものは 出血 ( 胃腸関連 )14 例 (13%) 血小板減少症 11 例 (10%) 発熱性好中球減少症 10 例 (9%) 発熱 10 例 (9%) 及び肺炎 8 例 (8%) であった 胸水は 9 例 (8%) に見られ うち 4 例は心血管系あるいは肺関連の既往症を有していた 浮腫 心臓障害 血管障害 腎障害に関する重篤な有害事象の頻度は低かった ダサチニブとの因果関係が否定できない重篤な有害事象は 41 例 (37%) に見られた イマチニブ抵抗性例では 投与中又は投与終了後 30 日以内に 51 例 (52%) で重篤な有害事象がみられ 因果関係を問わず 投与中に見られた重篤な有害事象の主なものは出血 ( 胃腸関連 ) 13 例 (13%) 血小板減少症 10 例 (10%) 発熱性好中球減少症 6 例 (6%) 発熱 10 例 (10%) 及び肺炎 6 例 (6%) であった 胸水は 8 例 (8%) に見られた イマチニブ不耐容例では 8 例中 7 例に重篤な有害事象が見られた 有害事象により投与中止に至った症例は イマチニブ抵抗性の 5 例で 1 例は死亡によるもの ( ショックによる突然死 ) であるが ダサチニブとの因果関係は否定されている 2 例は原疾患の増悪により投与を中止した 呼吸困難又は肺血栓による投与中止も各 1 例あったが ダサチニブとの因果関係は 関連ないらしい と判断されている 他に 胃腸出血のため投与中断 30 日後に投与中止した 1 例が報告されており ダサチニブとの因果関係はたぶん関連ありとされている 死亡及び重篤な有害事象に関する追加情報 20 年月日以降に組み入れられた 77 例において データ締切日までに死亡例 2 例が報告さ * 新薬承認情報提供時に置き換え

164 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 164 れている うち 1 例ではダサチニブは投与されておらず 死亡理由は不明である 他の 1 例はダサチニブ投与終了後 30 日以内に肺水腫により死亡している 重篤な有害事象は 34 例で報告されており また 2 例で有害事象により投与が中止されている 臨床検査値 1 血液検査値骨髄抑制について 投与前の CTC Grade 別に 投与後の Grade 別発現件数を表 に示す 表 血液検査値異常 白血球減少症 好中球減少症 血小板減少症 投与前 投与後 イマチニブ不耐容イマチニブ抵抗性合計 N = 8 N = 99 N = 107 Grade 0 Grade (17.2) 15 (16.0) Grade (28.6) 26 (29.9) 28 (29.8) Grade (71.4) 46 (52.9) 51 (54.3) 計 7 (100) 87 (100) 94(100) Grade 1-2 Grade Grade Grade (100) 6 (100) 7 (100) 計 1 (100) 6 (100) 7 (100) Grade 3-4 Grade Grade (40.0) 2 (40.0) Grade (60.0) 3 (60.0) 計 0 5 (100) 5 (100) 不明 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.9) Grade 0 Grade (13.8) 11 (12.6) Grade (14.3) 17 (21.3) 18 (20.7) Grade (85.7) 52 (65.0) 58 (66.7) 計 7 (100) 80 (100) 87 (100) Grade 1-2 Grade Grade Grade (100) 10 (100) 11 (100) 計 1 (100) 10 (100) 11 (100) Grade 3-4 Grade Grade (14.3) 1 (14.3) Grade (85.7) 6 (85.7) 計 0 7 (100) 7 (100) 不明 0 2 ( 2.0) 2 ( 1.9) Grade 0 Grade ( 7.8) 4 ( 7.3) Grade (25.0) 11 (21.6) 12 (21.8) Grade (75.0) 36 (70.6) 39 (70.9) 計 4 (100) 51 (100) 55 (100) Grade 1-2 Grade Grade (22.7) 5 (19.2) Grade (100) 17 (77.3) 21 (80.8) 計 4 (100) 22 (100) 26 (100) Grade 3-4 Grade Grade ( 4.0) 1 ( 4.0) Grade (96.0) 24 (96.0) 計 0 25 (100) 25 (100) 不明 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.9)

165 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 165 表 血液検査値異常 ( つづき ) ヘモグロビン減少 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 N = 8 イマチニブ抵抗性 N = 99 合計 N = 107 Grade 0 Grade Grade (85.7) 12 (80.0) Grade (100) 2 (14.3) 3 (20.0) 計 1 (100) 14 (100) 15 (100) Grade 1-2 Grade Grade (28.6) 22 (27.8) 24 (27.9) Grade (71.4) 57 (72.2) 62 (72.1) 計 7 (100) 79 (100) 86 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 5 (100) 計 0 5 (100) 5 (100) 不明 0 1 ( 1.0) 1 ( 0.9) ほとんどの症例で血液毒性が発現したが 高度な骨髄抑制がみられた場合でも 多くの場合 投与中止 減量により短期間で回復がみられた 投与開始前の時点で 12 例 (11%) で白血球数が低値であり うち 5 例 (5%) は Grade 3 又は 4 に該当していた なお 1 例は投与前の白血球数が欠測であった 投与後に 92 例 (86%) で白血球減少症が見られ 62 例 (58%) では Grade 3 又は 4 であった 投与開始前の時点で 18 例 (17%) で好中球数が低値であり うち 7 例 (7%) は Grade 3 又は 4 に該当していた なお 2 例は投与前の好中球数が欠測であった 投与後に 95 例 (89%) で好中球減少症が見られ 76 例 (71%) では Grade 3 又は 4 であった 投与開始前の時点で 51 例 (48%) で血小板数が低値であり うち 25 例 (23%) は Grade 3 又は 4 に該当していた なお 1 例は投与前の血小板数が欠測であった 投与後に 103 例 (96%) で血小板減少症が見られ 84 例 (79%) では Grade 3 又は 4 であった また 49 例 (46%) で血小板輸血を行い 85 例 (79%) で濃縮血液の輸血を行った 投与開始前の時点では 91 例 (85%) で貧血 ( ヘモグロビン低値 ) が見られており うち 5 例 (5%) は Grade 3 又は 4 に該当していた 投与後に全例で貧血がみられ 71 例 (65%) では Grade 3 又は 4 であった 血液毒性による投与中止はなかったが 全体では 43 例で血液毒性 ( 血小板減少症 好中球減少症 貧血 ) による投与中断又は減量が行われた 2 血清生化学検査値主な血清生化学検査値異常について 投与前の CTC Grade 別に 投与後の Grade 別発現件数を表 に示す

166 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 166 表 主な血清生化学検査値異常 アルブミン低下 ALT 増加 AST 増加 総ビリルビン増加 投与前 投与後 イマチニブ不耐容イマチニブ抵抗性合計 N = 8 N = 99 N = 107 Grade 0 Grade 0 3 (42.9) 31 (50.8) 34 (50.0) Grade (57.1) 29 (47.5) 33(48.5) Grade ( 1.6) 1 ( 1.5) 計 7 (100) 61 (100) 68 (100) Grade 1-2 Grade (10.7) 3 (10.3) Grade (100) 24 (85.7) 25 (86.2) Grade ( 3.6) 1 ( 3.4) 計 1 (100) 28 (100) 29 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 10 (10.1) 10 ( 9.3) Grade 0 Grade 0 3 (42.9) 48 (55.8) 51 (54.8) Grade (57.1) 37 (43.0) 41 (44.1) Grade ( 1.2) 1 ( 1.1) 計 7 (100) 86 (100) 93 (100) Grade 1-2 Grade Grade (100) 8 (100) 9 (100) Grade 計 1 (100) 8 (100) 9 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 4 ( 4.0) 4 ( 3.7) Grade 0 Grade 0 4 (57.1) 43 (54.4) 47 (54.7) Grade (42.9) 36 (45.6) 39 (45.3) Grade 計 7 (100) 79 (100) 86 (100) Grade 1-2 Grade (23.1) 3 (21.4) Grade (100) 9 (69.2) 10 (71.4) Grade ( 7.7) 1 ( 7.1) 計 1 (100) 13 (100) 14 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 6 ( 6.1) 6 ( 5.6) Grade 0 Grade 0 4 (57.1) 67 (79.8) 71 (78.0) Grade (42.9) 16 (19.0) 19 (20.9) Grade ( 1.2) 1 ( 1.1) 計 7 (100) 84 (100) 91 (100) Grade 1-2 Grade (12.5) 1 (11.1) Grade (100) 6 (75.0) 7 (77.8) Grade (12.5) 1 (11.1) 計 1 (100) 8 (100) 9 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 6 ( 6.1) 6 ( 5.6)

167 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 167 血清生化学検査値の異常変動は少なく 多くは軽度ないしは中等度であった また ほとんどで 投与中断 減量を必要とせずに投与継続可能であった ダサチニブとの因果関係の否定できない肝機能障害の報告はなかった QOL の評価イマチニブ抵抗性例 99 例のうち 78 例 (79%) で 投与前に FACT-G(Functional Assessment of Cancer Therapy-General) を実施した 12 例 (15%) の症例で 投与後いずれかの時点において総スコアの改善がみられ 身体的 社会的 感情的 機能的サブスケールの改善は それぞれ 34 例 (44%) 30 例 (39%) 14 例 (18%) 31 例 (40%) で認められた 薬物動態の評価 頻回採血を実施し 薬物動態解析を行った患者は合計で 29 例であった ダサチニブ及び BMS の薬物動態パラメータを表 及び表 に示す 表 頻回採血を実施した患者におけるダサチニブの薬物動態パラメータの要約統計量 試験日 ( 日 ) 患者数 Cmax (ng/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) AUC(0-T) (ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) Tmax (h) 中央値 ( 最小値 最大値 ) t 1/2 (h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) (62) (61) 1.00 (0.42, 5.00) 3.15 a (0.86) (77) (70) 1.00 (0.50, 4.75) 5.18 b (2.12) a N=28 b N=26 表 頻回採血を実施した患者における BMS の薬物動態パラメータの要約統計量 Cmax AUC(0-T) Tmax t 1/2 試験日 (ng/ml) (ng h/ml) (h) (h) 患者数 ( 日 ) 幾何平均値幾何平均値中央値算術平均値 ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 最小値 最大値 ) ( 標準偏差 ) (54) 6.90 (85) 1.50 (0.50, 4.32) 3.30 a (1.94) (67) (83) 1.50 (0.25, 5.57) 5.70 b (4.89) a N=22 b N=20 ダサチニブの8 日目のCmax AUC(0-T) 及びt 1/2 値は1 日目よりも大きい傾向がみられ これらパラメータ値にやや大きな個体間変動が観察された BMS も同様に 8 日目のCmax AUC(0-T) 及びt 1/2 値は1 日目と比較して大きかった ダサチニブに対するBMS のAUC(0-T) 幾何平均値比 (BMS / ダサチニブ ) は1 日目及び8 日目でそれぞれ4.0% 及び5.7% であった

168 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 考察移行期 CML の予後は不良であり 生存期間の中央値は 6~24 ヵ月と報告されている 移行期 CML 又は第 2 慢性期 CML では 移植後の 5 年生存率は 22% に過ぎない イマチニブの 1 日 400 ~600 mg 投与はこれらの患者に有効であり 600 mg 投与では CHR 率 38% MCyR 率 25% 2 年生存率 66% と報告されている この成績から イマチニブはインターフェロン治療が奏効しなかった移行期 CML の適応を有している イマチニブ承認後間もないため イマチニブ治療が奏効しなかった場合に関する十分な文献はない イマチニブと他の治療法とのクロスオーバー試験の結果は慢性期 CML 患者における IRIS 試験 (International Randomized Study of Interferon and STI571) しかなく IRIS 試験では 11 例がイマチニブ治療後にインターフェロンとシタラビンの併用投与を受けた 4 例は イマチニブ不耐容のため 7 例はイマチニブ抵抗性のためクロスオーバーされた しかし CHR は 3 例で得られたものの 細胞遺伝学的効果はみられなかった 本治験の対象は イマチニブに不耐容か抵抗性の患者であり イマチニブ抵抗性例のうち 59% はイマチニブ 1 日 600 mg 以上の強力な前治療を受けており 75% 以上がインターフェロンの投与も受けていた したがって 本治験においてダサチニブがイマチニブ抵抗性例に対して MaHR 率 (65%) MCyR 率 (34%) 及び CCyR 率 (25%) を示したことは臨床的に重要であると考えられる 特に それほど強力な前治療が行われていない患者を対象に実施されたイマチニブの試験の成績と比べて同程度であることは臨床的意義が高いものと考えられる イマチニブは一般に忍容性が高いが 有害事象により投与できない患者が一部存在する イマチニブの添付文書では 移行期 CML 患者における有害事象による投与中止は 4% と記載されている 本治験では 8 例がイマチニブ不耐容例で その理由は関節痛 / 筋痛 発疹 胃腸症状 血液毒性であった 今回の集計時点では これらイマチニブ不耐容例で ダサチニブによる有害事象による中止がなかったことは注目すべきである この結果から イマチニブ不耐容の患者では 同じ有害事象でダサチニブ投与中止に至るとは言えず イマチニブ不耐容例に対してもダサチニブの有用性があることが示唆された 結論有効性 ダサチニブ 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与により イマチニブ抵抗性の強力な前治療歴のある移行期 CML 患者において MaHR 率 65% OHR 率 81% が得られた 細胞遺伝学的には MCyR 率 34% CCyR 率 25% が得られた 効果は持続的であり MaHR に達した 64 例中疾患の増悪がみられたのは 7 例のみであった イマチニブ不耐容の移行期 CML 患者では ダサチニブに耐容性があり 8 例中 5 例で MaHR が得られた 安全性 強力な前治療を受けた移行期 CML 患者では 骨髄機能に障害があるものの ダサチニブは許容可能な安全性プロファイルを示した イマチニブ不耐容の移行期 CML 患者は ダサチニブに忍容性があり 有害事象による投与中

169 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 169 止はなかった このことから イマチニブ不耐容の患者がダサチニブに対しても不耐容性を示すわけではないことが示唆された 薬物動態 本治験におけるダサチニブ及び BMS の薬物動態はこれまで他試験で報告された成績と同程度であった ダサチニブに対する BMS の AUC(0-T) 幾何平均値比 (BMS / ダサチニブ ) は 1 日目及び 8 日目でそれぞれ 4.0% 及び 5.7% であった 総括 本治験の寛解率から ダサチニブはイマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期 CML 患者に対する重要な治療オプションであると考えられる

170 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 170

171 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA イマチニブに抵抗性又は不耐容の骨髄芽球性急性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相第 II 相治験の目的主要目的 : イマチニブに初期又は獲得抵抗性の骨髄芽球性急性期慢性骨髄性白血病 ( 以下 CML と略す ) を対象として MaHR 及び OHR 率を推定する 副次目的 :(Study CA と同様 : 表 参照 ) 治験オープンラベル試験デザインイマチニブ抵抗性又は不耐容の骨髄芽球性急性期 CML を対象とし ダサチニブを 1 回 70 mg 1 日 2 回投与した 効果及び安全性に基づき 用量の増減を可能とした 投与は 増悪まで あるいは耐容不能な有害事象が発現するまでとした 対象疾患対象疾患 : イマチニブに抵抗性あるいは不耐容の 18 歳以上の骨髄芽球性急性期 CML 患者 選択 / 除外基準 被験者数 選択基準 1. 対象疾患 Ph+ 又は BCR-ABL+ 骨髄芽球性急性期 CML( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ) 2. イマチニブ抵抗性又は不耐容イマチニブ抵抗性及び不耐容の定義は以下のとおりである a. 血液学的にイマチニブ抵抗性 慢性期 CML と診断され 1 日 400 mg 以上のイマチニブ治療中に骨髄芽球性急性期に増悪した場合 イマチニブが奏効しない初期抵抗性及び一旦奏効したものの その後骨髄芽球性急性期に増悪した獲得抵抗性が含まれる 移行期 CML と診断され 1 日 600 mg 以上 ( イマチニブ 1 日 600 mg 以上が不耐容の場合は 1 日 400 mg~600 mg) のイマチニブ治療中に骨髄芽球性急性期に増悪した場合 イマチニブが奏効しない初期抵抗性及び一旦奏効したものの その後骨髄芽球性急性期に増悪した獲得抵抗性が含まれる 骨髄芽球性急性期 CML と診断され 1 日 600 mg 以上 ( イマチニブ 1 日 600 mg 以上が不耐容の場合は 1 日 400 mg~600 mg) のイマチニブを 4 週間以上 ( 急速な増悪がみられる場合は 2 週間以上 ) 投与しても 骨髄性急性期 CML の診断基準に合致する場合 イマチニブが奏効しない初期抵抗性及び一旦奏効したものの その後再び骨髄芽球性急性期 CML となった獲得抵抗性が含まれる b. イマチニブ不耐容 ( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ) 他の選択基準及び除外基準 (Study CA と同様 : 表 参照 ) 109 例が登録され ダサチニブの投与を受けた 20 年月日以前に登録され 月日までにダサチニブの投与を開始した 74 例を本中間解析の対象とした 投与方法 Study CA と同様 ( 表 参照 ) 有効性 安有効性 : 全性の評価主要評価項目 : 血液学的効果 (MaHR 率及び OHR 率 ) 項目血液学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 上記 CHR と NEL をあわせたものを MaHR とし さらに MiHR をあわせたものを OHR とする 副次評価項目 : 細胞遺伝学的効果及び分子生物学的効果 MaHR OHR 細胞遺伝学的寛解到達までの期間及び持続期間細胞遺伝学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 分子生物学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 安全性 :Study CA と同様 ( 表 参照 ) 解析方法 CA と同様 ( 表 参照 ) 治験期間 2004 年 12 月 30 日から ( データ締切日 : 有効性観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 安全性治験開始 10 ヵ月後 *) * 新薬承認情報提供時に置き換え

172 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 年月日までに組み入れられた 80 例のうち 月日までにダサチニブの投与を受けた 74 例を対象として中間解析を行った 安全性については データ締切日治験開始 10 ヵ月後 * までのデータを 有効性についてはデータ締切日観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * までのデータを解析に用いた なお 2005 年 5 月 17 日に 3 例が組み入れられ うち 1 例は解析に含まれているが 2 例は投与開始が遅れたため 今回の解析には含まれていない 症例の内訳 症例の内訳を図 に 投与状況について表 に示す 図 症例の内訳 組み入れ症例数 N = 80 未投与 N = 6 骨髄芽球性急性期 CML の基準に合致しない 3 例 QT 延長 1 例 死亡 2 例 投与例 N = 74 イマチニブ抵抗性 イマチニブ不耐容 N = 68 N = 6 表 投与状況 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 投与中 2 (33.3) 21 (30.9) 23 (31.1) 投与中止 4 (66.7) 47 (69.1) 51 (68.9) 原疾患の増悪 1 (16.7) 24 (35.3) 25 (33.8) 副作用 0 8 (11.8) 8( 10.8) 治験薬との因果関係のない有害事象 0 2 ( 2.9) 2 ( 2.7) 死亡 0 7 (10.3) 7 ( 9.5) 治療不遵守 0 1 ( 1.5) 1 ( 1.4) 疾患の増悪を伴わない状態悪化 2 (33.3) 0 2 ( 2.7) その他 1 (16.7) 5 ( 7.4) 6 ( 8.1) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 20 年月日までに 80 例が組み入れられ 74 例 ( イマチニブ抵抗性 68 例及びイマチニブ不耐容 6 例 ) に投与が行われた うち 23 例 (31%) が現在も投与中であるが 51 例 (69%) で投与を中止した その理由としては 原疾患の増悪が最も多く 投与中止例 51 例中 25 例を占めた また 7 例が死亡により投与を中止している 8 例は 副作用による投与中止であった * 新薬承認情報提供時に置き換え

173 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 人口統計学的特性 人口統計学的特性を表 に示す 表 人口統計学的特性 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 年齢 平均 ( 歳 ) 中央値 最小 - 最大 SD 歳 1 (16.7) 21 (30.9) 22 (29.7) 歳 4 (66.7) 32 (47.1) 36 (48.6) 歳 1 (16.7) 15 (22.1) 16 (21.6) 性別 男性 2 (33.3) 39 (57.4) 41 (55.4) 女性 4 (66.7) 29 (42.6) 33 (44.6) 人種 白人 6 (100) 50 (73.5) 56 (75.7) 黒人 (African American 含む ) 0 7 (10.3) 7 ( 9.5) アジア人 0 11 (16.2) 11 (14.9) ECOG 0 1 (16.7) 12 (17.6) 13 (17.6) PS 1 3 (50.0) 27 (39.7) 30 (40.5) 2 2 (33.3) 26 (38.2) 28 (37.8) ( 1.5) 1 ( 1.4) 不明 0 2 ( 2.9) 2 ( 2.7) 年齢は 46 歳 ~65 歳の範囲が多く 65 歳を超えていたのは 22% であった 男性がやや多く 55% を占め 白人が 76% であった ほとんどの症例で 試験開始時における ECOG の PS は良好であった 年齢 人種及び PS に関しては イマチニブ不耐容及びイマチニブ抵抗性例で類似していた 現病歴 前治療に関し 表 に示す

174 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 174 表 現病歴及び前治療 病歴 イマチニブ以外の前治療 前イマチニブ治療 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 初診から投与開始までの 期間 ( 月 ) 72.5 ( ) 47.0 ( ) 48.9 ( ) 中央値 ( 最小 - 最大 ) 移植 1 (16.7) 8 (11.8) 9 (12.2) 放射線療法 1 (16.7) 8 (11.8) 9 (12.2) 1 薬剤 6 (100) 65 (95.6) 71 (95.9) 化学療法 2 (33.3) 47 (69.1) 49 (66.2) インターフェロン 6 (100) 35 (51.5) 41 (55.4) ヒドロキシカルバミド / 6 (100) 59 (86.8) 65 (87.8) anagrelide 投与期間 1 年未満 1 (16.7) 10 (14.7) 11 (14.9) 1-3 年 1 (16.7) 27 (39.7) 28 (37.8) 3 年超 4 (66.7) 31 (45.6) 35 (47.3) 投与量 400 mg 未満 mg 6 (100) 32 (47.1) 38(51.4) 最良血液学的効果 最良細胞遺伝学的効果 1: 化学療法及びインターフェロンを除く 600 mg 超 0 36 (52.9) 36 (48.6) CHR 6 (100) 56 (82.4) 62 (83.8) NEL 0 1 ( 1.5) 1 ( 1.4) MiHR 0 3 ( 4.4) 3 ( 4.1) 不変 0 3 ( 4.4) 3 ( 4.1) 増悪 0 2 ( 2.9) 2 ( 2.7) 評価不能 0 3 ( 4.4) 3 ( 4.1) CCyR 2 (33.3) 22 (32.4) 24 (32.4) PCyR 1 (16.7) 9 (13.2) 10 (13.5) その他 3 (50.0) 36 (52.9) 39 (52.7) 不明 0 1 ( 1.5) 1 ( 1.4) 本治験に組み入れられた CML 患者は 長期間の病歴を有し 強力な前治療を受けていた 診断からダサチニブ投与開始までの期間は 中央値で 4 年間であったが イマチニブ抵抗性例では 72.5 ヵ月とイマチニブ不耐容例の 47 ヵ月よりも長期間であった 前治療としては 9 例 (12%) で骨髄移植 9 例 (12%) が放射線療法を受けていた ほとんどの症例 (71 例 96%) がイマチニブ以外の治療を受けており イマチニブ抵抗性例及びイマチニブ不耐容例で 化学療法についてはそれぞれ 69% 及び 33% インターフェロンは 52% 及び 100% であった 主な前治療薬は ヒドロキシカルバミド 64 例 (87%) シタラビン 42 例 (57%) インターフェロン 41 例 (55%) であった 全例がイマチニブの投与を受けており 36 例 (49%) はイマチニブの 1 日投与量が 600mg を超えており 38 例 (51%) が 1 日投与量が 400~600 mg であった また イマチニブの投与期間は 35 例 (47%) が 3 年以上 28 例 (38%) が 1~3 年 11 例 (15%) が 1 年未満であった イマチニブ抵抗性の 56 例 (82%) 及びイマチニブ不耐容の 6 例 (100%) の計 62 例 (84%) が 前治療

175 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 175 イマチニブにより CHR が得られていた 細胞遺伝学的効果としては CCyR はイマチニブ抵抗性の 22 例 (32%) 及びイマチニブ不耐容の 2 例 (33%) の計 24 例 (32%) に得られ PCyR はそれぞれ 9 例 (13%) 及び 1 例 (17%) の計 10 例 (14%) に得られた 6 例がイマチニブ不耐容例であり 胃腸症状 発疹 Grade 4 の好中球減少症 肝障害 肝炎及び Grade 1 の白血球減少症であった 登録時の病態に関し 表 に示す 表 登録時の病態 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 白血球数 (/mm 3 ) 症例数 6 (100) 68 (100) 74 (100) 中央値 5,000 18,200 16,600 最小 - 最大 1,000-24, , ,600 <20,000/mm 3 5 (83.3) 35 (51.5) 40 (54.1) 20,000/mm 3 1 (16.7) 33 (48.5) 34 (45.9) 血小板数 (/mm 3 ) 症例数 6 (100) 68 (100) 74 (100) 中央値 60,500 51,000 51,000 最小 - 最大 18,000-1,191,000 10,000-2,121,000 10,000-21,21,000 <100,000/mm 3 4 (66.7) 49 (72.1) 53 (71.6) 100,000/mm 3 2 (33.3) 19 (27.9) 21 (28.4) 末梢血中芽球 (%) 症例数 3 (50.0) 47 (69.1) 50 (67.6) 中央値 最小 - 最大 <30% 3(50.0) 17 (25.0) 20 (27.0) 30% 0 30 (44.1) 30 (40.5) 骨髄中芽球 (%) 症例数 5 (83.3) 62 (91.2) 67 (90.5) 中央値 最小 - 最大 <50% 2 (33.3) 39 (57.4) 41 (55.4) 50% 3 (50.0) 23 (33.8) 26 (35.1) 髄外浸潤 脾 2 (33.3) 11 (16.2) 13 (17.6) 脾以外 1 (16.7) 13 (19.1) 14 (18.9) 投与前の白血球数が 20,000/mm 3 未満であった症例は 40 例 (54%) であり イマチニブ不耐容例では 5 例 (83%) が 20,000/mm 3 未満であり イマチニブ抵抗性例の 52% よりも多かった 投与前の血小板数が 100,000/mm 3 未満であった症例は 53 例 (72%) であり イマチニブ抵抗性とイマチニブ不耐容で同様であった 50 例 (68%) で末梢血中の芽球が検出されたが 20 例 (27%) は 30% 未満であった イマチニブ不耐容例では 3 例 (50%) で末梢血中の芽球は 30% 未満であったが イマチニブ抵抗性例では 25% に過ぎなかった 一方 骨髄中では 67 例 (91%) で芽球が検出され 41 例 (55%) が 50% 未満であった 骨髄中の芽球が 50% 未満であった症例は イマチニブ不耐容例で 33% イマチニブ抵抗性例で 57% であった 13 例 (18%) が投与前に脾臓への髄外浸潤を有していた 脾臓以外への浸潤は 14 例 (19%) で 皮膚 軟部組織 6 例 肝臓 4 例 リン

176 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 176 パ節 4 例であった 治験開始時における BCR-ABL 変異の有無を表 に示す 表 治験開始時における BCR-ABL 変異 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 イマチニブ抵抗性変異あり 2 (33.3) 28 (41.2) 30 (40.5) イマチニブ抵抗性変異なし 4 (66.7) 36 (52.9) 40 (54.1) 実施せず 0 4 ( 5.9) 4 ( 5.4) 変異部 P-Loop 2 (33.3) 16 (23.5) 18 (24.3) 位 Activation Loop 0 5 ( 7.4) 5 ( 6.8) P-Loop 及び Activation Loop 0 2 ( 2.9) 2 ( 2.7) その他の部位のみ 0 9 (13.2) 9 (12.2) 変異な 2-4 倍上昇 0 1 ( 1.5) 1 ( 1.4) しとの 5 倍以上上昇 2 (33.3) 21 (30.9) 23 (31.1) IC 50 の比不明 0 6 ( 8.8) 6 ( 8.1) 41%(74 例中 30 例 ) が治験開始時において BCR-ABL にイマチニブ抵抗性変異を有していた 薬剤の曝露 治験薬の投与量 投与期間を表 に示す 表 治験薬の投与量 投与期間 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 平均 1 日投与量 中央値 (mg/day) 最小 - 最大 Dose intensity 0-90% 2 (33.3) 24 (35.3) 26 (35.1) >90-100% 4 (66.7) 22 (32.4) 26 (35.1) >100% 0 22 (32.4) 22 (29.7) 投与期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大 ヵ月以下 2 (33.3) 26 (38.2) 28 (37.8) 3-6 ヵ月 1 (16.7) 13(19.1) 14 (18.9) 6 ヵ月超 3 (50.0) 29 (42.6) 32 (43.2) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 投与期間の中央値は 3.53 ヵ月であり 平均 1 日投与量 ( 投与期間を通した平均 ) は 137 mg であった 32 例 (43%) は 6 ヵ月超投与されており 14 例 (19%) は 3 ヵ月から 6 ヵ月の投与を受けていた 投与継続中の 23 例はすべて 6 ヵ月超投与を継続し 投与期間の中央値は 9.2 ヵ月であった Dose Intensity が 90% を超える症例は 48 例 (65%) であった 投与期間 平均 1 日投与量について * 新薬承認情報提供時に置き換え

177 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 177 は イマチニブ抵抗性例とイマチニブ不耐容例でほぼ同様であった 治験薬の用量変更について表 に示す 表 用量変更 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 減量した症例数 4 (66.7) 26 (38.2) 30 (40.5) 初回の減量理由投与ミス 1 (16.7) 1 ( 1.5) 2 ( 2.7) 血液毒性 2 (33.3) 10 (14.7) 12 (16.2) 非血液毒性 0 11(16.2) 11 (14.9) その他 1 (16.7) 4 ( 5.9) 5 ( 6.8) 中断した症例数 3 (50.0) 44 (64.7) 47 (63.5) 初回の中断理由血液毒性 1 (16.7) 16 (23.5) 17 (23.0) 非血液毒性 2 (33.3) 26 (38.2) 28 (37.8) その他 0 2 ( 2.9) 2 ( 2.7) 増量した症例数 3 (50.0) 37 (54.4) 40 (54.1) 初回の増量理由投与ミス 1 (16.7) 0 1 (1.4) 血液毒性 0 1 ( 1.5) 1 (1.4) 効果消失 1 (16.7) 4 ( 5.9) 5 ( 6.8) 3 ヵ月経過後 CCyR 未達 0 3 ( 4.4) 3 ( 4.1) 1 ヵ月経過後 CHR 未達 0 8 (11.8) 8 (10.8) 増量規定に該当しない増量 0 1 ( 1.5) 1 ( 1.4) その他 0 4 ( 5.9) 4 ( 5.4) 芽球増加 1 (16.7) 16 (23.5) 17 (23.0) 有害事象による減量 中断例 4 (66.7) 44 (64.7) 48 (64.9) 初回減量 中断ま 中央値 での期間 ( 日 ) 最小 - 最大 有害事象による中断例 2 (33.3) 39 (57.4) 41 (55.4) 有害事象による初 中央値 回中断期間 ( 日 ) 最小 - 最大 血液毒性による中断例 2 (33.3) 19 (27.9) 21 (28.4) 血液毒性による初 中央値 回中断期間 ( 日 ) 最小 - 最大 データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 74 例中 30 例 (41%) で減量を行った 初回減量理由として最も多いものは血液毒性であり 16%(12/74 例 ) であった 74 例中 47 例 (64%) で投与中断を行った 初回中断理由として最も多いものは非血液毒性であり 38%(28/74 例 ) であった 74 例中 40 例 (54%) で増量が行われた 初回増量理由として最も多いものは芽球増加であり * 新薬承認情報提供時に置き換え

178 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page %(17/74 例 ) であった 有害事象による初回減量 / 中断までの日数の中央値は 34.5 日 (3~277 日 ) であり 有害事象による初回中断期間の中央値は 11 日 (2~88 日 ) であった 有効性の結果有効性の解析は 20 年月日時点で組み入れられ 月日までに投与が開始され 20 年月日のデータ締切日までに 8 ヵ月以上の追跡調査が行われていた症例について行った 血液学的効果最良血液学的効果について表 に MaHR が得られた症例の前治療歴を表 に BCR-ABL 変異を有する症例の MaHR について表 に示す また MaHR 持続期間について図 に示す 表 最良血液学的効果 症例数 (%) 最良血液学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 CHR 1 (16.7) 18 (26.5) 19 (25.7) NEL 0 6 ( 8.8) 6 ( 8.1) MinorHR 2 (33.3) 12 (17.6) 14 (18.9) No responce 3 (50.0) 32 (47.1) 35 (47.3) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 表 MaHR が得られた症例の前治療歴 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 MaHR が得られた症例 (%) 1/ 6 ( 17) 24/68 (35) 25/74 (34) 前治療イマチニブ > 600 mg 0/ 0 ( 0) 13/36 (36) 13/36 (36) 血液学的効果なし 0/ 0 ( 0) 3/ 8 (38) 3/ 8 (38) MaHR なし 0/ 0 ( 0) 4/11 (36) 4/11 (36) 細胞遺伝学的効果なし 0/ 1 ( 0) 5/26 (19) 5/27 (19) 前治療化学療法 0/ 2 ( 0) 14/47 (30) 14/49 (29) 前治療インターフェロン 1/ 6 ( 17) 14/35 (40) 15/41 (37) 前治療幹細胞移植 1/ 1 (100) 3/ 8 (38) 4/ 9 (44) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * * 新薬承認情報提供時に置き換え

179 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 179 表 投与開始前の BCR-ABL 変異と血液学的効果 MaHR が得られた症例数 (%) N = 25 イマチニブ抵抗性変異 10/30 (33.3) 変異部位 P-Loop のみ 6/18 (33.3) Activation Loop のみ 1/ 5 (20.0) P-Loop 及び Activation Loop 0/ 2 ( 0.0) 変異なしとの IC 50 の比 その他の部位のみ 3/ 9 (33.3) 2-4 倍 1/ 1 (100.0) 5 倍以上 7/23 (30.4) 不明 2/ 6 (33.3) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 図 MaHR 持続期間 MaHR 率はイマチニブ抵抗性例で 35%(24/68 例 ) イマチニブ不耐容例で 17%(1/6 例 ) 全体で 34%(25/74 例 ) であった MaHR が得られた 25 例のうち 疾患の増悪がみられたのはイマチニブ不耐容で 0/1 例 イマチニブ抵抗性で 3/24 例のみであり MaHR の持続期間の中央値は得られていない MaHR の持続期間は最長で 9.9 ヵ月以上 最短で 1.6 ヵ月であった また MaHR が得られるまでの期間の中央値は 57 日 ( イマチニブ抵抗性例では 60.5 日 ) であった MaHR は過去に 600 mg/ 日を超えるイマチニブを服用していた症例 イマチニブで血液学的又は細胞遺伝学的効果が得られなかった症例においても得られた また 幹細胞移植歴のある症例においても MaHR が得られた 投与開始前に BCR-ABL 変異を有していた症例における MaHR 率は 33% であった * 新薬承認情報提供時に置き換え

180 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 180 OHR 率はイマチニブ抵抗性例で 53%(36/68 例 ) イマチニブ不耐容例で 50%(3/6 例 ) 全体で 53%(39/74 例 ) であった PFS の中央値は 5 ヵ月 (95% 信頼区間 3 ヵ月 -) であり イマチニブ抵抗性例における PFS の中央値は 5 ヵ月 (95% 信頼区間 3 ヵ月 -) であった 例数が少ないためイマチニブ不耐容例については解析していないが 血液学的効果が得られた 3 例のいずれにおいても疾患の増悪はみられていない 骨髄芽球性急性期 CML の生存期間は約 3 ヵ月であり この患者集団におけるダサチニブの臨床的有用性が示された 細胞遺伝学的効果 最良細胞遺伝学的効果について表 に BCR-ABL 変異を有する症例における細胞遺伝学的効果について表 に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的効果 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 CCyR (0%) 2 (33.3) 18 (26.5) 20 (27.0) PCyR (>0-35%) 0 3 ( 4.4) 3 ( 4.1) Minor CyR (>35-65%) 0 2 ( 2.9) 2 ( 2.7) Minimal CyR (>65-95%) 0 7 (10.3) 7 ( 9.5) No Response (>95-100%) 2 (33.3) 22 (32.4) 24 (32.4) 評価不能 2 (33.3) 16 (23.5) 18 (24.3) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 表 投与開始前の BCR-ABL 変異と細胞遺伝学的効果 MCyR が得られた症例数 (%) N = 23 イマチニブ抵抗性変異 8/30 (26.7) 変異部位 P-Loop のみ 5/18 (27.8) Activation Loop のみ 0/ 5 ( 0.0) P-Loop 及び Activation Loop 0/ 2 ( 0.0) その他の部位のみ 3/ 9 (33.3) 変異なし 2-4 倍 0/ 1 ( 0.0) との IC 50 5 倍以上 5/23 (21.7) の比 不明 3/ 6 (50.0) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * イマチニブ抵抗性例で 31%(21/68 例 ) イマチニブ不耐容例で 33%(2/6 例 ) 全体では 31%(23/74 例 ) で MCyR が得られた イマチニブ不耐容例の 2 例では CCyR が得られた BCR-ABL 変異を有する症例における MCyR 率は 27%(8/30 例 ) であった * 新薬承認情報提供時に置き換え

181 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 安全性の結果 安全性の解析は 20 年月日時点で組み入れられ 月日までに投与が開始され 20 年 月日のデータ締切日までに 3 ヵ月以上の追跡調査が行われていた症例について行った 有害事象ダサチニブとの因果関係を問わない有害事象は 投与を受けた 74 例全例に見られた 主な有害事象は 発熱 (55%) 下痢(51%) 嘔吐(31%) 咳嗽(28%) 及び末梢性浮腫 (28%) であった Grade 3 又は 4 の有害事象は 48 例 (65%) に見られ 10% 以上に見られたものは血小板減少症 (19%) 好中球減少症 (18%) 貧血(15%) 発熱(12%) 及び発熱性好中球減少症 (11%) であった 臨床的に重要な治験薬との因果関係の否定できない主な有害事象を表 に示す なお 表中に臨床検査値異常に関する有害事象が挙げられているが これらは治験責任医師等により有害事象として報告されたもののみである 表 治験薬と因果関係を否定できない主な有害事象 (10% 以上 )- 全投与症例 発現例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 6 N = 68 N = 74 Grade 1-4 Grade 3,4 Grade 5 Grade 1-4 Grade 3,4 Grade 5 Grade 1-4 Grade 3,4 Grade 5 有害事象発現例 6 (100) 3 (50.0) 0 63 (92.6) 39 (57.4) 2 ( 2.9) 69 (93.2) 42 (56.8) 2 ( 2.7) 胃腸障害 2 (33.3) 1 (16.7) 0 39 (57.4) 14 (20.6) 0 41 (55.4) 15 (20.3) 0 下痢 (36.8) 5 ( 7.4) 0 25 (33.8) 5 ( 6.8) 0 悪心 2 (33.3) 1 (16.7) 0 9 (13.2) 2 ( 2.9) 0 11 (14.9) 3 ( 4.1) 0 嘔吐 2 (33.3) (11.8) 1 ( 1.5) 0 10 (13.5) 1 ( 1.4) 0 皮膚および皮下組織 3 (50.0) (44.1) 3 ( 4.4) 0 33 (44.6) 3 ( 4.1) 0 障害 発疹 2 (33.3) ( 8.8) (10.8) 0 0 呼吸器 胸郭および縦隔障害 3 (50.0) 2 (33.3) 0 29 (42.6) 12 (17.6) 1 ( 1.5) 32 (43.2) 14 (18.9) 1 ( 1.4) 胸水 1 (16.7) 1 (16.7) 0 12 (17.6) 6 ( 8.8) 0 13 (17.6) 7 ( 9.5) 0 鼻出血 (13.2) 1 ( 1.5) 0 9 (12.2) 1 ( 1.4) 0 呼吸困難 1 (16.7) (10.3) 3 ( 4.4) 0 8 (10.8) 3 ( 4.1) 0 全身障害および投与 4 (66.7) (36.8) 5 ( 7.4) 0 29 (39.2) 5 ( 6.8) 0 局所様態 無力症 1 (16.7) (13.2) 2 ( 2.9) 0 10 (13.5) 2 ( 2.7) 0 末梢性浮腫 2 (33.3) (11.8) (13.5) 0 0 発熱 (13.2) 3 ( 4.4) 0 9 (12.2) 3 ( 4.1) 0 疲労 (11.8) 1 ( 1.5) 0 8 (10.8) 1 ( 1.4) 0 血液およびリンパ系障害 1 (16.7) 1 (16.7) 0 16 (23.5) 14 (20.6) 0 17 (23.0) 15 (20.3) 0 好中球減少症 1 (16.7) 1 (16.7) 0 9 (13.2) 8 (11.8) 0 10 (13.5) 9 (12.2) 0 血小板減少症 (13.2) 9 (13.2) 0 9 (12.2) 9 (12.2) 0 筋骨格系および結合 (23.5) 3 ( 4.4) 0 16 (21.6) 3 ( 4.1) 0 組織障害 関節痛 (11.8) 2 ( 2.9) 0 8 (10.8) 2 ( 2.7) 0 代謝および栄養障害 1 (16.7) (13.2) 1 ( 1.5) 0 10 (13.5) 1 ( 1.4) 0 食欲不振 1 (16.7) (10.3) 1 ( 1.5) 0 8 (10.8) 1 ( 1.4) 0 a データ締切日 : 治験開始 10 ヵ月後 * * 新薬承認情報提供時に置き換え

182 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 182 ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象は 69 例 (93%) に見られた 10% 以上に見られた主な副作用は 下痢 (34%) 胸水(18%) 悪心(15%) 嘔吐(14%) 無力症(14%) 末梢性浮腫 (14%) 好中球減少症(14%) 血小板減少症(12%) 発熱(12%) 鼻出血(12%) 発疹 (11%) 呼吸困難(11%) 疲労(11%) 関節痛(11%) 及び食欲不振 (11%) であった ダサチニブとの因果関係が否定できない Grade 3 又は 4 の有害事象は 42 例 (57%) に発現し 10% 以上に見られた主な有害事象は 好中球減少症 (12%) 及び血小板減少症 (12%) であった イマチニブ不耐容例 6 例について 表 に示す 表 イマチニブ不耐容例一覧表 症例番号 CA イマチニブ不耐容の理由 Grade 4 の好中球減少症 ダサチニブ投与期間 ( 月 ) ダサチニブの血液学的効果 ダサチニブの細胞遺伝学的効果 投与中止に至った有害事象 MiHR No Response なし投与中 投与中止理由 CA 肝毒性 2.60 No Response 判定不能なし原疾患の増悪 CA 肝炎 MiHR CCyR なし投与中 CA Grade 1 の白血球減少症 1.74 No Response No Response なし移植 CA 発疹 CHR CCyR なし投与中 CA 胃腸症状 3.35 No Response 判定不能なし データ締切日 : 治験開始 10 ヵ月後 * 死亡 (CML の増悪 ) 組み入れられた 6 例において 有害事象により投与中止に至った症例はなく イマチニブ不耐容例においてもダサチニブは忍容性が高いことが示された 死亡及びその他の重篤な有害事象 ダサチニブ投与中又は投与終了後の死亡が 25 例 (34%) で報告されている これら 25 例について 表 に示す 表 死亡例 症例番号死亡日 30 日以内の死亡死因死因の詳細 CA 年月日 Yes 原疾患原疾患の増悪 CA 年月日 Yes 原疾患原疾患 CML の増悪 CA 年月日 Yes 原疾患原疾患の増悪 CA 年月日 Yes 致死性の出血前頭葉出血 CA 年月日 Yes 原疾患原疾患 CML の増悪 CA 年月日 Yes 致死性の出血 原疾患 CML の増悪による血小板減少症由来の頭蓋内出血 CA 年月日 Yes 原疾患 CML の急性転化 CA 年月日 Yes 致死性の出血脳出血 CA 年月日 Yes 原疾患急性転化 * 新薬承認情報提供時に置き換え

183 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 183 表 死亡例 ( つづき ) 症例番号死亡日 30 日以内の死亡死因死因の詳細 CA 年月日 No 原疾患 CML CA 年月日 Yes 原疾患 CML 再燃 CA 年月日 Yes 原疾患急性転化 CA 年月日 No 副作用心機能不全 CA 年月日 No 原疾患原疾患の増悪 CA 年月日 Yes 原疾患 CA 年月日 Yes 原疾患原疾患の増悪 CA 年月日 Yes 感染敗血症 CA 年月日 Yes その他 感染 - 発熱性好中球減少症 多臓器不全 腫瘍崩壊症候群による急性呼吸窮迫症候群 CA 年月日 Yes 感染肺浸潤および肝膿瘍 CA 年月日 Yes 感染 CA 年月日 Yes 原疾患急性転化 肺臓炎増悪による急性呼吸窮迫症候群 CA 年月日 Yes 原疾患骨髄性急性転化 CA 年月日 Yes 感染敗血症 CA 年月日 Yes 原疾患増悪 CA 年月日 Yes 感染敗血症 データ締切日 : 治験開始 10 ヵ月後 * 死亡の理由は原疾患の増悪が 15 例と最も多く その他 5 例が感染症 致死性の出血 3 例 副作用 1 例 その他 1 例 ( 腫瘍崩壊症候群による急性呼吸窮迫症候群 ) であった これら 25 例の死亡のうち 22 例 ( イマチニブ抵抗性 20 例 イマチニブ不耐容 2 例 ) は投与終了 30 日以内の死亡であった また ダサチニブとの因果関係が否定できないものとしては 死亡例のうち 腫瘍崩壊症候群による 1 例及び敗血症による 1 例であり ダサチニブとの因果関係が 関連あるかもしれない と判断されている なお 投与終了 30 日以上経過した後の死亡例 3 例うち 2 例は原疾患の悪化によるものであったが 1 例はダサチニブと関連がある有害事象 ( 心機能不全 ) によるものであった ダサチニブ投与中又は投与終了後 30 日以内に発現した重篤な有害事象は 53 例 (72%) にみられ 主なもの (8% 以上 ) は 発熱 (9 例 ) 白血病関連(CML 8 例 急性転化 6 例 ) 敗血症(6 例 ) 発熱性好中球減少症(6 例 ) であった また ダサチニブとの因果関係が否定できない重篤な有害事象は 29 例 (39%) に見られ そのうち発熱性好中球減少症は 2 例 また胸水は 4 例であった 有害事象により投与中止に至った症例は 20 例 (27%) で 主な理由は原疾患の悪化であった ダサチニブとの因果関係が否定できない投与中止は 4 例あり 3 例は副作用 1 例は原疾患の悪化であった 他の重要な有害事象 20 年月日以降に組み入れられた 44 例において データ締切日までに 死亡例 2 例 ( 致死 * 新薬承認情報提供時に置き換え

184 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 184 性の出血及び感染 ) が報告されている 重篤な有害事象は 18 例で報告されている また 8 例で有害事象のため投与が中止されている 臨床検査値 1 血液検査値骨髄抑制について 投与前の CTC Grade 別に 投与後の Grade 別発現例数を表 に示す 表 血液検査値異常 白血球減少症 好中球減少症 血小板減少症 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 N = 6 イマチニブ抵抗性 N = 68 合計 N = 74 Grade (16.1) 9 (15.3) Grade 0 Grade (33.3) 12 (21.4) 13 (22.0) Grade (66.7) 35 (62.5) 37 (62.7) 計 3 (100) 56 (100) 59 (100) Grade (14.3) 1 (11.1) Grade 1-2 Grade (50.0) 2 (28.6) 3 (33.3) Grade (50.0) 4 (57.1) 5 (55.6) 計 2 (100) 7 (100) 9 (100) Grade Grade 3-4 Grade (25.0) 1 (20.0) Grade (100) 3 (75.0) 4 (80.0) 計 1 (100) 4 (100) 5 (100) Grade 0 1 (33.3) 4 (11.1) 5 (12.8) Grade 0 Grade (11.1) 4 (10.3) Grade (66.7) 28 (77.8) 30 (76.9) 計 3 (100) 36 (100) 39 (100) Grade Grade 1-2 Grade (27.3) 3 (23.1) Grade (100) 8 (72.7) 10 (76.9) 計 2 (100) 11 (100) 13 (100) Grade ( 6.3) 1 ( 5.9) Grade 3-4 Grade ( 6.3) 1 ( 5.9) Grade (100) 14 (87.5) 15 (88.2) 計 1 (100) 16 (100) 17 (100) 不明 0 4 ( 5.9) 4 ( 5.4) Grade (31.3) 5 (29.4) Grade 0 Grade (100) 1 ( 6.3) 2 (11.8) Grade 1-2 Grade 3-4 Grade (62.5) 10 (58.8) 計 1 (100) 16 (100) 17 (100) Grade Grade (100) 3 (14.3) 5 (21.7) Grade (85.7) 18 (78.3) 計 2 (100) 21 (100) 23 (100) Grade Grade Grade (100) 30 (100) 33 (100) 計 3 (100) 30 (100) 33 (100)

185 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 185 表 血液検査値異常 ( つづき ) ヘモグロビン減少症 投与前 Grade 0 Grade 1-2 Grade 3-4 投与後 イマチニブ不耐容イマチニブ抵抗性合計 N = 6 N = 68 N = 74 Grade Grade (33.3) 1 (25.0) Grade (100) 2 (66.7) 3 (75.0) 計 1 (100) 3 (100) 4 (100) Grade Grade (60.0) 19 (35.8) 22 (37.9) Grade (40.0) 34 (64.2) 36 (62.1) 計 5 (100) 53 (100) 58 (100) Grade Grade ( 9.1) 1 ( 9.1) Grade (90.9) 10 (90.9) 計 0 11 (100) 11 (100) データ締切日 : 治験開始 10 ヵ月後 * ほとんどの症例で血液毒性が発現したが 高度な骨髄抑制がみられた場合でも投与中断 減量によりほとんどの場合 短期間 (2~4 週間 ) で回復が見られた 投与開始前の時点で 14 例 (19%) で白血球数がすでに低値であり うち 5 例 (7%) は Grade 3 又は 4 に該当していた 投与後に 63 例 (85%) で白血球減少症が見られ 46 例 (62%) では Grade 3 又は 4 であった 投与開始前の時点で 30 例 (41%) で好中球数がすでに低値であり うち 17 例 (23%) は Grade 3 又は 4 に該当していた なお 4 例は投与前の好中球数が欠測であった 投与後に 63 例 (85%) で好中球減少症が見られ 55 例 (74%) では Grade 3 又は 4 であった Grade 3 又は 4 の好中球減少症のうち 44 例 (75%) では 投与開始から初回発現までの期間は 4 週間以内であった 発熱性好中球減少症は 8 例 (11%) に見られ うち 2 例はダサチニブと関連があるものと考えられた 投与開始前の時点で 56 例 (76%) で血小板数がすでに低値であり うち 33 例 (45%) は Grade 3 又は 4 に該当していた 投与後に 68 例 (92%) で血小板減少症が見られ 61 例 (82%) では Grade 3 又は 4 であった 51 例 (84%) で投与開始から 4 週間以内に Grade 3 又は 4 の血小板減少が発現した また 44 例 (60%) で血小板輸血を行った 投与開始前の時点で 69 例 (93%) でヘモグロビン異常値が見られており うち 11 例 (15%) は Grade 3 又は 4 に該当していた 投与後に全 73 例 (99%) でヘモグロビン異常値がみられ 49 例 (66%) では Grade 3 又は 4 であった なお 57 例 (77%) で濃厚赤血球の輸血を行った 74 例中 19 例で 血小板減少症 好中球減少症 貧血などの血液毒性により投与中断 減量が行われた 1 例は骨髄抑制により投与中断及び減量を行った 2 血清生化学検査値主な血清生化学検査値異常について 投与前の CTC Grade 別に 投与後の Grade 別発現件数を表 に示す * 新薬承認情報提供時に置き換え

186 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 186 表 主な血清生化学検査値異常 アルブミン低下 ALT 増加 AST 増加 総ビリルビン増加 投与前 データ締切日 : 治験開始 10 ヵ月後 * 投与後 イマチニブ不耐容 N = 6 イマチニブ抵抗性 N = 68 合計 N = 74 Grade 0 2 (66.7) 18 (62.1) 20 (62.5) Grade 0 Grade (33.3) 11 (37.9) 12 (37.5) Grade 計 3 (100) 29 (100) 32 (100) Grade ( 3.3) 1 ( 3.1) Grade 1-2 Grade (100) 27 (90.0) 29 (90.6) Grade ( 6.7) 2 ( 6.3) 計 2 (100) 30 (100) 32 (100) Grade Grade 3-4 Grade Grade 計 不明 1 (16.7) 7 (10.3) 8 (10.8) Grade 0 Grade 0 3 (50.0) 27 (52.9) 30 (52.6) Grade (50.0) 22 (43.1) 25 (43.9) Grade ( 3.9) 2 ( 3.5) 計 6 (100) 51 (100) 57 (100) Grade 1-2 Grade Grade (76.9) 10 (76.9) Grade (23.1) 3 (23.1) 計 0 13 (100) 13 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 1 (100) 計 0 1 (100) 1 (100) 不明 0 1 ( 1.5) 1 ( 1.4) Grade 0 3 (50.0) 22 (45.8) 25 (46.3) Grade 0 Grade (50.0) 24 (50.0) 27 (50.0) Grade ( 4.2) 2 ( 3.7) 計 6 (100) 48 (100) 54 (100) Grade (12.5) 2 (12.5) Grade 1-2 Grade (81.3) 13 (81.3) Grade ( 6.3) 1 ( 6.3) 計 0 16 (100) 16 (100) Grade Grade 3-4 Grade Grade 計 不明 0 2 (2.9) 2 ( 2.7) Grade 0 2 (66.7) 39 (68.4) 41 (68.3) Grade 0 Grade (33.3) 13 (22.8) 14 (23.3) Grade ( 8.8) 5 ( 8.3) 計 3 (100) 57 (100) 60 (100) Grade (12.5) 1 ( 9.1) Grade 1-2 Grade (100) 6 (75.0) 9 (81.8) Grade (12.5) 1 ( 9.1) 計 3 (100) 8 (100) 11 (100) Grade Grade 3-4 Grade Grade 計 不明 0 1 ( 1.5) 1 ( 1.4) * 新薬承認情報提供時に置き換え

187 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 187 血清生化学検査値の異常変動は少なく 多くは Grade 1 又は 2 であった また ほとんどで 投与中断 減量を必要とせずに投与継続可能であった Grade 1 又は 2 の ALT の異常が 投与前には正常値であった 25 例 (44%) で見られた また 投与前に Grade 0 から 2 であった 5 例 (7%) のイマチニブ抵抗性例において Grade 3 又は 4 の ALT 上昇が見られた Grade 1 又は 2 の AST の異常が 投与前には正常値であった 27 例 (50%) で見られた また 投与前に Grade 0 から 2 であった 3 例 (4%) のイマチニブ抵抗性例において Grade 3 又は 4 の AST 上昇が見られた Grade 1 又は 2 の総ビリルビン値の異常が 投与前には正常値であった 14 例 (23%) で見られた また 投与前に Grade 0 から 2 であった 6 例 (9%) のイマチニブ抵抗性例において Grade 3 又は 4 の ALT 上昇が見られた 全体では ダサチニブに関連した臨床検査値異常は 肝機能検査値異常の 1 例のみであった 薬物動態の評価 頻回採血を実施し 薬物動態解析を行った症例は合計で 24 例であった ダサチニブ及び BMS の薬物動態パラメータを表 及び表 に示す 表 頻回採血を実施した症例におけるダサチニブの薬物動態パラメータの要約統計量 Cmax (ng/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) Tmax (h) t 1/2 (h) 試験日症例数幾何平均値幾何平均値中央値算術平均値 ( 日 ) ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 最小値 最大値 ) ( 標準偏差 ) (93) (93) 1.38 (0.47, 6.00) 3.71 a (1.78) a (40) (57) 0.67 (0.25, 3.00) 4.26 (2.15) N = 23 表 頻回採血を実施した症例における BMS の薬物動態パラメータの要約統計量 Cmax (ng/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) Tmax (h) t 1/2 (h) 試験日症例数幾何平均値幾何平均値中央値算術平均値 ( 日 ) ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 最小値 最大値 ) ( 標準偏差 ) (54) 3.84 (110) 1.50 (0.53, 4.00) 4.95 a (3.93) (43) (87) 1.50 (0.50, 6.07) 4.38 b (3.97) a b N = 9 N = 16 ダサチニブの 8 日目の Cmax AUC(0-T) 及び t 1/2 値は 1 日目よりも大きい傾向がみられ これらパラメータ値にやや大きな個体間変動が観察された BMS も同様に 8 日目の Cmax AUC(0-T) 及び t 1/2 値は 1 日目と比較して大きかった ダサチニブに対する BMS の AUC(0-T) 幾何平均値比 (BMS / ダサチニブ ) は 1 日目及び 8 日目でそれぞれ 3.6% 及び 3.9% であった

188 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 考察急性期 CML の予後は不良であり 生存期間は 3~6 ヵ月と報告されている イマチニブはこれらの患者に有効であり MaHR 率は 13% MCyR 率は 7% 生存期間の中央値は 6.9 ヵ月と報告されている これまで イマチニブ治療後に増悪した患者の臨床的成績に関する文献はなく こうした患者に有効な薬剤はなかった 本治験の対象は イマチニブに不耐容又は抵抗性例である イマチニブ抵抗性例は全例強力な前治療を受けており ほとんどが 1 日 600 mg を超えるイマチニブの投与 また約半数がインターフェロンの投与を受けていた 骨髄芽球性急性期 CML に対するイマチニブの有効性としては CHR が 7% NEL が 5% CCyR が 2% と報告されている 本治験においては CHR が 26% NEL が 8% CCyR が 27% に得られており 強力な治療後の症例が組み入れられたことを考慮すると 良好な成績であった イマチニブは一般に忍容性が高いが 一部では有害事象による投与中止がある イマチニブの添付文書では 急性期 CML の 5% で有害事象による投与中止例があったと記載されている 本治験にはイマチニブ不耐容例が 6 例組み入れられており 不耐容の理由としては 血液毒性 2 例 肝障害 2 例 発疹 1 例 胃腸症状 1 例であった これら 6 例の全例でダサチニブの忍容性は良好であり 有害事象による中止はなかった 観察期間が 8 ヵ月以上になった * データ締切日時点では 2 例が投与中である 本治験におけるイマチニブ不耐容例は少ないものの これらの結果から イマチニブ不耐容例は必ずしもダサチニブに対しても不耐容性を示すわけではなく イマチニブ不耐容例に対してもダサチニブの有用性があることが示唆された 全体では ダサチニブは忍容性が高く 因果関係の否定できない有害事象による投与中止は 4 例 (6%) であった 主な非血液毒性はイマチニブと同様であった 血液毒性に関しては 対象集団が強力な前治療を受けた急性期の症例であったことを考慮する必要がある 有効性及び安全性の成績から ダサチニブは今回の対象患者に対する重要な治療方法であると考えられた 結論有効性 ダサチニブ 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与により イマチニブ抵抗性の強力な前治療歴のある骨髄芽球性急性期 CML 患者において MaHR 率 36% OHR 率 53% が得られた 上記の患者集団において 細胞遺伝学的には MCyR 率 31% が得られた MaHR が得られた 25 例のうち 疾患の増悪がみられたのはイマチニブ抵抗性の 24 例中 3 例のみであり ダサチニブの効果は持続的であった イマチニブ不耐容の骨髄芽球性急性期 CML 患者においても ダサチニブには忍容性を示し 一部の症例で血液学的及び細胞遺伝学的寛解が得られた 安全性 強力な前治療を受けた骨髄芽球性急性期 CML 患者において 骨髄機能の障害はあるものの ダサチニブは許容可能な安全性プロファイルを示した * 新薬承認情報提供時に置き換え

189 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 189 イマチニブ不耐容の骨髄芽球性急性期 CML 患者においても ダサチニブは忍容性を示し 有害事象による投与中止はなかった 薬物動態 本治験におけるダサチニブ及び BMS の薬物動態は これまで他の治験で報告された成績と同程度であった ダサチニブに対する BMS の AUC(0-T) 幾何平均値比 (BMS / ダサチニブ ) は 1 日目及び 8 日目でそれぞれ 3.6% 及び 3.9% であった 総括 本治験の寛解率から イマチニブに抵抗性又は不耐容の骨髄芽球性急性期 CML 患者において ダサチニブは重要な治療オプションであると考えられる

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191 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA イマチニブに抵抗性又は不耐容のリンパ芽球性急性期慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相第 Ⅱ 相治験の目的主要目的 : イマチニブに抵抗性のリンパ芽球性急性期慢性骨髄性白血病 ( 以下 CML と略す ) 又はフィラデルフィア染色体陽性 ( 以下 Ph+ と略す ) 急性リンパ性白血病 ( 以下 ALL と略す ) を対象として MaHR 及び OHR 率を推定する 副次目的 :(Study CA と同様 : 表 参照 ) 治験デザインオープンラベル試験イマチニブ抵抗性又は不耐容のリンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL 患者を対象とし ダサチニブ 1 回 70 mg 1 日 2 回投与した また 効果及び安全性に基づき 用量の増減を可能とした 投与は 増悪まで あるいは忍容不能な有害事象が発現するまでとした 対象疾患対象疾患 : イマチニブに抵抗性あるいは不耐容の 18 歳以上の患者選択 / 除外選択基準基準 1. Ph+ 又は BCR-ABL+ のリンパ芽球性急性期 CML( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ) a. イマチニブ初期又は獲得抵抗性のリンパ芽球性急性期 CML( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ) b. 過去に標準的寛解導入療法又は地固め療法を受けたことがあり かつ 1 日 600 mg 以上 ( イマチニブ 1 日 600 mg 以上の不耐容の場合は 1 日 400 mg~600 mg) のイマチニブ治療により増悪または効果が得られない Ph+ALL 患者 c. イマチニブ不耐容 ( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ) 2. 他の選択基準及び除外基準 (Study CA と同様 : 表 参照 ) 症例数 94 例が登録され ダサチニブの投与を受けた 20 年月日以前に登録され 月日までにダサチニブの投与を開始した 78 例を本中間解析の対象とした 投与方法 Study CA と同様 ( 表 参照 ) 有効性 安全性の評価項目 解析方法 治験期間 有効性 : 主要評価項目 : 血液学的効果 (MaHR 率及び OHR 率 ) 血液学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 上記 CHR と NEL をあわせたものを MaHR とし さらに MiHR を合わせたものを OHR とする 副次評価項目 : 細胞遺伝学的効果及び分子生物学的効果 MaHR OHR 細胞遺伝学的寛解到達までの期間及び持続期間細胞遺伝学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 分子生物学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 安全性 :Study CA と同様 ( 表 参照 ) CTC Grade を用い 有害事象 臨床検査値異常変動 ECG 所見について 検討する 全投与症例及びリンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL イマチニブ抵抗性例ごとに解析した Study CA と同様 ( 表 参照 ) 2005 年 1 月 5 日から ( データ締切日 : 有効性観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 安全性治験開始 9 ヵ月後 *) 20 年月日までに組み入れられた 81 例のうち 月日までにダサチニブの投与を受け 12 週間以上の追跡が行われた症例 78 例を対象として中間解析を行った なお 有効性について * 新薬承認情報提供時に置き換え

192 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 192 はデータ締切日観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * までのデータを 安全性については治験開始 9 ヵ月後 * までのデータを解析に用いた 症例の内訳 症例の内訳を図 に 投与状況について表 に示す 図 症例の内訳 組み入れ症例数 N = 81 未投与 N = 3 死亡 1 例 除外基準抵触 2 例 投与例 N = 78 リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL N = 42 N = 36 イマチニブ抵抗性 N = 37 イマチニブ不耐容 N = 5 イマチニブ抵抗性 N = 34 イマチニブ不耐容 N = 2 表 投与状況 リンパ芽球性急性期 CML イマチニブ不耐容 N = 5 イマチニブ抵抗性 N = 37 症例数 (%) 合計 N = 42 イマチニブ不耐容 N = 2 Ph+ALL イマチニブ抵抗性 N = 34 合計 N = 36 投与中 0 5 (13.5) 5 (11.9) 2 (100) 7 (20.6) 9 (25.0) 投与中止 5 (100) 32 (86.5) 37 (88.1) 0 27 (79.4) 27 (75.0) 原疾患の増悪 1 (20.0) 21 (56.8) 22 (52.4) 0 17 (50.0) 17 (47.2) 副作用 1 (20.0) 0 1 ( 2.4) 0 2 ( 5.9) 2 ( 5.6) 死亡 1 (20.0) 5 (13.5) 6 (14.3) 0 4 (11.8) 4 (11.1) 状態の悪化 1 (20.0) 2 ( 5.4) 3 ( 7.1) 0 1 ( 2.9) 1 ( 2.8) その他 1 (20.0) 4 (10.8) 5 (11.9) 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) データ締め切り日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 20 年月日までに 81 例が組み入れられ 20 年月日までに 78 例 ( リンパ芽球性急性期 CML 42 例及び Ph+ALL 36 例 ) に投与が行われた 3 例は 組み入れられたが投与を受けていない 投与を受けた 78 例中 71 例はイマチニブ抵抗性 ( リンパ芽球性急性期 CML 37 例 Ph+ALL 34 例 ) で 7 例はイマチニブ不耐容 ( リンパ芽球性急性期 CML 5 例 Ph+ALL 2 例 ) であった うちリンパ芽球性急性期 CML 5 例 (12%) Ph+ALL 9 例 (25%) が観察期間が 8 ヵ月以上になったデータ締め切り日 * 現在も投与中であるが それぞれ 37 例 (88%) 及び 27 例 (75%) で投与 * 新薬承認情報提供時に置き換え

193 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 193 を中止した リンパ芽球性急性期 CML 22 例 (52%) 及び Ph+ALL 17 例 (47%) は原疾患の増悪による投与中止であった また リンパ芽球性急性期 CML 6 例 (14%) 及び Ph+ALL 4 例 (11%) 計 10 例は 死亡により投与中止している 副作用による投与中止は リンパ芽球性急性期 CML 1 例 (2%) 及び Ph+ALL 2 例 (6%) 計 3 例であった また リンパ芽球性急性期 CML 3 例 (7%) 及び Ph+ALL 1 例 (3%) では増悪は見られなかったが 状態が悪化し投与を中止している リンパ芽球性急性期 CML 5 例 (12%) 及び Ph+ALL 3 例 (8%) 計 8 例は その他の理由 ( 幹細胞移植等 ) で投与を中止している 人口統計学的特性 人口統計学的特性を表 に示す 表 人口統計学的特性 症例数 (%) リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL イマチニブイマチニブイマチニブイマチニブ合計不耐容抵抗性不耐容抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 N = 2 N = 34 N = 36 年齢 平均 ( 歳 ) 中央値 最小 - 最大 SD 歳未満 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) 歳 2 (40.0) 17 (45.9) 19 (45.2) 2 (100) 13 (38.2) 15 (41.7) 歳 2 (40.0) 16 (43.2) 18 (42.9) 0 12 (35.3) 12 (33.3) 歳 1 (20.0) 3 ( 8.1) 4 ( 9.5) 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) 性別 男性 4 ( 80.0) 18 (48.6) 22 (52.4) 1 (50.0) 22 (64.7) 23 (63.9) 女性 2 (20.0) 19 (51.4) 20 (47.6) 1 (50.0) 12 (35.3) 13 (36.1) 人種 白人 5 (100) 35 (94.6) 40 (95.2) 2 (100) 33 (97.1) 35 (97.2) 黒人 (African 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) American 含む ) アジア人 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 0 1 ( 3.9) 1 ( 2.8) ECOG 0 2 (40.0) 11 (29.7) 13 (31.0) 0 8 (23.5) 8 (22.2) PS 1 3 (60.0) 15 (40.5) 18 (42.9) 1 (50.0) 15 (44.1) 16 (44.4) (18.9) 7 (16.7) 1 (50.0) 10 (29.4) 11 (30.6) 不明 0 4 (10.8) 4 ( 9.5) 0 1 ( 2.9) 1 (2.8) リンパ芽球性急性期 CML と Ph+ALL で 症例背景はほぼ同様であったが 性別に関しては 男性の割合がリンパ芽球性急性期 CML で 52% と Ph+ALL の 64% よりも少なかった また Ph+ALL で 18 歳未満が 1 例組み入れられた 現病歴 前治療に関し 病態別に表 及び表 に示す

194 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 194 表 現病歴及び前治療 ( リンパ芽球性急性期 CML) 病歴初診からの期間 ( 月 ) 中央値 ( 最小 - 最大 ) イマチニブ以外の前治療 前イマチニブ治療 リンパ芽球性急性期 CML 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = ( ) 19.8 ( ) 27.6 ( ) 骨髄移植 2 (40.0) 12 (32.4) 14 (33.3) 放射線療法 0 8 (21.6) 8 (19.0) 薬剤 4 (80.0) 37 (100) 41 (97.6) 化学療法 3 (60.0) 30 (81.1) 33 (78.6) インターフェロン 4 (80.0) 16 (43.2) 20 (47.6) ヒドロキシカルバミド /anagrelide 3 (60.0) 30 (81.1) 33 (78.6) 投与期間 1 年未満 1 (20.0) 19 (51.4) 20 (47.6) 1-3 年 2 (40.0) 10 (27.0) 12 (28.6) 3 年超 2 (40.0) 8 (21.6) 10 (23.8) 1 日投与量 400 mg 未満 1 (20.0) 0 1 ( 2.4) mg 2 (40.0) 17 (45.9) 19 (45.2) 最良血液学的効果 最良細胞遺伝学的効果 600 mg 超 2 (40.0) 20 (54.1) 22 (52.4) CHR 4 (80.0) 24 (64.9) 28 (66.7) NEL 0 3 ( 8.1) 3 ( 7.1) MiHR 不変 0 3 ( 8.1) 3 ( 7.1) 増悪 1 (20.0) 3 ( 8.1) 4 ( 9.5) 評価不能 0 4 (10.8) 4 ( 9.5) CCyR 1 (20.0) 13 (35.1) 14 (33.3) PCyR 0 4 (10.8) 4 ( 9.5) その他 4 (80.0) 20 (54.1) 24 (57.1) 表 現病歴及び前治療 (Ph+ALL) 病歴初診からの期間 ( 月 ) 中央値 ( 最小 - 最大 ) イマチニブ以外の前治療 前イマチニブ治療 Ph+ALL 症例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 2 N = 34 N = 骨髄移植 2 (100) 13 (38.2) 15 (41.7) 放射線療法 2 (100) 10 (29.4) 12 (33.3) 薬剤 2 (100) 33 (97.1) 35 (97.2) 化学療法 2 (100) 31 (91.2) 33 (91.7) インターフェロン 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) ヒドロキシカルバミド /anagrelide 0 5 (14.7) 5 (13.9) 投与 1 年未満 1 (50.0) 15 (44.1) 16 (44.4) 期間 1-3 年 1 (50.0) 18 (52.9) 19 (52.8) 3 年超 0 1 ( 2.9) 1 ( 2.8) 1 日投与量 400 mg 未満 mg 1 (50.0) 18 (52.9) 19 (52.8) 最良血液学的効果 最良細胞遺伝学的効果 600 mg 超 1 (50.0) 16 (47.1) 17 (47.2) CHR 1 (50.0) 26 (76.5) 27 (75.0) RTC NEL 不変 増悪 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) 評価不能 1 (50.0) 5 (14.7) 6 (16.7) CCyR 1 (50.0) 14 (41.2) 15 (41.7) PCyR 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) その他 1 (50.0) 17 (50.0) 18 (50.0)

195 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 195 本治験に組み入れられたリンパ芽球性急性期 CML あるいは Ph+ALL 患者は 長期間の病歴を有し 強力な前治療を受けていた 診断からダサチニブ投与開始までの期間は リンパ芽球性急性期 CML では中央値で 28 ヵ月間 Ph+ALL では 20 ヵ月間であった ほとんどの症例は イマチニブ以外の治療を受けていた 主な前治療としては リンパ芽球性急性期 CML では化学療法 79% インターフェロン 48% 骨髄移植 33% 放射線療法 19% で Ph+ALL では化学療法 92% 骨髄移植 42% 放射線療法 33% インターフェロン 8% であった 化学療法としては リンパ芽球性急性期 CML では ヒドロキシカルバミド (79%) ビンクリスチン(60%) シタラビン (50%) が多く Ph+ALL では ビンクリスチン (75%) シタラビン(75%) メトトレキサート (72%) が多かった イマチニブ抵抗性の Ph+ALL 3 例は強力な化学療法を受けておらず 初回診断後イマチニブのみの投与を受けていた 全例がイマチニブの投与を受けており リンパ芽球性急性期 CML の 29% Ph+ALL の 53% はイマチニブ治療を 1~3 年間受けていた リンパ芽球性急性期 CML の 52% 及び Ph+ALL の 47% は 1 日 600 mg を超えるイマチニブの投与を受けていた 前治療イマチニブの効果としては CHR 率及び CCyR 率が リンパ芽球性急性期 CML では それぞれ 67% 及び 33% Ph+ALL ではそれぞれ 75% 及び 42% であった なお この有効性に関しては リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL に対する効果とは限らない ( 例えば慢性期にイマチニブ最良効果が得られ その後急性期に悪化した症例も含まれる ) リンパ芽球性急性期 CML 5 例及び Ph+ALL 2 例の計 7 例がイマチニブ不耐容例であり その理由は リンパ芽球性急性期 CML では 血球数減少 2 例 白血球減少症及び血小板減少症 1 例 血小板減少症 1 例 胃腸症状 1 例 Ph+ALL では 肝障害 悪心 嘔吐 1 例 胃腸症状 肝障害 白血球減少症 1 例であった 登録時の病態に関し 表 及び表 に示す 表 登録時の病態 ( リンパ芽球性急性期 CML) リンパ芽球性急性期 CML イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 髄外浸潤 脾 0 7 (18.9) 7 (16.7) 脾以外 1 (20.0) 6 (16.2) 7 (16.7) 白血球数 症例数 5 (100) 37 (100) 42 (100) 中央値 1,700 7,900 7,700 最小 - 最大 800-7, , ,100 <20,000/mm 3 5 (100) 22 (59.5) 27 (64.3) 20,000/mm (40.5) 15 (35.7) 血小板数 症例数 5 (100) 37 (100) 42 (100) 中央値 29,000 33,000 32,500 最小 - 最大 17, ,000 6, ,000 6, ,000 <100,000/mm 3 4 (80.0) 29 (78.4) 33 (78.6) 100,000/mm 3 1 (20.0) 8 (21.6) 9 (21.4) 末梢血中芽球 症例数 4 (80.0) 25 (67.6) 29 (69.0) (%) 中央値 最小 - 最大 <30% 2 (40.0) 12 (32.4) 14 (33.3) 30% 2 (40.0) 13 (35.1) 15 (35.7)

196 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 196 表 登録時の病態 ( リンパ芽球性急性期 CML) ( つづき ) 骨髄中芽球 (%) リンパ芽球性急性期 CML イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 症例数 5 (100) 36 (97.3) 41 (97.6) 中央値 最小 - 最大 < 50% 1 (20.0) 10 (27.0) 11 (26.2) > 50% 4 (80.0) 26 (70.3) 30 (71.4) 表 登録時の病態 (Ph+ALL) Ph+ALL イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 2 N = 34 N = 36 髄外浸潤 脾 0 1 ( 2.9) 1 ( 2.8) 脾以外 0 11 (32.4) 11 (30.6) 白血球数 症例数 2 (100) 34 (100) 36 (100) 中央値 3,700 7,100 7,000 最小 - 最大 ,000 <20,000/mm 3 2 (100) 23 (67.6) 25 (69.4) 20,000/mm (32.4) 11 (30.6) 血小板数 症例数 2 (100) 34 (100) 36 (100) 中央値 77,000 53,500 53,500 最小 - 最大 40, ,000 8, ,000 8, ,000 <100,000/mm 3 1 (50.0) 24 (70.6) 25 (69.4) 100,000/mm 3 1 (50.0) 10 (29.4) 11 (30.6) 末梢血中芽球 症例数 1 (50.0) 20 (58.8) 21 (58.3) (%) 中央値 最小 - 最大 <30% 1 (50.0) 9 (26.5) 10 (27.8) 30% 0 11 (32.4) 11 (30.6) 骨髄中芽球 (%) 症例数 1 (50.0) 32 (94.1) 33 (91.7) 中央値 最小 - 最大 < 50% 1 (50.0) 13 (38.2) 14 (38.9) > 50% 0 19 (55.9) 19 (52.8) 投与前の血液状態は リンパ芽球性急性期 CML と Ph+ALL でほぼ同様であった 投与前の白血球数が 20,000/mm 3 未満であった症例は リンパ芽球性急性期 CML で 27 例 (64%) Ph+ALL で 25 例 (69%) であり 投与前の血小板数が 100,000/mm 3 未満であった症例は それぞれ 33 例 (79%) 及び 25 例 (69%) であった 髄外浸潤に関しては リンパ芽球性急性期 CML で脾腫が 7 例 (17%) 脾以外の浸潤が 7 例 (17%) で Ph+ALL ではそれぞれ 1 例 (3%) 及び 11 例 (31%) であった 髄外浸潤は リンパ芽球性急性期 CML の 12 例 (29%) Ph+ALL の 11 例 (31%) に見られ 最も多い浸潤部位は リンパ芽球性急性期 CML で脾臓 (7 例 17%) Ph+ALL で中枢神経系 (5 例 14%) であった リンパ芽球性急性期 CML の 29 例 (69%) Ph+ALL の 21 例 (58%) で 末梢血中に芽球が検出された また それぞれ 41 例 (98%) 及び 33 例 (92%) で骨髄中に芽球が検出された 末梢血中の芽球の割合については リンパ芽球性急性期 CML で 15 例 (36%) Ph+ALL で 11 例 (31%) において 30% 以上であった また 骨髄中の芽球の割合については それぞれ 30 例 (71%) 及び

197 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 例 (53%) において 50% 以上であった Grade 1 又は 2 の貧血が リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL でそれぞれ 39 例 (93%) 及び 33 例 (92%) に見られた Grade 3 又は 4 の血液異常はリンパ芽球性急性期 CML で Ph+ALL よりも多く見られ 白血球数についてはそれぞれ 9 例 (21%) 及び 5 例 (14%) 好中球数については 20 例 (48%) 及び 8 例 (22%) 血小板数については 27 例 (64%) 及び 18 例 (50%) に見られた Grade 3 又は 4 の貧血はリンパ芽球性急性期 CML の 2 例 (5%) にのみ見られた 薬剤の曝露 治験薬の投与量 投与期間を表 に示す 表 治験薬の投与量 投与期間 リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL イマチニイマチニイマチニイマチニ合計ブ不耐容ブ抵抗性ブ不耐容ブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 N = 2 N = 34 N = 36 平均 1 日投中央値 与量 (mg/ 日 ) 最小 - 最大 Dose 0-90% 2 (40.0) 5 (13.5) 7 (16.7) 1 (50.0) 8 (23.5) 9 (25.0) intensity >90-100% 3 (60.0) 25 (67.6) 28 (66.7) 1 (50.0) 13 (38.2) 14 (38.9) >100% 0 7 (18.9) 7 (16.7) 0 13 (38.2) 13 (36.1) 投与期間 中央値 ( 月 ) 最小 - 最大 ヵ月以下 2 (40.0) 21 (56.8) 23 (54.8) 0 17 (50.0) 17 (47.2) 3-6 ヵ月 3 (60.0) 9 (24.3) 12 (28.6) 0 5 (14.7) 5 (13.9) 6 ヵ月超 0 7 (18.9) 7 (16.7) 2 (100) 12 (35.3) 14 (38.9) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 平均 1 日投与量 ( 投与期間を通した平均 ) の中央値は リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL 共に 140 mg であった リンパ芽球性急性期 CML で 83% Ph+ALL で 75% の患者で Dose Intensity が 90% を上回っていた 投与期間の中央値は リンパ芽球性急性期 CML で 2.8 ヵ月 Ph+ALL で 3.2 ヵ月であった リンパ芽球性急性期 CML の 37 例 (88%) Ph+ALL の 27 例 (75%) で投与が中止され その理由としては リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL とも原疾患の増悪が最も多く 副作用による投与中止はそれぞれ 1 例及び 2 例のみであった 治験薬の用量変更について表 に 有害事象による減量 中断について表 に示す * 新薬承認情報提供時に置き換え

198 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 198 表 用量変更 症例数 (%) リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL イマチニイマチニイマチニイマチニ合計ブ不耐容ブ抵抗性ブ不耐容ブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 N = 2 N = 34 N = 36 減量した症例数 2 (40.0) 4 (10.8) 6 (14.3) 1 (50.0) 11 (32.4) 12 (33.3) 初回の減量理由 血液毒性 1 (20.0) 1 ( 2.7) 2 ( 4.8) 0 2 ( 5.9) 2 ( 5.6) 非血液毒性 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 1 (50.0) 8 (23.5) 9 (25.0) その他 1 (20.0) 1 ( 2.7) 2 ( 4.8) 0 1 (2.9) 1 (2.8) 芽球増加 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 中断した症例数 3 (60.0) 11 (29.7) 14 (33.3) 2 (100) 14 (41.2) 16 (44.4) 初回の中断理由血液毒性 3 (60.0) 5 (13.5) 8 (19.0) 0 2 ( 5.9) 2 ( 5.6) 非血液毒性 0 4 (10.8) 4 ( 9.5) 2 (100) 11 (32.4) 13 (36.1) その他 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 0 1 ( 2.9) 1 ( 2.8) 芽球増加 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 増量した症例数 2 (40.0) 9 (24.3) 11 (26.2) 1 (50.0) 19 (55.9) 20 (55.6) 初回の増量理由用量誤り ( 2.9) 1 ( 2.8) 効果の喪失 0 3 ( 8.1) 3 ( 7.1) 1 (50.0) 2 ( 5.9) 3 ( 8.3) 1 ヵ月経過後 CHR 未達 1 (20.0) 2 ( 5.4) 3 ( 7.1) 0 2 ( 5.9) 2 ( 5.6) その他 0 1 ( 2.7) 1 ( 2.4) 0 1 ( 2.9) 1 ( 2.8) 芽球増加 1 (20.0) 3 ( 8.1) 4 ( 9.5) 0 13 (38.2) 13 (36.1) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 表 有害事象による減量 中断 リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL イマチニブイマチニブイマチニブイマチニブ合計合計不耐容抵抗性不耐容抵抗性 N = 42 N = 36 N = 5 N = 37 N = 2 N = 34 有害事象による初回減量 中断までの期間 ( 日 ) N (%) 3 (60.0) 9 (24.3) 12 (28.6) 2 (100) 17 (50.0) 19 (52.8) 中央値 最小 - 最大 有害事象による初回中断の期間 ( 日 ) N (%) 3 (60.0) 7 (18.9) 10 (23.8) 2 (100) 12 (35.3) 14 (38.9) 中央値 最小 - 最大 血液毒性による初回中断の期間 ( 日 ) N (%) 3 (60.0) 4 (10.8) 7 (16.7) 1 (50.0) 2 ( 5.9) 3 ( 8.3) 中央値 最小 - 最大 データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * * 新薬承認情報提供時に置き換え

199 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 199 リンパ芽球性急性期 CML の 6 例 (14%) 及び Ph+ALL の 12 例 (33%) で減量を行った 血液毒性による減量は リンパ芽球性急性期 CML の 2 例 ( イマチニブ抵抗性及び不耐容各 1 例 ) 及び Ph+ALL の 2 例 ( イマチニブ抵抗性 ) であった 非血液毒性による減量は それぞれ 1 例 ( イマチニブ抵抗性 ) 及び 9 例 ( イマチニブ抵抗性 8 例 イマチニブ不耐容 1 例 ) であった リンパ芽球性急性期 CML の 14 例 (33%) 及び Ph+ALL の 16 例 (44%) で投与中断を行った 血液毒性による中断は リンパ芽球性急性期 CML の 8 例 ( イマチニブ抵抗性 5 例及び不耐容 3 例 ) 及び Ph+ALL の 2 例 ( イマチニブ抵抗性 ) であった 非血液毒性による減量は それぞれ 4 例及び 13 例であった 有害事象による初回投与中断又は減量までの期間の中央値は リンパ芽球性急性期 CML で 18 日 (5~50 日 ) Ph+ALL で 24 日 (4~256 日 ) であった 有害事象による初回の中断期間は それぞれ 17 日 (2~79 日 ) 及び 12 日 (3~24 日 ) 血液毒性による初回の中断期間は 21 日 (5~ 42 日 ) 及び 19 日 (3~24 日 ) であった リンパ芽球性急性期 CML の 11 例 (26%) Ph+ALL の 20 例 (56%) で増量が行われ 2 例を除き 1 回 100m g の 1 日 2 回投与への増量が行われた 増量理由は リンパ芽球性急性期 CML では 効果の喪失 3 例 1 ヵ月以内に CHR 未達 3 例 ) 芽球の増加 4 例及びその他 1 例であった その他は 細胞融解の改善及び治験実施計画書に規定に従ったものであった Ph+ALL では 芽球の増加 13 例 効果の喪失 3 例 1 ヵ月以内に CHR 未達 2 例 用量誤り 1 例 及びその他 1 例であった 有効性の結果 有効性の解析は 20 年月日時点で組み入れられ 月日までに投与が開始され データ 締切日 (20 年月日 ) 時点で 8 ヵ月以上の観察が行われていた症例について行った 血液学的効果 最良血液学的効果について表 に示す また MaHR の持続期間について図 に示す 表 最良血液学的効果 症例数 (%) リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL 最良血液学的イマチニブイマチニブイマチニブイマチニブ合計効果不耐容抵抗性不耐容抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 N = 2 N = 34 N = 36 CHR 1 (20.0) 10 (27.0) 11 (26.2) 1 (50.0) 11 (32.4) 12 (33.3) NEL 0 2 ( 5.4) 2 ( 4.8) 1 (50.0) 2 ( 5.9) 3 ( 8.3) MiHR 0 2 ( 5.4) 2 ( 4.8) 0 3 ( 8.8) 3 ( 8.3) 効果なし 4 (80.0) 23 (62.2) 27 (64.3) 0 18 (52.9) 18 (50.0) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * * 新薬承認情報提供時に置き換え

200 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 200 図 MaHR 持続期間 リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL

201 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 201 リンパ芽球性急性期 CML における MaHR 率は全体で 31%(13/42 例 ) イマチニブ抵抗性例では 32%(12/37 例 ) イマチニブ不耐容例では 5 例中 1 例で MaHR が得られた Ph+ALL における MaHR 率は全体で 42%(15/36 例 ) イマチニブ抵抗性例では 38%(13/34 例 ) イマチニブ不耐容例では 2 例ともに MaHR が得られた MaHR が得られたリンパ芽球性急性期 CML 患者 13 例中 7 例 ( すべてイマチニブ抵抗性例 ) で MaHR 達成後 疾患の増悪が見られた Ph+ALL では MaHR が得られた 15 例中 5 例 ( すべてイマチニブ抵抗性例 ) で MaHR 達成後 疾患の増悪がみられた MaHR の持続期間は リンパ芽球性急性期 CML で 1.6 ヵ月から 8.4 ヵ月以上 Ph+ALL で 1.9 ヵ月から 8.7 ヵ月以上であった また MaHR が得られるまでの期間の中央値は リンパ芽球性急性期 CML で 34.5 日 Ph+ALL で 57 日であった イマチニブ抵抗性例における PFS の中央値はリンパ芽球性急性期 CML で 2.8 ヵ月 (95% 信頼区間 : ) Ph+ALL で 3.1 ヵ月 (95% 信頼区間 : ) であった イマチニブ不耐容例における PFS は例数が少ないため算出しなかったが リンパ芽球性急性期 CML の 1 例及び Ph+ALL の 2 例のいずれにおいても疾患の増悪は見られていない MaHR が得られた症例の治療歴及び投与前の BCR-ABL 変異について表 及び表 に示す 表 MaHR が得られた症例の治療歴 MaHR が得られた症例数 (%) リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL イマチニブ 不耐容 抵抗性 計 不耐容 抵抗性 計 全症例 1/5 (20) 12/37 (32) 13/42 (31) 2/2 (100) 13/34 (38) 15/36 (42) 前治療イマチニブ > 600 mg 1/2 (50) 8/20 (40) 9/22 (41) 1/1 (100) 7/16 (44) 8/17 (47) 血液学的効果なし 0/1 4/10 (40) 4/11 (36) 1/1 (100) 2/8 (25) 3/9 (33) MaHR なし 0/1 4/10 (40) 4/11 (36) 1/1 (100) 2/8 (25) 3/9 (33) 細胞遺伝学的効果なし 1/4 (25) 2/17 (12) 3/21 (14) 1/1 (100) 3/17 (18) 4/18 (22) 前治療化学療法 0/3 9/30 (30) 9/33 (27) 2/2 (100) 10/30 (33) 12/32 (38) 前治療インターフェロン 0/4 7/16 (44) 7/20 (35) 0/0 2/3 (67) 2/3 (67) 前治療幹細胞移植 0/2 4/12 (33) 4/14 (29) 2/2 (100) 6/13 (46) 8/15 (53) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * 表 MaHR が得られた症例の投与前の BCR-ABL 変異 MaHR が得られた症例数 (%) リンパ芽球性急性期 CML N = 13 Ph+ALL N = 15 イマチニブ抵抗性変異 6/24 (25.0) 11/25 (44.0) 変異部位 P-Loop 3/10 (30.0) 5/13 (38.5) Activation Loop 1/4 (25.0) 3/3 (100) その他の部位のみ 2/10 (20.0) 3/9 (33.3) 変異なしとの 2-4 倍 0/1 3/4 (75.0) IC 50 の比 5 倍以上 2/16 (12.5) 5/16 (31.3) 不明 4/7 (57.1) 3/5 (60.0) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * * 新薬承認情報提供時に置き換え

202 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 202 リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL のいずれにおいても 600 mg を超えるイマチニブの治療歴がある症例 イマチニブ治療により血液学的又は細胞遺伝学的効果が得られなかった症例においても MaHR が得られた さらに幹細胞移植歴のある症例においても ダサチニブの治療により MaHR が得られた ダサチニブ投与前に BCR-ABL にイマチニブ抵抗性変異を有する症例における MaHR 率は リンパ芽球性急性期 CML で 25%(6/24 例 ) Ph+ALL で 44%(11/25 例 ) であった 細胞遺伝学的効果 リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL における最良細胞遺伝学的効果について表 に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 症例数 (%) リンパ芽球性急性期 CML Ph+ALL 最良細胞遺伝学的効果イマチニブイマチニブイマチニブイマチニブ合計不耐容抵抗性不耐容抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 N = 2 N = 34 N = 36 CCyR (0%) 3 (60.0) 15 (40.5) 18 (42.9) 2 (100) 19 (55.9) 21 (58.3) PCyR (>0-35%) 0 3 ( 8.1) 3 ( 7.1) Minor CyR (>35-65%) ( 2.9) 1 ( 2.8) Minimal CyR (>65-95%) 0 3 ( 8.1) 3 ( 7.1) No Response (>95-100%) 2 (40.0) 2 ( 5.4) 4 ( 9.5) 評価不能 0 14 (37.8) 14 (33.3) 0 14 (41.2) 14 (38.9) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * リンパ芽球性急性期 CML における MCyR 率は全体で 50%(21/42 例 ) イマチニブ抵抗性及び不耐容では それぞれ 49%(18/37 例 ) 及び 60%(3/5 例 ) であった Ph+ALL における MCyR 率は全体で 58%(21/36 例 ) イマチニブ抵抗性では 56%(19/34 例 ) であり 不耐容の 2 例ではいずれも MCyR が得られた MCyR が得られた症例の投与前の BCR-ABL 変異について表 に示す 表 MCyR が得られた症例の投与前の BCR-ABL 変異 MCyR が得られた症例数 (%) リンパ芽球性急性期 CML N = 21 Ph+ALL N = 21 イマチニブ抵抗性変異 10/24 (41.7) 14/25 (56.0) 変異部位 P-Loop 4/10 (40.0) 6/13 (46.2) Activation Loop 1/4 (25.0) 3/3 (100) その他の部位のみ 5/10 (50.0) 5/9 (55.6) 変異なしと 2-4 倍 1/1 (100.0) 3/4 (75.0) の IC 50 の比 5 倍以上 4/16 (25.0) 6/16 (37.5) 不明 5/7 (71.4) 5/5 (100.0) データ締切日 : 観察期間が 8 ヵ月以上になった時点 * * 新薬承認情報提供時に置き換え

203 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 203 ダサチニブ投与前に BCR-ABL にイマチニブ抵抗性変異を有する症例における MCyR 率は リンパ芽球性急性期 CML で 42%(10/24 例 ) Ph+ALL で 56%(14/25 例 ) であった 安全性の結果 安全性の解析は 20 年月日時点で組み入れられ 月日までに投与が開始され データ締切日 ( 治験開始 9 ヵ月後 *) 時点で 3 ヵ月以上の観察が行われていた症例について行った 有害事象ダサチニブの投与を受けた 78 例中 77 例 (99%) で有害事象が発現した リンパ芽球性急性期 CML での主な有害事象は 発熱 (52%) 下痢(50%) 疲労(48%) 悪心(38%) 嘔吐(33%) 頭痛 (33%) 発熱性好中球減少症(31%) 腹痛(29%) 末梢性浮腫(24%) 咳嗽(24%) 呼吸困難 (24%) 及び発疹 (21%) であった Ph+ALL では 発熱 (50%) 下痢(50%) 悪心(47%) 嘔吐 (33%) 頭痛(31%) 疲労(28%) 発熱性好中球減少症(25%) 体重減少(25%) 無力症 (22%) 咳嗽(22%) 及び末梢性浮腫 (22%) であった Grade 3 又は 4 の有害事象は リンパ芽球性急性期 CML の 26 例 (62%) Ph+ALL の 25 例 (69%) にみられ 10% 以上にみられたものは リンパ芽球性急性期 CML では発熱性好中球減少症 (26%) 発熱 (14%) 疲労(12%) 肺炎(12%) 貧血(12%) 腹痛(10%) 敗血症(10%) 及び胸水 (10%) で Ph+ALL では発熱性好中球減少症 (22%) 発熱(11%) 及び呼吸困難 (11%) であった 治験薬との因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上に発現 ) を表 ( 全症例 ) 表 ( リンパ芽球性急性期 CML) 及び表 (Ph+ALL) に示す なお 表中に臨床検査値異常に関連する有害事象が含まれているが これらは治験責任医師により有害事象として報告されたもののみである 表 治験薬との因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上 )- 全投与症例 発現例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 器官別大分類 N = 7 N = 71 N = 78 基本語 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 有害事象発現例 7 (100) 6 (85.7) 0 60 (84.5) 32 (45.1) 1 ( 1.4) 67 (85.9) 38 (48.7) 1 ( 1.3) 胃腸障害 4 (57.1) 1 (14.3) 0 39 (54.9) 11 (15.5) 0 43 (55.1) 12 (15.4) 0 下痢 3 (42.9) (28.2) 2 ( 2.8) 0 23 (29.5) 2 ( 2.6) 0 悪心 2 (28.6) (22.5) (23.1) 0 0 嘔吐 (18.3) 1 ( 1.4) 0 13 (16.7) 1 ( 1.3) 0 全身障害および投与局所 2 (18.6) (46.5) 7 ( 9.9) 0 35 (44.9) 7 ( 9.0) 0 様態 発熱 (25.4) 2 ( 2.8) 0 18 (23.1) 2 ( 2.6) 0 疲労 1 (14.3) (19.7) 2 ( 2.8) 0 15 (19.2) 2 ( 2.6) 0 無力症 (14.1) 3 ( 4.2) 0 10 (12.8) 3 ( 3.8) 0 末梢性浮腫 (11.3) (10.3) 0 0 皮膚および皮下組織障害 2 (28.6) 1 (14.3) 0 25 (35.2) 2 ( 2.8) 0 27 (34.6) 3 ( 3.8) 0 発疹 1 (14.3) 1 (14.3) 0 12 (16.9) 2 ( 2.8) 0 13 (16.7) 3 ( 3.8) 0 * 新薬承認情報提供時に置き換え

204 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 204 表 治験薬との因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上 )- 全投与症例 ( つづき ) 発現例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 器官別大分類 N=7 N=71 N=78 基本語 Grade 1-5 Grade 3,4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3,4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3,4 Grade 5 呼吸器 胸郭および縦隔 1 ( 14.3) (22.5) 5 ( 7.0) 0 17 (21.8) 5 ( 6.4) 0 障害 胸水 1 (14.3) (11.3) 3 ( 4.2) 0 9 (11.5) 3 ( 3.8) 0 神経系障害 2 (28.6) (18.3) 1 ( 1.4) 1 ( 1.4) 15 (19.2) 1 ( 1.3) 1 ( 1.3) 頭痛 1 (14.3) (12.7) 1 ( 1.4) 0 10 (12.8) 1 ( 1.3) 0 血液およびリンパ系障害 3 (42.9) 2 (28.6) 0 11 (15.5) 11 (15.5) 0 14 (17.9) 13 (16.7) 0 発熱性好中球減少症 3 (42.9) 2 (28.6) 0 8 (11.3) 8 (11.3) 0 11 (14.1) 10 (12.8) 0 データ締切日 : 治験開始 9 ヵ月後 * 表 治験薬との因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上 )-リンパ芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 発現例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 器官別大分類 N = 5 N = 37 N = 42 基本語 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 有害事象発現例 5 (100) 4 (80.0) 0 31 (83.8) 14 (37.8) 1 ( 2.7) 36 (85.7) 18 (42.9) 1 ( 2.4) 胃腸障害 2 (40.0) 1 (20.0) 0 20 (54.1) 2 ( 5.4) 0 22 (52.4) 3 ( 7.1) 0 下痢 1 (20.0) (29.7) (28.6) 0 0 悪心 1 (20.0) (24.3) (23.8) 0 0 嘔吐 (27.0) 1 ( 2.7) 0 10 (23.8) 1 ( 2.4) 0 全身障害および投与局所 2 (40.0) (43.2) 2 ( 5.4) 0 18 (42.9) 2 ( 4.8) 0 様態 疲労 1 (20.0) (27.0) 2 ( 5.4) 0 11 (26.2) 2 ( 4.8) 0 発熱 (21.6) 1 ( 2.7) 0 8 (19.0) 1 ( 2.4) 0 皮膚および皮下組織障害 1 (20.0) 1 (20.0) 0 13 (35.1) 1 ( 2.7) 0 14 (33.3) 2 ( 4.8) 0 発疹 1 (20.0) 1 (20.0) 0 6 (16.2) 1 ( 2.7) 0 7 (16.7) 2 ( 4.8) 0 血液およびリンパ系障害 3 (60.0) 2 (40.0) 0 6 (16.2) 6 (16.2) 0 9 (21.4) 8 (19.0) 0 発熱性好中球減少症 3 (60.0) 2 (40.0) 0 4 (10.8) 4 (10.8) 0 7 (16.7) 6 (14.3) 0 神経系障害 2 (40.0) (16.2) 1 ( 2.7) 1 ( 2.7) 8 (19.0) 1 ( 2.4) 1 ( 2.4) 頭痛 1 (20.0) (10.8) 1 ( 2.7) 0 5 (11.9) 1 ( 2.4) 0 データ締切日 : 治験開始 9 ヵ月後 * 表 治験薬との因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上 )-Ph+ALL Ph+ALL 発現例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 器官別大分類 N = 2 N = 34 N = 36 基本語 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3, 4 Grade 5 有害事象発現例 2 (100) 2 (100) 0 29 (85.3) 18 (52.9) 0 31 (86.1) 20 (55.6) 0 胃腸障害 2 (100) (55.9) 9 (26.5) 0 21 (58.3) 9 (25.0) 0 下痢 2 (100) (26.5) 2 ( 5.9) 0 11 (30.6) 2 ( 5.6) 0 悪心 1 (50.0) (20.6) (22.2) 0 0 全身障害および投与局所 (50.0) 5 (14.7) 0 17 (47.2) 5 (13.9) 0 様態 発熱 (29.4) 1 ( 2.9) 0 10 (27.8) 1 ( 2.8) 0 無力症 (17.6) 2 ( 5.9) 0 6 (16.7) 2 ( 5.6) 0 疲労 (11.8) (11.1) 0 0 末梢性浮腫 (11.8) (11.1) 0 0 * 新薬承認情報提供時に置き換え

205 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 205 表 治験薬との因果関係が否定できない主な有害事象 (10% 以上 )-Ph+ALL( つづき ) Ph+ALL 発現例数 (%) イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N=2 N=34 N=36 Grade 1-5 Grade 3,4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3,4 Grade 5 Grade 1-5 Grade 3,4 Grade 5 皮膚および皮下組織障害 1 (50.0) (35.3) 1 ( 2.9) 0 13 (36.1) 1 ( 2.8) 0 発疹 (17.6) 1 ( 2.9) 0 6 (16.7) 1 ( 2.8) 0 臨床検査 1 (50.0) 1 (50.0) 0 8 (23.5) 1 ( 2.9) 0 9 (25.0) 2 ( 5.6) 0 体重減少 (14.7) (13.9) 0 0 呼吸器 胸郭および縦隔 (23.5) 3 ( 8.8) 0 8 (22.2) 3 ( 8.3) 0 障害 胸水 (14.7) 1 ( 2.9) 0 5 (13.9) 1 ( 2.8) 0 神経系障害 (20.6) (19.4) 0 0 頭痛 (14.7) (13.9) 0 0 血液およびリンパ系障害 (14.7) 5 (14.7) 0 5 (13.9) 5 (13.9) 0 発熱性好中球減少症 (11.8) 4 (11.8) 0 4 (11.1) 4 (11.1) 0 データ締切日 : 治験開始 9 ヵ月後 * ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象は リンパ芽球性急性期 CMLの 36 例 (86%) Ph+ALL の 31 例 (86%) に見られた 10% 以上に見られた主な副作用は リンパ芽球性急性期 CML では下痢 (29%) 疲労(26%) 悪心(24%) 嘔吐(24%) 発熱(19%) 発疹(17%) 発熱性好中球減少症 (17%) 頭痛(12%) 無力症(10%) 呼吸困難(10%) 末梢性浮腫(10%) 及び胸水 (10%) Ph+ALL では下痢 (31%) 発熱(28%) 悪心(22%) 無力症(17%) 発疹(17%) 体重減少 (14%) 胸水(14%) 頭痛(14%) 発熱性好中球減少症(11%) 疲労(11%) 及び末梢性浮腫 (11%) であった ダサチニブとの因果関係が否定できない Grade 3 又は 4 の有害事象は リンパ芽球性急性期 CML の 18 例 (43%) Ph+ALL の 20 例 (56%) に発現し 10% 以上にみられた主な有害事象は いずれも発熱性好中球減少症でそれぞれ 14% 及び 11% であった Grade 3 又は 4 の発熱性好中球減少症は 全体で 19 例 (24%) に見られたが うち 10 例がダサチニブとの因果関係を否定できないものであった なお 発熱性好中球減少症による投与中止はなかった 本治験に組み入れられたイマチニブ不耐容例 7 例におけるダサチニブの耐容性について検討した ( 表 ) 表 イマチニブ不耐容例一覧表 症例番号 CA CA CA CA イマチニブ不耐容の理由 ダサチニブ投与期間 ( 月 ) ダサチニブの血液学的効果 汎血球減少症 3.0 no response CCyR なし 白血球減少症 血小板減少症 ダサチニブの細投与中止に至っ投与中止理由胞遺伝学的効果た有害事象 2.3 no response CCyR なし増悪 血小板減少症 3.2 no response no response なし 増悪ではないが 状態悪化 好中球減少症の持続 血小板減少症 汎血球減少症 2.2 CHR CCyR なし幹細胞移植 * 新薬承認情報提供時に置き換え

206 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 206 症例番号 表 イマチニブ不耐容例一覧表 ( つづき ) CA CA CA イマチニブ不耐容の理由 ダサチニブ投与期間 ( 月 ) ダサチニブの血液学的効果 胃腸症状 4.0 no response no response 肝毒性悪心嘔吐 肝機能障害白血球減少症胃腸症状 ダサチニブの細投与中止に至っ投与中止理由胞遺伝学的効果た有害事象 帯状疱疹顔面腫脹腹痛単純ヘルペス肺出血 死亡 ( 肺出血 ) 4.6+ NEL CCyR なし投与中 3.7+ CHR CCyR なし投与中 イマチニブに不耐容の 7 例において 不耐容の理由は 血液毒性 胃腸症状 肝毒性 悪心 嘔吐 肝機能障害 白血球減少症及び胃腸症状であった イマチニブに血小板減少症で不耐容となった 1 例は 持続的な好中球減少症及び血小板減少症でダサチニブ投与を中止した また 胃腸症状でイマチニブ不耐容の 1 例は 帯状疱疹 左顔面腫脹 腹痛 単純ヘルペス 肺出血が発現し 死亡原因となった肺出血のためダサチニブ投与を中止した 他の 5 例では 副作用による投与中止はなかった 死亡及びその他の重篤な有害事象 本治験における死亡例について表 に示す 表 死亡例 疾患名症例番号死亡日 30 日以内の死亡 死因 死因の詳細 リンパ芽球性急性期 CML CA 年月日 Yes 致死性の出血肺感染による肺出血 ( 不耐容 ) リンパ芽球性 CA 年月日 No 原疾患 CML 急性期 CML CA 年月日 Yes その他低酸素症及び胸水 ( 抵抗性 ) CA 年月日 Yes 致死性の出血脳出血 CA 年月日 Yes 感染ブドウ球菌性敗血症 CA 年月日 No 感染敗血症 CA 年月日 No 原疾患 CML CA 年月日 Yes 致死性出血原疾患 頭蓋内出血 ( 疑 ) CML CA 年月日 Yes 原疾患中枢神経浸潤 CA 年月日 Yes 原疾患増悪 CA 年月日 Yes 感染敗血症性ショック CA 年月日 Yes 感染敗血症 CA 年月日 Yes 原疾患増悪 ( リンパ芽球性急性転化 ) CA 年月日 Yes その他収縮性心膜炎 CA 年月日 Yes 原疾患急性白血病

207 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 207 表 死亡例 ( つづき ) 疾患名症例番号死亡日 30 日以内の死亡 死因 死因の詳細 Ph+ALL CA 年月日 Yes 原疾患 CML 中枢神経浸潤 ( 抵抗性 ) CA 年月日 Yes その他呼吸不全 CA 年月日 Yes 原疾患 Ph+ALL CA 年月日 Yes 感染敗血症性ショック CA 年月日 No 原疾患増悪 CA 年月日 Yes 原疾患増悪 CA 年月日 Yes 感染敗血症性ショック CA 年月日 No 原疾患 ALL 増悪 CA 年月日 Yes 感染 CA 年月日 Yes 原疾患増悪 原疾患の増悪及び汎血球減少症による敗血症性ショック CA 年月日 Yes 感染敗血症性ショック及び腸感染 CA 年月日 Yes その他全身状態悪化 CA 年月日 Yes 感染肺アスペルギルス症 ( 疑 ) CA 年月日 Yes 感染肺炎 胸水 CA 年月日 Yes 感染 アスペルギルス肺炎による呼吸不全 本治験において リンパ芽球性急性期 CML の 15 例 (36%) 及び Ph+ALL の 15 例 (42%) が死亡している そのうち 25 例 ( リンパ芽球性急性期 CML 12 例及び Ph+ALL 13 例 ) はダサチニブ投与中又は投与終了後 30 日以内の死亡であり 残る 5 例 ( それぞれ 3 例及び 2 例 ) は投与終了後 30 日以降の死亡であった ダサチニブ投与終了 30 日以内の死亡例 25 例の理由としては 原疾患の増悪 ( リンパ芽球性急性期 CML 5 例及び Ph+ALL 4 例 ) 及び感染症 ( リンパ芽球性急性期 CML 3 例及び Ph+ALL 7 例 ) が多かった これら死亡のうち 脳出血の 1 例 ( リンパ芽球性急性期 CML) は死亡とダサチニブとの因果関係が否定できなかった 死亡の理由がその他であった 4 例は 低酸素症及び胸水 1 例 ( リンパ芽球性急性期 CML) 収縮性心膜炎 1 例 ( リンパ芽球性急性期 CML) 呼吸不全 1 例 (Ph+ALL) 及び全身状態の悪化 1 例 (Ph+ALL) であった ダサチニブ投与終了後 30 日以上経過して死亡した 5 例の理由は 4 例が原疾患の増悪 1 例が感染であった いずれもダサチニブとの因果関係は否定されている ダサチニブ投与中又は投与終了後 30 日以内に発現した重篤な有害事象は リンパ芽球性急性期 CML で 32 例 (76%) Ph+ALL で 28 例 (78%) に見られた リンパ芽球性急性期 CML では 主なもの (10% 以上 ) は 発熱性好中球減少症 10 例 (24%) 発熱 7 例 (17%) 肺炎 5 例 (12%) 感染 4 例 (10%) 及び腹痛 4 例 (10%) 等であった Ph+ALL では 発熱 8 例 (22%) 発熱性好中球減少症 5 例 (14%) 胸水 5 例 (14%) 及び ALL 4 例 (11%) 等であった ダサチニブとの因果関係の否定できない重篤な有害事象は リンパ芽球性急性期 CML の 12 例 (29%) Ph+ALL の 16 例 (44%) に見られ うち発熱性好中球減少症はそれぞれ 4 例及び 2 例 胸水は Ph+ALL の 2 例で見られた

208 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 他の重要な有害事象 20 年月日以降にリンパ芽球性急性期 CML 4 例 ( 全例投与開始 ) Ph+ALL 9 例 (7 例投与開始 ) 病態に関する情報未入手 7 例 ( 未投与 ) の計 20 例が組み入れられた これらの中で Ph+ALL の 1 例が敗血症により死亡している また 8 例で重篤な有害事象が見られており うちリンパ芽球性急性期 CML の 1 例及び Ph+ALL の 2 例の計 3 例はダサチニブ投与を受けており 他の 5 例は本治験に組み入れられたが 投与されていない また リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL 各 1 例の計 2 例で投与が中止されている 臨床検査値 1 血液検査値骨髄抑制について 投与前の CTC Grade 別に 投与後の Grade 別発現件数を表 及び表 に示す 表 血液検査値異常変動 ( リンパ芽球性急性期 CML) リンパ芽球性急性期 CML 症例数 (%) 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 白血球減少症 Grade 0 Grade (12.5) 3 (12.0) Grade (12.5) 3 (12.0) Grade (100) 18 (75.0) 19 (76.0) 計 1 (100) 24 (100) 25 (100) Grade 1-2 Grade (14.3) 1 (12.5) Grade (28.6) 2 (25.0) Grade (100) 4 (57.1) 5 (62.5) 計 1 (100) 7 (100) 8 (100) Grade 3-4 Grade (16.7) 1 (11.1) Grade (50.0) 3 (33.3) Grade (100) 2 (33.3) 5 (55.6) 計 3 (100) 6 (100) 9 (100) 好中球減少症 Grade 0 Grade (21.4) 3 (20.0) Grade ( 7.1) 1 ( 6.7) Grade (100) 10 (71.4) 11 (73.3) 計 1 (100) 14 (100) 15 (100) Grade 1-2 Grade Grade Grade (100) 5 (100) 計 0 5 (100) 5 (100) Grade 3-4 Grade Grade (20.0) 3 (15.8) Grade (100) 12 (80.0) 16 (84.2) 計 4 (100) 15 (100) 19 (100) 不明 0 1 (2.7) 1 (2.4) 血小板減少症 Grade 0 Grade (42.9) 3 (37.5) Grade Grade (100) 4 (57.1) 5 (62.5) 計 1 (100) 7 (100) 8 (100) Grade 1-2 Grade Grade (33.3) 2 (28.6) Grade (100) 4 (66.7) 5 (71.4) 計 1 (100) 6 (100) 7 (100)

209 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 209 表 血液検査値異常変動 ( リンパ芽球性急性期 CML) ( つづき ) リンパ芽球性急性期 CML 症例数 (%) 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 血小板減少症 Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 24 (100) 27 (100) 計 3 (100) 24 (100) 27 (100) ヘモグロビン Grade 0 Grade 減少 Grade (100) 1 (100) Grade 計 0 1 (100) 1 (100) Grade 1-2 Grade Grade (20.0) 17 (50.0) 18 (46.2) Grade (80.0) 17 (50.0) 21 (53.8) 計 5 (100) 34 (100) 39 (100) Grade 3-4 Grade Grade (50.0) 1 (50.0) Grade (50.0) 1 (50.0) 計 0 2 (100) 2 (100) データ締切日 : 治験開始 9 ヵ月後 * 表 血液検査値異常変動 (Ph+ALL) Ph+ALL 症例数 (%) 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 2 N = 34 N = 36 白血球減少症 Grade 0 Grade 0 1 (100) 7 (29.2) 8 (32.0) Grade (16.7) 4 (16.0) Grade (54.2) 13 (52.0) 計 1 (100) 24 (100) 25 (100) Grade 1-2 Grade Grade (16.7) 1 (16.7) Grade (83.3) 5 (83.3) 計 0 6 (100) 6 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 4 (100) 5 (100) 計 1 (100) 4 (100) 5 (100) 好中球減少症 Grade 0 Grade (16.7) 3 (16.7) Grade (22.2) 4 (22.2) Grade (61.1) 11 (61.1) 計 0 18 (100) 18 (100) Grade 1-2 Grade (11.1) 1 (10.0) Grade (11.1) 1 (10.0) Grade (100) 7 (77.8) 8 (80.0) 計 1 (100) 9 (100) 10 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 6 (100) 7 (100) 計 1 (100) 6 (100) 7 (100) 血小板減少症 Grade 0 Grade (44.4) 4 (44.4) Grade (44.4) 4 (44.4) Grade (11.1) 1 (11.1) 計 0 9 (100) 9 (100) * 新薬承認情報提供時に置き換え

210 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 210 表 血液検査値異常変動 (Ph+ALL) ( つづき ) Ph+ALL 症例数 (%) 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 2 N = 34 N = 36 血小板減少症 Grade 1-2 Grade Grade (12.5) 1 (11.1) Grade (100) 7 (87.5) 8 (88.9) 計 1 (100) 8 (100) 9 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 17 (100) 18 (100) 計 1 (100) 17 (100) 18 (100) ヘモグロビン Grade 0 Grade 減少 Grade (100) 3 (100) Grade 計 0 3 (100) 3 (100) Grade 1-2 Grade Grade (50.0) 16 (51.6) 17 (51.5) Grade (50.0) 15 (48.4) 16 (48.5) 計 2 (100) 31 (100) 33 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 データ締切日 : 治験開始 9 ヵ月後 * 臨床検査値に基づいた骨髄抑制は 投与前及び投与中にリンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL の大部分の症例でみられた Grade 3 又は 4 の骨髄抑制の発現頻度はリンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL で同程度であった 白血球数については 投与開始前の時点でリンパ芽球性急性期 CML の 17 例 (40%) Ph+ALL の 11 例 (31%) で低値であり うち 9 例 (21%) 及び 5 例 (14%) は Grade 3 又は 4 であった 投与開始後にそれぞれ 37 例 (88%) 及び 28 例 (78%) で白血球減少症が見られ 29 例 (69%) 及び 23 例 (64%) では Grade 3 又は 4 であった 好中球数については 投与開始前の時点でリンパ芽球性急性期 CML の 24 例 (59%) Ph+ALL の 17 例 (47%) で低値であり うち 19 例 (46%) 及び 7 例 (19%) は Grade 3 又は 4 であった 投与開始後にそれぞれ 37 例 (93%) 及び 31 例 (86%) で好中球減少症が見られ 33 例 (83%) 及び 26 例 (72%) では Grade 3 又は 4 であった Grade 3 又は 4 の好中球減少症はリンパ芽球性急性期 CML の 33 例中 27 例 (82%) Ph+ALL の 26 例中 17 例 (65%) で投与開始後 4 週間以内に発現した 発熱性好中球減少症は リンパ芽球性急性期 CML の 10 例 (24%) 及び Ph+ALL の 5 例 (14%) で重篤な有害事象として報告された 発熱性好中球減少症による投与中止例はなかったが 1 例がダサチニブに関連する好中球減少症の持続及び血小板減少症で投与を中止した 血小板数については 投与開始前の時点でリンパ芽球性急性期 CML の 34 例 (81%) 及び Ph+ALL の 27 例 (75%) ですでに低値であり うち 27 例 (64%) 及び 18 例 (50%) は Grade 3 又は 4 に該当していた 投与開始後にそれぞれ 39 例 (93%) 及び 32 例 (89%) で血小板減少症が見られ 37 例 (88%) 及び 27 例 (75%) では Grade 3 又は 4 であった Grade 3 又は 4 の血小板減少症はリンパ芽球性急性期 CML の 37 例中 33 例 (89%) 及び Ph+ALL の 27 例中 23 例 (85%) で投与開 * 新薬承認情報提供時に置き換え

211 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 211 始後 4 週間以内に発現した また それぞれ 26 例 (62%) 及び 20 例 (56%) で血小板輸血を行った 重篤な有害事象とされた血小板減少症は リンパ芽球性急性期 CML で 1 例 (2%) Ph+ALL で 3 例 (8%) であった 上述の 1 例を除き 血小板減少症による投与中止例はなかった 貧血 ( ヘモグロビン低値 ) については 投与開始前の時点でリンパ芽球性急性期 CML の 41 例 (98%) Ph+ALL の 33 例 (92%) でみられており うちリンパ芽球性急性期 CML の 2 例 (5%) は Grade 3 又は 4 であった 投与後に全例で貧血がみられ それぞれ 22 例 (52%) 及び 16 例 (44%) では Grade 3 又は 4 であった なお 29 例 (69%) 及び 22 例 (61%) で濃縮血液の輸血を行った 重篤な有害事象とされた貧血はリンパ芽球性急性期 CML の 2 例 (5%) 及び Ph+ALL の 2 例 (6%) であった また 投与中止を必要とする貧血は見られなかった リンパ芽球性急性期 CML の 2 例 (5%) 及び Ph+ALL の 2 例 (6%) で 血液毒性 ( 血小板減少症 好中球減少症 貧血 ) により初回の減量が行われ それぞれ 8 例 (19%) 及び 2 例 (6%) で初回の投与中断が行われた 2 血清生化学検査値主な血清生化学検査値異常について 投与前の CTC Grade 別に 投与後の Grade 別発現件数を表 及び表 に示す 表 主な血清生化学検査値異常変動 ( リンパ芽球性急性期 CML) リンパ芽球性急性期 CML 症例数 (%) 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 アルブミン減少 Grade 0 Grade 0 3 (75.0) 9 (39.1) 12 (44.4) Grade (25.0) 14 (60.9) 15 (55.6) Grade 計 4 (100) 23 (100) 27 (100) Grade 1-2 Grade ( 9.1) 1 ( 8.3) Grade (100) 9(81.8) 10 (83.3) Grade ( 9.1) 1 ( 8.3) 計 1 (100) 11 (100) 12 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 ALT 増加 Grade 0 Grade 0 2 (40.0) 12 (50.0) 14 (48.3) Grade (60.0) 11 (45.8) 14 (48.3) Grade ( 4.2) 1 ( 3.4) 計 5 (100) 24 (100) 29 (100) Grade 1-2 Grade Grade (80.0) 8 (80.0) Grade (20.0) 2 (20.0) 計 0 10 (100) 10 (100) Grade 3-4 Grade Grade (100) 1 (100) Grade 計 0 1 (100) 1 (100) 不明 0 2 (5.4) 2 (4.8)

212 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 212 表 主な血清生化学検査値異常変動 ( リンパ芽球性急性期 CML) ( つづき ) リンパ芽球性急性期 CML 症例数 (%) 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 5 N = 37 N = 42 AST 増加 Grade 0 Grade 0 3 (60.0) 9 (40.9) 12 (44.4) Grade (40.0) 12 (54.5) 14 (51.9) Grade ( 4.5) 1 ( 3.7) 計 5 (100) 22 (100) 27 (100) Grade 1-2 Grade ( 8.3) 1 ( 8.3) Grade (83.3) 10 (83.3) Grade ( 8.3) 1 ( 8.3) 計 0 12 (100) 12 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 3 (8.1) 3 (7.1) 総ビリルビン Grade 0 Grade 0 3 (75.0) 23 (69.7) 26 (70.3) 増加 Grade (25.0) 8 (24.2) 9 (24.3) Grade ( 6.1) 2 ( 5.4) 計 4 (100) 33 (100) 37 (100) Grade 1-2 Grade Grade (100) 1 (100) 2 (100) Grade 計 1 (100) 1 (100) 2 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 1 (2.7) 1 (2.4) データ締切日 : 治験開始 9 ヵ月後 * 表 主な血清生化学検査値異常変動 (Ph+ALL) Ph+ALL 症例数 (%) 有害事象 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N = 2 N = 34 N = 36 アルブミン減少 Grade 0 Grade (50.0) 9 (45.0) Grade (100) 8 (44.4) 10 (50.0) Grade ( 5.6) 1 ( 5.0) 計 2 (100) 18 (100) 20 (100) Grade 1-2 Grade Grade (100) 11 (100) Grade 計 0 11 (100) 11 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 不明 0 4 (11.8) 4 (11.1) ALT 増加 Grade 0 Grade (41.2) 7 (38.9) Grade (100) 10 (58.8) 11 (61.1) Grade 計 1 (100) 17 (100) 18 (100) * 新薬承認情報提供時に置き換え

213 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 213 表 主な血清生化学検査値異常変動 (Ph+ALL) ( つづき ) Ph+ALL 症例数 (%) 有害事象 投与前 投与後 イマチニブ不耐容 イマチニブ抵抗性 合計 N=2 N=34 N=36 ALT 増加 Grade 1-2 Grade (12.5) 2 (11.8) Grade (100) 10 (62.5) 11 (64.7) Grade (25.0) 4 (23.5) 計 1 (100) 16 (100) 17 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade (100) 1 (100) 計 0 1 (100) 1 (100) AST 増加 Grade 0 Grade (28.0) 7 (26.9) Grade (100) 16 (64.0) 17 (65.4) Grade ( 8.0) 2 ( 7.7) 計 1 (100) 25 (100) 26 (100) Grade 1-2 Grade (12.5) 1 (11.1) Grade (100) 6 (75.0) 7 (77.8) Grade (12.5) 1 (11.1) 計 1 (100) 8 (100) 9 (100) Grade 3-4 Grade Grade (100) 1 (100) Grade 計 0 1 (100) 1 (100) 総ビリルビン Grade 0 Grade 0 2 (100) 26 (81.3) 28 (82.4) 増加 Grade (15.6) 5 (14.7) Grade ( 3.1) 1 ( 2.9) 計 2 (100) 32 (100) 34 (100) Grade 1-2 Grade (50.0) 1 (50.0) Grade (50.0) 1 (50.0) Grade 計 0 2 (100) 2 (100) Grade 3-4 Grade Grade Grade 計 データ締切日 : 治験開始 9 ヵ月後 * 投与前の血清生化学検査値はほとんどの症例で正常値であった 投与開始後に新たに見られた異常値の多くは Grade 1 ないしは 2 であった 投与後の主な異常値は Grade 1 又は 2 のアルブミンの減少 ( リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL でそれぞれ 25 例 (64%) 及び 21 例 (62%)) grade 1 又は 2 の ALT の上昇 ( それぞれ 23 例 (55%) 及び 22 例 (61%)) であった Grade 3 又は 4 の異常値は少なく ALT 上昇がリンパ芽球性急性期 CML で 3 例 (7%) Ph+ALL で 5 例 (14%) に見られた PTT CK 出血時間 トロポニン I は多くの症例で投与前に測定されていなかったが 投与前値がある症例の多くで投与開始後も正常範囲内であった 腫瘍崩壊症候群が リンパ芽球性急性期 CML の 2 例及び Ph+ALL の 1 例で報告され いずれも Grade 3 であった リンパ芽球性急性期 CML の 2 例については 重篤な有害事象とされたが いずれも投与中止には至っていない * 新薬承認情報提供時に置き換え

214 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page QOL の評価リンパ芽球性急性期 CML で FACT-G のデータが得られた 31 例では 投与後いずれかの時点で FACT-G の総合スコアでは 3 例 (10%) 身体的項目では 9 例 (29%) 社会的/ 家族的項目では 8 例 (26%) 情緒的スコアでは 8 例 (26%) 機能的スコアでは 9 例 (29%) で臨床的に有意なわずかな改善が見られた Ph+ALL でデータが得られた 23 例では 投与後いずれかの時点で FACT-G の総合スコアでは 4 例 (17%) 身体的項目では 7 例 (30%) 社会的/ 家族的項目では 7 例 (30%) 情緒的スコアでは 4 例 (17%) 機能的スコアでは 10 例 (44%) で臨床的に有意なわずかな改善が見られた 考察リンパ芽球性急性期 CML は治療後再発率が高く 約 50% で効果が見られるものの寛解期間は短い 急性転化中に同種幹細胞移植を行った場合の 5 年生存率は 6% に過ぎない 同様に Ph+ALL の予後は不良であり 長期生存率は 10% 未満である イマチニブはこれらの疾患に対し有効であり Drucker らは リンパ芽球性急性期 CML 又は Ph+ALL の 20 例に対し イマチニブ 1 日 300 ~1,000 mg を投与し CHR が 4 例 (20%) に marrow-cr( 骨髄中の芽球 < 5% 末梢血中に芽球を認めない 髄外浸潤を認めない 好中球数 > 1,000/mm 3 血小板数 >20,000/mm 3 ) が 7 例 (35%) に得られたと報告している また Ottman らは Ph+ALL 48 例及びリンパ芽球性急性期 CML 8 例に対し イマチニブを投与し Ph+ALL では CHR が 9 例 (19%) に marrow-cr が他に 5 例 (10%) に得られ うち 3 例 (6%) では効果が 4 週間以上持続し リンパ芽球性急性期 CML では CHR が 4 例 (50%) に得られ うち 1 例は効果が 4 週間以上持続したと報告している これらの結果は リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL 治療におけるイマチニブの有用性を示している しかしながら イマチニブが無効となった場合あるいはイマチニブに不耐容であった場合には 限られた治療オプションしかない こうしたイマチニブが使用できない患者に対する文献的な報告はなく また有効な薬剤も開発されていない 本治験開始時点では イマチニブは米国あるいはヨーロッパで Ph+ALL を適応症として有していなかった 本治験の対象は イマチニブに不耐容又は抵抗性例である イマチニブ抵抗性例は全例強力な前治療を受けており リンパ芽球性急性期 CML の 33% 及び Ph+ALL の 42% は幹細胞移植の治療歴を有していた イマチニブ抵抗性例は全例 1 日 400 mg を超えるイマチニブの投与を受けており 約半数が 1 日 600 mg を超える投与量であった イマチニブ投与により 3 分の 2 以上で CHR が得られていたが 効果が得られたのは ほとんど急性転化期以外の時点であった このような対象患者に対し ダサチニブにより リンパ芽球性急性期 CML では MaHR 率 31% MCyR 率 50% Ph+ALL ではそれぞれ 42% 及び 58% が得られた イマチニブは一般に忍容性が認められているが 一部の患者では有害事象による投与が中止されている 添付文書では 急性期 CML の 5% で有害事象による投与中止があったと記載されている 本治験では 7 例がイマチニブ不耐容例で その理由は血液毒性 4 例 肝障害 悪心 嘔吐 1 例 胃腸症状 肝機能障害 白血球減少症 1 例 胃腸症状 1 例であった これら 7 例のうち ダサチニブ投与開始後に 血小板減少症によりイマチニブ不耐容とされた 1 例が好中球減少症の持続

215 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 215 及び血小板減少症で投与を中止している また 胃腸症状によりイマチニブ不耐容とされた 1 例では 死亡 ( 肺出血 ) によりダサチニブ投与を中止している しかしながら 他の 5 例では有害事象による投与中止はなく うち 2 例は 6 コースを超えて投与継続中であった 本治験におけるイマチニブ不耐容例は少数ではあるものの この結果から イマチニブ不耐容例がダサチニブに対しても不耐容になるとは言えず イマチニブ不耐容例に対してもダサチニブの有用性があることが示唆された ダサチニブの主な非血液毒性はイマチニブと同様であった 有害事象の程度に関しては 対象集団が強力な前治療を受けた急性期の症例であったことを考慮する必要がある すなわち 前治療が強力であったり 急性転化した症例では ダサチニブの投与前から血小板減少の傾向が見られていた 投与前の好中球数に関しては リンパ芽球性急性期 CML の 59% Ph+ALL の 47% で低値であり Grade 3 又は 4 に該当するものもそれぞれ 46% 及び 19% あった 血小板減少については それぞれ 81% 及び 75% が投与前において低値であり Grade 3 又は 4 もそれぞれ 64% 及び 50% であった 全体では 有害事象による投与中止は リンパ芽球性急性期 CML の 1 例 ( 持続的な好中球減少症及び血小板減少症 ) 及び Ph+ALL 2 例 ( 発疹 胃腸症状各 1 例 ) であった 結論有効性 ダサチニブ 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与により イマチニブ抵抗性のリンパ芽球性急性期 CML 患者及び Ph+ALL 患者において MaHR 率 32% 及び 38% が得られた OHR 率はそれぞれ 35% 及び 41% が得られた 細胞遺伝学的効果としては MCyR 率がそれぞれ 49% 及び 56% が得られた ダサチニブの効果は持続的であり MaHR に達したリンパ芽球性急性期 CML の 13 例中 6 例及び Ph+ALL の 15 例中 10 例ではこれまで疾患の増悪はみられていない 強力な前治療を受けたイマチニブ不耐容のリンパ芽球性急性期 CML 患者においてもダサチニブには忍容性を示し 血液学的及び細胞遺伝学的寛解が得られた 安全性 ダサチニブは強力な前治療を受けたリンパ芽球性急性期 CML 患者及び Ph+ALL 患者において 骨髄機能に障害があるものの 許容可能な安全性プロファイルを示した イマチニブ不耐容のリンパ芽球性急性期 CML 患者及び Ph+ALL 患者のほとんどで ダサチニブの忍容性が認められた 総括 本治験の寛解率から ダサチニブは強力な前治療を受けたイマチニブに抵抗性又は不耐容のリンパ芽球性急性期 CML 患者及び Ph+ALL 患者に対する重要な治療オプションであると考えられる

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217 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA ( 実施国日本 ) BMS の Philaderphia 染色体陽性慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病に対する臨床 第 I/II 相試験 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略項目内容治験の主要目的 : 目的第 I 相期慢性期慢性骨髄性白血病 ( 以下 CML と略す ) 患者に対し ダサチニブを 1 回 及び 90 mg(1 日 2 回 ) の用量範囲で 4 週間連続経口投与した際の安全性を検討する 第 II 相期ダサチニブを慢性期 CML 患者に 6 ヵ月間 また移行期 急性期 CML 患者及びフィラデルフィア染色体陽性 ( 以下 Ph+ と略す ) 急性リンパ性白血病 ( 以下 ALL と略す ) 患者には 3 ヵ月間投与した際の有効性について 慢性期 CML では細胞遺伝学的寛解を また移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL では血液学的寛解を主要な評価項目として検討する 副次目的 : 第 I 相期及び延長投与期 慢性期 CML 患者に対し ダサチニブを 1 回 及び 90 mg(1 日 2 回 ) の用量範囲で経口投与した際のダサチニブの薬物動態を検討する また ダサチニブの代謝物の血中濃度を探索的に検討する 慢性期 CML 患者に対し ダサチニブを 6 ヵ月間連続経口投与した際の有効性及び安全性を検討する BCR-ABL に関する生化学的アッセイ及び BCR-ABL 遺伝子の点突然変異の調査によりダサチニブの有効性を薬力学的に検討する 血液学的及び細胞遺伝学的寛解到達期間及び寛解持続期間を検討する 第 II 相期 ダサチニブを慢性期 CML 患者に 6 ヵ月間 また移行期 急性期 CML 患者及び Ph+ALL 患者には 3 ヵ月間投与した際の有効性について 慢性期 CML では血液学的寛解を また移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL では細胞遺伝学的寛解及び血液学的寛解を検討する ダサチニブの安全性について検討する BCR-ABL に関する生化学的アッセイ及び BCR-ABL 遺伝子の点突然変異の調査によりダサチニブの有効性を薬力学的に検討する 血液学的及び細胞遺伝学的寛解到達期間及び寛解持続期間を検討する 可能な場合にはポピュレーション薬物動態解析を実施しダサチニブの薬物動態を検討する治験臨床第 I/II 相オープンラベル試験デザイン慢性期 CML 患者においてダサチニブの安全性 薬物動態及び有効性を検討する第 I 相期と 慢性期 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL 患者において有効性及び安全性を検討する第 II 相期にて構成する多施設共同オープン試験である 対象疾患対象疾患 :20 歳以上 75 歳以下の CML あるいは Ph+ALL 患者 1. 慢性期 CML( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ) 2. 移行期 急性期 CML 又は Ph+ALL( 基準は Study CA と同様 : 表 参照 ただし Ph+ALL についてはイマチニブの適応症にないので 既存の治療に抵抗性又は不耐容とした ) 選択基準イマチニブに対し治療抵抗性 ( 初期あるいは獲得抵抗性 ) であるか 不耐容の患者 ( 基準は Study CA , 013, 005, 006 及び 015 と同様 : 表 参照 ) 他の選択基準及び除外基準( 表 参照 )

218 ダサチニブ水和物 Study CA Page 218 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目 被験者数 内容 1 群あたりの被験者数 : 本治験は以下の 3 つのコホートにより構成する コホート 病態 例数第 I 相期第 II 相期 第 1 コホート CML( 慢性期 ) 3~6 例 / 投与量レベル 10 例 第 2 コホート CML( 移行期 急性期 ) 実施しない 10 例 第 3 コホート Ph+ ALL 実施しない 10 例 投与方法 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 :20 mg 錠及び 50 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間ダサチニブ錠 (20 mg 錠及び 50 mg 錠 ) を 第 I 相期は1 回 50 mg 70 mg 又は 90 mg(1 日 2 回 ) の用量で 4 週間連続投与した後 引き続き同じ用量を 5 ヵ月間 (20 週間 ) 延長投与し 合計 6 ヵ月間 (24 週間 ) の投与を行う 第 I 相期において 1 回 70 mg(1 日 2 回 ) 以上の投与量レベルで忍容性が認められた場合 第 II 相期は開始用量を 1 回 70 mg(1 日 2 回 ) とし 慢性期 CML は 6 ヵ月間 (24 週間 ) 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL は 3 ヵ月間 (12 週間 ) 連続経口投与を行う 有害事象あるいは疾患の増悪等への対応として 所定の増減量規定に従い 同一被験者での用量調節を可とした 有効性 安 1. 有効性の評価全性の評価慢性期 CML:Study CA , 013 及び 034 と同様の基準 ( 表 参照 ) 項目移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL:Study CA , 005 及び 006 と同様の基準 ( 表 参照 ) 血液学的寛解率 細胞遺伝学的寛解 各寛解到達期間及び各寛解持続期間については Study CA , 013, 005, 006 及び 015 と同様の基準 ( 表 参照 ) 2. 安全性の評価安全性は有害事象により評価する 第 I 相期では DLT を検討し 各投与量レベルにおける忍容性を評価する 第 I 相期 (28 日間 ) に発現した因果関係の否定できない以下の有害事象を DLT とする 治療または予防によっても認められる Grade 3 又は 4 の悪心 嘔吐又は下痢 Grade 3 以上の非血液毒性 治験責任医師等により治験薬の投与中止が必要と判断される毒性 (Grade を問わない ) 投与期間中の心電図における Grade 3 又は 4 の QTc 間隔延長 7 日間以上持続する Grade 4 の好中球減少症 Grade 4 の血小板減少症又は血小板の輸血を必要とする出血薬物動態の評価第 I 相期では第 1 日目及び 28 日目に薬物動態検討のための採血を実施する また ポピュレーション PK による検討も行う 解析方法解析対象治験薬が投与された全症例を有効性及び安全性の解析対象症例とした 有効性 : 各有効性評価項目について 第 I 相期では投与量レベルごとに また第 II 相期ではコホートごとに それぞれ一覧表とし 正確な 95% 信頼区間を推定する 安全性 : 有害事象は NCI-CTCAE(version 3.0) を用いて評価する また 治験薬との因果関係を 関連あり 多分関連あり 関連あるかもしれない 関連ないらしい あるいは 関連なし に分類する 有害事象は MedDRA(version 10.0) に従い 器官分類する 治験期間 2005 年 7 月 21 日 ( 第 1 症例の同意取得 ) から 2007 年 3 月 23 日 ( 追跡調査を除く最後の症例の最終観察日 )

219 ダサチニブ水和物 Study CA Page 症例の内訳 症例の内訳を図 に 投与状況について表 に示す 図 : 症例の内訳 同意取得症例 [I 相 :20 例 II 相 :38 例 ] 1) 登録前中止 脱落例 [I 相 :1 例 II 相 :2 例 ] 登録例 [I 相 :19 例 II 相 :36 例 ] 投与前中止 脱落 [I 相 :1 例 ] 治験薬投与例 [I 相 :18 例 II 相 :36 例 ] 2) 3) 中止 脱落例 [I 相 :1 例 II 相 :9 例 ] 治験完了例 [I 相 :17 例 II 相 :27 例 ] 1) 登録前中止 脱落例の内訳第 I 相期 : QTc 間隔延長第 II 相期 : QTc 間隔延長治療抵抗性不確定 2) 投与前中止 脱落例の内訳第 I 相期 : 血小板減少症 3) 投与後中止 脱落例の内訳第 I 相期 : 有害事象第 II 相期 : 効果不十分有害事象 1 例 1 例 1 例 1 例 1 例 6 例 3 例 表 : 投与状況 症例数 (%) 治験薬投与 第 I 相期 第 II 相期 慢性期 CML 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ALL 投与例 中止 中止理由効果不十分 有害事象 その他 本治験に組み入れられた総症例 ( 同意取得症例 ) は第 I 相期 20 例 第 II 相期 38 例 合計 58 例であった このうち 登録前に中止した症例が第 I 相期 1 例 第 II 相期 2 例あり 第 I 相期 19 例 第 II 相期 36 例 合計 55 例が登録された 登録例中 第 I 相期の 1 例が治験薬投与前に中止し 投与を行ったのは第 I 相期 18 例 第 II 相期 36 例 合計 54 例であった これら投与例中 第 I 相期 1 例 第 II 相期 9 例が治験期間中に中止し 治験期間を完了したのは第 I 相期 17 例 第 II 相期 27 例 合計 44 例であった 治験を中止した理由は 効果不十分 6 例 有害事象 4 例であった 第 I 相期の 1 例 ( 症例 2201) は治験薬投与開始後に対象病期外 ( 移行期 CML) であることが判明した 第 II 相期の 1 例 ( 症例 0303) は登録前に中止したが 適格基準を満たしたため改めて症例 0304 として再度同意を取得 登録を行い治験を行った

220 ダサチニブ水和物 Study CA Page 人口統計学的特性 人口統計学的特性を表 に示す 表 : 人口統計学的特性 第 I 相期 第 II 相期 慢性期 CML 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ALL N = 18 N = 12 N = 11 N = 13 年齢 中央値 最小 - 最大 歳未満 17 (94) 9 (75) 8 (73) 10 (77) 65 歳以上 1 (6) 3 (25) 3 (27) 3 (23) 性別 男性 13 (72) 8 (67) 7 (64) 7 (54) 女性 5 (28) 4 (33) 4 (36) 6 (46) ECOG 0 16 (89) 11 (92) 6 (55) 9 (69) PS 1 2 (11) 1 ( 8) 5 (45) 4 (31) 年齢の中央値は第 I 相期では 43.0 歳 第 II 相期の慢性期 CML では 60.0 歳 移行期 急性期 CML では 57.0 歳 Ph+ ALL では 64.0 歳であった 背景因子については 分布上の特記すべき事項はなかったが やや男性が多く 全身状態 (PS) は全例が 1 以下であった 現病歴 前治療 登録時の病態に関し 表 に示す 表 : 現病歴 前治療 登録時の病態 症例数 (%) 第 I 相期 第 II 相期 慢性期 CML N = 18 慢性期 CML N = 12 移行期 急性期 CML N = 11 Ph+ALL a N = 13 イマチニブ抵抗性 12 (67) 6 (50) 8 (73) 9 (69) イマチニブ不耐容 6 (33) 6 (50) 3 (27) 4 (31) 罹病期間 ( 年 ) 中央値 前治療 ( イマチニブ以外 ) 最小 - 最大 * 放射線療法 (8) 薬剤 12 (67) 9 (75) 9 (82) 13 (100) インターフェロン 9 (50) 5 (42) 3 (27) 0 ヒドロキシカルバミド 10 (56) 8 (67) 4 (36) 2 (15) 白血球数 中央値 8,850 7,400 7,450 8,450 最小 - 最大 4,230-93,500 3,300-45,100 1,400-73,100 2, ,480 <20,000/mm 3 15 (83) 11 (92) 9 (82) 9 (69) 20,000/mm 3 3 (17) 1 (8) 2 (18) 4 (31) 血小板数 中央値 233, ,000 81,000 57,000 最小 - 最大 76,000-1,012, , ,000 26,000-1,470,000 10, ,000 末梢血中 中央値 好塩基球 (%) 最小 - 最大 末梢血中芽球 中央値 (%) 最小 - 最大 骨髄中芽球 中央値 (%) 最小 - 最大 ヘモグロビン 中央値 (g/dl) 最小 - 最大 髄外浸潤 無 18 (100) 12 (100) 10 (91) 11 (85) 有 ( 9) 1 (8) 不明 (8) * 罹病期間 8 日 a 既存の治療に抵抗性又は不耐容

221 ダサチニブ水和物 Study CA Page 221 治験薬を投与された 54 例のうち イマチニブ抵抗性が 35 例 (65%) 不耐容は 19 例 (35%) であった 多くの被験者は長期間にわたり治療を受けており 診断されてから本治験薬投与までの期間の中央値は 第 I 相期では 6.85 年 ( 範囲 年 ) 第 II 相期の慢性期 CML では 3.55 年 ( 年 ) 移行期 急性期 CML では 1.6 年 ( 年 ) Ph+ALL で 1.1 年 ( 年 ) であった また第 I 相期では 18 例中 12 例 (67%) 第 II 相期では 36 例中 31 例 (86%) がメシル酸イマチニブ以外の前治療歴を有していた 慢性期 CML では ほとんどの被験者が投与前の白血球は 20,000/mm 3 未満であった 第 I 相期の 1 例が投与前の末梢血中好塩基球が 20% を超えており 慢性期 CML の基準を満たさなかったため DLT の評価対象外とした 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL に関しては 投与前血小板数が低値の患者も組み入れられた また 末梢血中あるいは骨髄中の芽球が 100% に近い患者も組み入れられた 前治療のイマチニブの投与歴について表 に示す 表 : 前治療イマチニブの投与歴 最高 1 日投与量 投与期間 症例数 (%) 第 I 相期 第 II 相期 慢性期 CML 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ALL N = 18 N = 12 N = 11 N = mg 未満 ~600 mg 16 (89) 11 (92) 5 (45) 13 (100) 600 mg 超 2 (11) 1 ( 8) 6 (55) 0 1 年未満 3 (17) 4 (33) 2 (18) 7 (54) 1-3 年 4 (22) 3 (25) 6 (55) 6 (46) 3 年超 11 (61) 5 (42) 3 (27) 0 第 I 相期及び第 II 相期の全症例がメシル酸イマチニブ 400 mg/ 日以上による前治療歴を有していた 第 I 相期では治療抵抗性及び不耐容はそれぞれ 18 例中 12 例及び 6 例 第 II 相期では 36 例中 23 例及び 13 例であり メシル酸イマチニブ (Ph+ ALL では既存の治療 ) に対する治療抵抗性の症例が多かった 薬剤の曝露病態別に治験薬の投与量コホート別の被験者数を表 に示す また 治験薬の投与状況として dose intensity( 累積投与量を投与期間 ( 投与終了日 - 投与開始日 +1) で割った値 ) を表 及び表 に示す 第 II 相期については relative dose intensity(dose intensity 100/( 初回投与量 2)) をあわせて示す 表 : 治験薬の病態別 投与コホート別被験者数 第 I 相期 第 II 相期 初回投与量 慢性期 CML 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ALL N = 18 N = 12 N = 11 N = mg BID 7 70 mg BID mg BID 4

222 ダサチニブ水和物 Study CA Page 222 治験薬の投与状況として 1 日平均投与量 (dose intensity) を表 及び表 に示す 表 : 治験薬の投与状況 ( 第 I 相期 / 延長投与期 ) 合計 投与量レベル 50 mg 70 mg 90 mg N=18 N = 7 N = 7 N = 4 Dose intensity 中央値 (mg/ 日 ) 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 投与期間 ( 週 ) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 表 : 治験薬の投与状況 ( 第 II 相期 ) 合計 コホート慢性期移行期 / 急性期 Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 Dose intensity 中央値 (mg/ 日 ) 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) Relative dose 0-90% 22 (61) 11 (92) 5 (45) 6 (46) intensity N(%) 90 < -100% 13 (36) 1 ( 8) 6 (55) 6 (46) >100% 1 ( 3) ( 8) 投与期間 ( 週 ) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) Dose intensity の中央値は第 I 相期においては mg/ 日 ( 範囲 ) 第 II 相期は mg/ 日 ( 範囲 ) であった 投与期間は第 I 相期においては 11.0 週間 第 II 相期においては慢性期 CML で 24.0 週間 移行期 急性期 CML で 12.0 週間及び Ph+ ALL で 11.0 週間であり 投与期間は治験期間にほぼ一致した 用量の調節について 表 及び表 に示す 表 : 用量調節 ( 第 I 相期 / 延長投与期 ) 計 投与量レベル 50 mg 70 mg 90 mg N = 18 N = 7 N = 7 N = 4 減量例 N(%) 6 (33) 初回の減量理由 血液毒性 5 (28) 非血液毒性 1 (6) 服薬の誤り 効果なし その他 中断例 N(%) 16 (89) 初回の中断理由 血液毒性 7 (39) 非血液毒性 3 (17) 服薬の誤り 4 (22) 効果なし その他 2 (11) 増量例 N (%) 毒性による初回減 N (%) 13 (72) 量又は中断までの 中央値 期間 ( 日 ) 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 毒性による初回中 N (%) 13 (72) 断期間 ( 日 ) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 )

223 ダサチニブ水和物 Study CA Page 223 表 : 用量調節 ( 第 II 相期 ) 被験者数 (%) 合計 コホート慢性期 CML 移行期 / 急性期 Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 減量例 N(%) 18 (50) 10 (83) 3 (27) 5 (38) 初回の減量理由 血液毒性 10 (28) 6 (50) 1 (9) 3 (23) 非血液毒性 8 (22) 4 (33) 2 (18) 2 (15) 服薬の誤り 効果なし その他 中断例 N(%) 28 (78) 12 (100) 8 (73) 8 (62) 初回の中断理由 血液毒性 15 (42) 8 (67) 4 (36) 3 (23) 非血液毒性 7 (19) 1 (8) 3 (27) 3 (23) 服薬の誤り 5 (14) 3 (25) 1 (9) 1 (8) 効果なし 1 (3) (8) その他 増量例 N(%) 1 (3) (8) 初回の増量理由 血液毒性 非血液毒性 服薬の誤り 効果なし 1 (3) (8) その他 毒性による初回減 N(%) 25 (69) 11 (92) 8 (73) 6 (46) 量又は中断までの 中央値 期間 ( 日 ) 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 毒性による初回中 N(%) 25 (69) 11 (92) 8 (73) 6 (46) 断期間 ( 日 ) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 第 I 相期及び延長投与期においては 減量は 1 回 70mg(1 日 2 回 ) では 7 例中 3 例で また 1 回 90mg(1 日 2 回 ) では 4 例中 3 例で行われた 第 II 相期では 慢性期 CML の 12 例中 10 例 移行期 急性期 CML の 11 例中 3 例 また Ph+ ALL の 13 例中 5 例で減量が行われた 増量は第 II 相期の Ph+ALL 症例 1 例で行われ 理由は効果不十分のためであった 有効性の結果 寛解率 ( 第 I 相期 + 延長投与期 ) 第 Ⅰ 相期及び延長投与期 ( 慢性期 CML) での有効性を表 及び表 に示す 表 : 有効性のまとめ- 第 Ⅰ 相期 + 延長投与期 ( 慢性期 CML) 被験者数 合計 (%) 前治療抵抗性不耐容 N=18 N=12 N=6 血液学的完全寛解 (CHR) 16 (89) % 信頼区間 細胞遺伝学的 Major 寛解 (MCyR) 9 (50) % 信頼区間 細胞遺伝学的完全寛解 (CCyR) 8 (44) % 信頼区間

224 ダサチニブ水和物 Study CA Page 224 表 : 最良効果 - 第 I 相期 + 延長投与期 ( 慢性期 CML) 細胞遺伝学的寛解 血液学的寛解 被験者数 50 mg BID 70 mg BID 90 mg BID 抵抗性 N = 5 不耐容 N = 2 抵抗性 N = 4 不耐容 N = 3 抵抗性 N = 3 不耐容 N = 1 完全寛解 Partial 寛解 Minor 寛解 Minimal 寛解 非寛解 評価不能 CHR 非寛解 評価不能 投与期間は 24 週間であり 細胞遺伝学的寛解を主要な評価対象項目としており 少数例ではあるが いずれの投与量でもほぼ全例で血液学的完全寛解 ( 以下 CHR) が得られ 約半数で細胞遺伝学的 Major 寛解 ( 以下 MCyR) が得られた 第 I 相期全症例において 細胞遺伝学的完全寛解 ( 以下 CCyR) は 44% MCyR は 50% また CHR は 89% であった 各投与量レベル間に大きな差はみられなかった 寛解率 ( 第 II 相期 ) 第 II 相期における最良血液学的効果をコホート別に表 及び表 に示す 表 : 有効性のまとめ - 第 II 相期 血液学的寛解 細胞遺伝学的寛解 症例数 ( 寛解率 (%) 95% 信頼区間 ) 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ALL 全体 N = 12 抵抗性 N = 6 不耐容 N = 6 全体 N = 11 抵抗性 N = 8 不耐容 N = 3 全体 N = 13 抵抗性 N = 9 不耐容 N = 4 CHR 11 (92) (83) (100) (18) (25) (8) (25) MaHR (64) 5 (63) 2 (67) 5 (38) 3 (33) 2 (50) CCyR 5 (42) 1 (17) 4 (67) 1 (9) 1 (13) 0 6 (46) 2 (22) 4 (100) MCyR 7 (58) 2 (33) 5 (83) 3 (27) 3 (38) 0 7 (54) 3 (33) 4 (100)

225 ダサチニブ水和物 Study CA Page 225 表 : 最良効果 - 第 II 相期 細胞遺伝学的寛解 血液学的寛解 被験者数 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ALL 抵抗性 N = 6 不耐容 N = 6 抵抗性 N = 8 不耐容 N = 3 抵抗性 N = 9 不耐容 N = 4 完全寛解 1 (17) 4 (67) 1 (13) 0 2 (22) 4 (100) Partial 寛解 1 (17) 1 (17) 2 (25) 0 1 (11) 0 Minor 寛解 2 (33) 1 (17) 2 (25) Minimal 寛解 1 (17) 0 1 (13) 1 (13) 0 0 非寛解 1 (17) 0 1 (13) 1 (13) 0 0 評価不能 (13) 1 (13) 6 (67) 0 CHR 5 (83) 6 (100) 2 (25) (25) 部分寛解 (38) 2 (67) 3 (33) 1 (25) Minor 寛解 (13) 0 2 (22) 2 (50) 非寛解 1 (17) 0 2 (25) 1 (33) 3 (33) 0 評価不能 (11) 0 投与期間は慢性期 CML では 24 週間 移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL では 12 週間であり 慢性期 CML では細胞遺伝学的寛解 また移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL コホートでは血液学的寛解を主要な評価対象項目とした 慢性期 CML では 細胞遺伝学的完全寛解率は 42%(95% 信頼区間 )(5/12 例 ) 細胞遺伝学的 Major 寛解率は 58%(95% 信頼区間 )(7/12 例 ) また血液学的完全寛解率は 92%(11/12 例 ) であった 移行期 急性期 CML では血液学的完全寛解率は 18%(95% 信頼区間 )(2/11 例 ) 血液学的 Major 寛解率は 64%(95% 信頼区間 )(7/11 例 ) 血液学的寛解率は 73%(95% 信頼区間 )(8/11 例 ) であり また細胞遺伝学的完全寛解率は 9%(1/11 例 ) 細胞遺伝学的 Major 寛解率は 27%(3/11 例 ) であった Ph+ ALL では血液学的完全寛解率は 8%(95% 信頼区間 )(1/13 例 ) 血液学的 Major 寛解率は 38%(95% 信頼区間 )(5/13 例 ) 血液学的寛解率は 69%(95% 信頼区間 )(9/13 例 ) であり また細胞遺伝学的完全寛解率は 46%(6/13 例 ) 細胞遺伝学的 Major 寛解率は 54%(7/13 例 ) であった 寛解到達期間及び持続期間血液学的寛解 ( 血液学的完全寛解 血液学的 Major 寛解及び血液学的寛解 ) 及び細胞遺伝学的寛解 ( 細胞遺伝学的 Major 寛解及び細胞遺伝学的完全寛解 ) への到達に要した期間 ( 到達期間 ) 及びその持続期間を検討した その結果 第 II 相期 / 慢性期 CML では 12 例中 11 例が治験薬投与開始後に血液学的完全寛解に到達し 到達期間の中央値は 13 日 ( 範囲 6-25 日 ) であり うち 2 例を除いて以後治験終了まで寛解を持続した 移行期 急性期 CML では 11 例中 2 例が治験薬投与開始後に血液学的完全寛解に達し 到達期間の中央値は 62.5 日 ( 範囲 日 ) であり 以後寛解を持続した また 11 例中 7 例が治験薬投与開始後に血液学的 Major 寛解に達し 到達期間の中央値は 34 日 ( 範囲 8-68 日 ) であり 全例が以後寛解を持続した 11 例中 8 例は治験薬投与開始後に血液学的寛解に達し 到達期間の中央値は 38.5 日 ( 範囲 8-68 日 ) であり 全例が寛解を持続した Ph+ ALL では 13 例中 1 例が治験薬投与開始後 57 日で血液学的完全寛解

226 ダサチニブ水和物 Study CA Page 226 に達し 以後寛解を持続した 13 例中 5 例が血液学的 Major 寛解に達し 到達期間の中央値は 57 日 ( 範囲 9-68 日 ) であり 1 例を除いて以後寛解を持続した 13 例中 9 例が血液学的寛解に達し 到達期間の中央値は 10 日 ( 範囲 2-68 日 ) であり 1 例を除いて以後寛解を持続した 第 I 相期及び延長投与期については血液学的完全寛解到達期間及び持続期間を検討した 18 例中 16 例が治験薬投与開始後に血液学的完全寛解に達し 到達期間の中央値は 9 日 ( 範囲 3-44 日 ) であり うち 11 例は以後寛解を持続した 本治験においては評価期間が限られているため 細胞遺伝学的寛解持続期間は多くが 1 日であり 試験期間最終日に細胞遺伝学的寛解が得られた症例が多くを占めた したがって 細胞遺伝学的寛解到達期間及び持続期間は意義のある結果は導かれなかった 薬力学的検討リアルタイム PCR 定量法 (RQ-PCR) により BCR-ABL 転写量を測定した その結果 第 II 相期の慢性期 CML では 全 12 例中 陽性 (>2.0 log コピー /μg RNA) の結果が認められたのはベースラインで 10 例 第 24 週では 9 例であり 第 24 週時にベースラインより減少し数値上改善傾向がみられたのは 8 例であった 移行期 急性期 CML では 11 例全例がベースラインで陽性であり 2 例が中止し 第 12 週に数値上の改善傾向が 7 例でみられた Ph+ ALL では全 13 例中ベースラインで 10 例が陽性であり 5 例が中止し 第 12 週に数値上の改善傾向が 5 例でみられた 第 I 相期では 18 例全例がベースラインで陽性であり 1 例が中止等で投与後測定がないが 第 24 週に数値上の改善傾向が 14 例でみられた BCR-ABL の点突然変異を症例ごとに個々に検討した その結果 第 II 相期 / 慢性期 CML では 点突然変異は全 12 例中ベースラインで 1 例に E255K 変異が認められたが 第 12 週時には消失が確認され 当該症例は細胞遺伝学的完全寛解及び血液学的完全寛解が得られた 移行期 急性期 CML では全 11 例中 1 例に F311I 変異が また別の 1 例に G250E 変異が認められた 前者は治験途中で有害事象により中止したため以後の検査結果が不明であるが 後者は治験期間中の消失が確認され 血液学的 Major 寛解及び細胞遺伝学的 Major 寛解が得られた Ph+ ALL では全 13 例中ベースラインで 4 例に変異がみられ 内訳は Y253H 変異 (2 例 ) T315I 変異 (1 例 ) 及び E255K 変異 (1 例 ) であった これらのうち Y253H 変異がみられた 1 例では第 12 週時には消失が確認され 血液学的 Major 寛解及び細胞遺伝学的完全寛解が得られた E255K 変異がみられた 1 例は治験期間中に消失が確認されたが 期間中に新たに T315I 変異が認められ 効果不十分のため早期に治験が中止された ベースラインで T315I 変異がみられた 1 例も効果不十分のため早期に治験を中止した 治験期間中に新たに認められた変異は T315I 変異 (5 例 ) であった 一方 第 I 相期では全 18 例中 ベースラインで 4 例に変異が認められ 内訳は E255K 変異 (1 例 ) L248V 変異 (1 例 ) H396R 変異 (1 例 ) 及び E355A 変異 (1 例 ) であった E255K 変異がみられた 1 例は治験期間中に消失が確認され 細胞遺伝学的完全寛解及び血液学的完全寛解となった L248V 変異がみられた 1 例も治験期間中に消失が確認され 細胞遺伝学的 Minor 寛解及び血液学的完全寛解となった H396R 変異がみられた症例は 有害事象のため早期に治験を中止した E355A 変異が見られた症例は 治験終了時にも変異が認められ 細胞遺伝学的及び血液学的寛解は得られ

227 ダサチニブ水和物 Study CA Page 227 なかった 骨髄及び末梢血試料について 蛍光法による BCR-ABL の in situ ハイブリダイゼーション (FISH) 法による検討を行った 第 II 相期 / 慢性期 CML では 骨髄及び末梢血いずれにおいても ベースラインでは全 12 例中 11 例で陽性であったが 24 週には 11 例全例で骨髄及び末梢血いずれにおいても陽性細胞の減少がみられた 移行期 急性期 CML では ベースラインで 1 例に骨髄の測定がなく また 2 例が治験を中止したが これらの症例を除くベースライン及び第 12 週の全測定結果が陽性であった 第 12 週測定のある全 9 例中 上記のように骨髄のベースライン値を欠く症例以外の 8 例で 骨髄及び末梢血とも陽性細胞の減少がみられた Ph+ ALL では 全 13 例中ベースラインでは骨髄で 12 例 末梢血では 11 例で陽性の結果であった 8 例が治験を中止したことにより 第 12 週では骨髄 6 例 末梢血 8 例の測定となったが 骨髄では 5 例 末梢血では 4 例で陽性細胞の減少がみられ 2 例で末梢血における陽性細胞の増加がみられた 第 I 相期では 全 18 例中 骨髄及び末梢血とも ベースラインでは 17 例が陽性であり 治験を中止した 1 例を除き 第 24 週では陽性細胞の減少が 骨髄で 15 例 末梢血で 16 例にみられた 安全性の結果 MTD 評価及び第 II 相期での推奨用量本治験では MTD に到達しなかった 投与開始から 28 日目までにみられた用量制限毒性 (DLT) と考えられた事象を表 に示す 表 : 用量制限毒性 (DLT) 1 回投与量レベル 投与例数 DLT 評価例数 DLT 発現例数 DLT 1 回 50 mg(1 日 2 回 ) Grade 4 の血小板減少症 1 回 70 mg(1 日 2 回 ) Grade 4 の血小板減少症 1 回 90 mg(1 日 2 回 ) なし 第 1 投与量レベル (1 回 50 mg(1 日 2 回 )) 全体で 9 症例が組み入れられ 7 症例で投与が行われた 1 例が不適格 ( 慢性期 CML 基準に満たず ) のため DLT 判定対象外とされた 最初の 3 例中 2 例に Grade 3 の ALT 上昇が見られたが 治験薬の投与中断を含む措置を要さず無症状かつ一過性に回復していることから DLT と判断せず 3 症例の追加を行い 6 例において DLT 評価を行うこととした DLT 評価対象 6 例中 1 例に DLT 血小板減少症 (Grade 4) が認められた 第 2 投与量レベル (1 回 70 mg(1 日 2 回 )) 7 例が組み入れられ いずれも投与が行われた 1 例が治験実施計画不遵守 ( 中断規定違反 ) のため DLT 評価対象外とされた DLT 評価対象 6 例中 1 例で DLT 血小板減少症 (Grade 4) が認められた

228 ダサチニブ水和物 Study CA Page 228 第 3 投与量レベル (1 回 90 mg(1 日 2 回 )) 4 症例が組み入れられ いずれも投与が行われた 1 例が有害事象 ( 頭痛 ) による減量が行われたため DLT 評価対象外とされた DLT 評価対象 3 例中において DLT は認められなかった 全体では DLT は第 1 及び第 2 投与量レベルで各 1 例が認められたが 第 3 投与量レベルまでの忍容性が確認された この結果を得て 第 II 相期は投与量を 1 回 70mg(1 日 2 回 ) として実施した 有害事象の発現例数 有害事象の発現例数について表 から表 に示す 表 : 有害事象発現例数 ( 第 I 相期 ) 被験者数 合計 (%) 投与量レベル 50 mg 70 mg 90 mg N = 18 N = 7 N = 7 N = 4 有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 18 (100) 重篤な有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 3 (17) 1 2 死亡例数有害事象による中止例数 1 (6) 1 表 : 有害事象発現例数 ( 第 I 相期 + 延長投与期 ) 被験者数 (%) N = 18 有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 18 (100) 重篤な有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 6 (33) 死亡例数 1 (6) 有害事象による中止例数 1 (6) 表 : 有害事象発現例数 ( 第 II 相期 ) 合計 (%) 慢性期 CML 被験者数 移行期 / 急性期 CML Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 36 (100) 12 (100) 11 (100) 13 (100) 重篤な有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 12 (33) 2 (17) 5 (45) 5 (38) 死亡例数 2 (6) 2 (15) 有害事象による中止例数 4 (11) 2 (18) 2 (15) 有害事象 ( 臨床検査値異常変動を含む ) は 治験薬を投与された全例に認められた 第 I 相期 (4 週間 ) では 18 例中 1 例 (6%) が有害事象により治験を中止した 重篤な有害事象 (Grade 4 以上の臨床検査値異常変動を含む ) は 3 例 (17%) に認められた 第 I 相期 + 延長投与期 (24 週間 ) では 重篤な有害事象は 6 例 (33%) に認められ うち 1 例が死亡した 第 II 相期では 有

229 ダサチニブ水和物 Study CA Page 229 害事象は 36 例中 4 例 (11%) が有害事象により治験を中止した 重篤な有害事象は 12 例 (33%) に認められ うち 2 例が死亡した 有害事象 有害事象の発現例数について 自他覚的有害事象及び臨床検査値異常変動別に表 から 表 に示す 表 : 自他覚的有害事象発現例数 ( 第 I 相期 + 延長投与期 ) 発現例数 (%) 発現例数 (%) N = 18 N = 18 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 症状名 (PT) G1 G3 発現例数 18 (100) 5 (28) 胃潰瘍 1 (6) 血液及びリンパ系障害 4 (22) 2 (11) 胃腸出血 1 (6) 貧血 1 (6) 歯肉出血 1 (6) 播種性血管内凝固 1 (6) 歯肉腫脹 1 (6) 発熱性好中球減少症 1 (6) 1 (6) 口唇乾燥 1 (6) 白血球減少症 1 (6) 1 (6) 肛門周囲炎 1 (6) 好中球減少症 1 (6) 1 (6) 舌血腫 1 (6) 血小板減少症 1 (6) 1 (6) 口の感覚鈍麻 1 (6) 心臓障害 2 (11) 全身障害及び投与局所様態 11 (61) 1 (6) 不整脈 1 (6) 浮腫 7 (39) 第一度房室ブロック 1 (6) 発熱 7 (39) 1 (6) 右脚ブロック 1 (6) 倦怠感 5 (28) 内分泌障害 1 (6) 疼痛 4 (22) 甲状腺機能低下症 1 (6) 胸部不快感 2 (11) 眼障害 4 (22) 胸痛 1 (6) 結膜出血 3 (17) 顔面浮腫 1 (6) 眼瞼浮腫 1 (6) 疲労 1 (6) 羞明 1 (6) 末梢性浮腫 1 (6) 胃腸障害 13 (72) 口渇 1 (6) 下痢 8 (44) 免疫系障害 1 (6) 悪心 5 (28) 季節性アレルギー 1 (6) 便秘 4 (22) 感染症及び寄生虫症 17 (94) 3 (17) 上腹部痛 3 (17) 鼻咽頭炎 9 (50) 腹部膨満 2 (11) 気管支炎 1 (6) 下腹部痛 2 (11) 眼感染 1 (6) 口唇炎 2 (11) 毛包炎 1 (6) 痔核 2 (11) 麦粒腫 1 (6) 胃不快感 2 (11) 感染 1 (6) 1 (6) 口内炎 2 (11) インフルエンザ 1 (6) 嘔吐 2 (11) 肛門周囲膿瘍 1 (6) 異常便 1 (6) 咽頭炎 1 (6) 齲歯 1 (6) 肺炎 1 (6) 1 (6) 口内乾燥 1 (6) 腟カンジダ症 1 (6) 変色便 1 (6) 感染性腸炎 1 (6) 1 (6)

230 ダサチニブ水和物 Study CA Page 230 表 : 自他覚的有害事象発現例数 ( 第 I 相期 + 延長投与期 )( つづき ) 発現例数 (%) 発現例数 (%) N = 18 N = 18 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 症状名 (PT) G1 G3 ウイルス性腸炎 1 (6) 感覚鈍麻 3 (17) 傷害 中毒及び処置合併症 2 (11) 味覚異常 2 (11) 輸血反応 1 (6) 脳出血 1 (6) 1 (6) 挫傷 1 (6) 精神障害 2 (11) 臨床検査 7 (39) 不眠症 2 (11) 体重減少 4 (22) 抑うつ気分 1 (6) 心電図 QT 補正間隔延長 2 (11) うつ病 1 (6) 体重増加 2 (11) 腎及び尿路障害 2 (11) 1 (6) 代謝及び栄養障害 6 (33) 2 (11) 血尿 1 (6) 食欲不振 4 (22) 夜間頻尿 1 (6) 脱水 1 (6) 急性腎不全 1 (6) 1 (6) 糖尿病 1 (6) 生殖系及び乳房障害 5 (28) 高マグネシウム血症 1 (6) 1 (6) 女性化乳房 3 (17) 高リン酸塩血症 1 (6) 月経困難症 2 (11) 低アルブミン血症 1 (6) 1 (6) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 11 (61) 1 (6) 低カルシウム血症 1 (6) 1 (6) 咳嗽 5 (28) 低血糖症 1 (6) 胸水 4 (22) 1 (6) 低カリウム血症 1 (6) 1 (6) 呼吸困難 2 (11) 低マグネシウム血症 1 (6) 鼻出血 2 (11) 低ナトリウム血症 1 (6) 1 (6) 咽喉頭疼痛 2 (11) 低リン酸血症 1 (6) 上気道の炎症 2 (11) 低蛋白血症 1 (6) 1 (6) 労作性呼吸困難 1 (6) 筋骨格系及び結合組織障害 9 (50) 低酸素症 1 (6) 1 (6) 筋痛 5 (28) 咽頭浮腫 1 (6) 関節痛 2 (11) 湿性咳嗽 1 (6) 背部痛 2 (11) 鼻漏 1 (6) 四肢痛 2 (11) 痰貯留 1 (6) 側腹部痛 1 (6) 皮膚及び皮下組織障害 12 (67) 関節腫脹 1 (6) 発疹 6 (33) 単関節炎 1 (6) 皮下出血 5 (28) 骨関節炎 1 (6) ざ瘡 4 (22) 滑液嚢腫 1 (6) 点状出血 2 (11) 筋骨格硬直 1 (6) そう痒症 2 (11) 腱痛 1 (6) 丘疹 2 (11) 良性 悪性及び詳細不明の新生皮膚剥脱 1 (6) 2 (11) 1 (6) 物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 全身性そう痒症 1 (6) 皮膚乳頭腫 1 (6) 血管障害 2 (11) 腫瘍崩壊症候群 1 (6) 1 (6) 血管炎 1 (6) 神経系障害 13 (72) 1 (6) ほてり 1 (6) 頭痛 8 (44) 浮動性めまい 3 (17)

231 ダサチニブ水和物 Study CA Page 231 表 : 自他覚的有害事象発現例数 ( 第 II 相期 ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 35 (97) 25 (69) 11 (92) 8 (67) 11 (100) 8 (73) 13 (100) 9 (69) 血液及びリンパ系障害 22 (61) 18 (50) 7 (58) 5 (42) 7 (64) 6 (55) 8 (62) 7 (54) 貧血 17 (47) 11 (31) 7 (58) 4 (33) 5 (45) 4 (36) 5 (38) 3 (23) 発熱性好中球減少症 6 (17) 6 (17) 2 (18) 2 (18) 4 (31) 4 (31) 播種性血管内凝固 2 (6) 2 (6) 2 (15) 2 (15) 好中球減少症 2 (6) 2 (6) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 血小板減少症 2 (6) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 白血球減少症 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 出血性素因 1 (3) 1 (8) 心臓障害 11 (31) 3 (25) 6 (55) 2 (15) 心拡大 4 (11) 1 (8) 3 (27) 動悸 4 (11) 1 (8) 2 (18) 1 (8) 心嚢液貯留 2 (6) 2 (18) 頻脈 2 (6) 1 (8) 1 (8) 大動脈弁閉鎖不全症 1 (3) 1 (8) 心不全 1 (3) 1 (9) 僧帽弁閉鎖不全症 1 (3) 1 (8) 洞性徐脈 1 (3) 1 (9) 上室性期外収縮 1 (3) 1 (9) 心室性期外収縮 1 (3) 1 (9) 左室肥大 1 (3) 1 (8) 耳及び迷路障害 1 (3) 1 (8) 耳不快感 1 (3) 1 (8) 眼障害 12 (33) 4 (33) 3 (27) 5 (38) 眼瞼浮腫 8 (22) 4 (33) 2 (18) 2 (15) 霧視 3 (8) 1 (8) 2 (15) 結膜出血 2 (6) 1 (9) 1 (8) 角膜炎 1 (3) 1 (9) 睫毛乱生 1 (3) 1 (8) 眼球乾燥 1 (3) 1 (8) 結膜充血 1 (3) 1 (9) 眼瞼痛 1 (3) 1 (8) 胃腸障害 26 (72) 2 (6) 8 (67) 1 (8) 6 (55) 12 (92) 1 (8) 下痢 14 (39) 1 (3) 6 (50) 1 (8) 2 (18) 6 (46) 便秘 8 (22) 3 (27) 5 (38) 悪心 8 (22) 1 (8) 2 (18) 5 (38) 口内炎 5 (14) 2 (17) 1 (9) 2 (15) 嘔吐 5 (14) 1 (8) 3 (27) 1 (8) 腹部膨満 3 (8) 1 (8) 2 (18) 口唇炎 3 (8) 1 (8) 1 (9) 1 (8) 腹痛 2 (6) 1 (8) 1 (8) 胃腸出血 2 (6) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 歯肉出血 2 (6) 1 (8) 1 (9) 歯肉炎 2 (6) 2 (18) 上腹部痛 1 (3) 1 (8) 異常便 1 (3) 1 (8) 腹水 1 (3) 1 (9) 変色便 1 (3) 1 (8)

232 ダサチニブ水和物 Study CA Page 232 表 : 自他覚的有害事象発現例数 ( 第 II 相期 ) ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 胃炎 1 (3) 1 (8) 歯肉腫脹 1 (3) 1 (9) 痔核 1 (3) 1 (9) 口唇乾燥 1 (3) 1 (8) 口腔内出血 1 (3) 1 (9) 歯痛 1 (3) 1 (9) 口唇水疱 1 (3) 1 (8) 心窩部不快感 1 (3) 1 (9) 全身障害及び投与局所様態 25 (69) 2 (6) 6 (50) 1 (8) 8 (73) 11 (85) 1 (8) 倦怠感 13 (36) 2 (17) 7 (64) 4 (31) 発熱 13 (36) 3 (25) 4 (36) 6 (46) 浮腫 10 (28) 2 (17) 1 (9) 7 (54) 末梢性浮腫 4 (11) 2 (17) 2 (18) 顔面浮腫 3 (8) 1 (8) 2 (18) 胸痛 2 (6) 1 (9) 1 (8) 悪寒 2 (6) 2 (15) 疲労 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 熱感 1 (3) 1 (8) 粘膜障害 1 (3) 1 (8) 疼痛 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 腫脹 1 (3) 1 (8) カテーテル留置部位出血 1 (3) 1 (8) 注入部位血管外漏出 1 (3) 1 (8) 肝胆道系障害 1 (3) 1 (9) 胆嚢炎 1 (3) 1 (9) 免疫系障害 2 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 移植片対宿主病 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 過敏症 1 (3) 1 (9) 感染症及び寄生虫症 18 (50) 6 (17) 8 (67) 2 (17) 4 (36) 2 (18) 6 (46) 2 (15) 鼻咽頭炎 4 (11) 2 (17) 1 (9) 1 (8) 咽頭炎 3 (8) 3 (23) 肺炎 3 (8) 2 (6) 1 (8) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 毛包炎 2 (6) 2 (17) 胃腸炎 2 (6) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 感染 2 (6) 2 (6) 1 (8) 1 (8) 1 (9) 1 (9) ウイルス感染 2 (6) 2 (17) 気管支炎 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 膀胱炎 1 (3) 1 (8) サイトメガロウイルス感染 1 (3) 1 (9) 単純ヘルペス 1 (3) 1 (9) 敗血症 1 (3) 1 (8) 口腔ヘルペス 1 (3) 1 (9) 傷害 中毒及び処置合併症 4 (11) 1 (8) 2 (18) 1 (8) 擦過傷 4 (11) 1 (8) 2 (18) 1 (8) 挫傷 1 (3) 1 (9) 皮膚裂傷 1 (3) 1 (8) 臨床検査 24 (67) 2 (6) 8 (67) 8 (73) 2 (18) 8 (62) 体重増加 13 (36) 1 (3) 3 (25) 6 (55) 1 (9) 4 (31) 体重減少 5 (14) 2 (18) 3 (23)

233 ダサチニブ水和物 Study CA Page 233 表 : 自他覚的有害事象発現例数 ( 第 II 相期 ) ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 尿沈渣異常 5 (14) 3 (25) 1 (9) 1 (8) 肝機能検査異常 4 (11) 1 (3) 2 (17) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 心電図 QT 補正間隔延長 3 (8) 2 (18) 1 (8) 血圧上昇 1 (3) 1 (9) フィブリン分解産物増加 1 (3) 1 (9) 肝酵素上昇 1 (3) 1 (8) 潜血 1 (3) 1 (8) 肝酵素異常 1 (3) 1 (8) 代謝及び栄養障害 11 (31) 3 (8) 2 (17) 4 (36) 1 (9) 5 (38) 2 (15) 食欲不振 6 (17) 2 (18) 4 (31) 低リン酸血症 3 (8) 3 (8) 1 (9) 1 (9) 2 (15) 2 (15) 食欲減退 3 (8) 2 (17) 1 (8) 脱水 1 (3) 1 (8) 体液貯留 1 (3) 1 (9) 高リン酸塩血症 1 (3) 1 (8) 低カリウム血症 1 (3) 1 (9) 筋骨格系及び結合組織障害 15 (42) 1 (3) 5 (42) 1 (8) 5 (45) 5 (38) 筋痛 6 (17) 3 (25) 2 (18) 1 (8) 関節痛 4 (11) 2 (17) 1 (9) 1 (8) 背部痛 4 (11) 2 (18) 2 (15) 四肢痛 4 (11) 1 (3) 2 (17) 1 (8) 1 (9) 1 (8) 筋力低下 2 (6) 2 (18) 筋骨格硬直 2 (6) 1 (9) 1 (8) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 4 (11) 4 (11) 1 (9) 1 (9) 3 (23) 3 (23) 腫瘍崩壊症候群 2 (6) 2 (6) 2 (15) 2 (15) 腫瘍熱 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 再発急性リンパ性白血病 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 神経系障害 17 (47) 1 (3) 4 (33) 4 (36) 9 (69) 1 (8) 頭痛 14 (39) 3 (25) 2 (18) 9 (69) 味覚異常 3 (8) 2 (17) 1 (8) 脳出血 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 浮動性めまい 1 (3) 1 (9) 感覚鈍麻 1 (3) 1 (8) 意識消失 1 (3) 1 (9) 傾眠 1 (3) 1 (8) 肋間神経痛 1 (3) 1 (8) 精神障害 3 (8) 1 (3) 3 (23) 1 (8) 不眠症 2 (6) 2 (15) 落ち着きのなさ 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 腎及び尿路障害 3 (8) 1 (8) 2 (15) 血尿 2 (6) 1 (8) 1 (8) 蛋白尿 1 (3) 1 (8) 生殖系及び乳房障害 1 (3) 1 (8) 乳房痛 1 (3) 1 (8) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 19 (53) 4 (11) 5 (42) 7 (64) 3 (27) 7 (54) 1 (8) 胸水 10 (28) 2 (17) 4 (36) 4 (31) 咳嗽 7 (19) 1 (8) 3 (27) 3 (23) 呼吸困難 2 (6) 2 (17)

234 ダサチニブ水和物 Study CA Page 234 表 : 自他覚的有害事象発現例数 ( 第 II 相期 ) ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 鼻出血 2 (6) 1 (9) 1 (8) 低酸素症 2 (6) 2 (6) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 咽頭紅斑 2 (6) 2 (18) 発声障害 1 (3) 1 (8) しゃっくり 1 (3) 1 (8) 間質性肺疾患 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 咽喉頭疼痛 1 (3) 1 (9) 肺出血 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 肺水腫 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 上気道の炎症 1 (3) 1 (8) 咽喉頭不快感 1 (3) 1 (8) 皮膚及び皮下組織障害 21 (58) 2 (6) 6 (50) 1 (8) 6 (55) 1 (9) 9 (69) 発疹 13 (36) 1 (3) 2 (17) 1 (8) 3 (27) 8 (62) 紅斑 5 (14) 2 (17) 3 (23) 点状出血 3 (8) 1 (3) 1 (8) 2 (18) 1 (9) そう痒症 3 (8) 1 (8) 2 (15) 皮膚剥脱 3 (8) 1 (8) 1 (9) 1 (8) ざ瘡 2 (6) 1 (8) 1 (9) 脱毛症 2 (6) 2 (17) 湿疹 2 (6) 1 (8) 1 (9) 紫斑 2 (6) 2 (18) 皮膚嚢腫 1 (3) 1 (9) 皮膚乾燥 1 (3) 1 (8) 皮脂欠乏性湿疹 1 (3) 1 (8) 皮下出血 1 (3) 1 (8) 紅色汗疹 1 (3) 1 (8) 多汗症 1 (3) 1 (8) 爪の障害 1 (3) 1 (8) 丘疹 1 (3) 1 (8) 皮膚肥厚 1 (3) 1 (8) 顔面腫脹 1 (3) 1 (9) 蕁麻疹 1 (3) 1 (9) 色素沈着障害 1 (3) 1 (8) 血管障害 6 (17) 2 (17) 3 (27) 1 (8) 高血圧 3 (8) 2 (17) 1 (9) 低血圧 3 (8) 1 (8) 1 (9) 1 (8) ほてり 1 (3) 1 (9)

235 ダサチニブ水和物 Study CA Page 235 表 : 臨床検査値異常変動発現例数 ( 第 I 相期 + 延長投与期 ) 発現例数 (%) N = 18 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 異常変動名 (PT)* G1 G3 発現例数 18 (100) 15 (83) 内分泌検査 ( 性ホルモン検査を含む ) 1 (6) 血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (6) 酵素検査 NEC 15 (83) 2 (11) CK 増加 12 (67) 1 (6) LDH 増加 12 (67) 2 (11) ALP 増加 2 (11) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 17 (94) 13 (72) ヘマトクリット減少 13 (72) 4 (22) ヘモグロビン減少 13 (72) 4 (22) 好中球数減少 13 (72) 7 (39) 血小板数減少 13 (72) 7 (39) 赤血球数減少 12 (67) 4 (22) リンパ球数減少 11 (61) 7 (39) 白血球数減少 11 (61) 4 (22) CD4 リンパ球減少 8 (44) 1 (6) 網状赤血球数減少 4 (22) 白血球数増加 3 (17) 1 (6) 好中球数増加 1 (6) 網状赤血球数増加 1 (6) 血小板数増加 1 (6) 網状赤血球百分率増加 1 (6) CD4 リンパ球増加 1 (6) 肝胆道系検査 11 (61) 3 (17) ALT 増加 10 (56) 2 (11) AST 増加 9 (50) 1 (6) γ-gtp 増加 6 (33) 尿中ウロビリン陽性 2 (11) 代謝 栄養学的及び血液ガス検査 4 (22) 3 (17) 血中尿酸増加 3 (17) 2 (11) 血中ブドウ糖増加 1 (6) 1 (6) 尿中ケトン体陽性 1 (6) 蛋白及び化学的検査 NEC 3 (17) C- 反応性蛋白増加 2 (11) 血中アルブミン減少 1 (6) 総蛋白減少 1 (6) 腎尿路系検査及び尿検査 5 (28) 1 (6) 尿中血陽性 3 (17) 尿中蛋白陽性 2 (11) 血中クレアチニン増加 1 (6) 1 (6) 血中尿素増加 1 (6) 尿蛋白 1 (6) 水分 電解質及び無機質検査 7 (39) 3 (17) 血中リン減少 5 (28) 2 (11) 血中クロール増加 2 (11) 1 (6) 血中カリウム減少 2 (11) * 臨床検査項目名には一部略号を用いた

236 ダサチニブ水和物 Study CA Page 236 表 : 臨床検査値異常変動発現例数 ( 第 II 相期 ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 異常変動名 (PT)* G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 36 (100) 31 (86) 12 (100) 9 (75) 11 (100) 10 (91) 13 (100) 12 (92) 酵素検査 NEC 28 (78) 4 (11) 12 (100) 8 (73) 1 (9) 8 (62) 3 (23) LDH 増加 20 (56) 4 (11) 8 (67) 6 (55) 1 (9) 6 (46) 3 (23) CK 増加 15 (42) 6 (50) 4 (36) 5 (38) ALP 増加 12 (33) 4 (33) 2 (18) 6 (46) CK 減少 1 (3) 1 (8) 消化管検査 2 (6) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 血中アミラーゼ増加 2 (6) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 35 (97) 30 (83) 12 (100) 9 (75) 11 (100) 10 (91) 12 (92) 11 (85) 血小板数減少 30 (83) 24 (67) 10 (83) 8 (67) 10 (91) 8 (73) 10 (77) 8 (62) 好中球数減少 27 (75) 26 (72) 7 (58) 7 (58) 10 (91) 9 (82) 10 (77) 10 (77) 白血球数減少 26 (72) 20 (56) 9 (75) 4 (33) 7 (64) 6 (55) 10 (77) 10 (77) リンパ球数減少 21 (58) 12 (33) 4 (33) 2 (17) 7 (64) 3 (27) 10 (77) 7 (54) ヘモグロビン減少 12 (33) 7 (19) 4 (33) 1 (8) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 4 (31) 赤血球数減少 12 (33) 5 (14) 4 (33) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 3 (23) ヘマトクリット減少 11 (31) 7 (19) 3 (25) 1 (8) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 4 (31) 白血球数増加 7 (19) 3 (8) 2 (17) 2 (18) 1 (9) 3 (23) 2 (15) CD4 リンパ球減少 5 (14) 2 (6) 2 (17) 2 (18) 1 (9) 1 (8) 1 (8) PT 延長 3 (8) 1 (8) 2 (15) 網状赤血球数減少 3 (8) 1 (3) 1 (8) 1 (9) 1 (9) 1 (8) CD4 リンパ球増加 3 (8) 2 (17) 1 (9) APTT 延長 2 (6) 2 (15) 網状赤血球数増加 2 (6) 2 (17) 好酸球数増加 1 (3) 1 (8) INR 増加 1 (3) 1 (8) リンパ球数増加 1 (3) 1 (9) 単球数減少 1 (3) 1 (8) PT 短縮 1 (3) 1 (8) 後骨髄球数増加 1 (3) 1 (8) 骨髄芽球数増加 1 (3) 1 (9) 前骨髄球数増加 1 (3) 1 (8) 骨髄球数増加 1 (3) 1 (8) 肝胆道系検査 25 (69) 6 (17) 8 (67) 2 (17) 7 (64) 10 (77) 4 (31) AST 増加 22 (61) 4 (11) 8 (67) 4 (36) 10 (77) 4 (31) ALT 増加 19 (53) 2 (6) 7 (58) 1 (8) 4 (36) 8 (62) 1 (8) γ-gtp 増加 13 (36) 2 (6) 5 (42) 1 (8) 2 (18) 6 (46) 1 (8) 尿中ウロビリン陽性 4 (11) 2 (18) 2 (15) 血中ビリルビン増加 2 (6) 2 (15) 代謝 栄養学的及び血液ガス検査 10 (28) 2 (6) 4 (36) 1 (9) 6 (46) 1 (8) 血中尿酸増加 6 (17) 1 (3) 2 (18) 4 (31) 1 (8) 血中尿酸減少 2 (6) 2 (15) BNP 上昇 2 (6) 2 (18) 酸素飽和度低下 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 蛋白及び化学的検査 NEC 18 (50) 1 (3) 3 (25) 8 (73) 7 (54) 1 (8) 血中アルブミン減少 15 (42) 3 (25) 5 (45) 7 (54) 総蛋白減少 12 (33) 3 (25) 5 (45) 4 (31) C- 反応性蛋白増加 5 (14) 1 (3) 1 (8) 3 (27) 1 (8) 1 (8)

237 ダサチニブ水和物 Study CA Page 237 表 : 臨床検査値異常変動発現例数 ( 第 II 相期 ) ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 異常変動名 (PT)* G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 腎尿路系検査及び尿検査 19 (53) 1 (3) 5 (42) 5 (45) 9 (69) 1 (8) 尿中血陽性 8 (22) 1 (3) 2 (17) 2 (18) 4 (31) 1 (8) 尿蛋白 7 (19) 1 (8) 3 (27) 3 (23) 尿中蛋白陽性 6 (17) 2 (17) 2 (18) 2 (15) 血中クレアチニン増加 5 (14) 1 (8) 4 (31) 血中尿素増加 5 (14) 1 (8) 1 (9) 3 (23) 尿中ブドウ糖陽性 2 (6) 2 (15) 水分 電解質及び無機質検査 15 (42) 7 (19) 4 (33) 1 (8) 5 (45) 3 (27) 6 (46) 3 (23) 血中リン減少 11 (31) 3 (8) 4 (33) 1 (8) 4 (36) 1 (9) 3 (23) 1 (8) 血中マグネシウム増加 3 (8) 2 (6) 1 (8) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 血中カリウム減少 3 (8) 2 (6) 2 (18) 2 (18) 1 (8) 血中カリウム増加 3 (8) 2 (6) 1 (9) 1 (9) 2 (15) 1 (8) 血中カルシウム減少 2 (6) 1 (8) 1 (8) 血中クロール減少 1 (3) 1 (9) 血中ナトリウム減少 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) * 臨床検査項目名には一部略号を用いた 比較的頻度が高かった自他覚的有害事象 (20% 以上 ) は 第 I 相期 + 延長投与期では 鼻咽頭炎 9 例 (50%) 下痢 及び 頭痛 各 8 例 (44%) 浮腫 及び 発熱 各 7 例 (39%) 発疹 6 例 (33%) 悪心 倦怠感 筋痛 咳嗽 及び 皮下出血 各 5 例 (28%) 便秘 疼痛 体重減少 食欲不振 胸水 及び ざ瘡 各 4 例 (22%) であり 第 II 相期では 貧血 17 例 (47%) 下痢 及び 頭痛 各 14 例 (39%) 倦怠感 発熱 体重増加 及び 発疹 各 13 例 (36%) 浮腫 及び 胸水 各 10 例 (28%) 眼瞼浮腫 便秘 及び 悪心 各 8 例 (22%) であった Grade 3 以上の自他覚的有害事象は第 I 相期 + 延長投与期の 5 例 (28%) 及び第 II 相期の 25 例 (69%) で認められ 主として第 II 相期の 貧血 11 例 (31%) 等であった 臨床検査値異常変動は 第 I 相期 + 延長投与期及び第 II 相期のいずれも全例に認められ 第 I 相期 + 延長投与期の 15 例 (83%) 及び第 II 相期の 31 例 (86%) では Grade 3 以上であった 因果関係の否定できない自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 治験薬投与との因果関係の否定できない有害事象の発現例数について 自他覚的有害事象及び臨床検査値異常変動別に表 から表 に示す

238 ダサチニブ水和物 Study CA Page 238 表 : 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( 第 I 相期 + 延長投与期 ) 発現例数 (%) N = 18 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 発現例数 18 (100) 3 (17) 血液及びリンパ系障害 4 (22) 2 (11) 貧血 1 (6) 播種性血管内凝固 1 (6) 発熱性好中球減少症 1 (6) 1 (6) 白血球減少症 1 (6) 1 (6) 好中球減少症 1 (6) 1 (6) 血小板減少症 1 (6) 1 (6) 心臓障害 1 (6) 不整脈 1 (6) 第一度房室ブロック 1 (6) 内分泌障害 1 (6) 甲状腺機能低下症 1 (6) 眼障害 3 (17) 結膜出血 2 (11) 眼瞼浮腫 1 (6) 羞明 1 (6) 胃腸障害 11 (61) 下痢 6 (33) 悪心 4 (22) 便秘 3 (17) 腹部膨満 2 (11) 下腹部痛 2 (11) 上腹部痛 2 (11) 口唇炎 2 (11) 痔核 2 (11) 胃不快感 2 (11) 口内炎 2 (11) 異常便 1 (6) 口内乾燥 1 (6) 胃腸出血 1 (6) 歯肉出血 1 (6) 歯肉腫脹 1 (6) 口唇乾燥 1 (6) 嘔吐 1 (6) 口の感覚鈍麻 1 (6) 全身障害及び投与局所様態 11 (61) 浮腫 7 (39) 倦怠感 5 (28) 発熱 5 (28) 疼痛 4 (22) 胸部不快感 2 (11) 胸痛 1 (6) 顔面浮腫 1 (6) 疲労 1 (6) 末梢性浮腫 1 (6) 口渇 1 (6) 発現例数 (%) N = 18 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 感染症及び寄生虫症 8 (44) 2 (11) 鼻咽頭炎 2 (11) 眼感染 1 (6) 毛包炎 1 (6) 感染 1 (6) 1 (6) インフルエンザ 1 (6) 咽頭炎 1 (6) 肺炎 1 (6) 1 (6) 腟カンジダ症 1 (6) 臨床検査 6 (33) 体重減少 3 (17) 心電図 QT 補正間隔延長 2 (11) 体重増加 2 (11) 代謝及び栄養障害 4 (22) 1 (6) 食欲不振 4 (22) 脱水 1 (6) 高リン酸塩血症 1 (6) 低アルブミン血症 1 (6) 1 (6) 低カルシウム血症 1 (6) 1 (6) 低マグネシウム血症 1 (6) 低ナトリウム血症 1 (6) 1 (6) 低リン酸血症 1 (6) 低蛋白血症 1 (6) 1 (6) 筋骨格系及び結合組織障害 8 (44) 筋痛 3 (17) 関節痛 2 (11) 背部痛 2 (11) 四肢痛 2 (11) 側腹部痛 1 (6) 関節腫脹 1 (6) 骨関節炎 1 (6) 滑液嚢腫 1 (6) 筋骨格硬直 1 (6) 腱痛 1 (6) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 1 (6) 1 (6) 腫瘍崩壊症候群 1 (6) 1 (6) 神経系障害 10 (56) 頭痛 8 (44) 浮動性めまい 2 (11) 味覚異常 2 (11) 感覚鈍麻 2 (11) 振戦 1 (6) 精神障害 2 (11) 不眠症 2 (11) 抑うつ気分 1 (6)

239 ダサチニブ水和物 Study CA Page 239 ( つづき ) 発現例数 (%) N = 18 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 腎及び尿路障害 2 (11) 1 (6) 血尿 1 (6) 夜間頻尿 1 (6) 急性腎不全 1 (6) 1 (6) 生殖系及び乳房障害 4 (22) 女性化乳房 3 (17) 月経困難症 1 (6) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 10 (56) 1 (6) 咳嗽 4 (22) 胸水 4 (22) 1 (6) 呼吸困難 2 (11) 鼻出血 2 (11) 労作性呼吸困難 1 (6) 低酸素症 1 (6) 1 (6) 咽頭浮腫 1 (6) 咽喉頭疼痛 1 (6) 発現例数 (%) N = 18 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 湿性咳嗽 1 (6) 鼻漏 1 (6) 上気道の炎症 1 (6) 痰貯留 1 (6) 皮膚及び皮下組織障害 11 (61) 発疹 6 (33) 皮下出血 4 (22) ざ瘡 3 (17) 点状出血 2 (11) そう痒症 2 (11) 丘疹 2 (11) 皮膚剥脱 1 (6) 全身性そう痒症 1 (6) 血管障害 1 (6) ほてり 1 (6) 表 : 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( 第 II 相期 ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 35 (97) 23 (64) 11 (92) 8 (67) 11 (100) 7 (64) 13 (100) 8 (62) 血液及びリンパ系障害 21 (58) 17 (47) 7 (58) 5 (42) 6 (55) 5 (45) 8 (62) 7 (54) 貧血 16 (44) 10 (28) 7 (58) 4 (33) 4 (36) 3 (27) 5 (38) 3 (23) 発熱性好中球減少症 5 (14) 5 (14) 2 (18) 2 (18) 3 (23) 3 (23) 播種性血管内凝固 2 (6) 2 (6) 2 (15) 2 (15) 好中球減少症 2 (6) 2 (6) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 血小板減少症 2 (6) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 白血球減少症 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 出血性素因 1 (3) 1 (8) 心臓障害 10 (28) 3 (25) 5 (45) 2 (15) 心拡大 3 (8) 1 (8) 2 (18) 動悸 3 (8) 1 (8) 1 (9) 1 (8) 心嚢液貯留 2 (6) 2 (18) 頻脈 2 (6) 1 (8) 1 (8) 大動脈弁閉鎖不全症 1 (3) 1 (8) 心不全 1 (3) 1 (9) 僧帽弁閉鎖不全症 1 (3) 1 (8) 洞性徐脈 1 (3) 1 (9) 上室性期外収縮 1 (3) 1 (9) 心室性期外収縮 1 (3) 1 (9) 左室肥大 1 (3) 1 (8) 耳及び迷路障害 1 (3) 1 (8) 耳不快感 1 (3) 1 (8)

240 ダサチニブ水和物 Study CA Page 240 表 : 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( 第 II 相期 ) ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 眼障害 12 (33) 4 (33) 3 (27) 5 (38) 眼瞼浮腫 8 (22) 4 (33) 2 (18) 2 (15) 霧視 3 (8) 1 (8) 2 (15) 結膜出血 2 (6) 1 (9) 1 (8) 角膜炎 1 (3) 1 (9) 眼球乾燥 1 (3) 1 (8) 結膜充血 1 (3) 1 (9) 胃腸障害 25 (69) 2 (6) 8 (67) 1 (8) 6 (55) 11 (85) 1 (8) 下痢 12 (33) 1 (3) 5 (42) 1 (8) 2 (18) 5 (38) 便秘 8 (22) 3 (27) 5 (38) 悪心 7 (19) 1 (8) 2 (18) 4 (31) 口内炎 5 (14) 2 (17) 1 (9) 2 (15) 嘔吐 5 (14) 1 (8) 3 (27) 1 (8) 腹部膨満 3 (8) 1 (8) 2 (18) 腹痛 2 (6) 1 (8) 1 (8) 口唇炎 2 (6) 1 (9) 1 (8) 胃腸出血 2 (6) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 歯肉炎 2 (6) 2 (18) 上腹部痛 1 (3) 1 (8) 異常便 1 (3) 1 (8) 腹水 1 (3) 1 (9) 変色便 1 (3) 1 (8) 胃炎 1 (3) 1 (8) 歯肉出血 1 (3) 1 (8) 痔核 1 (3) 1 (9) 口唇水疱 1 (3) 1 (8) 心窩部不快感 1 (3) 1 (9) 全身障害及び投与局所様態 24 (67) 2 (6) 6 (50) 1 (8) 7 (64) 11 (85) 1 (8) 発熱 13 (36) 3 (25) 4 (36) 6 (46) 倦怠感 11 (31) 2 (17) 5 (45) 4 (31) 浮腫 10 (28) 2 (17) 1 (9) 7 (54) 末梢性浮腫 4 (11) 2 (17) 2 (18) 顔面浮腫 3 (8) 1 (8) 2 (18) 胸痛 2 (6) 1 (9) 1 (8) 悪寒 2 (6) 2 (15) 疲労 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 熱感 1 (3) 1 (8) 疼痛 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 腫脹 1 (3) 1 (8) カテーテル留置部位出血 1 (3) 1 (8) 肝胆道系障害 1 (3) 1 (9) 胆嚢炎 1 (3) 1 (9) 免疫系障害 2 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 移植片対宿主病 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 過敏症 1 (3) 1 (9)

241 ダサチニブ水和物 Study CA Page 241 表 : 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( 第 II 相期 ) ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 感染症及び寄生虫症 12 (33) 4 (11) 4 (33) 1 (8) 3 (27) 1 (9) 5 (38) 2 (15) 感染 2 (6) 2 (6) 1 (8) 1 (8) 1 (9) 1 (9) 鼻咽頭炎 2 (6) 1 (8) 1 (9) 咽頭炎 2 (6) 2 (15) 気管支炎 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 膀胱炎 1 (3) 1 (8) サイトメガロウイルス感染 1 (3) 1 (9) 毛包炎 1 (3) 1 (8) 胃腸炎 1 (3) 1 (8) 単純ヘルペス 1 (3) 1 (9) 肺炎 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 敗血症 1 (3) 1 (8) 口腔ヘルペス 1 (3) 1 (9) 臨床検査 23 (64) 1 (3) 7 (58) 8 (73) 1 (9) 8 (62) 体重増加 12 (33) 3 (25) 5 (45) 4 (31) 肝機能検査異常 4 (11) 1 (3) 2 (17) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 体重減少 4 (11) 2 (18) 2 (15) 尿沈渣異常 4 (11) 2 (17) 1 (9) 1 (8) 心電図 QT 補正間隔延長 2 (6) 1 (9) 1 (8) フィブリン分解産物増加 1 (3) 1 (9) 肝酵素上昇 1 (3) 1 (8) 潜血 1 (3) 1 (8) 肝酵素異常 1 (3) 1 (8) 代謝及び栄養障害 11 (31) 3 (8) 2 (17) 4 (36) 1 (9) 5 (38) 2 (15) 食欲不振 6 (17) 2 (18) 4 (31) 低リン酸血症 3 (8) 3 (8) 1 (9) 1 (9) 2 (15) 2 (15) 食欲減退 3 (8) 2 (17) 1 (8) 体液貯留 1 (3) 1 (9) 低カリウム血症 1 (3) 1 (9) 筋骨格系及び結合組織障害 12 (33) 1 (3) 5 (42) 1 (8) 2 (18) 5 (38) 筋痛 5 (14) 3 (25) 1 (9) 1 (8) 関節痛 4 (11) 2 (17) 1 (9) 1 (8) 四肢痛 4 (11) 1 (3) 2 (17) 1 (8) 1 (9) 1 (8) 背部痛 2 (6) 2 (15) 筋力低下 1 (3) 1 (9) 筋骨格硬直 1 (3) 1 (8) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 3 (8) 3 (8) 1 (9) 1 (9) 2 (15) 2 (15) 腫瘍崩壊症候群 2 (6) 2 (6) 2 (15) 2 (15) 腫瘍熱 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 神経系障害 16 (44) 3 (25) 4 (36) 9 (69) 頭痛 14 (39) 3 (25) 2 (18) 9 (69) 味覚異常 2 (6) 1 (8) 1 (8) 浮動性めまい 1 (3) 1 (9) 意識消失 1 (3) 1 (9) 傾眠 1 (3) 1 (8) 肋間神経痛 1 (3) 1 (8)

242 ダサチニブ水和物 Study CA Page 242 表 : 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( 第 II 相期 ) ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 / 急性期 CML Ph+ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 器官分類 (SOC) 最異常 Grade 症状名 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 精神障害 1 (3) 1 (8) 不眠症 1 (3) 1 (8) 腎及び尿路障害 3 (8) 1 (8) 2 (15) 血尿 2 (6) 1 (8) 1 (8) 蛋白尿 1 (3) 1 (8) 生殖系及び乳房障害 1 (3) 1 (8) 乳房痛 1 (3) 1 (8) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 18 (50) 4 (11) 5 (42) 6 (55) 3 (27) 7 (54) 1 (8) 胸水 10 (28) 2 (17) 4 (36) 4 (31) 咳嗽 6 (17) 1 (8) 2 (18) 3 (23) 呼吸困難 2 (6) 2 (17) 鼻出血 2 (6) 1 (9) 1 (8) 低酸素症 2 (6) 2 (6) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 発声障害 1 (3) 1 (8) 間質性肺疾患 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 咽喉頭疼痛 1 (3) 1 (9) 肺出血 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 肺水腫 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 上気道の炎症 1 (3) 1 (8) 咽頭紅斑 1 (3) 1 (9) 咽喉頭不快感 1 (3) 1 (8) 皮膚及び皮下組織障害 19 (53) 2 (6) 6 (50) 1 (8) 5 (45) 1 (9) 8 (62) 発疹 11 (31) 1 (3) 2 (17) 1 (8) 2 (18) 7 (54) 紅斑 3 (8) 2 (17) 1 (8) 点状出血 3 (8) 1 (3) 1 (8) 2 (18) 1 (9) ざ瘡 2 (6) 1 (8) 1 (9) 脱毛症 2 (6) 2 (17) 湿疹 2 (6) 1 (8) 1 (9) そう痒症 2 (6) 1 (8) 1 (8) 紫斑 2 (6) 2 (18) 皮膚乾燥 1 (3) 1 (8) 皮下出血 1 (3) 1 (8) 多汗症 1 (3) 1 (8) 爪の障害 1 (3) 1 (8) 丘疹 1 (3) 1 (8) 皮膚剥脱 1 (3) 1 (9) 皮膚肥厚 1 (3) 1 (8) 顔面腫脹 1 (3) 1 (9) 血管障害 4 (11) 1 (8) 2 (18) 1 (8) 低血圧 3 (8) 1 (8) 1 (9) 1 (8) 高血圧 2 (6) 1 (8) 1 (9)

243 ダサチニブ水和物 Study CA Page 243 表 : 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 発現例数 ( 第 I 相期 + 延長投与期 ) 高位グループ用語 (HLGT) 発現例数 (%) N = 18 最異常 Grade 異常変動名 (PT)* G1 G3 発現例数 18 (100) 14 (78) 内分泌検査 ( 性ホルモン検査を含む ) 1 (6) 血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (6) 酵素検査 NEC 12 (67) 1 (6) LDH 増加 11 (61) 1 (6) CK 増加 8 (44) 1 (6) ALP 増加 2 (11) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 17 (94) 12 (67) ヘマトクリット減少 13 (72) 4 (22) ヘモグロビン減少 13 (72) 4 (22) 好中球数減少 13 (72) 7 (39) 血小板数減少 13 (72) 7 (39) 赤血球数減少 12 (67) 4 (22) 白血球数減少 11 (61) 4 (22) リンパ球数減少 10 (56) 6 (33) CD4 リンパ球減少 7 (39) 1 (6) 網状赤血球数減少 4 (22) 白血球数増加 2 (11) 好中球数増加 1 (6) 網状赤血球数増加 1 (6) 血小板数増加 1 (6) 網状赤血球百分率増加 1 (6) CD4 リンパ球増加 1 (6) ( つづき ) 発現例数 (%) N = 18 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 異常変動名 (PT)* G1 G3 肝胆道系検査 10 (56) 3 (17) ALT 増加 10 (56) 2 (11) AST 増加 9 (50) 1 (6) γ-gtp 増加 6 (33) 尿中ウロビリン陽性 1 (6) 代謝 栄養学的及び血液ガス検査 2 (11) 1 (6) 血中尿酸増加 2 (11) 1 (6) 蛋白及び化学的検査 NEC 1 (6) 血中アルブミン減少 1 (6) 総蛋白減少 1 (6) 腎尿路系検査及び尿検査 4 (22) 1 (6) 尿中血陽性 3 (17) 血中クレアチニン増加 1 (6) 1 (6) 尿蛋白 1 (6) 尿中蛋白陽性 1 (6) 水分 電解質及び無機質検査 6 (33) 2 (11) 血中リン減少 5 (28) 2 (11) 血中カリウム減少 2 (11) 血中クロール増加 1 (6) 表 : 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 発現例数 ( 第 II 相期 ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 移行期 / 急性期 CML Ph+ ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 異常変動名 (PT)* G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 36 (100) 31 (86) 12 (100) 9 (75) 11 (100) 10 (91) 13 (100) 12 (92) 酵素検査 NEC 24 (67) 2 (6) 11 (92) 6 (55) 7 (54) 2 (15) LDH 増加 18 (50) 2 (6) 8 (67) 5 (45) 5 (38) 2 (15) CK 増加 13 (36) 5 (42) 3 (27) 5 (38) ALP 増加 11 (31) 4 (33) 2 (18) 5 (38) CK 減少 1 (3) 1 (8) 消化管検査 1 (3) 1 (8) 血中アミラーゼ増加 1 (3) 1 (8) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 34 (94) 29 (81) 12 (100) 9 (75) 10 (91) 9 (82) 12 (92) 11 (85) 血小板数減少 29 (81) 23 (64) 10 (83) 8 (67) 9 (82) 7 (64) 10 (77) 8 (62) 好中球数減少 26 (72) 25 (69) 7 (58) 7 (58) 9 (82) 8 (73) 10 (77) 10 (77) 白血球数減少 25 (69) 19 (53) 9 (75) 4 (33) 6 (55) 5 (45) 10 (77) 10 (77) リンパ球数減少 20 (56) 11 (31) 4 (33) 2 (17) 6 (55) 2 (18) 10 (77) 7 (54) ヘモグロビン減少 12 (33) 7 (19) 4 (33) 1 (8) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 4 (31) 赤血球数減少 12 (33) 5 (14) 4 (33) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 3 (23) ヘマトクリット減少 11 (31) 7 (19) 3 (25) 1 (8) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 4 (31)

244 ダサチニブ水和物 Study CA Page 244 表 : 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 発現例数 ( 第 II 相期 ) ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 移行期 / 急性期 CML Ph+ ALL N = 36 N = 12 N = 11 N = 13 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 異常変動名 (PT)* G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 CD4 リンパ球減少 5 (14) 2 (6) 2 (17) 2 (18) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 網状赤血球数減少 3 (8) 1 (3) 1 (8) 1 (9) 1 (9) 1 (8) CD4 リンパ球増加 3 (8) 2 (17) 1 (9) PT 延長 2 (6) 1 (8) 1 (8) 網状赤血球数増加 2 (6) 2 (17) APTT 延長 1 (3) 1 (8) 好酸球数増加 1 (3) 1 (8) INR 増加 1 (3) 1 (8) リンパ球数増加 1 (3) 1 (9) 単球数減少 1 (3) 1 (8) PT 短縮 1 (3) 1 (8) 白血球数増加 1 (3) 1 (8) 肝胆道系検査 24 (67) 4 (11) 7 (58) 1 (8) 7 (64) 10 (77) 3 (23) AST 増加 20 (56) 3 (8) 7 (58) 4 (36) 9 (69) 3 (23) ALT 増加 17 (47) 6 (50) 4 (36) 7 (54) γ-gtp 増加 11 (31) 1 (3) 4 (33) 1 (8) 2 (18) 5 (38) 尿中ウロビリン陽性 4 (11) 2 (18) 2 (15) 血中ビリルビン増加 2 (6) 2 (15) 代謝 栄養学的及び血液ガス検査 8 (22) 2 (6) 4 (36) 1 (9) 4 (31) 1 (8) 血中尿酸増加 6 (17) 1 (3) 2 (18) 4 (31) 1 (8) BNP 上昇 2 (6) 2 (18) 酸素飽和度低下 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 蛋白及び化学的検査 NEC 16 (44) 3 (25) 7 (64) 6 (46) 血中アルブミン減少 14 (39) 3 (25) 5 (45) 6 (46) 総蛋白減少 11 (31) 3 (25) 4 (36) 4 (31) C- 反応性蛋白増加 4 (11) 1 (8) 2 (18) 1 (8) 腎尿路系検査及び尿検査 16 (44) 1 (3) 4 (33) 4 (36) 8 (62) 1 (8) 尿中血陽性 7 (19) 1 (3) 2 (17) 1 (9) 4 (31) 1 (8) 尿蛋白 6 (17) 3 (27) 3 (23) 尿中蛋白陽性 5 (14) 2 (17) 1 (9) 2 (15) 血中尿素増加 3 (8) 1 (8) 2 (15) 血中クレアチニン増加 2 (6) 1 (8) 1 (8) 尿中ブドウ糖陽性 1 (3) 1 (8) 水分 電解質及び無機質検査 15 (42) 6 (17) 4 (33) 1 (8) 5 (45) 2 (18) 6 (46) 3 (23) 血中リン減少 11 (31) 3 (8) 4 (33) 1 (8) 4 (36) 1 (9) 3 (23) 1 (8) 血中カルシウム減少 2 (6) 1 (8) 1 (8) 血中マグネシウム増加 2 (6) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 血中カリウム減少 2 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 血中クロール減少 1 (3) 1 (9) 血中カリウム増加 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 血中ナトリウム減少 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 治験薬投与との因果関係の否定できない自他覚的有害事象 ( 副作用 ) は 第 I 相期 (4 週間 ) では 18 例中 17 例 (94%) に認められ うち 2 例 (11%) は Grade 3 以上であった 第 I 相期 + 延

245 ダサチニブ水和物 Study CA Page 245 長投与期では自他覚的副作用は 18 例中 18 例 (100%) に認められ うち 3 例 (17%) が Grade 3 以上であった 第 II 相期では自他覚的副作用は 36 例中 35 例 (97%) に認められ うち 23 例 (64%) が Grade 3 以上であった 比較的頻度が高かった自他覚的有害事象 ( 副作用 )(20% 以上 ) は 第 I 相期では 浮腫 及び 頭痛 各 6 例 (33%) 及び 発疹 4 例 (22%) であり 第 I 相期 + 延長投与期では 頭痛 8 例 (44%) 浮腫 7 例 (39%) 下痢 及び 発疹 各 6 例 (33%) 倦怠感 5 例 (28%) 及び 発熱 各 5 例 (28%) 悪心 疼痛 食欲不振 咳嗽 胸水 及び 皮下出血 各 4 例 (22%) 及び第 II 相期では 貧血 16 例 (44%) 頭痛 14 例 (39%) 発熱 13 例 (36%) 下痢 及び 体重増加 各 12 例 (33%) 倦怠感 及び 発疹 11 例 (31%) 浮腫 及び 胸水 各 10 例 (28%) 眼瞼浮腫 及び 便秘 各 8 例 (22%) であった Grade 3 以上の自他覚的副作用は第 I 相期の 2 例 (11%) 第 I 相期 + 延長投与期の 3 例 (17%) 及び第 II 相期の 23 例 (64%) で認められた 主として第 II 相期における 貧血 10 例 (28%) 及び 発熱性好中球減少症 5 例 (14%) であった 治験薬投与との因果関係の否定できない臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) は 第 I 相期では 18 例中 17 例 (94%) に認められ うち 12 例 (67%) は Grade 3 以上であった 第 I 相期 + 延長投与期及び第 II 相期では全例に認められ 第 I 相期 + 延長投与期の 14 例 (78%) 及び第 II 相期の 31 例 (86%) が Grade 3 以上であった 比較的頻度が高かった臨床検査値異常変動 ( 副作用 )(50% 以上 ) は第 I 相期では ヘマトクリット減少 及び ヘモグロビン減少 各 12 例 (67%) 赤血球数減少 11 例 (61%) 血小板数減少 及び アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 各 10 例 (56%) 及び 血中乳酸脱水素酵素増加 9 例 (50%) であった 第 I 相期 + 延長投与期では ヘマトクリット減少 ヘモグロビン減少 好中球数減少 及び 血小板数減少 各 13 例 (72%) 赤血球数減少 12 例 ( 67%) 白血球減少症 及び 血中乳酸脱水素酵素増加 各 11 例 (61%) リンパ球数減少 及び アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 各 10 例 (56%) 及び アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 9 例 (50%) であった 第 II 相期では 血小板数減少 29 例 (81%) 好中球数減少 26 例 (72%) 白血球数減少 25 例 (69%) リンパ球数減少 及び アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 各 20 例 (56%) 及び 血中乳酸脱水素酵素増加 18 例 (50%) であった Grade 3 以上の臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) は第 I 相期 + 延長投与期の 14 例 (78%) 及び第 II 相期の 31 例 (86%) で認められた 第 I 相期 + 延長投与期では主として 好中球数減少 及び 血小板減少 各 7 例 (39%) リンパ球数減少 6 例 (33%) ヘマトクリット減少 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 及び 白血球数減少 各 4 例 (22%) であり 第 II 相期では 好中球数減少 25 例 (69%) 血小板数減少 23 例 (64%) 白血球数減少 19 例 (53%) 及び リンパ球数減少 11 例 (31%) 等であり いずれも血液毒性であった 重篤な有害事象 重篤な有害事象を表 及び表 に示す

246 ダサチニブ水和物 Study CA Page 246 表 : 重篤な自他覚的有害事象 第 II 相期第 I 相期器官分類 (SOC) 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL 症状名 (PT) N=18 N=12 N=11 N=13 発現例数 5 (28) 0 5 (45) 5 (38) 血液及びリンパ系障害 1 (6) 2 (18) 1 (8) 白血球減少症 1 (6) 好中球減少症 1 (6) 血小板減少症 1 (6) 発熱性好中球減少症 2 (18) 播種性血管内凝固 1 (8) 感染症及び寄生虫症 3 (17) 1 (9) 1 (8) 肛門周囲膿瘍 1 (6) 肺炎 1 (6) 1 (9) 1 (8) 感染性腸炎 1 (6) 傷害 中毒及び処置合併症 1 (6) 挫傷 1 (6) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 1 (6) 2 (15) 腫瘍崩壊症候群 1 (6) 1 (8) 再発急性リンパ性白血病 1 (8) 神経系障害 1 (6) 1 (8) 脳出血 1 (6) 1 (8) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 1 (6) 3 (27) 1 (8) 上気道の炎症 1 (6) 低酸素症 1 (8) 肺出血 1 (8) 間質性肺疾患 1 (9) 胸水 1 (9) 肺水腫 1 (9) 胃腸障害 1 (8) 胃腸出血 1 (8) 全身障害及び投与局所様態 1 (8) 発熱 1 (8) 表 : 重篤な臨床検査値異常変動 第 II 相期第 I 相期器官分類 (SOC) 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL 症状名 (PT) N=18 N=12 N=11 N=13 発現例数 1 (6) 2 (17) 0 1 (8) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 1 (6) 2 (17) 1 (8) 血小板数減少 1 (6) 2 (17) 1 (8) ヘモグロビン減少 1 (8) 本治験における重篤な有害事象 ( 臨床検査値異常変動を含む ) は第 I 相期 + 延長投与期では 18 例中 6 例 (33%) また第 II 相期では 36 例中 12 例 (33%) で発現した 死亡に至った有害事象は 3 例で認められた うち 2 例 ( 第 I 相期 (1 回 50mg(1 日 2 回 ) 及び第 II 相期 (Ph+ALL) 各 1 例 ) は 脳出血 で これらはいずれも担当医師により治験薬投与との因果関係を否定された 残る

247 ダサチニブ水和物 Study CA Page 例 ( 第 II 相期 (Ph+ ALL)) は 肺炎 であり 治験薬投与との因果関係は あるかもしれない と判断された 治験薬投与との因果関係の否定できない肺炎の 1 例について 以下に記載する 症例 2206 肺炎 ( 第 Ⅱ 相期 /Ph+ ALL) 背景 : 49 歳 男 身長 168.2cm 体重 77.8kg PS 0 心電図正常 胸部 X 線正常既往歴 : 陰嚢水腫 鼡径ヘルニア 移植片対宿主病 虫垂炎 帯状疱疹 インフルエンザ 敗血症性ショック 副鼻腔炎 四肢膿瘍 腱炎 椎間板突出 白血病髄外浸潤 骨髄移植 (2 回 ) 合併症 : 角膜炎 涙液分泌低下 胆石症 ヘルペス後神経痛現病歴 : 6 年前 * に Ph+ ALL と診断される 既存の治療に対する治療抵抗性症例 20 年月日治験薬投与開始 (1 回 70mg(1 日 2 回 )) 白血球数 4,600/μL 好中球数 3,358/μL 5 日目 * 有害事象 血小板減少症 Grade 4( /μl) 発現 因果関係 あり 18 日目 * 有害事象 発熱 Grade 1(38 C) 発現 因果関係 たぶんあり 19 日目 * 有害事象 低酸素血症 Grade 3 発現 因果関係 たぶんあり 低酸素血症 のため夕より治験薬投与中断し 利尿薬投与 入院 同時に胸水 体重増加 浮腫が生じていることから低酸素血症は水分貯留によるものであると判断 21 日目 * 発熱 の回復を確認 24 日目 * 低酸素血症 の回復を確認 20 年 36 日目 * 朝より治験薬減量にて再開 (1 回 50mg(1 日 2 回 )) 有害事象 発熱 Grade 1 発現 因果関係 たぶんあり 発熱 のため夕より治験薬投与中断 37 日目 * 発熱 の回復を確認 39 日目 * 夕より治験薬投与再開 (1 回 50mg(1 日 2 回 )) 62 日目 * 有害事象 発熱 Grade 2 発現 因果関係 あるかもしれない 64 日目 * 有害事象 肺炎 Grade 5 発現 因果関係 あるかもしれない 夕より治験薬投与を中止 白血球数 3,000/μL 好中球数 2,430/μL 外来受診し 胸部 X 線にて胸水貯留 肺炎が疑われたため 入院 抗菌薬の点滴静注開始 65 日目 * 胸部 CT で多発性結節影 スリガラス影 両肺野浸潤影及び少量の胸水を認めた 画像診断等により治験責任医師により肺炎と診断された 喀痰細菌培養 抗酸菌培養及び PCR 検査 β-d グルカン検査 カリニ DNA 検査 マイコプラズマ検査ではいずれも起炎菌は同定されなかった 間質性肺炎の血清マーカーである KL-6 SP-D は測定されていない 本事象に対し CFPM MEPM MINO MCFG GCV ST 及び VCZ が投与されたが いずれも臨床的な有効性は得られなかった 66 日目 * 有害事象 低酸素血症 Grade 4 発現 因果関係 あるかもしれない 白血球数 1,600/μL 好中球数 1,328/μL 67 日目 * D-dimer 高値 (3.0μg/mL 施設基準値 1.0μg/mL) PT 延長 (67.6%) となる 68 日目 * 発熱 39 度以上 ステロイド投与開始 胸部 X 線では肺野陰影拡大し 酸素化不良 69 日目 * 体温 36 度台に回復 胸部 X 線陰影は不変 70 日目 * 真菌性感染症又は白血病浸潤を疑う所見に加え スリガラス影が増強しており びまん性肺胞障害の合併が疑われる所見を認めた この所見より急性肺障害に進展したと判断され ソルメルコート 1500 mg 及びエラスポール の投与が行われた 71 日目 * 有害事象 播種性血管内凝固 (DIC)Grade 4 及び 肺出血 Grade 4 発現 因果関係 あるかもしれない 酸素化不良 急性肺障害に対しエラスポールを投与するが 全身炎症反応増悪 肺出血 血痰が認められた D-dimer(175.3μg/mL) となる 血小板数 /μl 72 日目 * 肺出血進行 酸素化不良 (SpO 2 80 % 以下 ) 血小板数 /μl ICU 入室 血痰増加 肺炎 により死亡 担当医師コメント : 発熱 胸水貯留 血小板減少は 治験薬との因果関係ありと考える 治験薬投与中に認められた肺炎であり 治験薬との関連は完全に否定できない 71 日目 * 朝の採血時 :FBG 300 で 夕方の採血時 :FBG 121 と低下していることから DIC が発現したのは 71 日目 * と考える 肺炎に伴い DIC が発症したと考えられることから DIC の因果関係は肺炎と同様 関連あるかもしれないと判断する また肺出血は 血小板低値 肺炎 DIC に伴い発現していることから 同様に因果関係は 関連あるかもしれないと判断する 血液疾患に対する治療における感染症は起炎菌が特定できないことも稀ではなく また 同定が困難な病原性微生物 ( 真菌 ウイルス等 ) によることも多い 画像所見より本症例における肺障害は真菌等による感染症の肺炎と診断とした 鑑別疾患としては薬剤アレルギー性肺障害が挙げられる 71 日目 * に発現した低酸素血症は本薬による水分貯留によるものと考えられる * 新薬承認情報提供時に置き換え

248 ダサチニブ水和物 Study CA Page 248 また 有害事象のため投与中止に至った症例は 第 I 相期の 1 例 第 II 相期の移行期 急性期 CML の 2 例 Ph+ALL の 2 例の計 5 例 (9%) であった そのうち ダサチニブとの因果関係の否定できないものは 第 I 相期の 1 例 ( 肺炎 ) 移行期 急性期 CML の 1 例 ( 洞性徐脈 上室性期外収縮 心室性期外収縮 心不全 心電図 QT 補正間隔延長 ) 及び Ph+ALL の 1 例 ( 肺炎のため死亡 ) の 3 例であった 上記の心電図 QT 補正間隔延長例は 投与前 431 msec であったものが 11 日目 482 msec に延長し 投与を中止し 同日再測定では 446 msec となり 10 日後 429 msec に回復した その他に ダサチニブとの因果関係の否定された有害事象 ( 再発急性リンパ性白血病 好中球減少症 ) により 2 例で投与を中止している 薬物動態の結果ダサチニブを 1 回 50, 70 または 90 mg の投与量で 1 日 2 回 4 週間反復経口投与した時のダサチニブ及びその代謝物である BMS の薬物動態を検討した ダサチニブの薬物動態パラメータの要約統計量を表 に示す 表 : 薬物体内動態パラメータ Dose (mg) 日 例数 Cmax a (ng/ml) (37) 6 f (37) (50) (53) (72) (57) AUC(TAU) a,b (ng h/ml) (28) (25) (41) (53) (55) (30) t1/2 c (h) 4.90 (1.86) 4.65 (1.90) 4.53 (1.30) 3.85 (0.36) 3.99 (1.17) 3.51 (0.65) Tmax d (h) 0.97 (0.50, 1.05) 0.98 (0.50, 1.05) 0.93 (0.50, 1.07) 0.95 (0.50, 1.97) 0.98 (0.50, 1.97) 0.75 (0.48, 1.00) 0.52 (0.50, 0.53) CL/F c (L/h) V/F c (L) AI a, e (60.67) (134.52) 1.35 (31) (96.07) (322.92) 1.36 g (40) : 算出せず a 相乗平均値 ( 変動係数 %) b 0 時間から 12 時間までの血漿中濃度曲線下面積 c 相加平均値 ( 標準偏差 ) d 中央値 ( 最小 最大 ) e AI =28 日目における 0 時間から 12 時間までの血漿中濃度曲線下面積 /1 日目における 0 時間から 12 時間までの血漿中濃度曲線下面積 f 不適格例を除いた 6 人のデータで算出した場合 g 例数 =6 ダサチニブを投与後 1 日目及び 28 日目の平均血漿中ダサチニブ濃度は 投与量の増加とともに高くなる傾向が観察された いずれの試験日においても 経口投与後ダサチニブは速やかに吸収され 投与後 0.5~1 時間付近で最高血漿中濃度に達した Cmax 到達後 血漿中濃度は比較的速

249 ダサチニブ水和物 Study CA Page 249 やかに低下しており 1 日目及び 28 日目の朝の投与後 12 時間の平均血漿中濃度は Cmax の平均値のそれぞれ 3.8~5.9% 及び 5.5~6.1% であった 50~90 mg の用量範囲において Cmax 及び AUC(TAU) は投与量に依存して増加する傾向が認められた 投与量比が 1.0: 1.4: 1.8(50 mg: 70 mg: 90 mg) であるのに対し 1 日目及び 28 日目の Cmax 相乗平均値比は 1.0: 1.2:1.6 及び 1.0: 1.1: 0.6 であり AUC(TAU) 幾何平均値比は 1.0: 1.1: 1.4 及び 1.0: 1.2: 0.8 であった また 試験日及び用量に関係なく Cmax 及び AUC(TAU) に中程度から大きな個体間変動が観察された AUC(TAU) に反復投与による著しい増加は観察されず 1 日目に対する 28 日目の AUC(TAU) 比幾何平均値は 0.61~1.36 であった CL/F, V/F 及び t1/2 は 50 mg 投与群と 70 mg 投与群の間で類似していた 28 日目において 90 mg 投与群の 2 名の内 1 名の血漿中ダサチニブ濃度が他投与群を含めた他の被験者と比較して低濃度であったため 28 日目の 90 mg 投与群の Cmax AUC(TAU) 相乗平均値及び AUC(TAU) 比平均値は他の投与日及び投与群と比較して小さく CL/F, V/F 及び t1/2 平均値は大きい傾向が認められた ダサチニブの活性代謝物である BMS の血漿中濃度は ダサチニブ濃度よりも著しく低かった 多くの被験者で Cmax 到達後の血漿中濃度が定量下限付近を推移しており 消失相の追跡は困難であった BMS は経口投与後に速やかに血漿中に発現しており 投与後 1~1.5 時間付近で最高血漿中濃度に達した 血漿中の BMS 濃度はダサチニブ濃度と相関しており BMS の血漿中濃度及び曝露量 (Cmax 及び AUC(TAU)) は投与量の増加とともに高くなる傾向が観察された 分子量による調整はしていないが ダサチニブに対する BMS の AUC(TAU) 相乗平均値比は 2.2~5.3% であった ポピュレーション薬物動態については今後別途報告する予定である 結論 本治験の第 I 相期においては 1 回 50 mg から 70 mg を経て 90 mg まで ( いずれも 1 回用量 1 日 2 回投与 ) の投与量範囲で 3 例又は 6 例を評価対象例数として安全性の検討を行った 用量制限毒性は 50 mg 及び 70 mg でそれぞれ 1 例に認められ いずれも 血小板減少症 (Grade 4) であった 90 mg では DLT は認められず 90 mg までの忍容性が認められた 第 Ⅰ 相期及びそれに続く延長投与期と第 Ⅱ 相期において メシル酸イマチニブに対し治療抵抗性又は不耐容の慢性期 移行期及び急性期 CML と 前治療に対し治療抵抗性又は不耐容の Ph+ ALL 患者におけるダサチニブの忍容性は良好であることが示された 本薬の血漿中薬物動態は 速やかな吸収と排泄を示し 蓄積性は認められなかった 主たる活性は未変化体によるものであり 血漿中薬物濃度の投与量との相関が示された 本薬はメシル酸イマチニブに治療抵抗性又は不耐容の慢性期 移行期及び急性期 CML と 前治療に治療抵抗性または不耐容の Ph+ALL 患者に対し いずれの疾患 病期においても高い血液学的及び細胞遺伝学的効果が得られた これらの患者において 本薬は十分な忍容性を示した 本薬は CML 及び Ph+ALL の患者における治療上の重要な選択肢となると考えられた

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251 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA ( 実施国日本 ) BMS の Philadelphia 染色体陽性慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病に対する継続投与試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の目的主要目的 : 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 BMS の Philadelphia 染色体陽性慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病に対する臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) において規定の投与期間を終了し 治験責任医師等により本治験薬の継続投与が必要かつ可能と判断された被験者に対し BMS を継続投与し 安全性を検討する 副次目的 : 慢性期 CML に対しては細胞遺伝学的寛解を また移行期 急性期 CML 及び Ph+ALL に対しては血液学的寛解を主要な評価項目として 有効性を検討する また 可能な場合にはポピュレーション薬物動態解析を実施し BMS の薬物動態を検討する 治験デザイン 対象疾患 被験者数 投与方法 本治験は先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) において規定の期間の投与を終了した慢性期 移行期及び急性期 CML 及び Ph+ ALL 患者において BMS の安全性及び有効性を検討する多施設共同オープンラベル試験である 対象疾患 : 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Stduy CA ) において規定の投与期間を終了し 治験責任医師等により本薬の継続投与が必要かつ可能と判断された CML あるいは Ph+ALL 患者選択基準 本治験開始時 ( 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) の終了時 ) において 病態の悪化 (PD) が認められないか 継続投与により PD からの改善が見込まれる患者 本治験開始時 ( 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) の終了時 ) において 先行する試験の中止基準に該当していない場合除外基準 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験において 本薬投与との因果関係が否定できない非血液毒性 ( 脱毛及び疲労を除く ) が認められ 治療を行っても Grade 1 以下あるいはベースラインまで回復していない患者 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) において本薬投与を中止した患者 1 群あたりの被験者数 : 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) において規定の投与期間を終了し 本薬の継続投与が必要かつ可能と判断された被験者数とする 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 20 mg 錠及び 50 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間 1 回 50 mg 70 mg 及び 90 mg(1 日 2 回 ) 連続経口投与を行う 治験期間は本邦において本薬が承認されるまでとし その後は製造販売後臨床試験として本薬が製造販売されるまで試験を継続する 各症例での投与量レベルは 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) の終了時投与量レベルを継続するものとする 有害事象あるいは疾患の増悪等への対応として 所定の増減量規定に従い 同一被験者での用量調節を可とする 1 各症例での増量増量後の投与量レベルが 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) においての第 I 相期投与 (4 週間 ) を終了し その投与量レベルでの忍容性が確認されていること ( 当該投与量レベルでの DLT 発現が 0 例または 1/6 例以下 ) を前提とし 先行する臨床第 I/II 相試験と同様の基準により 投与量レベル 1 段階ずつ行う 2 減量 中断規定先行する臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) と同様の基準で 減量 中断を行う

252 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 252 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目 内容 有効性 安全性の評価項目 有効性及び安全性に関しては 先行する臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) と同様の基準で評価する 解析方法 安全性については有害事象の一覧表を作成する 有効性は各コホート別に集計し検討する 治験期間 20 年月日 ( 第 1 症例の同意取得 ) から継続中 症例の内訳 症例の内訳を図 に 投与状況について表 に示す 図 症例の内訳 先行する臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) 同意取得症例 [58 例 ] 登録前中止 脱落例 [3 例 ] 登録例 [55 例 ] 投与前中止 脱落 [1 例 ] 治験薬投与例 [54 例 ] 2) 1) 治験完了例 [44 例 ] 同意取得 登録 治験薬投与例 [44 例 ] 中間解析例 [32 例 ] 中止 脱落例 [10 例 ] 4) 中止 脱落例 [12 例 ] 継続投与試験 ( 本治験 ) (Study CA ) 3) 5) 1) 登録前中止 脱落例の内訳 QTc 間隔延長...2 例治療抵抗性不確定...1 例 2) 投与前中止 脱落例の内訳血小板減少症...1 例 3) 投与後中止 脱落例の内訳効果不十分...6 例有害事象...4 例 4) 本治験移行例の内訳慢性期 CML( 第 I/II 相 )...29 例移行期 急性期 CML( 第 II 相 )...9 例 Ph+ ALL( 第 II 相 )...6 例 5) 投与後中止 脱落例の内訳効果不十分...6 例有害事象...4 例その他...2 例

253 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 253 解析時点 中間解析として 治験開始 22 ヵ月後 * までの規定の来院時成績を含めた データセットの定義 本治験におけるデータセットは 特に断らない限り 先行する臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) において治験薬が 1 回以上投与されたすべての被験者とし 先行試験を含めたデータを使用する 表 投与状況 ( 本治験への移行症例 ) 症例数 (%) 合計 コホート慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL 治験薬投与 44 (100) 29 (100) 9 (100) 6 (100) 中止理由効果不十分 6 (14) 1 (3) 5 (83) 有害事象 4 (9) 1 (3) 3 (33) その他 2* (5) 2* (22) * 骨髄移植のため 先行する本薬の臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) を完了し 本治験に組み入れられた総症例数 ( 同意取得症例 ) は 44 例であった その内訳は 慢性期 CML( 第 I 相期及び第 II 相期 )29 例 移行期 急性期 CML 9 例及び Ph+ ALL 6 例であった これら全症例が本治験に登録され 本治験における治験薬投与を受けた 本治験に移行後の中止は 慢性期 CML で 2 例 ( 理由 : 効果不十分 1 例 有害事象 1 例 ) 移行期 急性期で 5 例 ( 有害事象 3 例 その他 ( 骨髄移植のため ) 2 例 ) 及び Ph+ ALL で 5 例 ( 効果不十分 5 例 ) であった 薬剤の曝露コホート別の投与例数を表 に また治験薬の dose intensity( 累積投与量を投与期間 ( 投与終了日 - 投与開始日 +1) で割った値 ) relative dose intensity(dose intensity 100/( 初回投与量 2)) 及び投与期間について表 に それぞれ示す 表 治験薬投与例数 ( コホート別 ) 初回投与量 第 1 コホート第 2 コホート第 3 コホート慢性期 CML 移行期 急性期 Ph+ALL 第 I 相期第 II 相期 CML 50 mg BID 7 70 mg BID mg BID 4 合計 * 新薬承認情報提供時に置き換え

254 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 254 表 治験薬の投与量 投与期間 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 Dose intensity 中央値 (mg/ 日 ) 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) Relative dose intensity n (%) 0-90% 36 (67) 21 (70) 9 (82) 6 (46) 90 < -100% 15 (28) 7 (23) 2 (18) 6 (46) > 100% 3 (6) 2 (7) 1 (8) 投与期間 ( 週 ) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) Dose intensity の中央値は慢性期 CML においては 90.77mg/ 日 ( 範囲 ) 移行期 急性期 CML では mg/ 日 ( 範囲 ) 及び Ph+ ALL では mg/ 日 ( ) であった 投与期間の中央値は慢性期 CML では 68.5 週 ( 範囲 2-121) 移行期 急性期 CML では 38.0 週 ( 範囲 2-57) 及び Ph+ ALL では 11.7 週 ( 範囲 2-48) であった 用量の調節について表 に示す 表 用量調節 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 減量例 N (%) 32 (59) 18 (60) 8 (73) 6 (46) 初回の減量理由 血液毒性 20 (37) 13 (43) 3 (27) 4 (31) 非血液毒性 12 (22) 5 (17) 5 (45) 2 (15) 服薬の誤り 効果なし その他 中断例 N (%) 48 (89) 28 (93) 11 (100) 9 (69) 初回の中断理由 血液毒性 24 (44) 15 (50) 6 (55) 3 (23) 非血液毒性 10 (19) 4 (13) 3 (27) 3 (23) 服薬の誤り 11 (20) 7 (23) 2 (18) 2 (15) 効果なし 1 (2) (8) その他 2 (4) 2 (7) 0 0 増量例 N (%) 6 (11) 2 (7) 1 (9) 3 (23) 初回の増量理由 血液毒性 非血液毒性 服薬の誤り 効果なし 6 (11) 2 (7) 1 (9) 3 (23) その他 毒性による初回 N (%) 41 (76) 24 (80) 11 (100) 6 (46) 減量または中断 中央値 までの期間 ( 日 ) 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 毒性による初回中断期間 ( 日 ) N (%) 41 (76) 24 (80) 11 (100) 6 (46) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 減量は慢性期の 30 例中 18 例 移行期 急性期 CML の 11 例中 8 例及び Ph+ ALL の 13 例中 6 例で行われ 初回の減量理由は多くは血液毒性によるものであった 一方 増量は全病期をあわ

255 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 255 せ 6 例で行われ いずれも効果不十分のためであった 安全性の結果 有害事象の発現例数 有害事象の発現例数について表 に示す 表 有害事象発現例数 被験者数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 54 (100) 30 (100) 11 (100) 13 (100) 重篤な有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 27 (50) 9 (30) 7 (64) 11 (85) 死亡例数 4 (7) 1 (3) 1 (9) 2 (15) 有害事象による中止例数 12 (22) 3 (10) 5 (45) 4 (31) 有害事象は治験薬を投与された全例に認められた 重篤な有害事象は慢性期 CML では 30 例中 9 例 (30%) 移行期 急性期 CML では 11 例中 7 例 (64%) 及び Ph+ ALL では 13 例中 11 例で認められ うち死亡例はそれぞれ 1 例 (3%) 1 例 (9%) 及び 2 例 (15%) であった 死亡 本治験では 4 例の死亡例が認められた 死亡例を表 に示す 表 死亡例 コホート 慢性期 CML 症例年齢有害事象名発現性別番号 ( 歳 ) PT CRF 記載名 ( 日 ) 因果関係 2201 男 58 脳出血静脈洞血栓 32 関連ないら 症に伴う脳 しい 出血 コメント CT 所見は 左横静脈洞 ~S 状静脈洞 上矢状洞の血栓形成と多中心性の出血であり 静脈洞血栓症に伴う脳全体の浮腫とうっ血による多発性の出血と判断された 輸血によるヘモグロビンの急激な上昇 (11/8 6.2g/dl 11/ g/dl) と水制限に伴う血管内脱水 (11/14 BUN 95mg/dl) により 血栓形成準備状態に至ったと考えられる 移行期 急性期 CML 1904 男 64 肺炎 肺炎 401 関連ないらしい 肺癌によるもの 死亡により追跡不能 Ph+ ALL 2204 女 55 脳出血脳出血 36 関連なし 原疾患の進行による 2206 男 49 肺炎 肺炎 64 関連あるかもしれない 死亡例のうち 治験薬投与との因果関係が否定されなかったのは Ph+ ALL の 1 例 ( 症例 2206) で 投与後 64 日目に発現した肺炎であった

256 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 重篤な有害事象 重篤な有害事象の発現例数について 自他覚的有害事象及び臨床検査値異常変動別に表 及び表 に示す 表 重篤な自他覚的有害事象発現例数 発現例数 (%) 器官別大分類 (SOC) 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL 基本語 (PT) N=30 N=11 N=13 発現例数 8 (27) 7 (64) 11 (85) 血液及びリンパ系障害 1 (3) 2 (18) 2 (15) 白血球減少症 1 (3) 好中球減少症 1 (3) 1 (8) 血小板減少症 1 (3) 発熱性好中球減少症 2 (18) 播種性血管内凝固 1 (8) 胃腸障害 3 (10) 1 (9) 1 (8) 痔瘻 1 (3) 1 (9) イレウス 1 (3) 歯周炎 1 (3) 胃腸出血 1 (8) 全身障害及び投与局所様態 1 (3) 2 (18) 3 (23) 疾患進行 1 (3) 発熱 1 (9) 2 (15) 治療効果減弱 1 (9) 状態悪化 1 (8) 倦怠感 1 (8) 感染症及び寄生虫症 4 (13) 3 (27) 1 (8) 胃腸炎 1 (3) 肛門周囲膿瘍 1 (3) 肺炎 1 (3) 3 (27) 1 (8) 感染性腸炎 1 (3) 感染性小腸結腸炎 1 (9) 傷害 中毒及び処置合併症 3 (10) 1 (9) 薬物毒性 1 (3) 過量投与 1 (3) 硬膜下血腫 1 (3) 挫傷 1 (3) 骨折 1 (9) 血胸 1 (9) 代謝及び栄養障害 1 (9) 食欲不振 1 (9) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 1 (3) 2 (18) 5 (38) 腫瘍崩壊症候群 1 (3) 1 (8) 悪性胸水 1 (9) 芽球発症 1 (9) 肺の悪性新生物 1 (9) 再発急性リンパ性白血病 4 (31) 神経系障害 2 (7) 1 (8) 脳出血 1 (3) 1 (8) 痙攣 1 (3) 脳腫瘤 1 (3)

257 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 257 表 重篤な自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 器官別大分類 (SOC) 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL 基本語 (PT) N=30 N=11 N=13 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 1 (3) 3 (27) 2 (15) 上気道の炎症 1 (3) 間質性肺疾患 1 (9) 胸水 1 (9) 1 (8) 肺水腫 1 (9) 低酸素症 1 (8) 肺出血 1 (8) 表 重篤な臨床検査値異常変動発現例数 発現例数 (%) 高位グループ用語 (HLGT) 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL 基本語 (PT) N=30 N=11 N=13 発現例数 3 (10) 0 2 (15) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 3 (10) 2 (15) 血小板数減少 3 (10) 1 (8) ヘモグロビン減少 1 (3) 白血球数減少 1 (8) 重篤な有害事象は自他覚症状及び臨床検査値異常変動を含め 全 54 例中 27 例 (50%) にみられ その内訳は慢性期 CML では 30 例中 9 例 (30%) 移行期 急性期 CML では 11 例中 7 例 (64%) 及び Ph+ ALL では 13 例中 11 例 (85%) であった 有害事象による投与中止 投与中止となった有害事象を発現した症例について表 に示す 表 有害事象による投与中止 コホ症例年齢発現持続性別有害事象名 Grade 重篤性転帰ート番号 ( 歳 ) ( 日 ) ( 日 ) 因果関係 慢性期 0201 女 52 疾患進行 重篤 未回復 - 関連ないらしい CML 2201 男 58 肺炎 22 4 重篤 軽快 - 関連あるかもしれない 2401 男 56 硬膜下血腫 重篤 回復 193 関連あるかもしれない 脳腫瘤 重篤 回復 193 関連あるかもしれない 移行期 0102 女 69 発熱性好中球減少症 非重篤 未回復 - 関連ないらしい 急性期 1002 男 67 洞性徐脈 15 1 非重篤 回復 10 関連あるかもしれない CML 上室性期外収縮 11 1 非重篤 回復 14 関連あるかもしれない 心室性期外収縮 11 1 非重篤 回復 14 関連あるかもしれない 心不全 11 2 非重篤 回復 21 たぶん関連あり 心電図 QT 補正間隔延長 11 2 非重篤 回復 11 関連あり 1101 女 31 好中球数減少 2 4 非重篤 未回復 - 関連なし 1904 男 64 肺炎 重篤 死亡 - 関連ないらしい 2301 女 46 間質性肺疾患 64 3 重篤 回復 87 関連あり

258 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 258 表 有害事象による投与中止 ( つづき ) コホ症例年齢発現持続性別有害事象名 Grade 重篤性転帰ート番号 ( 歳 ) ( 日 ) ( 日 ) 因果関係 Ph 女 64 状態悪化 重篤 軽快 - 関連なし ALL 1402 男 64 再発急性リンパ性白血病 43 4 重篤 未回復 - 関連なし 1403 男 64 再発急性リンパ性白血病 重篤 未回復 - 関連なし 2206 男 49 肺炎 64 5 重篤 死亡 - 関連あるかもしれない 投与の中止を要した有害事象は 慢性期 CML で 3 例 移行期 急性期 CML で 5 例及び Ph+ ALL で 4 例に発現した このうち治験薬投与との因果関係の否定できないものは 慢性期 CML で 2 例 ( 肺炎 及び 硬膜下血腫 脳腫瘤 ) 移行期 急性期 CML で 2 例 ( 洞性徐脈 上室性期外収縮 心室性期外収縮 心不全 心電図 QT 補正間隔延長 及び 間質性肺疾患 ) 及び Ph+ ALL で 1 例 ( 肺炎 ) であった 有害事象 有害事象の発現例数について 自他覚的有害事象及び臨床検査値異常変動別に表 及び表 に示す 表 自他覚的有害事象発現例数 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 54 (100) 38 (70) 30 (100) 16 (53) 11 (100) 11 (100) 13 (100) 11 (85) 血液及びリンパ系障害 30 (56) 23 (43) 14 (47) 8 (27) 8 (73) 8 (73) 8 (62) 7 (54) 貧血 22 (41) 15 (28) 10 (33) 4 (13) 6 (55) 6 (55) 6 (46) 5 (38) 発熱性好中球減少症 7 (13) 7 (13) 1 (3) 1 (3) 2 (18) 2 (18) 4 (31) 4 (31) 好中球減少症 4 (7) 3 (6) 3 (10) 2 (7) 1 (8) 1 (8) 播種性血管内凝固 3 (6) 2 (4) 1 (3) 2 (15) 2 (15) 血小板減少症 3 (6) 2 (4) 2 (7) 2 (7) 1 (8) 白血球減少症 2 (4) 2 (4) 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 鉄欠乏性貧血 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) リンパ節症 1 (2) 1 (3) 出血性素因 1 (2) 1 (8) 心臓障害 16 (30) 6 (20) 8 (73) 2 (15) 心拡大 5 (9) 1 (3) 4 (36) 動悸 4 (7) 1 (3) 2 (18) 1 (8) 洞性徐脈 3 (6) 1 (3) 2 (18) 第一度房室ブロック 2 (4) 1 (3) 1 (9) 心嚢液貯留 2 (4) 2 (18) 上室性期外収縮 2 (4) 1 (3) 1 (9) 頻脈 2 (4) 1 (3) 1 (8) 大動脈弁閉鎖不全症 1 (2) 1 (3) 不整脈 1 (2) 1 (3) 右脚ブロック 1 (2) 1 (3) 心不全 1 (2) 1 (9)

259 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 259 表 自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 僧帽弁閉鎖不全症 1 (2) 1 (3) 心室性期外収縮 1 (2) 1 (9) 左室肥大 1 (2) 1 (3) 耳及び迷路障害 2 (4) 1 (9) 1 (8) 耳鳴 1 (2) 1 (9) 耳不快感 1 (2) 1 (8) 内分泌障害 2 (4) 2 (7) 甲状腺腫 1 (2) 1 (3) 甲状腺機能低下症 1 (2) 1 (3) 眼障害 20 (37) 11 (37) 4 (36) 5 (38) 眼瞼浮腫 10 (19) 6 (20) 2 (18) 2 (15) 結膜出血 6 (11) 4 (13) 1 (9) 1 (8) 霧視 3 (6) 1 (3) 2 (15) 結膜充血 3 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 結膜炎 2 (4) 2 (18) 角膜炎 1 (2) 1 (9) 羞明 1 (2) 1 (3) 睫毛乱生 1 (2) 1 (8) 眼球乾燥 1 (2) 1 (8) 眼瞼痛 1 (2) 1 (8) 胃腸障害 48 (89) 6 (11) 26 (87) 3 (10) 9 (82) 2 (18) 13 (100) 1 (8) 下痢 30 (56) 2 (4) 18 (60) 1 (3) 5 (45) 1 (9) 7 (54) 悪心 19 (35) 8 (27) 3 (27) 8 (62) 便秘 16 (30) 5 (17) 5 (45) 6 (46) 口内炎 12 (22) 6 (20) 3 (27) 3 (23) 嘔吐 12 (22) 6 (20) 3 (27) 3 (23) 腹部膨満 6 (11) 3 (10) 3 (27) 上腹部痛 6 (11) 6 (20) 腹痛 5 (9) 3 (10) 2 (15) 口唇炎 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 歯肉出血 4 (7) 3 (10) 1 (9) 歯肉炎 4 (7) 2 (7) 2 (18) 痔核 4 (7) 1 (2) 2 (7) 2 (18) 1 (9) 歯痛 4 (7) 3 (10) 1 (9) 下腹部痛 3 (6) 3 (10) 齲歯 3 (6) 3 (10) 胃腸出血 3 (6) 1 (2) 2 (7) 1 (8) 1 (8) 歯肉腫脹 3 (6) 2 (7) 1 (9) 血便排泄 3 (6) 1 (3) 2 (15) 胃不快感 3 (6) 2 (7) 1 (9) 異常便 2 (4) 2 (7) 裂肛 2 (4) 2 (7) 変色便 2 (4) 2 (7) びらん性胃炎 2 (4) 2 (7) 口唇乾燥 2 (4) 1 (3) 1 (8) 歯周炎 2 (4) 1 (2) 2 (7) 1 (3) 肛門周囲痛 2 (4) 1 (9) 1 (8) 痔瘻 1 (2) 1 (3) 腹水 1 (2) 1 (9)

260 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 260 表 自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 口内乾燥 1 (2) 1 (3) 腸炎 1 (2) 1 (3) 胃潰瘍 1 (2) 1 (3) 胃炎 1 (2) 1 (3) 舌痛 1 (2) 1 (9) イレウス 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 口腔内出血 1 (2) 1 (9) 食道炎 1 (2) 1 (9) 肛門周囲炎 1 (2) 1 (3) 逆流性食道炎 1 (2) 1 (3) 唾液腺痛 1 (2) 1 (9) 舌血腫 1 (2) 1 (3) 口唇水疱 1 (2) 1 (3) 肛門出血 1 (2) 1 (3) 口唇びらん 1 (2) 1 (9) 心窩部不快感 1 (2) 1 (9) 口の感覚鈍麻 1 (2) 1 (3) 口の錯感覚 1 (2) 1 (3) 口腔粘膜びらん 1 (2) 1 (3) 全身障害及び投与局所様態 42 (78) 7 (13) 21 (70) 3 (10) 10 (91) 1 (9) 11 (85) 3 (23) 発熱 25 (46) 2 (4) 12 (40) 1 (3) 6 (55) 1 (9) 7 (54) 倦怠感 22 (41) 1 (2) 8 (27) 9 (82) 5 (38) 1 (8) 浮腫 18 (33) 10 (33) 1 (9) 7 (54) 顔面浮腫 7 (13) 3 (10) 4 (36) 末梢性浮腫 6 (11) 4 (13) 2 (18) 胸痛 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 悪寒 5 (9) 1 (3) 4 (31) 疼痛 5 (9) 1 (2) 4 (13) 1 (8) 1 (8) 胸部不快感 3 (6) 2 (7) 1 (8) 疲労 2 (4) 1 (2) 2 (7) 1 (3) 低体温 2 (4) 1 (3) 1 (8) カテーテル留置部位出血 2 (4) 2 (15) カテーテル留置部位関連反応 1 (2) 1 (9) 状態悪化 1 (2) 1 (2) 1 (8) 1 (8) 異常感 1 (2) 1 (3) 冷感 1 (2) 1 (9) 熱感 1 (2) 1 (3) 粘膜障害 1 (2) 1 (8) 腫脹 1 (2) 1 (3) 治療効果減弱 1 (2) 1 (9) 口渇 1 (2) 1 (3) 粘膜びらん 1 (2) 1 (9) 疾患進行 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 注入部位血管外漏出 1 (2) 1 (8) 穿刺部位疼痛 1 (2) 1 (9) 肝胆道系障害 1 (2) 1 (9) 胆嚢炎 1 (2) 1 (9)

261 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 261 表 自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 免疫系障害 3 (6) 1 (2) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 移植片対宿主病 1 (2) 1 (2) 1 (8) 1 (8) 過敏症 1 (2) 1 (9) 季節性アレルギー 1 (2) 1 (3) 感染症及び寄生虫症 44 (81) 14 (26) 28 (93) 6 (20) 10 (91) 5 (45) 6 (46) 3 (23) 鼻咽頭炎 24 (44) 19 (63) 4 (36) 1 (8) 毛包炎 7 (13) 5 (17) 2 (18) 肺炎 7 (13) 5 (9) 2 (7) 1 (3) 4 (36) 3 (27) 1 (8) 1 (8) 気管支炎 5 (9) 1 (2) 4 (13) 1 (8) 1 (8) 咽頭炎 5 (9) 1 (3) 1 (9) 3 (23) 感染 4 (7) 4 (7) 2 (7) 2 (7) 2 (18) 2 (18) 胃腸炎 3 (6) 1 (2) 2 (7) 1 (3) 1 (8) インフルエンザ 3 (6) 1 (2) 3 (10) 1 (3) ウイルス感染 2 (4) 2 (7) ウイルス性腸炎 2 (4) 1 (3) 1 (9) 口腔ヘルペス 2 (4) 1 (9) 1 (8) 気管支肺炎 1 (2) 1 (8) 膀胱炎 1 (2) 1 (3) サイトメガロウイルス感染 1 (2) 1 (9) 眼感染 1 (2) 1 (3) 単純ヘルペス 1 (2) 1 (9) 麦粒腫 1 (2) 1 (3) 爪白癬 1 (2) 1 (3) 口腔カンジダ症 1 (2) 1 (3) 肛門周囲膿瘍 1 (2) 1 (3) 鼻炎 1 (2) 1 (3) 敗血症 1 (2) 1 (2) 1 (8) 1 (8) 足部白癬 1 (2) 1 (3) 腟カンジダ症 1 (2) 1 (3) 歯肉感染 1 (2) 1 (3) 感染性小腸結腸炎 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 感染性腸炎 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 穿刺部位感染 1 (2) 1 (9) 傷害 中毒及び処置合併症 11 (20) 3 (6) 6 (20) 2 (7) 4 (36) 1 (9) 1 (8) 擦過傷 7 (13) 3 (10) 3 (27) 1 (8) 輸血反応 2 (4) 1 (3) 1 (9) 挫傷 2 (4) 1 (3) 1 (9) 薬物毒性 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 転倒 1 (2) 1 (3) 骨折 1 (2) 1 (9) 血胸 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 過量投与 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 硬膜下血腫 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 創傷 1 (2) 1 (3) 皮膚裂傷 1 (2) 1 (3) 歯牙破折 1 (2) 1 (3) 臨床検査 36 (67) 4 (7) 17 (57) 1 (3) 10 (91) 3 (27) 9 (69) 体重増加 16 (30) 1 (2) 6 (20) 6 (55) 1 (9) 4 (31) 体重減少 12 (22) 2 (4) 4 (13) 1 (3) 4 (36) 1 (9) 4 (31)

262 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 262 表 自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 尿沈渣異常 8 (15) 4 (13) 2 (18) 2 (15) 心電図 QT 補正間隔延長 6 (11) 3 (10) 2 (18) 1 (8) 肝機能検査異常 5 (9) 1 (2) 2 (7) 1 (9) 1 (9) 2 (15) 血圧上昇 3 (6) 3 (27) 心電図 ST 部分下降 1 (2) 1 (3) フィブリン分解産物増加 1 (2) 1 (9) 肝酵素上昇 1 (2) 1 (3) 潜血 1 (2) 1 (3) 肝酵素異常 1 (2) 1 (3) 凝固検査異常 1 (2) 1 (9) 代謝及び栄養障害 23 (43) 8 (15) 9 (30) 3 (10) 7 (64) 2 (18) 7 (54) 3 (23) 食欲不振 12 (22) 1 (2) 5 (17) 3 (27) 1 (9) 4 (31) 低リン酸血症 5 (9) 3 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 3 (23) 2 (15) 食欲減退 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 低カリウム血症 3 (6) 2 (4) 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 脱水 2 (4) 2 (7) 体液貯留 2 (4) 2 (18) 高リン酸塩血症 2 (4) 1 (3) 1 (8) 糖尿病 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 高マグネシウム血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 低アルブミン血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 低カルシウム血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 低血糖症 1 (2) 1 (3) 低マグネシウム血症 1 (2) 1 (3) 低ナトリウム血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 低蛋白血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 筋骨格系及び結合組織障害 29 (54) 2 (4) 16 (53) 2 (7) 6 (55) 7 (54) 筋痛 13 (24) 8 (27) 3 (27) 2 (15) 関節痛 8 (15) 5 (17) 1 (9) 2 (15) 四肢痛 8 (15) 1 (2) 5 (17) 1 (3) 2 (18) 1 (8) 背部痛 6 (11) 2 (7) 2 (18) 2 (15) 筋骨格硬直 3 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 関節腫脹 2 (4) 2 (7) 筋痙縮 2 (4) 1 (3) 1 (8) 筋力低下 2 (4) 2 (18) 側腹部痛 1 (2) 1 (3) 単関節炎 1 (2) 1 (3) 筋骨格痛 1 (2) 1 (9) 頸部痛 1 (2) 1 (3) 骨関節炎 1 (2) 1 (3) 滑液嚢腫 1 (2) 1 (3) 滑膜炎 1 (2) 1 (3) 顎関節症候群 1 (2) 1 (8) 腱鞘炎 1 (2) 1 (3) 椎間板突出 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 腱痛 1 (2) 1 (3)

263 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 263 表 自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 良性 悪性及び詳細不明の新生 10 (19) 物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 9 (17) 2 (7) 1 (3) 3 (27) 3 (27) 5 (38) 5 (38) 再発急性リンパ性白血病 4 (7) 3 (6) 4 (31) 3 (23) 腫瘍崩壊症候群 3 (6) 3 (6) 1 (3) 1 (3) 2 (15) 2 (15) 悪性胸水 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 皮膚乳頭腫 1 (2) 1 (3) 腫瘍熱 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 芽球発症 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 肺の悪性新生物 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 胃腺腫 1 (2) 1 (9) 神経系障害 32 (59) 3 (6) 18 (60) 2 (7) 5 (45) 9 (69) 1 (8) 頭痛 23 (43) 11 (37) 3 (27) 9 (69) 浮動性めまい 7 (13) 5 (17) 2 (18) 味覚異常 5 (9) 4 (13) 1 (8) 感覚鈍麻 5 (9) 4 (13) 1 (8) 脳出血 2 (4) 2 (4) 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 傾眠 2 (4) 1 (3) 1 (9) 頸椎症性神経炎 1 (2) 1 (3) 頸腕症候群 1 (2) 1 (3) 痙攣 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 意識消失 1 (2) 1 (9) 振戦 1 (2) 1 (3) 肋間神経痛 1 (2) 1 (3) 脳腫瘤 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 大脳石灰化 1 (2) 1 (9) 精神障害 8 (15) 2 (4) 3 (10) 1 (3) 2 (18) 3 (23) 1 (8) 不眠症 7 (13) 1 (2) 3 (10) 1 (3) 2 (18) 2 (15) 譫妄 1 (2) 1 (9) 抑うつ気分 1 (2) 1 (3) うつ病 1 (2) 1 (3) 落ち着きのなさ 1 (2) 1 (2) 1 (8) 1 (8) 腎及び尿路障害 5 (9) 1 (2) 3 (10) 1 (3) 2 (15) 血尿 3 (6) 2 (7) 1 (8) 夜間頻尿 1 (2) 1 (3) 蛋白尿 1 (2) 1 (8) 急性腎不全 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 生殖系及び乳房障害 9 (17) 7 (23) 1 (9) 1 (8) 女性化乳房 3 (6) 3 (10) 月経困難症 2 (4) 2 (7) 乳房痛 1 (2) 1 (8) 性器潰瘍形成 1 (2) 1 (9) 不正子宮出血 1 (2) 1 (3) 腟分泌物 1 (2) 1 (3) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 37 (69) 7 (13) 19 (63) 1 (3) 10 (91) 5 (45) 8 (62) 1 (8) 咳嗽 18 (33) 10 (33) 5 (45) 3 (23) 胸水 17 (31) 1 (2) 7 (23) 1 (3) 6 (55) 4 (31) 呼吸困難 7 (13) 1 (2) 4 (13) 3 (27) 1 (9) 鼻出血 5 (9) 2 (7) 1 (9) 2 (15) 咽喉頭疼痛 5 (9) 2 (7) 2 (18) 1 (8)

264 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 264 表 自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 鼻漏 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 低酸素症 4 (7) 4 (7) 1 (3) 1 (3) 2 (18) 2 (18) 1 (8) 1 (8) 上気道の炎症 3 (6) 3 (10) 湿性咳嗽 2 (4) 1 (3) 1 (9) 咽頭紅斑 2 (4) 2 (18) 発声障害 1 (2) 1 (8) 労作性呼吸困難 1 (2) 1 (3) しゃっくり 1 (2) 1 (8) 間質性肺疾患 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 鼻閉 1 (2) 1 (3) 咽頭浮腫 1 (2) 1 (3) 胸膜炎 1 (2) 1 (8) 肺出血 1 (2) 1 (2) 1 (8) 1 (8) 肺水腫 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 変色痰 1 (2) 1 (9) 喘鳴 1 (2) 1 (3) 痰貯留 1 (2) 1 (3) 咽喉頭不快感 1 (2) 1 (8) 皮膚及び皮下組織障害 42 (78) 2 (4) 22 (73) 1 (3) 10 (91) 1 (9) 10 (77) 発疹 24 (44) 1 (2) 11 (37) 1 (3) 5 (45) 8 (62) 皮下出血 8 (15) 6 (20) 1 (9) 1 (8) 紫斑 8 (15) 3 (10) 5 (45) ざ瘡 6 (11) 5 (17) 1 (9) 紅斑 6 (11) 3 (10) 3 (23) そう痒症 6 (11) 3 (10) 1 (9) 2 (15) 点状出血 5 (9) 1 (2) 3 (10) 2 (18) 1 (9) 皮膚剥脱 4 (7) 2 (7) 1 (9) 1 (8) 湿疹 3 (6) 2 (7) 1 (9) 丘疹 3 (6) 3 (10) 脱毛症 2 (4) 2 (7) 皮膚嚢腫 2 (4) 1 (9) 1 (8) 皮脂欠乏性湿疹 2 (4) 1 (3) 1 (9) ざ瘡様皮膚炎 1 (2) 1 (3) 接触性皮膚炎 1 (2) 1 (9) 皮膚乾燥 1 (2) 1 (3) 毛髪変色 1 (2) 1 (3) 紅色汗疹 1 (2) 1 (3) 多汗症 1 (2) 1 (8) 爪の障害 1 (2) 1 (3) そう痒性皮疹 1 (2) 1 (3) 皮膚硬化症 1 (2) 1 (3) 皮膚肥厚 1 (2) 1 (3) 皮下結節 1 (2) 1 (3) 顔面腫脹 1 (2) 1 (9) 蕁麻疹 1 (2) 1 (9) 爪破損 1 (2) 1 (3) 全身性そう痒症 1 (2) 1 (3) 色素沈着障害 1 (2) 1 (8)

265 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 265 表 自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 血管障害 11 (20) 5 (17) 4 (36) 2 (15) 高血圧 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 低血圧 3 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (8) ほてり 2 (4) 1 (3) 1 (9) 潮紅 1 (2) 1 (8) 起立性低血圧 1 (2) 1 (9) 静脈炎 1 (2) 1 (8) 血管炎 1 (2) 1 (3) 表 臨床検査値異常変動発現例数 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 54 (100) 48 (89) 30 (100) 24 (80) 11 (100) 11 (100) 13 (100) 13 (100) 内分泌検査 ( 性ホルモン検査を含む ) 1 (2) 1 (3) 血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (2) 1 (3) 酵素検査 NEC 45 (83) 7 (13) 28 (93) 2 (7) 9 (82) 1 (9) 8 (62) 4 (31) LDH 増加 37 (69) 6 (11) 23 (77) 2 (7) 8 (73) 1 (9) 6 (46) 3 (23) CK 増加 30 (56) 1 (2) 20 (67) 1 (3) 5 (45) 5 (38) ALP 増加 18 (33) 1 (2) 8 (27) 3 (27) 7 (54) 1 (8) CK 減少 2 (4) 2 (15) 消化管検査 2 (4) 1 (2) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 血中アミラーゼ増加 2 (4) 1 (2) 1 (3) 1 (8) 1 (8) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 53 (98) 46 (85) 29 (97) 23 (77) 11 (100) 11 (100) 13 (100) 12 (92) 好中球数減少 46 (85) 36 (67) 24 (80) 16 (53) 10 (91) 9 (82) 12 (92) 11 (85) 血小板数減少 44 (81) 33 (61) 24 (80) 15 (50) 10 (91) 9 (82) 10 (77) 9 (69) 白血球数減少 41 (76) 25 (46) 22 (73) 8 (27) 8 (73) 6 (55) 11 (85) 11 (85) リンパ球数減少 35 (65) 20 (37) 17 (57) 9 (30) 8 (73) 4 (36) 10 (77) 7 (54) ヘマトクリット減少 25 (46) 11 (20) 17 (57) 5 (17) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 4 (31) ヘモグロビン減少 25 (46) 11 (20) 17 (57) 5 (17) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 4 (31) 赤血球数減少 24 (44) 10 (19) 16 (53) 5 (17) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 3 (23) CD4 リンパ球減少 15 (28) 3 (6) 11 (37) 1 (3) 3 (27) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 白血球数増加 14 (26) 6 (11) 7 (23) 1 (3) 4 (36) 3 (27) 3 (23) 2 (15) 網状赤血球数減少 8 (15) 2 (4) 5 (17) 2 (18) 2 (18) 1 (8) リンパ球数増加 4 (7) 2 (7) 2 (18) プロトロンビン時間延長 4 (7) 2 (7) 2 (15) 網状赤血球数増加 4 (7) 4 (13) CD4 リンパ球増加 4 (7) 3 (10) 1 (9) APTT 延長 3 (6) 1 (3) 2 (15) 好酸球数増加 2 (4) 1 (3) 1 (8) 単球数減少 2 (4) 2 (7) 好中球数増加 2 (4) 1 (3) 1 (9) 血小板数増加 2 (4) 1 (3) 1 (9) ヘマトクリット増加 1 (2) 1 (3) INR 増加 1 (2) 1 (8)

266 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 266 表 臨床検査値異常変動発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 単球数増加 1 (2) 1 (9) PT 短縮 1 (2) 1 (8) 後骨髄球数増加 1 (2) 1 (8) 骨髄芽球数増加 1 (2) 1 (9) 前骨髄球数増加 1 (2) 1 (8) 骨髄球数増加 1 (2) 1 (8) 網状赤血球百分率増加 1 (2) 1 (3) 肝胆道系検査 40 (74) 11 (20) 21 (70) 6 (20) 9 (82) 1 (9) 10 (77) 4 (31) AST 増加 35 (65) 5 (9) 19 (63) 1 (3) 6 (55) 10 (77) 4 (31) ALT 増加 34 (63) 7 (13) 20 (67) 4 (13) 6 (55) 1 (9) 8 (62) 2 (15) γ-gtp 増加 23 (43) 3 (6) 12 (40) 1 (3) 4 (36) 7 (54) 2 (15) 尿中ウロビリン陽性 8 (15) 4 (13) 2 (18) 2 (15) 血中ビリルビン増加 5 (9) 1 (2) 2 (7) 3 (23) 1 (8) 抱合ビリルビン増加 1 (2) 1 (3) 代謝 栄養学的及び血液ガス検査 18 (33) 6 (11) 7 (23) 4 (13) 5 (45) 1 (9) 6 (46) 1 (8) 血中尿酸増加 12 (22) 4 (7) 5 (17) 3 (10) 3 (27) 4 (31) 1 (8) 血中尿酸減少 2 (4) 2 (15) BNP 上昇 2 (4) 2 (18) 尿中ケトン体陽性 2 (4) 2 (7) 血中ブドウ糖増加 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) グリコヘモグロビン増加 1 (2) 1 (3) 酸素飽和度低下 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 蛋白及び化学的検査 NEC 25 (46) 2 (4) 8 (27) 10 (91) 7 (54) 2 (15) 血中アルブミン減少 20 (37) 1 (2) 6 (20) 7 (64) 7 (54) 1 (8) 総蛋白減少 17 (31) 6 (20) 7 (64) 4 (31) C- 反応性蛋白増加 7 (13) 1 (2) 3 (10) 3 (27) 1 (8) 1 (8) 腎尿路系検査及び尿検査 31 (57) 2 (4) 16 (53) 1 (3) 5 (45) 10 (77) 1 (8) 尿中血陽性 15 (28) 1 (2) 7 (23) 2 (18) 6 (46) 1 (8) 尿蛋白 12 (22) 5 (17) 3 (27) 4 (31) 尿中蛋白陽性 11 (20) 6 (20) 2 (18) 3 (23) 血中クレアチニン増加 8 (15) 1 (2) 4 (13) 1 (3) 4 (31) 血中尿素増加 8 (15) 3 (10) 2 (18) 3 (23) 尿中ブドウ糖陽性 6 (11) 2 (7) 4 (31) 血中クレアチニン減少 1 (2) 1 (3) 水分 電解質及び無機質検査 32 (59) 15 (28) 16 (53) 5 (17) 9 (82) 7 (64) 7 (54) 3 (23) 血中リン減少 23 (43) 8 (15) 11 (37) 3 (10) 7 (64) 3 (27) 5 (38) 2 (15) 血中マグネシウム増加 6 (11) 4 (7) 2 (7) 3 (27) 3 (27) 1 (8) 1 (8) 血中カリウム減少 6 (11) 3 (6) 3 (10) 1 (3) 2 (18) 2 (18) 1 (8) 血中カリウム増加 5 (9) 2 (4) 1 (3) 2 (18) 1 (9) 2 (15) 1 (8) 血中ナトリウム減少 3 (6) 2 (4) 1 (3) 2 (18) 2 (18) 血中カルシウム減少 2 (4) 1 (3) 1 (8) 血中クロール減少 2 (4) 1 (3) 1 (9) 血中クロール増加 2 (4) 1 (2) 2 (7) 1 (3) 血中リン増加 2 (4) 2 (7) 血中マグネシウム減少 1 (2) 1 (3) 自他覚的有害事象は各コホート全 54 例中全例で認められ うち 38 例 (70%) が Grade 3 以上

267 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 267 であった 比較的頻度が高かった自他覚的有害事象 (20% 以上 ) は 下痢 30 例 (56%) 発熱 25 例 (46%) 鼻咽頭炎 及び 発疹 24 例 (44%) 頭痛 23 例 (43%) 貧血 及び 倦怠感 22 例 (41%) 悪心 19 例 (35%) 浮腫 及び 咳嗽 18 例 (33%) 胸水 17 例 (31%) 便秘 及び 体重増加 各 16 例 (30%) 筋痛 13 例 (24%) 及び 口内炎 嘔吐 体重減少 及び 食欲不振 各 12 例 (22%) であった Grade 3 以上の有害事象で比較的頻度が高かった (20% 以上 ) のは 貧血 15 例 (28%) であった 臨床検査値異常変動は各コホート全 54 例中全例で認められ うち 48 例 (89%) が Grade 3 以上であった 比較的頻度が高かった臨床検査値異常変動 (20% 以上 ) は 好中球数減少 46 例 (85%) 血小板数減少 44 例 (81%) 白血球数減少 41 例 (76%) LDH 増加 37 例 (69%) リンパ球数減少 及び AST 増加 35 例 (65%) ALT 増加 34 例 (63%) CK 増加 30 例 (56%) ヘマトクリット減少 及び ヘモグロビン減少 25 例 (46%) 赤血球数減少 24 例 (44%) γ-gtp 増加 及び 血中リン減少 23 例 (43%) 血中アルブミン減少 20 例 (37%) ALP 増加 18 例 (33%) 総蛋白減少 17 例 (31%) CD4 リンパ球減少 及び 尿中血陽性 15 例 (28%) 白血球数増加 14 例 (26%) 血中尿酸増加 及び 尿蛋白 12 例 (22%) 及び 尿中蛋白陽性 11 例 (20%) であった Grade 3 以上の臨床検査値異常変動で比較的頻度が高かった (20% 以上 ) のは 好中球数減少 36 例 (67%) 血小板数減少 33 例 (61%) 白血球数減少 25 例 (46%) リンパ球数減少 20 例 (37%) 及び ヘマトクリト減少 及び ヘモグロビン減少 11 例 (20%) であった 因果関係の否定できない有害事象 ( 副作用 ) 治験薬投与との因果関係の否定できない有害事象 ( 副作用 ) の発現例数について 自他覚的有害事象及び臨床検査値異常変動別に表 及び表 に示す 表 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 54 (100) 32 (59) 30 (100) 13 (43) 11 (100) 10 (91) 13 (100) 9 (69) 血液及びリンパ系障害 28 (52) 21 (39) 13 (43) 7 (23) 7 (64) 7 (64) 8 (62) 7 (54) 貧血 21 (39) 14 (26) 10 (33) 4 (13) 5 (45) 5 (45) 6 (46) 5 (38) 発熱性好中球減少症 6 (11) 6 (11) 1 (3) 1 (3) 2 (18) 2 (18) 3 (23) 3 (23) 好中球減少症 4 (7) 3 (6) 3 (10) 2 (7) 1 (8) 1 (8) 播種性血管内凝固 3 (6) 2 (4) 1 (3) 2 (15) 2 (15) 血小板減少症 3 (6) 2 (4) 2 (7) 2 (7) 1 (8) 白血球減少症 2 (4) 2 (4) 1 (3) 1 (3) 1 (8) 1 (8) リンパ節症 1 (2) 1 (3) 出血性素因 1 (2) 1 (8)

268 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 268 表 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 心臓障害 15 (28) 5 (17) 8 (73) 2 (15) 心拡大 4 (7) 1 (3) 3 (27) 動悸 3 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 洞性徐脈 3 (6) 1 (3) 2 (18) 第一度房室ブロック 2 (4) 1 (3) 1 (9) 心嚢液貯留 2 (4) 2 (18) 上室性期外収縮 2 (4) 1 (3) 1 (9) 頻脈 2 (4) 1 (3) 1 (8) 大動脈弁閉鎖不全症 1 (2) 1 (3) 不整脈 1 (2) 1 (3) 心不全 1 (2) 1 (9) 僧帽弁閉鎖不全症 1 (2) 1 (3) 心室性期外収縮 1 (2) 1 (9) 左室肥大 1 (2) 1 (3) 耳及び迷路障害 2 (4) 1 (9) 1 (8) 耳鳴 1 (2) 1 (9) 耳不快感 1 (2) 1 (8) 内分泌障害 1 (2) 1 (3) 甲状腺機能低下症 1 (2) 1 (3) 眼障害 18 (33) 9 (30) 4 (36) 5 (38) 眼瞼浮腫 10 (19) 6 (20) 2 (18) 2 (15) 結膜出血 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 霧視 3 (6) 1 (3) 2 (15) 結膜炎 2 (4) 2 (18) 結膜充血 2 (4) 1 (9) 1 (8) 角膜炎 1 (2) 1 (9) 羞明 1 (2) 1 (3) 眼球乾燥 1 (2) 1 (8) 胃腸障害 43 (80) 4 (7) 22 (73) 2 (7) 8 (73) 1 (9) 13 (100) 1 (8) 下痢 25 (46) 2 (4) 15 (50) 1 (3) 4 (36) 1 (9) 6 (46) 悪心 16 (30) 7 (23) 3 (27) 6 (46) 便秘 15 (28) 5 (17) 4 (36) 6 (46) 口内炎 12 (22) 6 (20) 3 (27) 3 (23) 嘔吐 10 (19) 5 (17) 3 (27) 2 (15) 腹部膨満 6 (11) 3 (10) 3 (27) 腹痛 5 (9) 3 (10) 2 (15) 上腹部痛 5 (9) 5 (17) 口唇炎 4 (7) 2 (7) 1 (9) 1 (8) 歯肉炎 4 (7) 2 (7) 2 (18) 下腹部痛 3 (6) 3 (10) 胃腸出血 3 (6) 1 (2) 2 (7) 1 (8) 1 (8) 歯肉出血 3 (6) 3 (10) 痔核 3 (6) 2 (7) 1 (9) 胃不快感 3 (6) 2 (7) 1 (9) 異常便 2 (4) 2 (7) 裂肛 2 (4) 2 (7) びらん性胃炎 2 (4) 2 (7) 歯肉腫脹 2 (4) 2 (7) 血便排泄 2 (4) 2 (15)

269 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 269 表 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 歯痛 2 (4) 2 (7) 腹水 1 (2) 1 (9) 齲歯 1 (2) 1 (3) 口内乾燥 1 (2) 1 (3) 腸炎 1 (2) 1 (3) 変色便 1 (2) 1 (3) 胃炎 1 (2) 1 (3) 口唇乾燥 1 (2) 1 (3) 歯周炎 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 肛門周囲痛 1 (2) 1 (8) 逆流性食道炎 1 (2) 1 (3) 唾液腺痛 1 (2) 1 (9) 口唇水疱 1 (2) 1 (3) 肛門出血 1 (2) 1 (3) 心窩部不快感 1 (2) 1 (9) 口の感覚鈍麻 1 (2) 1 (3) 口の錯感覚 1 (2) 1 (3) 口腔粘膜びらん 1 (2) 1 (3) 全身障害及び投与局所様態 41 (76) 4 (7) 20 (67) 1 (3) 10 (91) 1 (9) 11 (85) 2 (15) 発熱 22 (41) 1 (2) 9 (30) 6 (55) 1 (9) 7 (54) 倦怠感 20 (37) 1 (2) 8 (27) 7 (64) 5 (38) 1 (8) 浮腫 18 (33) 10 (33) 1 (9) 7 (54) 顔面浮腫 7 (13) 3 (10) 4 (36) 末梢性浮腫 6 (11) 4 (13) 2 (18) 疼痛 5 (9) 1 (2) 4 (13) 1 (8) 1 (8) 胸痛 4 (7) 2 (7) 1 (9) 1 (8) 悪寒 4 (7) 4 (31) 胸部不快感 3 (6) 2 (7) 1 (8) 疲労 2 (4) 1 (2) 2 (7) 1 (3) 熱感 1 (2) 1 (3) 腫脹 1 (2) 1 (3) 口渇 1 (2) 1 (3) カテーテル留置部位出血 1 (2) 1 (8) 肝胆道系障害 1 (2) 1 (9) 胆嚢炎 1 (2) 1 (9) 免疫系障害 2 (4) 1 (2) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 移植片対宿主病 1 (2) 1 (2) 1 (8) 1 (8) 過敏症 1 (2) 1 (9) 感染症及び寄生虫症 28 (52) 10 (19) 17 (57) 4 (13) 6 (55) 3 (27) 5 (38) 3 (23) 鼻咽頭炎 10 (19) 7 (23) 3 (27) 毛包炎 6 (11) 4 (13) 2 (18) 感染 4 (7) 4 (7) 2 (7) 2 (7) 2 (18) 2 (18) 咽頭炎 4 (7) 1 (3) 1 (9) 2 (15) 肺炎 3 (6) 3 (6) 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 気管支炎 2 (4) 1 (2) 1 (3) 1 (8) 1 (8) インフルエンザ 2 (4) 1 (2) 2 (7) 1 (3) 口腔ヘルペス 2 (4) 1 (9) 1 (8) 気管支肺炎 1 (2) 1 (8) 膀胱炎 1 (2) 1 (3)

270 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 270 表 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 サイトメガロウイルス感染 1 (2) 1 (9) 眼感染 1 (2) 1 (3) 胃腸炎 1 (2) 1 (8) 単純ヘルペス 1 (2) 1 (9) 爪白癬 1 (2) 1 (3) 敗血症 1 (2) 1 (2) 1 (8) 1 (8) 腟カンジダ症 1 (2) 1 (3) 歯肉感染 1 (2) 1 (3) 傷害 中毒及び処置合併症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 硬膜下血腫 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 臨床検査 34 (63) 2 (4) 15 (50) 1 (3) 10 (91) 1 (9) 9 (69) 体重増加 15 (28) 6 (20) 5 (45) 4 (31) 体重減少 8 (15) 1 (2) 3 (10) 1 (3) 3 (27) 2 (15) 尿沈渣異常 7 (13) 3 (10) 2 (18) 2 (15) 心電図 QT 補正間隔延長 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 肝機能検査異常 5 (9) 1 (2) 2 (7) 1 (9) 1 (9) 2 (15) 血圧上昇 2 (4) 2 (18) 心電図 ST 部分下降 1 (2) 1 (3) フィブリン分解産物増加 1 (2) 1 (9) 肝酵素上昇 1 (2) 1 (3) 潜血 1 (2) 1 (3) 肝酵素異常 1 (2) 1 (3) 代謝及び栄養障害 19 (35) 6 (11) 7 (23) 2 (7) 5 (45) 1 (9) 7 (54) 3 (23) 食欲不振 11 (20) 5 (17) 2 (18) 4 (31) 低リン酸血症 5 (9) 3 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 3 (23) 2 (15) 食欲減退 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 低カリウム血症 2 (4) 1 (2) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 脱水 1 (2) 1 (3) 糖尿病 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 体液貯留 1 (2) 1 (9) 高リン酸塩血症 1 (2) 1 (3) 低アルブミン血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 低カルシウム血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 低マグネシウム血症 1 (2) 1 (3) 低ナトリウム血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 低蛋白血症 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 筋骨格系及び結合組織障害 24 (44) 1 (2) 13 (43) 1 (3) 4 (36) 7 (54) 筋痛 9 (17) 6 (20) 1 (9) 2 (15) 四肢痛 8 (15) 1 (2) 5 (17) 1 (3) 2 (18) 1 (8) 関節痛 7 (13) 4 (13) 1 (9) 2 (15) 背部痛 4 (7) 2 (7) 2 (15) 関節腫脹 2 (4) 2 (7) 筋痙縮 2 (4) 1 (3) 1 (8) 筋骨格硬直 2 (4) 1 (3) 1 (8) 側腹部痛 1 (2) 1 (3) 筋力低下 1 (2) 1 (9) 筋骨格痛 1 (2) 1 (9) 頸部痛 1 (2) 1 (3) 骨関節炎 1 (2) 1 (3)

271 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 271 表 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 滑液嚢腫 1 (2) 1 (3) 滑膜炎 1 (2) 1 (3) 顎関節症候群 1 (2) 1 (8) 腱痛 1 (2) 1 (3) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 4 (7) 4 (7) 1 (3) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 2 (15) 2 (15) 腫瘍崩壊症候群 3 (6) 3 (6) 1 (3) 1 (3) 2 (15) 2 (15) 腫瘍熱 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 神経系障害 28 (52) 1 (2) 14 (47) 1 (3) 5 (45) 9 (69) 頭痛 23 (43) 11 (37) 3 (27) 9 (69) 浮動性めまい 5 (9) 3 (10) 2 (18) 味覚異常 4 (7) 3 (10) 1 (8) 感覚鈍麻 2 (4) 2 (7) 傾眠 2 (4) 1 (3) 1 (9) 頸椎症性神経炎 1 (2) 1 (3) 頸腕症候群 1 (2) 1 (3) 意識消失 1 (2) 1 (9) 振戦 1 (2) 1 (3) 肋間神経痛 1 (2) 1 (3) 脳腫瘤 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 大脳石灰化 1 (2) 1 (9) 精神障害 4 (7) 3 (10) 1 (8) 不眠症 4 (7) 3 (10) 1 (8) 抑うつ気分 1 (2) 1 (3) 腎及び尿路障害 5 (9) 1 (2) 3 (10) 1 (3) 2 (15) 血尿 3 (6) 2 (7) 1 (8) 夜間頻尿 1 (2) 1 (3) 蛋白尿 1 (2) 1 (8) 急性腎不全 1 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (3) 生殖系及び乳房障害 8 (15) 6 (20) 1 (9) 1 (8) 女性化乳房 3 (6) 3 (10) 乳房痛 1 (2) 1 (8) 月経困難症 1 (2) 1 (3) 性器潰瘍形成 1 (2) 1 (9) 不正子宮出血 1 (2) 1 (3) 腟分泌物 1 (2) 1 (3) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 36 (67) 6 (11) 18 (60) 1 (3) 10 (91) 4 (36) 8 (62) 1 (8) 胸水 17 (31) 1 (2) 7 (23) 1 (3) 6 (55) 4 (31) 咳嗽 16 (30) 9 (30) 4 (36) 3 (23) 呼吸困難 6 (11) 4 (13) 2 (18) 鼻出血 5 (9) 2 (7) 1 (9) 2 (15) 鼻漏 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 低酸素症 4 (7) 4 (7) 1 (3) 1 (3) 2 (18) 2 (18) 1 (8) 1 (8) 咽喉頭疼痛 3 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 湿性咳嗽 2 (4) 1 (3) 1 (9) 上気道の炎症 2 (4) 2 (7) 発声障害 1 (2) 1 (8) 労作性呼吸困難 1 (2) 1 (3) 間質性肺疾患 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9)

272 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 272 表 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 器官別大分類 (SOC) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 咽頭浮腫 1 (2) 1 (3) 胸膜炎 1 (2) 1 (8) 肺出血 1 (2) 1 (2) 1 (8) 1 (8) 肺水腫 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 咽頭紅斑 1 (2) 1 (9) 痰貯留 1 (2) 1 (3) 咽喉頭不快感 1 (2) 1 (8) 皮膚及び皮下組織障害 39 (72) 2 (4) 21 (70) 1 (3) 9 (82) 1 (9) 9 (69) 発疹 19 (35) 1 (2) 10 (33) 1 (3) 2 (18) 7 (54) 皮下出血 7 (13) 5 (17) 1 (9) 1 (8) 紫斑 7 (13) 3 (10) 4 (36) ざ瘡 5 (9) 4 (13) 1 (9) 点状出血 5 (9) 1 (2) 3 (10) 2 (18) 1 (9) そう痒症 5 (9) 3 (10) 1 (9) 1 (8) 紅斑 4 (7) 3 (10) 1 (8) 湿疹 3 (6) 2 (7) 1 (9) 丘疹 3 (6) 3 (10) 脱毛症 2 (4) 2 (7) 皮膚剥脱 2 (4) 1 (3) 1 (9) 皮膚嚢腫 1 (2) 1 (8) ざ瘡様皮膚炎 1 (2) 1 (3) 皮膚乾燥 1 (2) 1 (3) 皮脂欠乏性湿疹 1 (2) 1 (9) 毛髪変色 1 (2) 1 (3) 多汗症 1 (2) 1 (8) 爪の障害 1 (2) 1 (3) そう痒性皮疹 1 (2) 1 (3) 皮膚肥厚 1 (2) 1 (3) 皮下結節 1 (2) 1 (3) 顔面腫脹 1 (2) 1 (9) 爪破損 1 (2) 1 (3) 全身性そう痒症 1 (2) 1 (3) 血管障害 7 (13) 3 (10) 2 (18) 2 (15) 高血圧 4 (7) 2 (7) 1 (9) 1 (8) 低血圧 3 (6) 1 (3) 1 (9) 1 (8) ほてり 1 (2) 1 (3)

273 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 273 表 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 発現例数 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 54 (100) 47 (87) 30 (100) 23 (77) 11 (100) 11 (100) 13 (100) 13 (100) 内分泌検査 ( 性ホルモン検査を含む ) 1 (2) 1 (3) 血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 (2) 1 (3) 酵素検査 NEC 39 (72) 4 (7) 25 (83) 1 (3) 7 (64) 7 (54) 3 (23) LDH 増加 32 (59) 3 (6) 21 (70) 1 (3) 6 (55) 5 (38) 2 (15) CK 増加 24 (44) 1 (2) 15 (50) 1 (3) 4 (36) 5 (38) ALP 増加 17 (31) 1 (2) 8 (27) 3 (27) 6 (46) 1 (8) CK 減少 1 (2) 1 (8) 消化管検査 1 (2) 1 (3) 血中アミラーゼ増加 1 (2) 1 (3) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 52 (96) 44 (81) 29 (97) 22 (73) 10 (91) 10 (91) 13 (100) 12 (92) 好中球数減少 44 (81) 35 (65) 23 (77) 16 (53) 9 (82) 8 (73) 12 (92) 11 (85) 血小板数減少 43 (80) 32 (59) 24 (80) 15 (50) 9 (82) 8 (73) 10 (77) 9 (69) 白血球数減少 39 (72) 24 (44) 21 (70) 8 (27) 7 (64) 5 (45) 11 (85) 11 (85) リンパ球数減少 34 (63) 18 (33) 17 (57) 8 (27) 7 (64) 3 (27) 10 (77) 7 (54) ヘマトクリット減少 25 (46) 11 (20) 17 (57) 5 (17) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 4 (31) ヘモグロビン減少 25 (46) 11 (20) 17 (57) 5 (17) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 4 (31) 赤血球数減少 24 (44) 10 (19) 16 (53) 5 (17) 3 (27) 2 (18) 5 (38) 3 (23) CD4 リンパ球減少 14 (26) 3 (6) 10 (33) 1 (3) 3 (27) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 網状赤血球数減少 7 (13) 1 (2) 5 (17) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 網状赤血球数増加 4 (7) 4 (13) 白血球数増加 4 (7) 2 (7) 1 (9) 1 (8) CD4 リンパ球増加 4 (7) 3 (10) 1 (9) リンパ球数増加 3 (6) 1 (3) 2 (18) PT 延長 3 (6) 2 (7) 1 (8) APTT 延長 2 (4) 1 (3) 1 (8) 好酸球数増加 2 (4) 1 (3) 1 (8) 単球数減少 2 (4) 2 (7) INR 増加 1 (2) 1 (8) 好中球数増加 1 (2) 1 (3) PT 短縮 1 (2) 1 (8) 血小板数増加 1 (2) 1 (3) 網状赤血球百分率増加 1 (2) 1 (3) 肝胆道系検査 39 (72) 9 (17) 20 (67) 5 (17) 9 (82) 1 (9) 10 (77) 3 (23) AST 増加 33 (61) 4 (7) 18 (60) 1 (3) 6 (55) 9 (69) 3 (23) ALT 増加 31 (57) 5 (9) 18 (60) 3 (10) 6 (55) 1 (9) 7 (54) 1 (8) γ-gtp 増加 19 (35) 2 (4) 10 (33) 1 (3) 4 (36) 5 (38) 1 (8) 尿中ウロビリン陽性 7 (13) 3 (10) 2 (18) 2 (15) 血中ビリルビン増加 4 (7) 1 (2) 1 (3) 3 (23) 1 (8) 代謝 栄養学的及び血液ガス検査 13 (24) 4 (7) 4 (13) 2 (7) 5 (45) 1 (9) 4 (31) 1 (8) 血中尿酸増加 11 (20) 3 (6) 4 (13) 2 (7) 3 (27) 4 (31) 1 (8) BNP 上昇 2 (4) 2 (18) 酸素飽和度低下 1 (2) 1 (2) 1 (9) 1 (9) 蛋白及び化学的検査 NEC 19 (35) 1 (2) 5 (17) 8 (73) 6 (46) 1 (8) 血中アルブミン減少 17 (31) 1 (2) 5 (17) 6 (55) 6 (46) 1 (8) 総蛋白減少 14 (26) 5 (17) 5 (45) 4 (31) C- 反応性蛋白増加 4 (7) 1 (3) 2 (18) 1 (8)

274 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 274 表 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 合計 慢性期 CML 移行期 急性期 CML Ph+ ALL N=54 N=30 N=11 N=13 高位グループ用語 (HLGT) 最異常 Grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 G1 G3 腎尿路系検査及び尿検査 29 (54) 2 (4) 15 (50) 1 (3) 5 (45) 9 (69) 1 (8) 尿中血陽性 14 (26) 1 (2) 7 (23) 1 (9) 6 (46) 1 (8) 尿蛋白 11 (20) 4 (13) 3 (27) 4 (31) 尿中蛋白陽性 10 (19) 5 (17) 2 (18) 3 (23) 血中クレアチニン増加 5 (9) 1 (2) 4 (13) 1 (3) 1 (8) 尿中ブドウ糖陽性 5 (9) 2 (7) 3 (23) 血中尿素増加 3 (6) 1 (3) 2 (15) 血中クレアチニン減少 1 (2) 1 (3) 水分 電解質及び無機質検査 30 (56) 12 (22) 14 (47) 3 (10) 9 (82) 6 (55) 7 (54) 3 (23) 血中リン減少 22 (41) 8 (15) 11 (37) 3 (10) 6 (55) 3 (27) 5 (38) 2 (15) 血中マグネシウム増加 6 (11) 4 (7) 2 (7) 3 (27) 3 (27) 1 (8) 1 (8) 血中カリウム減少 4 (7) 1 (2) 2 (7) 1 (9) 1 (9) 1 (8) 血中カリウム増加 3 (6) 1 (2) 1 (3) 1 (9) 1 (8) 1 (8) 血中カルシウム減少 2 (4) 1 (3) 1 (8) 血中クロール減少 2 (4) 1 (3) 1 (9) 血中ナトリウム減少 2 (4) 1 (2) 1 (3) 1 (9) 1 (9) 血中リン増加 2 (4) 2 (7) 血中クロール増加 1 (2) 1 (3) 血中マグネシウム減少 1 (2) 1 (3) 治験薬投与との因果関係の否定できない自他覚的有害事象 ( 副作用 ) は各コホート全 54 例中全例で認められ うち 32 例 (59%) が Grade 3 以上であった 比較的頻度が高かった自他覚的副作用 (20% 以上 ) は 下痢 25 例 (46%) 頭痛 23 例 (43%) 発熱 22 例 (41%) 貧血 21 例 (39%) 倦怠感 20 例 (37%) 発疹 19 例 (35%) 浮腫 18 例 (33%) 胸水 17 例 (31%) 悪心 及び 咳嗽 16 例 (30%) 便秘 及び 体重増加 15 例 (28%) 口内炎 12 例 (22%) 及び 食欲不振 11 例 (20%) であった Grade 3 以上の自他覚的副作で比較的頻度が高かった (20% 以上 ) のは 貧血 14 例 (26%) であった 治験薬投与との因果関係の否定できない臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) は各コホート全 54 例中全例で認められ うち 47 例 (87%) が Grade 3 以上であった 比較的頻度が高かった臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) は 好中球数減少 44 例 (81%) 血小板数減少 43 例 (80%) 白血球数減少 39 例 (72%) リンパ球数減少 34 例 (63%) AST 増加 33 例 (61%) LDH 増加 32 例 (59%) ALT 増加 31 例 (57%) ヘマトクリット減少 及び ヘモグロビン減少 25 例 (46%) CK 増加 及び 赤血球数減少 24 例 (44%) 血中リン減少 22 例 (41%) γ-gtp 増加 19 例 (35%) ALP 増加 及び 血中アルブミン減少 17 例 (31%) CD4 リンパ球減少 及び 尿中血陽性 14 例 (26%) 及び 血中尿酸増加 及び 尿蛋白 11 例 (20%) であった Grade 3 以上で比較的頻度が高かった (20% 以上 ) のは 好中球数減少 35 例 (65%) 血小板数減少 32 例 (59%) 白血球数減少 24 例 (44%) リンパ球数減少 18 例 (33%) 及び ヘマトクリット減少 及び ヘモグロビン減少 11 例 (20%) であり いずれも血液毒性であった

275 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA 試験課題名 : 健康成人における BMS の薬物動態に対する低脂肪食及び高脂 肪食の影響 治験責任医師 : (1), (2) 治験実施医療機関 : (1), (2) 公表論文 : なし 治験期間 : 20 年月日 ~20 年月日 開発のフェーズ : 第 1 相 治験目的 : 主要目的 : 健康成人におけるダサチニブの薬物動態 (PK) に対する低脂肪食及び高脂肪食の影響を検討す る 副次目的 : 絶食時又は低脂肪食及び高脂肪食摂取後投与におけるダサチニブの安全性及び忍容性の検討 治験方法 : 本治験は非盲検 ランダム化 3 期 3 処置のクロスオーバー試験であった 被験者は 治験組み入れの 21 日前以内に本試験に適格であることを判断するためのスクリーニング検査を受診し 1 期の投与開始 2 日前から治験実施施設に入所した 以下に図示するとおり すべての被験者は 6 つのシークエンスのいずれかにランダムに割り付けられ 次に挙げる条件下で計 3 回のダサチニブ 100 mg の単回投与を受けた 処置 A: 絶食後投与 処置 B: 朝食 ( 低脂肪食 ) 摂取開始 30 分後 [ 総摂取カロリー :319 kcal 成分比 : 脂肪 (20%): 炭水化物 (68%): タンパク (12%)] 処置 C: 朝食 ( 高脂肪食 ) 摂取開始 30 分後 [ 総摂取カロリー :985 kcal 成分比 : 脂肪 (52%): 炭水化物 (34%): タンパク (14%)] それぞれの処置の間には 7 日間以上の休薬期間を設け 治験薬の投与は各期の 1 日目に実施した 各処置群における被験者を治験薬投与後 24 時間まで施設内にて管理下に置いた PK 解析用の検体は投与後 24 時間まで経時的に採血した 治験実施中は それぞれ予定された時間に理学的検査 身体測定 バイタルサイン 12 誘導心電図 (ECG) 及び臨床検査を実施し 有害事象 (AE) の観察は治験中を通して常時行った 被験者は 各期の 2 日目に施設を退院し 治験終了は 3 期の 2 日目とした

276 スクリーニンンダム化終了ダサチニブ水和物 Study CA Page 期 2 期 3 期 シークエンス 1 A B C グラシークエンス 2 シークエンス 3 シークエンス 4 シークエンス 5 A B B C C A C A B C A B シークエンス 6 C B A 休薬 休薬 1 日目 8 日目 15 日目 A: 絶食後 B: 低脂肪食摂取後 C: 高脂肪食摂取後 被験者数 : 総計 54 例の被験者が治験薬の投与を受けた 各シークエンスに割り付けられた 54 例のうち 投与中止例は 6 例であった このうち 4 例は投与前日に本治験の被験者選択基準に合致しないことが確認されたためであり 他の 2 例は有害事象によって中止した これらの有害事象は 1 例が grade 2 の蕁麻疹 もう 1 例が grade 1 の咳嗽 咽喉刺激感及びそう痒症であった 主要な選択基準 : 選択 / 除外基準を満たした健康成人 治験薬 用量 剤型 投与経路 製造番号 : 薬剤剤型用法 用量投与経路製造番号 50 mg 2 錠 4L77205 ダサチニブ錠剤経口低脂肪食又は高脂肪食摂取後投与 5A10557 対照薬 用量 剤型 投与経路 製造番号 : 薬剤剤型用法 用量投与経路製造番号 50 mg 2 錠 4L77205 ダサチニブ錠剤経口絶食後投与 5A10557

277 ダサチニブ水和物 Study CA Page 277 投与期間 : 各投与の間に 7 日間の休薬期間を設けた単回投与を 3 回行った 評価基準 : 有効性 : 該当せず 安全性及び忍容性 : 主要な安全性評価は 有害事象報告の他 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果に対する医学的な評価に基づいて実施した 発現した有害事象は一覧表にし 臨床上の意義及びその重要性について検討した 薬物動態 : 単回投与時の PK パラメータ (Cmax Tmax AUC(INF) AUC(0-T) 及び t 1/2 ) を血漿中濃度の経時的推移から算出した 薬力学 : 該当せず ファーマコゲノミクス : 該当せず 統計手法 : 被験者数 : 低脂肪食及び高脂肪食がダサチニブの PK に全く影響を与えないと仮定すると 被験者が 48 例の場合 Cmax に対して食事の影響がないと結論するための検出力は 82% であり AUC(INF) では 89% であった 脱落例が出る可能性を考慮して 本治験における被験者数を 54 例とした 解析 : 被験者背景 : 性別及び人種の頻度分布を一覧表にした また 年齢 体重 身長及び体格指数 (BMI) については要約統計量を表に示した 安全性 : 報告された AE はすべて 器官分類 基本語及び処置別に一覧表に示した バイタルサイン及び臨床検査値は 処置別に一覧表に示し 要約した 臨床上重要と思われる診察所見及び臨床検査値については列挙した ECG 所見は治験責任医師が評価し 異常が認められた場合は表に示した ECG パラメータ値とそれらの投与前値からの変化量の要約統計量は 処置及びダサチニブ投与後の経過時間別に表に記載した QTc 最大値及び QTc の最大変化量の頻度分布及び要約統計量を処置別に示した 薬物動態 : Cmax 及び AUC(INF) 双方について 処置 A に対する処置 B の幾何平均値比 ( 処置 B/ 処置 A) の 90% 信頼区間が 80%~125% に完全に含まれるとき 低脂肪食は PK に影響しないと結論付ける

278 ダサチニブ水和物 Study CA Page 278 こととした 同様に高脂肪食の影響についても Cmax 及び AUC (INF) 双方について 処置 A に対する処置 C の幾何平均値比 ( 処置 C/ 処置 A) の 90% 信頼区間が 80%~125% に完全に含まれるとき 高脂肪食は PK に影響しないと結論付けることとした 90% 信頼区間は Cmax 及び AUC(INF) の対数変換値による分散分析によって推定した なお 多重性に関する補正は実施しなかった PK パラメータの要約統計量は処置別に表に示した 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を表 に示す 表 被験者背景 ( ダサチニブ 100mg 投与 ) 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 範囲 ) 32(18~50) 性別 男性 (%) 46(85) 女性 (%) 8(15) 白人 (%) 33(61) 人種 黒人 / アフリカ系 (%) 19(35) アジア人 (%) 2(4) BMI(kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) 25.9(17.9~31.3) N = 54 薬物動態 : PK パラメータの算出にはノンコンパートメント解析を用いた 要約統計量を表 に示す 表 : ダサチニブの薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) a 処置 Cmax (ng/ml) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) Tmax (h) t 1/2 (h) ( 被験者数 ) 幾何平均値 幾何平均値 幾何平均値 中央値 算術平均値 ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 最小, 最大 ) ( 標準偏差 ) A (N = 49) (50) (47) (49) (0.50, 3.00) (2.16) B b b (N = 49) (47) (39) (42) (0.50, 4.00) (1.21) C (N = 47) (40) (32) (32) (0.50, 6.00) (1.34) a 処置 A: ダサチニブ 100 mg 絶食後投与 処置 B: ダサチニブ 100 mg 低脂肪食摂取後投与 処置 C: ダサチニブ 100 mg 高脂肪食摂取後投与 b N = 48 低脂肪食又は高脂肪食がダサチニブの PK に影響しないと結論付けることはできなかった 低脂肪食及び高脂肪食摂取後投与時の絶食後投与時に対する Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値比

279 ダサチニブ水和物 Study CA Page 279 の 90% 信頼区間は いずれも 80%~125% の間に含まれなかった 表 : ダサチニブの Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) に関する統計解析結果 a PK パラメータ Cmax (ng/ml) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) a 幾何平均値比処置調整幾何平均値比点推定値 90% 信頼区間 A B B/A (1.047, 1.413) C C/A (0.651, 0.882) A B B/A (1.100, 1.336) C C/A (1.034, 1.257) A B B/A (1.113, 1.367) C C/A (1.032, 1.270) 処置 A: ダサチニブ 100 mg 絶食後投与処置 B: ダサチニブ 100 mg 低脂肪食摂取後投与処置 C: ダサチニブ 100 mg 高脂肪食摂取後投与 安全性 : 有害事象発現状況の要約を表 に示す 表 : 有害事象発現状況の要約 処置 A a N = 49 処置 B a N = 52 処置 C a N = 51 総計 N = 54 有害事象発現例数 (%) 25 (51.0) 29 (55.8) 27 (52.9) 41 (75.9) 高頻度に認められた有害事象例数 (%) 頭痛 22 (44.9) 24 (46.2) 21 (41.2) 35 (64.8) 悪心 2 (4.1) 3 (5.8) 2 (3.9) 6 (11.1) 死亡例 (%) 重篤な有害事象発現例 (%) 有害事象による中止例 (%) 1 (2.0) 0 1 (2.0) 2 (3.7) a 処置 A: ダサチニブ 100 mg 絶食後投与 処置 B: ダサチニブ 100 mg 低脂肪食摂取後投与 処置 C: ダサチニブ 100 mg 高脂肪食摂取後投与 有害事象 (AE) の程度は 重度と判定された 2 例 2 件 ( 悪心 1 例 頭痛 1 例 ) を除き すべて軽度又は中等度であった 大半の AE(59.3%) は 治験薬との因果関係が 関連あるかもしれない であった 最も高頻度に認められた AE は頭痛で 22 件 ( 頭痛発現件数の 40.7%) が軽度 (grade 1) 11 件 (22.2%) が中等度 (grade 2) 1 件 (1.9%) が重度 (grade 3) であった 中等度の頭痛全件 軽度の頭痛 6 件及び重度の頭痛 1 件では アセトアミノフェンによる治療が必要であった 2~4 日間症状が続いた 7 例及び 13 日間続いた 1 例を除き すべての頭痛は 1 日以内に消失した 頭痛が原因で治験を中止した被験者はなかった AE による中止例 2 例は grade 2

280 ダサチニブ水和物 Study CA Page 280 の蕁麻疹 ( 処置 C) が 1 例及び grade 1 の咳嗽 咽喉刺激感及びそう痒症 ( 処置 A) が 1 例であった 38 例の被験者において 1 件以上 投与開始後に投与前値より高い値を示した臨床検査値異常が認められた 数例の被験者にのみ検査値異常が観察された臨床検査項目がほとんどであった 投与開始後に 10% 以上の被験者で認められた臨床検査値異常は 貧血 9 例 (16.7%) クレアチンキナーゼ (CK) 増加 リンパ球減少症及びビリルビン血症各 8 例 (14.8%) 及び低血糖症 7 例 (14.2%) であった なお 有害事象として報告された臨床検査値異常は認められなかった 結論 : 健康成人において 低脂肪食 (319 kcal) 摂取後に投与した時の Cmax 及び AUC(INF) は ダサチニブの絶食時投与に比べてそれぞれ 22% 及び 21% 増加した また 高脂肪食 (985 kcal) 摂取後投与では Cmax は 24% 低下し AUC(INF) は 14% 増加した 統計解析結果からは食事の影響がないと結論付けることはできなかったが ダサチニブの曝露量において認められた変化に臨床上の意義はないものと考えられたことから ダサチニブは食事に関係なく投与できると考えられる 健康成人被験者に対するダサチニブ 100 mg の単回経口投与は 概して安全であり良好な忍容性が認められた 報告書作成日 :20 年月日

281 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA 試験課題名 : 治験責任医師 : 治験実施医療機関 : 公表論文 : 治験期間 : 開発のフェーズ : 健康成人におけるシンバスタチンの薬物動態に対するダサチニブの影響なし最初の被験者の治験登録日 :20 年月日最後の被験者の治験終了日 :20 年月日第 1 相 治験目的 : 主要目的 : 健康成人におけるシンバスタチン 80 mg の単回投与時の薬物動態に対するダサチニブ 100 mg 投与の影響を検討する 副次目的 : 健康成人への単回投与時のシンバスタチン酸の薬物動態に対するダサチニブ 100 mg 投与の影響を検討する シンバスタチン 80 mg とダサチニブ 100 mg との併用投与における安全性及び忍容性を検討する 治験方法 : 本治験は 健康成人を対象とした 非盲検 ランダム化 2 期 2 処置のクロスオーバー試験であった 被験者は登録の 21 日前以内に本試験に適格であることを判断するためのスクリーニング検査を受診した 被験者は 1 期の投与開始 2 日前に治験実施医療機関に入院した 被験者は 1 期の 1 日目に 2 つの投与群のうち 1 つにランダムに割り付けられ 以下の 2 つの処置を受けた ( 処置の順番については以下に図解する ) 処置 A: シンバスタチン 80 mg( 単剤での単回投与 ) 処置 B: シンバスタチン 80 mg + ダサチニブ 100 mg( 単回併用投与 ) それぞれの処置を 1 期及び 2 期に別途に実施し 7 日間の休薬期間を設けた

282 終了ダサチニブ水和物 Study CA Page 282 処置順の割付け クリーニング1 8 日目ス1 期 2 期 ランダム化A: 処置 A B: 処置 B 投与順 1 投与順 2 A B 休薬期間 B A ダサチニブ シンバスタチン及びシンバスタチン酸の PK 解析用の採血は投与後 24 時間にわたり経時的に実施した 理学的検査 バイタルサイン 12 誘導心電図 (ECG) 及び臨床検査はあらかじめ決められた時期に実施した 治験中 有害事象 (AE) については 試験期間を通じて観察した 被験者数 : 総計 48 名が治験に参加し 治験薬の投与を受けた なお 中止及び脱落例は認められなかった 主要な選択基準 : 体格指数 (BMI) が 18~30kg/m 2 である 18~50 歳の健康な男女を対象とした 女性は閉経後又は外科的手術により不妊である者のみを対象とした 治験薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 / 日 投与経路 製造番号ロット番号 ダサチニブ 錠剤 50 mg 錠 2 錠 単回投与 経口 5A シンバスタチン (ZOCOR ) 錠剤 80 mg 1 錠 単回投与 経口 -- R4465 対照薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 / 日 投与経路 製造番号 ロット番号 シンバスタチン (ZOCOR ) 錠剤 80 mg 1 錠 単回投与 経口 -- R4465 投与期間 : 試験期間は 9 日間で 1 日目及び 8 日目に治験薬の投与を実施した

283 ダサチニブ水和物 Study CA Page 283 評価基準 : 有効性 : 該当せず 安全性 : 有害事象 (AE) 報告の他 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果についての医学的な評価に基づいて安全性の評価を行った 発現した AE は一覧表にまとめ 臨床上の意義及びその重要性について検討した 薬物動態 : 経時的に測定したダサチニブ シンバスタチン及びシンバスタチン酸の血漿中濃度を基に 単回投与時の PK パラメータ (Cmax, Tmax, AUC(INF), AUC(0-T), t 1/2 ) を算出した 薬力学 : 該当せず ファーマコゲノミクス : 本治験ではファーマコゲノミクス評価は実施しておらず 該当しない 統計方法 : 被験者数 : ダサチニブがシンバスタチン単回投与時の PK に影響を及ぼさないと仮定すると 被験者 40 例の場合 Cmax 又は AUC(INF) は増加しないと結論付けるための検出力はそれぞれ 90% 及び 94% であった しかしながら ダサチニブとの併用投与でシンバスタチンの生物学的利用率が 5% 増加すると仮定すると 被験者 40 例の場合 Cmax 又は AUC(INF) は増加しないと結論付けるための検出力はそれぞれ 73% 及び 81% であった 脱落例が出る可能性を考慮して 本治験における被験者数は 48 例とした 解析 : 人口統計学的データ及びベースラインの特性 : 性別及び人種別の頻度分布を表に示し 年齢 体重 身長及び BMI については要約統計量を示した 安全性 : 報告された AE はすべて 器官分類 基本語及び処置ごとに一覧表に示した バイタルサイン及び臨床検査結果は処置別に一覧表にした 臨床上重要と考えられるような診察所見及び臨床検査結果は すべて表にまとめた ECG のチャートは治験責任医師が評価し 異常所見が認められた場合は eresearch Technologies, Inc. で再評価を実施することとし これらの異常所見を表にまとめた ECG パラメータは 投与前値 ( 投与前日の測定値 ) からの変化と共に 測定時点ごとに要約した さらに QTc 最大値及び投与前値からの QTc 変化量の最大値についての頻度分布を要約した 薬物動態 : ダサチニブ シンバスタチン及びシンバスタチン酸の PK パラメータを血漿中濃度の経時的推

284 ダサチニブ水和物 Study CA Page 284 移から算出した 単回投与時の PK パラメータとして Cmax, Tmax, AUC(0-T), AUC(INF) 及び t 1/2 を評価した シンバスタチンの PK に対するダサチニブの影響を検討するため シンバスタチンの Cmax AUC(0-T) 及び AUC(INF) の幾何平均値比 ( 処置 B/ 処置 A) の 90% 信頼区間を log(cmax) log(auc(0-t)) 及び log(auc(inf)) による分散分析結果を基に算出した Cmax 及び AUC(INF) の 90% 信頼区間の上限が 125% 未満であれば ダサチニブはシンバスタチンの曝露量を増加させないと結論付けることとした 同様の解析をシンバスタチン酸についても実施した シンバスタチン シンバスタチン酸及びダサチニブの PK パラメータについては 要約統計量として Cmax AUC(INF) 及び AUC(0-T) については幾何平均値及び変動係数 (CV) を Tmax については中央値と範囲を t 1/2 については算術平均値と標準偏差 (SD) を一覧表に示した 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を表 に示す 表 : 被験者背景の要約 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 範囲 ) 40 (18~50) 性別 男性 (%) 20 (42) 女性 (%) 28 (58) 人種 白人 (%) 43 (90) 黒人 / アフリカ系 (%) 4 (8) アメリカインディアン / アラスカ先住民 (%) 1 (2) BMI(kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) 25.8 (20.9~31.7) N = 48 薬物動態 : PK パラメータはノンコンパートメント解析法を用いて算出した 本治験の結果 シンバスタチン及びシンバスタチン酸の曝露量は ダサチニブとシンバスタチンの併用投与によって 約 20~40% 増加した

285 ダサチニブ水和物 Study CA Page 285 表 : 薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) 処置 シンバスタチン A (N = 48) B (N = 48) シンバスタチン酸 A (N = 48) B (N = 48) ダサチニブ B (N = 48) Cmax (ng/ml) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) Tmax (h) t 1/2 (h) 幾何平均値 幾何平均値 幾何平均値 中央値 算術平均値 ( 変動係数 %)( 変動係数 %)( 変動係数 %)( 最小, 最大 ) ( 標準偏差 ) (57) (57) 5.84 (68) 8.22 (67) (59) (80) (68) 55.64* (66) 70.48* (59) * (51) 処置 A: シンバスタチン 80 mg( 単独投与 ) 処置 B: シンバスタチン 80 mg + ダサチニブ 100 mg( 併用投与 ) * N = 47 表 : 薬物動態パラメータに関する統計解析結果 PK パラメータ処置調整幾何平均値 シンバスタチン Cmax A (ng/ml) B AUC(INF) A (ng h/ml) B AUC(0-T) A (ng h/ml) B シンバスタチン酸 Cmax A 5.84 (ng/ml) B 8.22 AUC(INF) A (ng h/ml) B AUC(0-T) A (ng h/ml) B 処置 A: シンバスタチン 80 mg( 単独投与 ) 処置 B: シンバスタチン 80 mg + ダサチニブ 100 mg( 併用投与 ) (74) (66) (66) (60) (53) 1.50 (0.50, 8.00) 1.00 (1.00, 5.00) 5.00 (1.50, 12.00) 4.00 (1.50, 8.00) 1.00 (0.50, 5.00) 幾何平均値比比較点推定値 90% 信頼区間 B/A (1.194, 1.569) B/A (1.059, 1.355) B/A (1.102, 1.374) B/A (1.283, 1.546) B/A (1.161, 1.379) B/A (1.134, 1.349) 6.65 (3.00) 5.16 (2.85) 4.48* (1.66) 4.56* (3.36) 4.81* (3.15) 安全性及び忍容性 : 有害事象発現状況の要約を表 に示す

286 ダサチニブ水和物 Study CA Page 286 表 : 有害事象発現状況の要約 処置 A N = 48 処置 B N = 48 シンバスタチン投与例 N = 48 有害事象発現例数 (%) 10 (20.8) 24 (50.0) 28 (58.3) 高頻度で認められた有害事象例数 (%) 頭痛 5 (10.4) 21 (43.8) 24 (50.0) 低リン酸血症 1 (2.1) 2 (4.2) 3 (6.3) 死亡例 (%) 有害事象発現例 (%) 有害事象による中止例 (%) 処置 A: シンバスタチン 80 mg( 単独投与 ) 処置 B: シンバスタチン 80 mg + ダサチニブ 100 mg( 併用投与 ) 本治験では 死亡例 重篤な有害事象発現例及び中止例は認められなかった 有害事象の重篤度は 9 日目 ( 終了日 ) に発現し 重度 (grade 3) と判断された低リン酸血症 (1.9 mg/dl[ 基準範囲 :2.7~4.5 mg/dl]) の 1 例を除き すべて軽度又は中等度であった なお 当該有害事象の回復日は不明であった 治験薬投与との因果関係は ほとんどの有害事象で 関連あるかもしれない であった 両処置群を通して 治験薬投与後に最も高頻度に認められた有害事象は頭痛であった 24 例 (50%) から 26 件の軽度 (grade 1) の頭痛が認められた このうち アセトアミノフェンの投与が必要だったのは 8 件 (30.7%) であった また 2 日及び 3 日以内に回復した 2 件の頭痛を除き すべて 1 日未満で回復した 回復に 1 日以上を要した前述の 2 件は 特に治療を必要としなかった 重症度が grade 2 以上であることより 有害事象と判断された臨床検査値異常は 7 件であった その内訳は 低リン酸血症が 3 件 (1.9 mg/dl, 2.4 mg/dl 及び 2.4 mg/dl) 高カリウム血症が 2 件 (5.7 meq/l 及び 5.9 meq/l) クレアチンホスホキナーゼ上昇が 1 件 (527 U/L) 及び貧血が 1 件 (9.6 g/dl) であった また grade 1 の高血糖 1 件 (120 mg/dl) が有害事象として報告されている Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) に基づき 投与前値と比較した臨床検査値異常が 1 件以上認められた被験者数は 27 例 (56.3%) であり 数例の被験者にのみ検査値異常が観察された臨床検査項目がほとんどであった 治験薬投与後に発現した有害事象で被験者の 10% 以上に認められたものは 貧血 (8 例 16.7%) リンパ球減少症(6 例 12.5%) 及び低リン酸血症 (5 例 10.4%) であった 上述の有害事象として報告された臨床検査値異常を除くと すべての臨床検査値異常所見は grade 1 であった ECG については QTcB 値の延長 (450 msec 以上 ) が 2 例の被験者から計 5 件認められた このうち 1 件は投与前に記録されたが その他の 4 件については 処置 B の投与後に 1 例から 1 件 [ 投与 4 時間後 (454 msec)] もう 1 例から 3 件 [ 投与後 1 時間 (458 msec) 4 時間 (466 msec) 及び 24 時間 (461 msec)] 認められた 処置 B での投与後の QTcB 値において 投与前値からの変化量が 30 msec を超える値が被験者 4 例で計 6 回記録され うち 1 回は変化量が 60 msec を超えた ( 投与後 4 時間 :64 msec) なお QTcF 値では 450 msec を超える値は認められなかったが 投与前値からの変化量が 30 msec を超える値が被験者 4 例で計 5 回記録され そのうち 1 回は変化量が 60 msec で処置 B の投与 4 時間後に記録さ

287 ダサチニブ水和物 Study CA Page 287 れた QTcB 値又は QTcF 値の絶対値が 500 msec を超えた被験者は認められなかった 結論 : シンバスタチンとダサチニブとの併用投与により シンバスタチン及びシンバスタチン酸の曝露量は シンバスタチン単独投与時に比べて約 20~40% 増加した ダサチニブを治療域が狭い CYP3A4 の基質と併用投与する場合 十分な注意が必要である 健康成人に対するダサチニブ 100 mg とシンバスタチン 80 mg との単回併用投与時の安全性及び忍容性が認められた 報告書作成日 :20 年月日

288 ダサチニブ水和物 Study CA Page 288

289 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA 試験課題名 : 治験責任医師 : 治験実施医療機関 : 公表論文 : 治験期間 : 開発のフェーズ : 健康成人におけるダサチニブ経口投与時の薬物動態に対するリファンピシンの影響 Bristol-Myers Squibb Clinical Research Center, Hamilton, NJ. なし最初の被験者の治験登録日 :20 年月日最後の被験者の治験終了日 :20 年月日第 1 相 治験目的 : 主要目的 : 健康成人におけるダサチニブの薬物動態に対するリファンピシンの影響を検討する 副次目的 : リファンピシン投与開始前及び 8 日間反復投与後のダサチニブ単回投与の健康成人における安全性及び忍容性を検討する 治験方法 : 本治験は ダサチニブ単回経口投与時の薬物動態に対するリファンピシン 600 mg の 1 日 1 回 8 日間反復経口投与の影響を検討する単一投与群を用いた試験であった 被験者は 治験組み入れの 21 日前以内に 本試験に適格であることを判断するためのスクリーニング検査を受診し 投与開始 2 日前の夕方から治験実施医療機関に入院した 評価可能な被験者を 15 例以上確保するため 20 例の被験者を組み入れた 全例が 1 日目及び 9 日目の朝 (9:00) ダサチニブ 100 mg の単回経口投与 ( 空腹時 ) を受けた リファンピシンは 2 日目から 9 日目の夜 (9:00) に投与した 被験者は投与 24 時間後まで治験実施医療機関内にて管理下に置かれた ダサチニブの薬物動態 (PK) 解析用の採血は 1 日目及び 9 日目の投与 24 時間後まで実施した 治験中 各被験者から約 150 ml の血液を採取した 理学的検査 バイタルサイン 12 誘導心電図 (ECG) 及び臨床検査は治験期間中のあらかじめ設定した時期に実施した 有害事象 (AE) の観察は治験中を通して常時行った 被験者は 10 日目に退院した

290 スクリーニングダサチニブ水和物 Study CA Page 290 治験デザイン リファンピシン 600 mg 経口 (9: 00 pm) 8 日間 (2~9 日目 ) PK PK 終了100 mg 経口 (9: 00 am) 100 mg 経口 (9: 00 am) ダサチニブ ダサチニブ 処置 A(1 日目 ): ダサチニブ 100 mg 処置 B(2~8 日目 ): リファンピシン 600 mg 処置 C(9 日目 ): ダサチニブ 100 mg + リファンピシン 600 mg 被験者数 : 組み入れ被験者数 20 投与例数 20 中止例数 0 主要な選択基準 : 既往歴 理学的検査 12 誘導心電図及び臨床検査の結果から臨床上問題となるような異常所見が認められず治験への参加が適格であると判断された健康成人を対象とした なお 本治験における女性被験者から授乳婦 妊婦又は妊娠の可能性のある女性は除外することとし 本治験薬の投与開始前 48 時間以内に妊娠反応が陰性である女性とした 治験薬 含量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤剤型含量 ダサチニブ 臨床用フィルムコート錠剤 ラベル製造番号 治験薬製造番号 ロット番号 50 mg 5A C 5A リファンピシン市販カプセル剤 300 mg 対照薬該当せず

291 ダサチニブ水和物 Study CA Page 291 投与期間 : ダサチニブを 1 及び 9 日目に 1 日 1 回で合計 2 回 単回投与し リファンピシンは 1 日 1 回 8 日間反復投与した 被験者は 10 日目の退院日に治験を終了することとし 事後検査は実施しなかった 評価基準 : 有効性 : 該当せず 薬物動態 : ダサチニブ単回投与時のダサチニブ及びその代謝物 (BMS 及び BMS ) の PK パラメータ (Cmax, Tmax, AUC(INF), AUC(0-T), t 1/2 ) を経時的に測定した血漿中濃度を基に算出した 安全性 : AE 報告の他 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果についての医学的な評価に基づいて安全性の評価を行った 発現した AE は一覧表にまとめ 臨床上の意義及びその重要性について検討した 薬力学 : 該当せず ファーマコゲノミクス : 該当せず 統計手法 : 被験者数 : 被験者数は統計学的な検出力に基づいて設定されてはいないが 被験者 15 例の場合 ダサチニブ Cmax 及び AUC(INF) の 9 日目 /1 日目の幾何平均値比の推定値が共に真の母集団値の ±20% 以内である信頼率がそれぞれ 81% 及び 84% であった 本治験では脱落例が出る可能性を考慮して 本治験における被験者数を 20 例とした 解析 : 被験者背景 : 性別及び人種別の被験者数を表に示し 年齢 体重 身長及び体格指数 (BMI) については要約統計量を示した 安全性 : 報告された AE はすべて 器官分類 基本語及び処置ごとに一覧表に示した 重篤な AE はすべて表に示した バイタルサイン及び臨床検査結果は表に示し 要約した 臨床上重要と思われるような診察所見 ECG 所見及び臨床検査結果は すべて一覧表に示した ECG のチャートは治験責任医師が評価し 異常所見が認められた場合は一覧表に示した ECG パラメータは ベースライン値 ( 投与前日の測定値 ) からの変化と共に Bazett 法及び Fridericia 法の補正値 (QTcB 及び QTcF) を用いて測定時点ごとに要約した 臨床検査値異常については 処置ごと及び被験者

292 ダサチニブ水和物 Study CA Page 292 別にまとめた 薬物動態 : ダサチニブの Cmax AUC(0-T) 及び AUC(INF) の対数変換値を用いて分散分析を実施した ダサチニブの Cmax AUC(0-T) 及び AUC(INF) の 9 日目 /1 日目の幾何平均値比について 点推定値及び 90% 信頼区間を算出した なお 多重性に関する補正は行わなかった ダサチニブ BMS 及び BMS の PK パラメータの要約統計量は 試験日 (1 及び 9 日目 ) ごとに表に示した 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を表 に示す 表 被験者背景の要約 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 範囲 ) 32 (20~50) 性別 男性 (%) 20 (100) 女性 (%) 0 (0) 人種 白人 (%) 12 (60) 黒人 / アフリカ系 (%) 4 (20) アジア系 / 太平洋諸島系 (%) 1 (5) その他 (%) 3 (15) BMI(kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) 26.1 (22.0~29.3) N = 20 薬物動態 : ダサチニブ及び代謝物である BMS 及び BMS の PK パラメータは 経時的な血漿中濃度からノンコンパートメント解析法を用いて算出した 表 : 薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) Cmax AUC(INF) AUC(0-T) Tmax t 1/2 処置 (ng/ml) (ng h/ml) (ng h/ml) (h) (h) 幾何平均値幾何平均値幾何平均値中央値算術平均値 ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 最小, 最大 ) ( 標準偏差 ) A (N = 20) (36) (33) (35) 1.00 (0.50, 3.00) 4.74 (1.58) C (N = 20) (49) (41) (46) 1.00 (0.50, 3.00) 3.42 (1.17) 処置 A(1 日目 ): ダサチニブ 100 mg 処置 C(9 日目 ): ダサチニブ 100 mg + リファンピシン 600 mg ( 併用投与 ) Cmax AUC(INF) 及び AUC(0-T) の対数変換値を用いて分散分析を実施し Cmax AUC(INF) 及び AUC(0-T) の幾何平均値比 (9 日目 /1 日目 ) の 90% 信頼区間を算出した

293 ダサチニブ水和物 Study CA Page 293 表 : 薬物動態パラメータ (Cmax AUC(INF) 及び AUC(0-T)) に関する統計解析結果 PK パラメータ Cmax (ng/ml) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) 幾何平均値幾何平均値比処置 A(1 日目 ) 処置 C(9 日目 ) 比較点推定値 90% 信頼区間 C/A (0.163, 0.219) C/A (0.160, 0.204) C/A (0.132, 0.189) 処置 A(1 日目 ): ダサチニブ 100 mg 処置 C(9 日目 ): ダサチニブ 100 mg + リファンピシン 600 mg ( 併用投与 ) ダサチニブをリファンピシンと併用投与すると ダサチニブの曝露量が減少することが予想された 反復投与によりリファンピシンが定常状態にある中でダサチニブ 100 mg を単回投与したとき ダサチニブの Cmax AUC(0-T) 及び AUC(INF) は ダサチニブ 100mg の単独投与時と比べてそれぞれ 81% 84% 及び 82% 減少した さらに リファンピシン併用投与時の BMS 及び BMS の Cmax AUC(INF) 及び AUC(0-T) にも顕著な減少が認められた 安全性及び忍容性 : 有害事象発現状況の要約を表 に示す 表 : 有害事象発現状況の要約 有害事象発現例数 (%) 9 (45.0) 高頻度で認められた有害事象例数 (%) 頭痛 7 (35.0) 浮動性めまい 2 (10.0) 悪心 2 (10.0) 死亡例 (%) 0 重篤な有害事象発現例 (%) 0 有害事象による中止例 (%) 0 N = 20 a 複数の AE が発現した被験者もそれぞれ 1 例として換算したため 実際の AE 発現例よりも多い例数が記載されている AE の発現はまれであり 3 例以上の被験者で発現した AE は頭痛のみであった 発現した頭痛はすべて 1 日以内に回復し 治療を必要としなかった 治験責任医師により AE はすべて軽度若しくは中等度で 治験薬との因果関係は 関連あるかもしれない と判定された また 重篤な有害事象 (SAE) 及び中止例は認められなかった CTCAE grade において 投与前値と比較した臨床検査値異常が 1 項目以上に認められた被験者数は 9 例 (45%) であった 本治験において事前に設定した基準に基づき 2 例 (10%) の被験者において認められた治療中の臨床検査値異

294 ダサチニブ水和物 Study CA Page 294 常所見 ( 好中球減少症 1 例及び白血球減少症 1 例 ) が有害事象として報告された この他に 臨床上問題となる臨床検査値異常所見は認められなかった 9 日目の 0 時間 ( ダサチニブとリファンピシンの併用投与前 ) における ECG 検査で QTcF 値が 451 msec であった被験者が 1 例報告されている これは 初回のダサチニブ単独投与から 8 日間のダサチニブに対する休薬期間が経過した後であった QTcB 値の投与前値からの変化量が 30 ~60 msec であったケースが 5 例から 6 件報告され うち 2 件はダサチニブ単独投与時 他の 4 件はダサチニブとリファンピシンの併用投与時にそれぞれ認められた また QTcF 値で投与前値からの変化量が 30~60 msec であったケースが 6 例から 7 件報告され うち 2 件がダサチニブ単独投与時 残る 5 件がダサチニブとリファンピシンの併用投与時にそれぞれ認められた なお 60 msec を超える変化量は QTcB 値及び QTcF 値ともに認められなかった 表 : QTc 最大値における変化量の範囲別の被験者分布 試験日 QTcB 変化量 QTcF 変化量 30 msec 以下 30~60 msec 以下 30 msec 以下 30~60 msec 以下 1 日目 (N = 20) 日目 (N = 20) 結論 : ダサチニブ 100 mg 単独投与時と比較すると リファンピシン 600 mg の 1 日 1 回反復投与によりリファンピシンが定常状態にある中でダサチニブ 100 mg を単回投与した時のダサチニブの Cmax 及び AUC(INF) は それぞれ 81% 及び 82% 減少した リファンピシンにより ダサチニブの主要活性代謝物である BMS (M4) 及び BMS (M5) の曝露量が著しく減少した ダサチニブ及び活性代謝物である BMS (M4) 及び BMS (M5) の血漿中濃度に顕著な低下が認められたことから ダサチニブはリファンピシン又は他の強力な CYP3A4 誘導剤と併用して投与すべきでない ダサチニブ及びリファンピシンの併用投与において 安全性及び忍容性が認められた 本治験を通して 3 例以上の被験者で認められた有害事象は頭痛のみであった 報告書作成日 :20 年月日

295 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA 試験課題名 : 健康成人におけるダサチニブ経口投与時の生物学的利用能に対する制酸剤の影響を検討する第 1 相臨床試験治験責任医師 : 治験実施医療機関 : Bristol-Myers Squibb Clinical Research Center, Hamilton, NJ 公表論文 : なし治験期間 : 最初の被験者の治験登録日 :20 年月日最後の被験者の治験終了日 :20 年月日開発のフェーズ : 第 1 相治験目的 : 主要目的 : 健康成人においてダサチニブ 50 mg を経口投与する際 1) ファモチジン 40 mg をダサチニブ投与 2 時間後又は投与 10 時間前に経口投与したとき 2) 水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウム含有の制酸剤 30 ml をダサチニブ投与 2 時間前又はダサチニブと同時に投与したときの ダサチニブの薬物動態 (PK) に対する影響を検討する 副次目的 : ダサチニブ 50 mg を健康成人に対して 12 時間間隔で経口投与したときの安全性及び忍容性を検討する 治験方法 : 本治験は 健康成人 24 例における 非盲検 ランダム化 3 期 3 処置のクロスオーバー試験であった 被験者は 1 期の投与前日 2 期及び 3 期の 1 日目に治験実施医療機関に入院した 1 期の 1 日目に 被験者全員が 6 種類の処置順 (ABC ACB BAC BCA CAB 及び CBA) のうちのいずれかにランダムに割り付けられ 投与を開始した なお A B C の各処置は以下のとおりである 処置 A: ダサチニブ 1 回 50 mg を 12 時間間隔で 2 回経口投与する なお 投与は夕方に開始する 処置 B: ダサチニブ 1 回 50 mg を夕方に経口投与し その 2 時間後にファモチジン (Pepcid ) 40 mg に経口投与する ダサチニブ投与後 12 時間 ( ファモチジン投与後 10 時間 ) の翌朝に 2 回目のダサチニブ 50 mg を経口投与する 処置 C: 水酸化アルミニウム / 水酸化マグネシウム合剤 ( マーロックス )30 ml の経口投与後 2 時間にダサチニブ 1 回 50 mg を夕方に経口投与し ダサチニブ投与後 12 時間の翌朝に 2 回目のダサチニブ 50 mg 及び水酸化アルミニウム / 水酸化マグネシウム合剤を同時に経口投与する

296 ダサチニブ水和物 Study CA Page 296 被験者は標準的な食事を摂るものとし ダサチニブの投与から前後 2 時間以上の時間をおくこととした ダサチニブは 1 日目 8 日目及び 15 日目の夕方 2 日目 9 日目及び 16 日目の朝に投与し 各時期の投与には 1 日目の投与から 7 日間以上の休薬期間を設けた 各時期で 被験者を朝の薬剤投与後 12 時間まで治験実施施設内で管理した PK 検討用検体の採血は それぞれのダサチニブ投与後 12 時間まで経時的に行った 治験実施中は それぞれ予定された時間に理学的検査 身体測定 バイタルサイン 12 誘導心電図 (ECG) 及び臨床検査を実施し 有害事象 (AE) の観察は治験中を通して常時行った 被験者数 : 総計 24 例の被験者が治験に参加し 治験薬の投与を受けた ランダム割付けされた 24 例のうち 2 例が治験を中止した 内訳は 有害事象による中止が 1 例 予定の来院日に来院せず中止となったのが 1 例であった 主要な選択基準 : 18~50 歳の健康な男女で 体格指数 (BMI) が 18~30 kg/m 2 の者 女性は閉経後又は外科的手術により不妊である者のみを対象とした 治験薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 投与経路 製造番号 ロット番号 ダサチニブ 錠剤 50 mg 1 錠 12 時間ごと 経口 5A ファモチジン 錠剤 40 mg 1 錠 単回投与 経口 -- P5010 マーロックス 液剤 30 ml/ 回 12 時間ごと 経口 対照薬 用量 剤型 投与経路 製造番号 : 薬剤 剤型 用量 投与経路 製造番号 ダサチニブ 錠剤 50 mg 1 錠 12 時間ごと 経口 5A10557 投与期間 : 1 期 ~3 期まで 16 日間の試験期間中 1 日目 8 日目及び 15 日目の夕方 さらに 2 日目 9 日目及び 16 日目の朝に治験薬の投与を実施した 評価基準 : 有効性 : 該当せず 安全性及び忍容性 : 安全性評価は 有害事象報告の他 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果に対する医学的な評価に基づいて実施した 発現した有害事象は一覧表にし 臨床上の意義及びそ

297 ダサチニブ水和物 Study CA Page 297 の重要性について検討した 薬物動態 : ダサチニブの経口投与後における血漿中濃度の経時的推移から ダサチニブの単回投与時の PK パラメータ (Cmax Tmax AUC(0-12h) AUC(INF) 及び t 1/2 ) を算出した 薬力学 : 該当せず ファーマコゲノミクス : 該当せず 統計手法 : 被験者数 : 被験者数は統計学的な検出力に基づいて設定されてはいないが 被験者数が 18 例の場合 2 回のダサチニブ投与におけるそれぞれの Cmax の幾何平均値比 ( 処置 B/ 処置 A 及び処置 C/ 処置 A) の推定値が真の母集団値の ±20% 以内である信頼率が 85% であり AUC(0-12h) では 88% であった 脱落例が出る可能性を考慮して 本治験における被験者数を 24 例とした 解析 : 被験者背景 : 頻度分布を性別及び人種別に表に示し 年齢 体重 身長及び体格指数 (BMI) については要約統計量を示した 安全性 : 報告された AE はすべて 器官分類 基本語及び処置別に一覧表に示した バイタルサイン及び臨床検査値を一覧表とし 処置別及びダサチニブ投与後の経過時間ごとに要約した 臨床上重要と思われる診察所見 ECG 所見及び臨床検査値については列挙した ECG のパラメータはチャートを基に評価し 異常が認められた場合は一覧表に示した ECG パラメータ値は 処置及びダサチニブ投与後の経過時間別に 投与前値からの変化量と共に表に記載した 薬物動態 : ダサチニブの PK パラメータは 処置及び投与時期 ( 朝又は夕方 ) 別に 要約統計量を示した Cmax 及び補正 AUC(0-12h) について ダサチニブの 2 回投与それぞれについて 処置 B/ 処置 A と処置 C/ 処置 A の幾何平均値比の点推定値及び 90% 信頼区間を log(cmax) 及び log[ 補正 AUC(0-12h)] による分散分析から算出した なお 多重性に関する補正は実施しなかった 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を表 に示す

298 ダサチニブ水和物 Study CA Page 298 表 被験者背景の要約 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 範囲 ) 29(19~47) 性別 男性 (%) 24(100) 女性 (%) 0 白人 (%) 12(50) 人種 黒人 / アフリカ系 (%) 9(38) アジア人 (%) 3(13) BMI(kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) 25.1(18.8~29.6) N = 24 薬物動態 : PK パラメータの算出にはノンコンパートメント解析を用いた PK パラメータの要約統計量及び統計解析結果を表 に示す 表 : ダサチニブの薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) 投与日 1 日目 ( 夕 ) 2 日目 ( 朝 ) a b c 処置 * Cmax (ng/ml) AUC(0-12h) (ng h/ml) AUC(INF) (ng h/ml) Tmax (h) ( 被験者数 ) 幾何平均値 補正幾何平均値 幾何平均値 幾何平均値 中央値 ( 変動係数 %)( 変動係数 %) a ( 変動係数 %)( 変動係数 %)( 最小, 最大 ) A (N=21) b -- (40) (34) (34) (0.50, 4.00) B (N=21) b -- (48) (35) (36) (0.50, 3.00) C (N=21) b -- (59) (33) (33) (0.50, 2.00) A c 1.00 (N=22) (54) (45) (41) (44) (0.50, 3.00) B c 0.75 (N=22) (97) (75) (66) (68) (0.00, 3.00) C c 1.00 (N=22) (74) (72) (62) (65) (0.50, 6.00) AUC(0-12h) 及び AUC(INF) は 先行する投与の残存分を除外して補正した 比較対照である処置 A のダサチニブの 1 日目 ( 夕方 ) 投与における血漿中濃度が 1 例で検出できなかったため 当該被験者から得られたデータは PK パラメータの要約統計量算出には用いなかった. 補正 AUC(INF) *: 処置 A: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与する ( 対照群 ) 処置 B: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与し 併用薬としてファモチジン 40 mg をダサチニブ投与後 2 時間 ( ダサチニブ 2 回目投与の 10 時間前 ) に単回投与処置 C: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与し 併用薬としてマーロックス 30 ml を 1 日 2 回投与 ( ダサチニブ 1 回目投与の 2 時間前 ( 夕方 ) とダサチニブ 2 回目と同時併用投与 ( 朝 ))

299 ダサチニブ水和物 Study CA Page 299 表 : ダサチニブの Cmax 及び AUC(0-12h) に関する統計解析結果 幾何平均値比投与日 PK パラメータ処置 * 調整幾何平均値比較点推定値 90% 信頼区間 A Cmax B B/A (0.872, 1.328) (ng/ml) 1 日目 ( 夕 ) 2 日目 ( 朝 ) AUC(0-12h) (ng h/ml) Cmax (ng/ml) 補正 AUC(0-12h) (ng h/ml) C C/A (1.025, 1.560) A B B/A (0.895, 1.103) C C/A (0.945, 1.165) A B B/A (0.239, 0.576) C C/A (0.269, 0.649) A B B/A (0.255, 0.612) C C/A (0.293, 0.704) *: 処置 A: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与する ( 対照群 ) 処置 B: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与し 併用薬としてファモチジン 40 mg をダサチニブ投与後 2 時間 ( ダサチニブ 2 回目投与の 10 時間前 ) に単回投与処置 C: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与し 併用薬としてマーロックス 30 ml を 1 日 2 回投与 ( ダサチニブ 1 回目投与の 2 時間前 ( 夕方 ) とダサチニブ 2 回目と同時併用投与 ( 朝 )) 処置 B では 1 日目 ( 夕方投与 ) のデータにおいてダサチニブ投与後 2 時間にファモチジンを投与したとき ダサチニブの PK に対するファモチジンの影響は認められなかった Cmax 及び AUC(0-12h) の幾何平均値比の点推定値は ほぼ同等であった 本治験において 影響がないと結論するための信頼区間の範囲は予め設定されていないが 生物学的同等性で用いられる 80%~ 125% の範囲に AUC(0-12h) の幾何平均値比の 90% 信頼区間は含まれたが ファモチジン投与 10 時間後の Cmax 及び AUC(0-12h) は 2 日目 ( 朝投与 ) のダサチニブ単独投与よりそれぞれ 63% 及び 61% 低かった 処置 C については 1 日目 ( 夕方 ) のダサチニブ投与前 2 時間にマーロックス を投与したとき Cmax が約 26% 増加したが AUC(0-12h) に対する影響は認められなかった ( 点推定値 :1.049) 処置 B と同様に 影響がないと結論するための信頼区間の範囲は予め設定していないが AUC(0-12h) の幾何平均値比の 90% 信頼区間は 80%~125% の範囲に含まれた なお 2 日目 ( 朝 ) のダサチニブ投与時にマーロックス を併用投与したとき ダサチニブ単独投与と比べて Cmax 及び AUC(0-12h) がそれぞれ 58% 及び 55% 減少し ダサチニブの曝露量に著しい減少が認められた Cmax 及び AUC(0-12h) の解析において 統計学的に有意な差を示した投与順 時期及び一次持ち越し効果は認められなかった 安全性及び忍容性 : 有害事象発現状況の要約を表 に示す

300 ダサチニブ水和物 Study CA Page 300 表 : 有害事象発現状況の要約 有害事象 処置 A 処置 B 処置 C 全処置群 (N = 22) (N = 23) (N = 23) (N = 24) 有害事象発現例数 (%) 11(50.0) 9(39.1) 14(60.9) 17(70.8) 高頻度で認められた有害事象例数 (%) 頭痛 5(22.7) 6(26.1) 9(39.1) 13(54.2) 悪心 1(4.5) 0 4(17.4) 4(16.7) 傾眠 1(4.5) 1(4.3) 1(4.3) 3(12.5) 死亡例 (%) 重篤な有害事象例 (%) 投与中止に至る有害事象例 (%) 0 0 1(4.3) 1(4.2) 処置 A: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与する ( 対照群 ) 処置 B: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与し 併用薬としてファモチジン 40 mg をダサチニブ投与 2 時間後 ( ダサチニブ 2 回目投与の 10 時間前 ) に単回投与処置 C: ダサチニブ 50 mg/ 回を 12 時間ごとに 2 回投与し 併用薬としてマーロックス 30 ml を 1 日 2 回投与 ( ダサチニブの 1 回目投与の 2 時間前 ( 夕方 ) とダサチニブ 2 回目と同時併用投与 ( 朝 )) 本治験において 死亡及び重篤な有害事象の発現例は認められなかった 治療を必要とはしなかったが重度 (grade 3) の低ナトリム血症 (129 meq/l) を発現した 1 例を除き 報告された有害事象はすべて軽度及び中等度であった ほとんどの有害事象において 治験薬との因果関係は 関連あるかもしれない と考えられた 治験薬投与により発現した有害事象のうち 全処置群にわたって最も高頻度に認められたのは頭痛であった 合計 13 例 (54.2%) の被験者から 20 件の頭痛が報告され うち 12 件が軽度 (grade 1) 残る 8 件が中等度 (grade 2) であった 2 及び 4 日以内に回復した 2 件を除き 報告された頭痛はすべて 1 日以内に回復した 回復までに 4 日を要した頭痛は軽度で 特に治療は必要とはしなかった 一方 回復までに 2 日を要した頭痛は中等度で Tylenol を投与したが 頭痛の他にも悪心 嘔吐が発現し治験を中止した これが有害事象による唯一の治験中止例であった なお 3 件の有害事象は処置 C( マーロックス 30 ml 及びダサチニブ 50 mg の投与 ) において発現し 翌日には回復していた 有害事象共通用語規準 (CTCAE) による評価で試験前と比較した臨床検査値異常が 1 件以上報告された被験者数は 21 例であった 10% 以上の被験者で認められた臨床検査値異常は プロトロンビン時間の延長 7 例 (29.2%) 低ナトリウム血症 7 例 (29.2%) 貧血 5 例 (20.8%) 好中球減少症 3 例 (12.5%) 低カルシウム血症 3 例 (12.5%) であった 有害事象 (grade 2 以上 ) として報告された臨床検査値異常を示したのは 4 例で その内訳は好中球減少症 ( c/μl) 及び上述の低ナトリウム血症が各 1 例 高カリウム血症 (5.8 meq/l 及び 5.9 meq/l) が 2 例であった 低リン酸血症 (2.1 mg/dl grade 2) の 1 例は 有害事象としては報告されなかった ECG 所見の異常が原因で治験を中止した被験者はいなかった また 450 msec を超える QTcB 及び QTcF 値は認められなかった なお 処置 C の1 例に投与後の QTcB 及び QTcF 値がベースラインからそれぞれ 75 msec 及び 81 msec 変動しているのが認められた

301 ダサチニブ水和物 Study CA Page 301 結論 : マーロックス 30 ml 投与後 2 時間にダサチニブ 50 mg を投与したときのダサチニブの曝露量は単独投与時と同程度であったが マーロックス を同時に投与した場合の Cmax 及び AUC(0-12h) はそれぞれ 58 % 及び 55 % 減少した ファモチジン 40 mg 投与前 2 時間にダサチニブ 50 mg を投与したときのダサチニブの曝露量は単独投与時と同程度であったが ファモチジン投与後 10 時間にダサチニブの 2 回目の投与を実施したときの Cmax 及び AUC(0-12h) はそれぞれ 63% 及び 61% 減少した ダサチニブを胃酸中和作用を有する制酸剤と併用する際には それぞれの薬剤間の投与間隔を 2 時間以上空けて投与することが必要と考えられる 本治験で得られた成績から H 2 受容体拮抗薬はダサチニブと併用投与すべきでなく 同様にプロトンポンプ阻害薬のように更に強力な制酸作用を有する薬剤との併用も避けるべきである ダサチニブと H 2 受容体拮抗薬との併用投与については 投与計画に関する更なる検討が必要と考えられた ダサチニブ 50 mg を 12 時間間隔で健康成人に 2 回投与したときの安全性及び忍容性が認められた 報告書作成日 :20 年月日

302 ダサチニブ水和物 Study CA Page 302

303 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA 中間報告 (1) Study CA ( パート 1) における薬物動態及び安全性情報 試験課題名 : 進行性固形癌患者におけるダサチニブの薬物動態に対するケトコナゾ ールの影響及び薬力学的マーカーに対するダサチニブの影響を検討す る第 1 相臨床試験 治験責任医師 : ( 施設番号 003); ( 施設番号 004); ( 施設番号 001); ( パート 2 の み 施設番号 005) 治験実施医療機関 : 本治験は米国内の合計 4 施設で実施し うち 3 施設でパート 1 が実施 された 公表論文 : なし 治験期間 : 最初の被験者の治験 ( パート 1) 登録日 :20 年月日 最後の被験者の治験 ( パート 1) 終了日 :20 年月日 開発のフェーズ : 第 1 相 緒言 : 本中間報告書では 次の 2 つのパートで構成される治験のパート 1 で得られた最終成績を報告する パート 1 は 進行性固形癌の患者に対する 単一投与群での非盲検試験であり ダサチニブ 20 mg を 1 日 1 回投与した時 (QD) の定常状態時の薬物動態に対するケトコナゾールの併用投与 (200 mg を 12 時間ごとに 1 日 2 回 ) の影響を検討する パート 2 は ダサチニブの薬力学的効果を検討する用量漸増反復投与試験である さらに 抗腫瘍反応と非臨床試験で確認されたマーカー (Caveolin, Ephrin 及び IGFBP2) 及び投与前の他の mrna 遺伝子発現レベルとの相関関係についても検討する パート 2 の結果については 本治験に参加した被験者全員が治験を終了した後に報告される 治験目的 : 主要目的 : 進行性固形癌患者を対象としてダサチニブ 20 mg 投与時の定常状態にあるダサチニブの薬物動態に対するケトコナゾール併用投与の影響を検討する 副次目的 : ダサチニブ単独投与及びケトコナゾールとの併用投与時における安全性及び忍容性を検討する 治験方法 : 本パートは ダサチニブの定常状態時の薬物動態に対するケトコナゾール併用投与の影響を検討する進行性固形癌患者を対象とした単一投与群での非盲検試験であった 本治験の投与期間は全体で 8 日間であり 最初の 2 日間はダサチニブ 1 日 20 mg を単独投与し 3~ 8 日目までは 1

304 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 304 日 1 回 20 mg のダサチニブ投与に加え ケトコナゾール 200 mg を 12 時間ごとに 1 日 2 回併用投与した ダサチニブ血漿中濃度測定用の採血は 2 日目及び 8 日目のダサチニブ投与後 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 及び 24 時間後に実施した ダサチニブをケトコナゾールと併用投与したとき ダサチニブの AUC の変化量が 2 倍未満であれば 新たに投与群を設けて投与量の増量を考慮することとしたが 併用投与時の AUC の増加が 2 倍以上であったため 投与量の増量は実施しなかった 12 誘導心電図 (ECG) は スクリーニング時及び治験参加終了時に実施した また この他にも投与前及び投与後のあらかじめ設定された時点で 3 回ずつ経時的な ECG 検査を実施した 被験者数 :18 例 主要な選択基準 : 18 歳以上の難治性固形癌患者を対象とした 治験薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 / 日 投与経路 製造番号 ロット番号 5B A 5C06213/5C4301Z ダサチニブ 錠剤 20 mg 経口 5B B 5C06213/5C4301Z 5B C 5C06213/5C4301Z 5B A 5C06214/5C4302Z 01N2315 ケトコナゾール錠剤 400 mg (12 時間ごとに 200 経口 mg を投与 ) 投与期間 : 本治験の投与期間は全体で 8 日間であり 最初の 2 日間はダサチニブ 1 日 20 mg を単独投与 3~8 日目までは 1 日 1 回 20 mg のダサチニブ投与に加えケトコナゾール 200 mg を 12 時間ごとに 1 日 2 回併用投与した 評価基準 : 薬物動態 : 経時的に測定した血漿中濃度を基にダサチニブの PK パラメータ (Cmax, Tmax, AUC(TAU), t 1/2 ) を算出した 主要安全性 : 有害事象 (AE) 報告の他 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果についての医学的な評価に基づいて安全性の評価を行った 発現した AE は一覧表にまとめ 臨床上の意義及びその重要性について検討した なお AE の重篤度は米国国立癌研究所 (NCI) による Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v3.0 に従って評価した

305 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 305 副次安全性 : QTc 値及び投与前の同時刻における測定値からの変化量について評価した 統計方法 : 被験者数 : 被験者数は統計学的な検出力に基づいて設定されてはいないが パート1における評価可能な被験者数を 15 例とした場合 2 日目に対する 8 日目のダサチニブの Cmax 及び AUC(TAU) の幾何平均値比の推定値が真の母集団値の ±20% 以内である信頼率は それぞれ 81% 及び 84% であった 脱落例が出る可能性を考慮して 本治験における被験者数は 18 例とした 解析 : 性別及び人種別に頻度分布を表に示し 年齢及び体重については要約統計量を表に示した 定常状態におけるダサチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの影響を評価するため Cmax 及び AUC(TAU) の対数変換値を用いて分散分析を実施した また 2 日目に対する 8 日目のダサチニブの Cmax 及び AUC(TAU) の幾何平均値比について 点推定値及び 90% 信頼区間を算出した なお 多重性に関する補正は実施しなかった ダサチニブ及びその代謝物である BMS 及び BMS について 薬物動態パラメータの要約統計量を投与方法 ( 単剤及び併用 ) 別に表に示した 報告された AE はすべて 器官分類 基本語及び投与方法別に一覧表に示した また 要約の際には ダサチニブ投与例に認められた最も重篤な有害事象のみ集計した 臨床検査結果は一覧表にし ベースラインと治験中に認められた最も重篤な異常値を grade 別に表に示した バイタルサインも一覧表にした ECG 検査は各測定時間に 3 回実施し 得られたチャートは治験責任医師が評価したのちに中央検査機関で心臓内科医による再評価をうけた さらに 心臓内科医による評価で異常所見が確認された場合は 一覧表示した ECG パラメータ値に関する報告書は 補遺として別途作成される 結果 : 被験者背景 : 薬物動態を評価した被験者は 18 例中 9 例 (50%) が男性で 17 例 (94.4%) が白人であった 被験者の年齢は 23~80 歳で 中央値は 55.5 歳であった ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) の全身状態は 0 から 2 であった 薬物動態 : ケトコナゾールは ダサチニブの活性代謝物である BMS (M4) 及び BMS (M5) の曝露量を増加させた Tmax において測定可能な BMS の血漿中濃度を示した被験者数は 2 日目で 4 例であり Cmax 幾何平均値が 1.76 ng/ml であったのに対し 8 日目では 7 例で Cmax 幾何平均値が 3.04 ng/ml に増加した BMS についても Tmax において測定可能な血漿中濃度を示した被験者数は 2 日目では 4 例で Cmax 幾何平均値が 2.02 ng/ml であったのに対し 8 日目では 10 例で Cmax 幾何平均値が 6.98 ng/ml まで増加した ダサチニブ 20 mg/ 日をケトコナゾール 400 mg/ 日 (12 時間ごとに 200 mg) と併用投与した

306 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 306 とき ダサチニブの Cmax 及び AUC(TAU) は 単独投与時のそれぞれ約 4 倍及び約 5 倍に増加した 表 ダサチニブの薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) Cmax AUC(0-T) AUC(TAU) Tmax t 1/2 処置 被験者数 (ng/ml) (ng h/ml) (ng h/ml) (h) (h) 幾何平均値幾何平均値幾何平均値中央値算術平均値 A a 17 b ( 変動係数 %)( 変動係数 %) ( 変動係数 %) ( 最小, 最大 ) ( 標準偏差 ) c c (78) (56) (48) (0.5, 10) (1.01) B d 15 e (57) (77) (64) (0.5, 5) (3.87) a b c d e 処置 A(2 日目 ): ダサチニブ 20 mg/ 日単独投与 2 日目については プロトコールの除外基準により 被験者 1 例を解析から除外した 解析被験者数 16 例. プロトコールの除外基準により 被験者 1 例を解析から除外した 更に 他の被験者 1 例で Cmax が測定可能な血漿中濃度の最終時点である 10 時間であったため 2 日目の解析から除外した この被験者の AUC(TAU) 及び t 1/2 は血漿中濃度プロファイルの終末消失相の傾きが得られなかったため 算出できなかった 処置 B(8 日目 ): ダサチニブ 20 mg/ 日及びケトコナゾール 400 mg/ 日 (12 時間ごとに 200 mg) の併用投与 8 日目については プロトコールの除外基準により 被験者 1 例を解析から除外した ケトコナゾールをプロトコールの規定どおりに服用しなかった被験者及び投与前にしか採血できなかった被験者の各 1 例も同様に解析から除外した 注 :1 日目では T が 24 時間未満であったため AUC(0-T) は AUC(TAU) より小さな値を示したが 8 日目には T が 24 時間以上となり AUC(0-T) は AUC(TAU) よりも大きな値を示した 表 : ダサチニブの薬物動態パラメータに関する統計解析結果概要 調整幾何平均値比の点推定値調整幾何平均値 PK パラメータ被験者数 (90% 信頼区間 ) 処置 B a 処置 A b 処置 B/ 処置 A Cmax (ng/ml) (2.86, 4.44) AUC(TAU) (ng h/ml) (3.83, 6.13) a 処置 B(8 日目 ): ダサチニブ 20 mg/ 日及びケトコナゾール 400 mg/ 日 (12 時間ごとに 200 mg) の併用投与 b 処置 A(2 日目 ): ダサチニブ 20 mg/ 日単独投与 安全性及び忍容性 : 本治験の薬物動態評価期間では 死亡例は認められなかった ダサチニブ単独投与時において重篤な有害事象 (SAE) は認められなかったが ダサチニブとケトコナゾールとの併用投与時には被験者 1 例 (5.6%) において 3 件の SAE( 脱水 血液量減少症及び精神状態変化 ) が認められた この被験者については これらの有害事象により治療を中

307 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 307 止した 1 件以上の有害事象 (AE) が認められた被験者数は ダサチニブ単独投与時は 6 例 (33.3%) であり ダサチニブとケトコナゾールの併用投与時では 15 例 (83.3%) であった 医師による判定では ほとんどの AE は grade 1 又は 2 であった また ダサチニブ単独投与時の 4 例 (22.2%) 及びケトコナゾールとの併用投与時の 14 例 (77.8%) から報告された AE は治験薬との因果関係が疑われた 治験薬との因果関係が疑われた AE は ほとんどが grade 1 又は 2 と判定された ダサチニブ単独投与時に認められた発現頻度の高い AE は 便秘 嘔吐 疲労及び頭痛で それぞれ 2 例 (11.1%) で認められ 重篤度は grade 1 であった ケトコナゾールとの併用投与時に認められた発現頻度の高い AE は悪心 8 例 (44.4%) 嘔吐 6 例 (33.3%) 疲労 6 例 (33.3%) 及び食欲不振 4 例 (22.2%) であった grade 3 の食欲不振が 1 件報告された以外は これら AE はすべて grade 1 又は 2 であった 表 : 有害事象発現状況 有害事象 ダサチニブ単独投与 (N = 18) ダサチニブとケトコナゾールの併用投与 (N = 18) 有害事象発現例数 (%) 6(33.3) 15(83.3) 4 例以上 (20% 以上 ) で認められた有害事象例数 (%) 悪心 1 (5.6) 8 (44.4) 嘔吐 2 (11.1) 6 (33.3) 疲労 2 (11.1) 6 (33.3) 食欲不振 1 (5.6) 4 (22.2) 治験薬との因果関係が疑われた有害事象例 (%) 4 (22.2) 14 (77.8) 死亡例 (%) 0 0 重篤な有害事象例 (%) 0 1 (5.6) 投与中止に至る有害事象例 (%) 0 2 (11.1) 結論 : ケトコナゾール 400 mg(200 mg の 12 時間ごと投与 ) とダサチニブ 20 mg の併用投与時にダサチニブの Cmax 及び AUC(TAU) は ダサチニブ単独投与時のそれぞれ約 4 倍及び 5 倍に増加した ケトコナゾールはダサチニブの活性代謝物である BMS (M4) 及び BMS (M5) の曝露量を増加させたが ダサチニブの曝露量に対する割合で示されるこれら代謝物の相対的な生成量は大きく変わるものではなかった ダサチニブを強力な CYP3A4 阻害剤と併用投与する場合 ダサチニブの投与量を 20~40 mg / 日程度に減量することを考慮すべきである 本治験で用いられた投与量において ダサチニブの単独投与時及びケトコナゾールとの併用投与時の安全性及び忍容性が認められた 報告書作成日 :20 年月日

308 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 308 中間報告 (2) Study CA ( パート 1) における ECG 及び安全性情報 試験課題名 : 進行性固形癌患者におけるダサチニブの薬物動態に対するケトコナゾ ールの影響及び薬力学的マーカーに対するダサチニブの影響を検討す る第 1 相臨床試験 治験責任医師 : ( 施設番号 003); ( 施設番号 004); ( 施設番号 001); ( パート 2 のみ 施設番号 005) 治験実施医療機関 : 本治験は米国内の合計 4 施設で実施し うち 3 施設でパート 1 が実施 された 公表論文 : なし 治験期間 : 最初の被験者の治験 ( パート 1) 登録日 :20 年月日 最後の被験者の治験 ( パート 1) 終了日 :20 年月日 開発のフェーズ : 第 1 相 緒言 : 本中間報告書では 次の 2 つのパートで構成される治験のパート 1 で得られた ECG 成績に関する最終報告を行う パート 1 は 進行性固形癌の患者に対する 単一投与群を用いた非盲検試験であり ダサチニブ 20 mg を 1 日 1 回投与した時 (QD) の ECG への影響 並びに定常状態時におけるダサチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの併用投与 (200 mg を 12 時間ごとに 1 日 2 回 ) の影響を検討した パート 2 は ダサチニブの薬力学的効果 安全性及び有効性を検討する用量漸増反復投与試験である パート 1 の PK 成績についてはすでに報告しており ここでは ECG の成績について報告する パート 2 の結果については 本治験に参加した被験者全員が治験を終了した後に報告される 治験目的 : 主要目的 : 進行性固形癌患者を対象として ダサチニブ 20 mg 投与時の定常状態におけるダサチニブの薬物動態に対するケトコナゾール併用投与の影響を検討する その成績については別途報告した 副次目的 : ダサチニブ単独投与及びケトコナゾールとの併用投与時における安全性及び忍容性を検討する ダサチニブ単独投与及びケトコナゾールとの併用投与の QTc に対する影響を検討する 本報告書では QTc に関する副次目的についての検討結果を示す 更に ECG に関する安全性情報及びパート 1 における有害事象 (AE) についても報告する

309 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 309 治験方法 : 本パートは 進行性固形癌患者を対象として単一投与群を用いた非盲検試験であり ダサチニブ単独投与及びケトコナゾール併用投与の QTc に対する影響を検討した 本パートの投与期間は 8 日間であり 最初の 2 日間はダサチニブ 1 日 20 mg を単独投与し 3~ 8 日目までは 1 日 1 回 20 mg のダサチニブ投与に加え ケトコナゾール 200 mg を 12 時間ごとに 1 日 2 回併用投与した パート 1 では あらかじめ設定された時点で経時的に 12 誘導心電図 (ECG) を 3 回ずつ測定した -4 日目から-1 日目までのいずれかに 2 日目の投与前及び投与後の測定時点に合わせたスケジュールで実施し 2 日目及び 8 日目はダサチニブ投与前 投与後 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 及び 12 時間に実施した また 4, 5 及び 10 日目 ( パート 1 の退院日 ) の投与前にも ECG 測定を実施した 血漿中濃度測定のための採血については ECG 測定時に実施した なお スクリーニング時にも ECG 測定を 1 回実施した -4 日目から-1 日目までの間に測定された ECG の結果は 2 日目及び 8 日目の測定結果に対して測定時間をマッチングさせたベースライン値として用いた 被験者数 :18 例 主要な選択基準 : 18 歳以上の難治性固形癌患者を対象とした 治験薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 / 日 投与経路 製造番号 ロット番号 5B A 5C06213/5C4301Z ダサチニブ 錠剤 20 mg 経口 5B B 5C06213/5C4301Z 5B C 5C06213/5C4301Z 5B A 5C06214/5C4302Z 01N2315 ケトコナゾール錠剤 400 mg (12 時間ごとに 200 経口 mg を投与 ) 投与期間 : 本治験 ( パート 1) の投与期間は全体で 8 日間であり 最初の 2 日間はダサチニブ 1 日 20 mg を単独投与 3~8 日目までは 1 日 1 回 20 mg のダサチニブ投与に加えケトコナゾール 200 mg を 12 時間ごとに 1 日 2 回併用投与した 評価基準 : 主要安全性 : 有害事象 (AE) 報告及び ECG 測定結果 ( 異常所見とそれに対するコメント ) に基づいて安全性の評価を行った 発現した AE は一覧表にまとめ 臨床上の意義及びその重要性について検討した なお AE の重篤度は米国国立癌研究所 (NCI) による Common Terminology Criteria for Adverse

310 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 310 Events(CTCAE)v3.0 に従って評価した 副次安全性 : QTc 値及び投与前の同時刻における測定値からの変化量について評価した 統計方法 : 被験者数 : 被験者数 18 例は 主要エンドポイントである薬物動態の相互作用を評価する上で十分な症例数として設定しており QT 間隔のデータの評価を目的として設定していない 解析 : 安全性 : パート 1 で報告されたすべての AE について 被験者ごとに一覧表に示した ECG: ECG 測定は 1 測定時点当たり 3 回ずつ実施した 得られたチャートは治験責任医師が評価した後 ECG 中央解析機関による再評価を受けて 異常所見が確認された場合コメントと共に一覧表に示した 各患者の ECG パラメータ (QT 間隔, QTcB, QTcF, 心拍数, QRS 間隔及び PR 間隔 ) はすべて一覧表に示した 更に それぞれの時点での ECG パラメータ平均値 ベースライン値からの変化量及び測定時間をマッチングしたダサチニブの血漿中濃度を一覧表に示した 主要な補正 QT 間隔及び選択 : 心拍数への依存度が最も低い補正 QT 間隔 (QTc) を得るため 以下の補正式について検討した Bazett の補正式 : QTcB = QT RR Fridericia の補正式 : QTcF = QT 3 RR 線形補正式 : QTcP = QT + b1 (1 RR) 対数線形補正式 : QTcLogP = QT RR b2 ここで RR は ECG の RR 間隔 (sec) b1 はベースラインデータを基にした RR に対する QT の線形回帰 (QT = a + b RR) の傾き b2 はベースラインデータを基にした RR に対する QT の対数線形回帰 (log(qt) = a + b log(rr)) の傾きである ベースラインデータについて 心拍数と QT 間隔又は補正 QT 間隔 (QTcB, QTcF, QTcP 及び QTcLogP) とのピアソン相関係数を算出した また 心拍数に対する QT 間隔又は補正 QT 間隔の散布図についても作成した QT 補正式は補正 QT 間隔と心拍数とのピアソン相関係数を基に選

311 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 311 択した なお この相関係数が絶対値においてより小さい値であればより優れた補正方法であるとした ECG パラメータ及びベースライン値からの変化量について 要約統計量を算出した 試験日及び時間ごとの QTc 及びベースライン値からの QTc 変化量の要約統計量 試験日ごとの QTc 最大値及びベースライン値からの QTc 変化量の最大値 並びにダサチニブの血漿中濃度に対するベースライン値からの QTc 変化量の回帰分析結果から パート1におけるダサチニブ投与後の QTc に対する影響を評価した 結果 : 被験者背景 : ダサチニブを投与した被験者 18 例中 9 例 (50%) が男性で 17 例 (94.4%) が白人であった 被験者の年齢は 23~80 歳で 中央値は 55.5 歳であった ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) の全身状態は 0 から 2 であった 薬物動態 : パート 1 における PK 成績については別途報告した 要約すると ダサチニブ 20 mg/ 日をケトコナゾール 400 mg/ 日 (12 時間ごとに 200 mg) と併用投与したとき ダサチニブの Cmax 及び AUC(TAU) は 単独投与時のそれぞれ約 4 倍及び約 5 倍に増加した また ケトコナゾールは ダサチニブの主要な活性代謝物である BMS 及び BMS の曝露量を増加させた しかしながら ダサチニブの曝露量に対するこれら代謝物の曝露量の相対的な割合に著しい変化は見られなかった 安全性及び忍容性 : パート 1 における安全性の中間成績については別途報告した 死亡例は認められず ダサチニブ単独投与時においても重篤な有害事象 (SAE) は認められなかったが ダサチニブとケトコナゾールの併用投与時には被験者 1 例 (5.6%) において 3 件の SAE( 脱水 血液量減少症及び精神状態変化 ) が認められた この被験者については これらの有害事象により治療を中止した また 本治験のパート 2 において被験者 1 例の治療を QT 間隔及び QTc 延長により中止した 当該被験者はパート 1 を終了後 休薬期間中に QT 間隔及び QTc の延長が始まり パート 2 においてダサチニブの投与を 1 回受けた後に中止した 治験責任医師は QTc 間隔の延長とダサチニブとの関連性を たぶん関連あり と判定した ECG: 以下に ECG 成績の要約を示す QTcLogP が心拍数と最も低い相関を示し 統計解析に用いる補正 QT 間隔の中で最も適切な補正方法として選択された 2 日目及び 8 日目の全ての測定時点における QTcLogP のベースラインからの平均変化量 ( 両側 90% 信頼区間 ) は それぞれ 3.3(-0.9~7.6) 及び 9.4(4.3~14.4)msec であった この結果は 8 日目でダサチニブの血漿中濃度が高く QTc 延長に対するダサチニブの影響が徐々

312 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 312 に現れた可能性がある他 プラセボ群又はケトコナゾール単独投与の対照群を設けていないといった試験デザインに起因している可能性がある 下表に示すように いずれの試験日においても 480 msec を超える QTcLogP 及び 60 msec を超えるベースラインからの変化量を示した被験者は認められなかった 表 : QTcLogP の解析結果 a b 処置 a 試験日 QTcLogP 最大値 (msec) 別の被験者数 ΔQTcLogP b 最大値 (msec) 別の被験者数 QTc <QTc 480 QTc>480 ΔQTc 30 30<ΔQTc 60 ΔQTc>60 単独 併用 単独 : ダサチニブ 20 mg/ 日の単独投与 併用 : ケトコナゾール 400 mg/ 日 (200 mg の 12 時間ごと 1 日 2 回投 与 ) とダサチニブ 20 mg/ 日の併用投与 ベースラインからの QTcLogP 変化量 8 日目においてベースラインからの QTcLogP 変化量が 30~60 msec であった被験者数は 2 日目よりも増加した これは 平均変化量においてダサチニブにより徐々に QTc が延長するという所見と一致する結果であった 回帰分析結果から いずれの試験日 (2 及び 8 日目 ) においても ダサチニブの血漿中濃度と QTcLogP 又はベースラインからの QTcLogP 変化量との間に明らかな相関は認められなかった いずれの試験日 (2 及び 8 日目 ) においても ダサチニブ濃度の Tmax 時におけるベースラインからの QTcLogP 変化量とダサチニブの Cmax との間に明らかな相関は認められなかった 結論 : 2 及び 8 日目の全ての測定時点における QTcLogP のベースラインからの平均変化量 ( 両側 90% 信頼区間 ) は それぞれ 3.3(-0.9~7.6) 及び 9.4(4.3~14.4)msec であった プラセボ群及びケトコナゾール単独投与の対照群を設けていないため これらの変化がダサチニブに関連した増加であると結論付けることはできない 480 msec を超える QTcLogP 及び 60 msec を超えるベースラインからの変化量を示した被験者は認められなかった いずれの試験日においても ベースラインからの QTcLogP 変化量とダサチニブの血漿中濃度との間に相関は認められなかった 報告書作成日 :20 年月日

313 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期 急性期の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象としたダサチニブの 1 回 70mg の 1 日 2 回投与又は 1 回 140mg の 1 日 1 回投与の比較試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相臨床第 Ⅲ 相治験の目的主要目的 : イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期 急性期 CML 及び Ph+ ALL に対するダサチニブの有効性を 1 回 140 mg 1 日 1 回投与 (QD) と 1 回 70 mg 1 日 2 回投与 (BID) のスケジュールで比較する QD と BID における MaHR 率の差の 95% 信頼区間の下限が-12% 以上の場合 QD の有効性は BID に比較して非劣性と判断する 副次目的 : QD と BID での MaHR 率の差を イマチニブに対する抵抗性 不耐容ごと 病態ごとに算出する MaHR 率 OHR 率及び MCyR 率を投与法 病態 及びイマチニブに対する抵抗性 不耐容ごとに算出する MaHR の持続期間を投与法 病態 及びイマチニブに対する抵抗性 不耐容ごとに算出する 無増悪生存期間 (PFS) 及び全生存期間を投与法 病態 及びイマチニブに対する抵抗性 不耐容ごとに算出する ダサチニブの安全性 ( 有害事象 減量 中断 中止症例数 ) を投与法ごとに評価する ポピュレーション PK のためのデータを収集する 投与前及び疾患の増悪時における BCR-ABL 遺伝子の突然変異のパターンを評価する BCR-ABL の mrna 発現及び点突然変異が 予測因子又は効果の指標となるか検討する 治験デザイン無作為化オープン試験被験者は病態 ( 移行期 CML 骨髄芽球性急性期 リンパ芽球性急性期 CML Ph+ ALL) 及びイマチニブ抵抗性 不耐容ごとに層別化し 1 回 140 mg QD 又は 70 mg BID の投与群に無作為に割り付けた 対象疾患イマチニブに初期又は獲得抵抗性あるいは不耐容の 18 歳以上の Ph+ 又は BCR-ABL+ の移行期 骨髄芽球性急性期 リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ ALL 選択 / 除外選択基準基準 1. 移行期 CML 以下の基準を満たす血液学的にイマチニブに抵抗性 ( 初期又は獲得抵抗性 ) 又は不耐容の Ph+ 又は BCR-ABL+ の移行期 CML 末梢血又は骨髄中の芽球が 15% 以上 30% 未満 末梢血及び骨髄中の芽球と前骨髄球の和が 30% 以上 ただし芽球は 30% 未満 末梢血又は骨髄中の好塩基球が 20% 以上 血小板数が 100,000/mm 3 未満 ただし 前治療の副作用の影響による場合を除く 2. 急性期 CML 以下のいずれかの基準を満たす血液学的にイマチニブに抵抗性 ( 初期又は獲得抵抗性 ) 又は不耐容の Ph+ 又は BCR-ABL+ の骨髄芽球性又はリンパ芽球性急性期 CML 末梢血中又は骨髄中の骨髄芽球又はリンパ芽球が 30% 以上 骨髄芽球又はリンパ芽球の形態を有する白血病細胞の浸潤が 肝 脾臓以外に認められる 3. Ph+ ALL 血液学的にイマチニブに抵抗性 ( 初期又は獲得抵抗性 ) 又は不耐容の Ph+ 又は BCR-ABL+ の ALL 骨髄中の芽球の割合は問わないが 1 つ以上の寛解導入療法 ± 地固め療法を受けたことがあり 自家又は同種幹細胞移植が適さない症例

314 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 314 表 試験方法の概略 ( つづき ) 選択 / 除外基準 被験者数投与方法 有効性 安全性の評価項目 解析方法 治験期間 イマチニブ抵抗性の定義 600 mg/ 日以上のイマチニブを 4 週間以上投与しても血液学的寛解が得られない 又は 2 週間以上投与しても末梢血芽球が 50% 以上増加した場合 ( 初期抵抗性 ) イマチニブで血液学的寛解が得られた後 600 mg/ 日以上のイマチニブ投与中の 2 週間以上の評価期間における複数の血液学的検査ですべて血液学的効果が見られなくなった場合 慢性 CML と診断され イマチニブ治療中に急性期又は移行期に増悪し 末梢血中に芽球の増加を認めた場合 イマチニブ不耐容の定義 600 mg/ 日以上のイマチニブ投与中に grade 3 以上の非血液毒性を発現 または grade 4 の血液毒性が 2 週間超持続し 投与中止又は 400 mg/ 日以下に減量となり血液学的寛解が得られなくなった場合除外基準ダサチニブの投与開始 2 日前以内にヒドロキシカルバミドの投与を受けた または 7 日以内にイマチニブ インターフェロン メルカプトプリン又はシタラビンの投与を受けた あるいは 14 日以内に治験薬を含めたその他の抗悪性腫瘍薬の投与を受けた症例 他の除外基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 638 例が登録され 611 例が無作為割付された うち 609 例がダサチニブの投与を開始した 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 :20 mg 錠及び 50 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間 140 mg QD 又は 70 mg BID を開始用量とし 疾患の増悪がみられた場合 あるいは副作用が発現した場合 QD では 1 回 80~180 mg BID では 1 回 40~90 mg の範囲で増減量を可とした 但し投与回数の変更は行わない 投与は 用量調節にも関わらず 疾患の増悪あるいは許容できない副作用の発現がみられるまで 又は投与中止基準に該当するまで継続する 有効性主要評価項目 :MaHR 率 (CHR + NEL) 血液学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 細胞遺伝学的効果の基準は Study CA と同様 ( 表 参照 ) 安全性 : 有害事象 臨床検査値異常 心電図により評価する 解析対象有効性評価対象例 : 全割付症例安全性評価対象例 : 全投与症例 Agresti & Min の方法に従い QD 及び BID における MaHR 率の差を両側 95% 信頼区間とともに算出する QD における MaHR 率と BID における MaHR 率の差の信頼区間の下限が-12% 以上の場合 QD における MaHR 率は BID に比較して非劣性であるとする 投与方法 病態及びイマチニブ抵抗性 / 不耐容ごとの MaHR 率 OHR 率 MCyR 率を算出し Clopper & Pearson の方法に従いそれらの 95% 信頼区間を算出する PFS OS MaHR 又は MCyR が得られるまでの期間及び効果の持続期間は Kaplan-Meier の方法に従い 中央値及び 95% 信頼区間を算出する 有害事象は NCI-CTCAE(version 3.0) に従って重症度を判定する 有害事象のコーディングには MedDRA Version 9.0 を用いる 2005 年 6 月 3 日から 症例の内訳 症例の内訳を図 に示す

315 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 315 図 症例の内訳 組み入れ症例数 N=638 無作為化症例数 N=611 無作為化せず N=27 投与せず N=2 死亡及び SAE 投与症例数 N= mg QD N= mg BID N=305 投与継続中 N=114 投与中止 N=190 投与継続中 N=129 投与中止 N=176 本治験では計 638 例が登録され うち 611 例がいずれかの投与群に無作為に割り付けられ 609 例に投与された 1 日 1 回投与群 ( 以下 QD 群 ) 及び 1 日 2 回投与群 ( 以下 BID 群 ) 間で病態及びイマチニブ抵抗性 不耐容の割合に偏りが生じないよう 割付を行った 治験開始 17 ヵ月後 * のデータ締切日の時点で投与継続中の症例は QD 群及び BID 群で それぞれ 114 例 (38%) 及び 129 例 (42%) であった 各病態の被験者数及びイマチニブ抵抗性 不耐容の割合を表 に示す 表 病態及びイマチニブ抵抗性 不耐容ごとの投与症例数 症例数 移行期 CML 骨髄芽球性リンパ芽球性急性期 CML 急性期 CML Ph+ ALL QD BID QD BID QD BID QD BID N=158 N=157 N=73 N=76 N=33 N=28 N=40 N=44 イマチニブ抵抗性 獲得抵抗性 初期抵抗性 イマチニブ不耐容 不明 人口統計学的特性 解析対象症例の人口統計学的特性を表 に示す * 新薬承認情報提供時に置き換え

316 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 316 表 人口統計学的特性 QD BID N=306 N=305 移行期 CML 159 (52.0) 157 (51.5) 骨髄芽球性急性期 CML 74 (24.2) 76 (24.9) リンパ芽球性急性期 CML 33 (10.8) 28 ( 9.2) Ph+ ALL 40 (13.1) 44 (14.4) 年齢 平均 中央値 最小 最大 SD < 21 5 ( 1.6) 4 ( 1.3) (33.0) 83 (27.2) (46.7) 143 (46.9) (16.0) 65 (21.3) > 75 8 ( 2.6) 9 ( 3.0) 不明 0 1 ( 0.3) 性別 男性 173 (56.5) 171 (56.1) 女性 133 (43.5) 134 (43.9) 人種 白人 235 (76.8) 236 (77.4) 黒人 17 ( 5.6) 18 ( 5.9) アメリカ先住民 0 0 アジア人 38 (12.4) 38 (12.5) ハワイ 太平洋諸島 0 1 ( 0.3) その他 13 ( 4.2) 9 ( 3.0) 不明 3 ( 1.0) 3 ( 1.0) 民族 ラテン 12 ( 3.9) 10 ( 3.3) 非ラテン 69 (22.5) 74 (24.3) 不明 225 (73.5) 221 (72.5) PS (45.1) 134 (43.9) (38.9) 109 (35.7) 2 41 (13.4) 58 (19.0) 3 7 ( 2.3) 2 ( 0.7) 不明 1 ( 0.3) 2 ( 0.7) イマチニブに 初期抵抗性 43 (14.1) 49 (16.1) 対する感受性 獲得抵抗性 192 (62.7) 190 (62.3) 不耐容 67 (21.9) 65 (21.3) 不明 4 ( 1.3) 1 ( 0.3) QD 群及び BID 群間で年齢構成に違いが見られ 66 歳以上の症例の割合が BID 群でやや高かった その他の人口統計学的特性は群間で偏りは見られなかった 病歴 前治療について表 に示す

317 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 317 表 病歴 前治療 症例数 (%) QD BID N=306 N=305 診断 ( 初診 ) からの期間 ( 月 ) 中央値 最小 最大 診断 ( 移行期または急性期へ 中央値 の悪化 ) からの期間 ( 月 ) 最小 最大 前治療骨髄移植 49 (16.0) 35 (11.5) 放射線療法 28 ( 9.2) 24 ( 7.9) 薬剤 285 (93.1) 294 (96.4) 化学療法 176 (57.5) 170 (55.7) インターフェロン 129 (42.2) 125 (41.0) ヒドロキシカルバミド /anagrelide 217 (70.9) 237 (77.7) イマチニブの治療歴 ( 症例数 [%]) 最高投与量 < 400 mg/ 日 1 ( 0.3) 1 ( 0.3) mg/ 日 178 (58.2) 169 (55.4) > 600 mg/ 日 127 (41.5) 133 (43.6) 投与期間 < 1 年 89 (29.1) 86 (28.2) 1-3 年 104 (34.0) 107 (35.1) > 3 年 113 (36.9) 111 (36.4) 不明 0 1 ( 0.3) 最良血液学的 CHR 216 (70.6) 218 (71.5) 効果 NEL 15 ( 4.9) 18 ( 5.9) No Response 47 (15.4) 42 (13.8) RTC 20 ( 6.5) 20 ( 6.6) 不明 8 ( 2.6) 7 ( 2.3) 最良細胞遺伝 CCyR 74 (24.2) 67 (22.0) 学的効果 PCyR 37 (12.1) 39 (12.8) Minimal CyR 33 (10.8) 19 ( 6.2) Minor CyR 15 ( 4.9) 19 ( 6.2) No Response 116 (37.9) 130 (42.6) 不明 31 (10.1) 31 (10.2) 診断からの期間の中央値は QD 群 BID 群とも 58 ヵ月と長かったが 移行期 急性期に悪化してからの期間の中央値は QD 群 (8.5 ヵ月 ) のほうが BID 群 (9.4 ヵ月 ) より短かった 前治療歴では 骨髄移植を受けたことがある症例が QD 群で多く ヒドロキシカルバミド /anagrelide の投与は BID 群で多かったが その他の前治療歴に偏りはみられなかった 全症例にイマチニブの投与歴があり イマチニブ抵抗性が 478 例 ( 投与前に不明であった 4 例を含む ) 不耐容が 133 例 ( 投与前に不明であった 1 例を含む ) であった イマチニブ抵抗性例のほとんどは獲得抵抗性であり イマチニブで血液学的あるいは細胞遺伝学的効果が得られた後に疾患の増悪がみられた症例であった イマチニブの投与量 投与期間 効果に関し QD 群 BID 群で大きな偏りはみられなかった

318 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 薬剤の曝露 ダサチニブの投与量 投与期間及び中止理由を表 に示す 表 ダサチニブの投与量 投与期間及び中止理由 症例数 (%) QD BID N=304 N=305 平均 1 日投与量 中央値 (mg/ 日 ) 最小値 - 最大値 Dose Intensity 0 90% 88 (28.9) 140 (45.9) >90 100% 132 (43.4) 115 (37.7) > 100% 84 (27.6) 50 (16.4) 投与期間 ( 月 ) 中央値 最小値 最大値 曝露期間 ( 月 ) 中央値 最小値 最大値 中止症例数 190 (63) 176 (58) 中止理由 因果関係のない有害事象 17 ( 6) 19 ( 6) 疾患の増悪 101 (33) 85 (28) 責任医師の要望 4 ( 1) 4 ( 1) その他 22 ( 7) 22 ( 7) 副作用 36 (12) 36 (12) 被験者の要望 10 ( 3) 10 ( 3) 平均 1 日投与量の中央値は QD 群 (140 mg/ 日 ) の方が BID 群 (134 mg/ 日 ) よりも高く Dose Intensity が 90% を超えた被験者の割合も QD 群の方が多かった 投与期間 ( 投与開始日からデータ締切日の時点における最終投与日までの期間 ) 及び曝露期間 ( 投与期間のうち投与中断期間を除く ) は QD 群 BID 群で類似していた 治験を中止した症例の割合は QD 群 (63%) の方が BID 群 (58%) よりも高く これは疾患の増悪により中止した症例が QD 群で多かったことによるものであった ダサチニブと因果関係の否定できない非血液毒性として 胸水 10 例 (QD 群 4 例 BID 群 6 例 ) 呼吸困難 4 例 (QD 群 1 例 BID 群 3 例 ) 消化管出血 7 例 (QD 群 5 例 BID 群 2 例 ) 肺水腫 2 例 (QD 群 1 例 BID 群 1 例 ) が投与を中止した ダサチニブの減量 中断及び増量について表 に示す

319 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 319 表 ダサチニブの用量調節 症例数 (%) QD BID N=304 N=305 減量した症例 74 (24.3) 110 (36.1) 1 回 17 ( 5.6) 15 ( 4.9) 2 回 13 ( 4.3) 16 ( 5.2) 3 回 22 ( 7.2) 22 ( 7.2) 4 回以上 22 ( 7.2) 57 (18.7) 誤投与 2 ( 0.7) 6 ( 2.0) 血液毒性 30 ( 9.9) 39 (12.8) 減量理由 非血液毒性 39 (12.8) 63 (20.7) 不明 1 ( 0.3) 1 ( 0.3) その他 2 ( 0.7) 0 芽球の増加 0 1 ( 0.3) 投与中断した症例 144 (47.4) 165 (54.1) 1 回 48 (15.8) 22 ( 7.2) 2 回 39 (12.8) 42 (13.8) 3 回 30 ( 9.9) 25 ( 8.2) 4 回以上 27 ( 8.9) 76 (24.9) 誤投与 10 ( 3.3) 9 ( 3.0) 血液毒性 49 (16.1) 64 (21.0) 中断理由 非血液毒性 83 (27.3) 89 (29.2) 不明 1 ( 0.3) 1 ( 0.3) その他 1 ( 0.3) 2 ( 0.7) 用量増量 99 (32.6) 68 (22.3) 誤投与 3 ( 1.0) 2 ( 0.7) 血液毒性 3 ( 1.0) 0 効果の消失 15 ( 4.9) 8 ( 2.6) 6 ヵ月度 CCyR 未達 9 ( 3.0) 7 ( 2.3) 増量理由 6 週後血液学的効果なし 22 ( 7.2) 13 ( 4.3) 3 ヵ月度 MCyR 未達 12 ( 3.9) 16 ( 5.2) 非血液毒性 0 1 ( 0.3) その他 2 ( 0.7) 0 芽球の増加 33 (10.9) 21 ( 6.9) ダサチニブの減量を行った症例は QD 群 (24%) の方が BID 群 (36%) より少なく 投与中断を行った症例も QD 群 (47%) の方が BID 群 (54%) に比べ少なかった また 4 回以上の減量又は中断を要した症例も QD 群の方が BID 群より少なかった 用量減量及び投与中断症例は いずれの病態においても QD 群の方が BID 群より少なかった QD 群では血液毒性及び非血液毒性による減量 及び血液毒性による中断が BID 群に比して少なかった ダサチニブの増量を行った症例は QD 群 (33%) の方が BID 群 (22%) より多く 病態に関わらず一致していた QD 群では効果不十分 (6 週後血液学的効果なし 芽球の増加 ) による増量が多かった

320 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 有効性の結果 血液学的効果投与スケジュールごとに すべての病態を併せた最良血液学的効果を表 に 各病態における最良血液学的効果を表 に示す 表 最良血液学的効果 ( すべての病態 ) 症例数 (%) QD BID N=306 N=305 CHR 94 (30.7) 96 (31.5) NEL 53 (17.3) 50 (16.4) Minor HR 34 (11.1) 29 ( 9.5) No Response 125 (40.8) 130 (42.6) 表 最良血液学的効果 ( 病態ごと ) 症例数 (%) 移行期 CML 骨髄芽球性リンパ芽球性急性期 CML 急性期 CML Ph+ ALL QD BID QD BID QD BID QD BID N=159 N=157 N=74 N=76 N=33 N=28 N=40 N=44 CHR 63 (39.6) 67 (42.7) 11 (14.9) 14 (18.4) 7 (21.2) 4 (14.3) 13 (32.5) 11 (25.0) NEL 36 (22.6) 37 (23.6) 9 (12.2) 5 ( 6.6) 6 (18.2) 5 (17.9) 2 ( 5.0) 3 ( 6.8) Minor HR 19 (11.9) 11 ( 7.0) 9 (12.2) 13 (17.1) 2 ( 6.1) 3 (10.1) 4 (10.0) 2 ( 4.5) No Response 41 (25.8) 42 (26.8) 45 (60.8) 44 (57.9) 18 (54.5) 16 (57.1) 21 (52.5) 28 (63.6) 全体としては QD 群及び BID 群における血液学的効果は類似しており いずれの投与スケジュールにおいても MaHR 率は 48% であった 各病態ごとでは 移行期 CML 及び骨髄芽球性急性期 CML では QD 群 BID 群における MaHR 率は同様であったが リンパ芽球性急性期 CML における MaHR 率は QD 群 (39%) の方が BID 群 (32%) に比べやや高く Ph+ ALL においても QD 群の MaHR 率は (38%) は BID 群 (32%) に比べやや高い結果となった 各投与スケジュールにおける MaHR 率の差を表 ( 全解析対象 ) に示す 表 血液学的効果 ( 全解析対象 ) QD BID N = 306 N = 305 MaHR 147 (48.0%) 146 (47.9%) 95% 信頼区間 42.3% 53.8% 42.1% 53.6% MaHR 率の差 0.2% 95% 信頼区間 -7.8% - 8.1% OHR 181 (59.2%) 175 (57.4%) 95% 信頼区間 53.4% 64.7% 51.6% 63.0%

321 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 321 QD 群と BID 群の MaHR 率の差は 0.2%(95% 信頼区間 :-7.8~8.1%) であった MaHR 率の差の信頼区間の下限値は-12% 以上であり QD 群における MaHR 率は BID 群に比して非劣性であった また OHR 率においても QD 群 BID 群で差は認められなかった 各投与スケジュールにおける病態ごとの MaHR 率の差を表 に示す 表 各病態ごとの血液学的効果 移行期 CML 骨髄芽球性リンパ芽球性急性期 CML 急性期 CML Ph+ ALL QD BID QD BID QD BID QD BID N=159 N=157 N=74 N=76 N=33 N=28 N=40 N=44 MaHR 99 (62.3%) 104 (66.2%) 20 (27.0%) 19 (25.0%) 13 (39.4%) 9 (32.1%) 15 (37.5%) 14 (31.8%) 95% 信頼区間 54.2% 69.8% 58.3% 73.6% 17.4% 38.6% 15.8% 36.3% 22.9% 57.9% 15.9% 52.4% 22.7% 54.2% 18.6% 47.6% MaHR の差 -4.0% 2.0% 7.3% 5.7% 95% 信頼区間 -14.5% 69.8% -12.3% 16.3% -17.7% 30.9% -14.9% 26.1% 各病態における QD 群と BID 群の MaHR 率の差は小さかったが ( 移行期 CML で-4% 骨髄芽球性急性期 CML で 2% リンパ芽球性急性期 CML で 7.3% Ph+ ALL で 5.7%) MaHR 率の差の信頼区間の下限値は-12% 以下であった QD 群 BID 群において MaHR が得られた症例の効果持続期間を図 に示す 図 MaHR の持続期間

322 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 322 QD 群における MaHR 持続期間は 10.2 ヵ月で BID 群の 12.3 ヵ月よりも短かった 集計時点での MaHR 持続期間の最長は 移行期 CML 症例で QD 群では 15 ヵ月 (1~15 ヵ月 ) BID 群では 13 ヵ月 (1~13 ヵ月 ) であった 各病態ごとに増悪した症例数を表 に示す 表 MaHR が得られた後に増悪した症例 増悪症例数 /MaHR 症例数 (%) 病態 QD BID QD と BID の差 移行期 CML 13/ 99 (13) 10/104 (10) 3 骨髄芽球性急性期 CML 8/ 20 (40) 6/ 19 (32) 2 リンパ芽球性急性期 CML 10/ 13 (77) 1/ 9 (11) 9 Ph+ALL 13/ 15 (87) 6/ 14 (43) 7 計 44/147 (30) 23/146 (16) 21 QD 群では 306 例中 147 例 (48%) で MaHR が得られたが うち 44 例 (30%) で疾患の増悪がみられた BID 群では 305 例中 146 例 (48%) で MaHR が得られたが うち 23 例 (16%) で疾患の増悪がみられた 移行期 CML 及び骨髄芽球性急性期 CML それぞれでは 増悪した患者数は QD 群と BID 群で同様であったが リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ALL では BID 群に比べ QD 群で増悪した患者数が多かった QD 群 BID 群において MaHR が得られた症例の MaHR に到達するまでの期間を図 に示す 図 MaHR に到達するまでの期間

323 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 323 MaHR に到達するまでの期間の中央値は QD 群 BID 群とも 1.9 ヵ月であった 細胞遺伝学的効果 各投与スケジュールにおける病態ごとの MCyR 率の差を表 ( 全症例 ) 及び表 ( 病態ごと ) に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 症例数 (%) QD BID N = 306 N = 305 MCyR 113 (36.9) 120 (39.3) CCyR 89 (29.1) 84 (27.5) PCyR 24 ( 7.8) 36 (11.8) Minor CyR 19 ( 6.2) 18 ( 5.9) Minimal CyR 47 (15.4) 45 (14.8) No Response 63 (20.6) 56 (18.4) 評価不能 64 (20.9) 66 (21.6) 表 最良細胞遺伝学的効果 ( 病態ごと ) 症例数 (%) 移行期 CML 骨髄芽球性リンパ芽球性急性期 CML 急性期 CML Ph+ ALL QD BID QD BID QD BID QD BID N=159 N=157 N=74 N=76 N=33 N=28 N=40 N=44 MCyR 48 (30.2) 62 (39.5) 20 (27.0) 21 (27.6) 18 (54.5) 13 (46.4) 27 (67.5) 24 (54.5) CCyR 42 (26.4) 42 (26.8) 13 (17.6) 14 (18.4) 14 (42.4) 12 (42.9) 20 (50.0) 16 (36.4) PCyR 6 (3.8) 20 (12.7) 7 (9.5) 7 ( 9.2) 4 (12.1) 1 ( 3.6) 7 (17.5) 8 (18.2) Minor CyR 16 (10.1) 10 ( 6.4) 1 ( 1.4) 5 ( 6.6) 1 ( 3.0) 2 ( 7.1) 1 ( 2.5) 1 ( 2.3) Minimal CyR 30 (18.9) 32 (20.4) 11(14.9) 8 (10.5) 5 (15.2) 4 (14.3) 1 ( 2.5) 1 ( 2.3) No Response 40 (25.2) 35 (22.3) 20 (27.0) 18 (23.7) 2 ( 6.1) 1 ( 3.6) 1 ( 2.5) 2 ( 4.5) 評価不能 25 (15.7) 18 (11.5) 22 (29.7) 24 (31.6) 7(21.2) 8 (28.6) 10 (25.0) 16 (36.4) 全体としては MCyR 率は QD 群 BID 群の間でほとんど差はなく QD 群では 37% BID 群では 39% であった 各病態ごとでは 骨髄芽球性急性期 CML では QD 群 BID 群の MCyR 率に差は認められなかったが 移行期 CML では BID 群の MCyR 率が高く リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ ALL では QD 群の MCyR 率が高かった 各投与スケジュールにおける細胞遺伝学的効果を表 ( 全症例 ) 及び表 ( 病態ごと ) に示す

324 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 324 表 投与スケジュールごとの細胞遺伝学的効果 QD BID N = 306 N = 305 MCyR 113 (36.9%) 120 (39.3%) 95% 信頼区間 31.5% 42.6% 33.8% 45.1% MCyR 率の差 -2.4% 95% 信頼区間 -10.1% 5.3% 表 病態ごとの細胞遺伝学的効果 移行期 CML 骨髄芽球性リンパ芽球性急性期 CML 急性期 CML Ph+ ALL QD BID QD BID QD BID QD BID N=159 N=157 N=74 N=76 N=33 N=28 N=40 N=44 MCyR 48 (30.2%) 62 (39.5%) 20 (27.0%) 21 (27.6%) 18 (54.5%) 13 (46.4%) 27 (67.5%) 24 (54.5%) 95% 信頼区間 23.2 % 38.0% 31.8% 47.6% 17.4% 38.6% 18.0% 39.1% 36.4% 71.9% 27.5% 66.1% 50.9% 81.4% 38.8% 69.6% MCyR 率の差 % 信頼区間 -19.7% 1.2% -15% 13.8% -16.8% 32.4% -8.6% 33.3% 全体での MCyR 率の差は-2.4%(95% 信頼区間 :-10.1~5.3%) であった MCyR 率の差の信頼区間の下限値は-12% 以上であり QD 群における MCyR 率は BID 群に比して非劣性であった 各病態における QD 群と BID 群の MCyR 率の差は 移行期 CML で-9.3% 骨髄芽球性急性期 CML で-0.6% リンパ芽球性急性期 CML で 8.1% Ph+ ALL で 13.0% MCyR 率の差の信頼区間の下限値は Ph+ ALL を除いて-12 より小さかった QD 群 BID 群において MCyR が得られた症例の効果持続期間を図 に示す 図 MCyR の持続期間

325 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 325 MCyR の持続期間の中央値は QD 群で 6.7 ヵ月 BID 群で 10.1 ヵ月であった MCyR が得られた後に疾患の増悪がみられた症例の内訳を表 に示す 表 MCyR が得られたごに増悪した症例 増悪症例数 / 全 MCyR 例 QD BID 移行期 CML 1/48 ( 2) 6/62 (10) 骨髄芽球性急性期 CML 8/20 (40) 6/21 (29) リンパ芽球性急性期 CML 15/18 (83) 5/13 (38) Ph+ ALL 21/27 (78) 15/23 (65) 計 45/113 (40) 32/119 (27) QD 群では 306 例中 113 例 (37%) で MCyR が得られたが うち 45 例 (40%) で疾患の増悪がみられた BID 群では 305 例中 119 例 (39%) で MCyR が得られたが うち 32 例 (27%) で疾患の増悪がみられた 移行期 CML では MCyR が得られた後に疾患が増悪した症例は QD 群では 48 例中 1 例のみ BID 群では 48 例中 10 例であったが 骨髄芽球性及びリンパ芽球性急性期 CML Ph+ ALL では MCyR が得られた後に疾患が増悪した症例の割合は BID 群に比べ QD 群の方が多かった 各投与スケジュールにおける MCyR が得られた症例の MCyR に到達するまでの期間について図 に示す 図 MCyR に到達するまでの期間

326 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 326 また MCyR に到達するまでの期間の中央値は QD 群 BID 群とも 1.8 ヵ月であった PFS 各投与スケジュールにおける PFS を図 に 疾患が増悪した症例の病態ごとの内訳を表 に示す 図 無増悪生存期間 (PFS) 表 各病態における増悪症例 増悪症例数 / 全症例 ハザード比 QD BID (95% 信頼区間 ) 移行期 CML 44/159 (28) 35/157 (22) 1.26 ( ) 骨髄芽球性急性期 CML 55/ 74 (74) 49/ 76 (64) 1.11 ( ) リンパ芽球性急性期 CML 28/ 33 (85) 18/ 28 (64) 1.22 ( ) Ph+ ALL 33/ 40 (83) 35/ 44 (80) 0.88 ( ) 計 160/306 (52) 137/305 (45) データ締切日の時点において QD 群では 160 例 (52%) BID 群では 137 例 (45%) で疾患の

327 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 327 増悪がみられ PFS の中央値は QD 群では 8.2 ヵ月 BID 群では 11.7 ヵ月であった BID 群に対する QD 群のハザード比は 1.14 であった いずれの病態においても死亡例の割合は QD 群で高かったが ハザード比は病態によって異なっており (0.88~1.26) 移行期 CML で最も高かった 全生存期間 (OS) 各投与スケジュールにおける全生存期間を図 に 死亡例の病態ごとの内訳を表 に示す 図 全生存期間 (OS) 表 各病態における死亡例 死亡例数 / 全症例ハザード比 QD BID (95% 信頼区間 ) N=306 N=305 移行期 CML 27/159 (17) 19/157 (12) 1.48 ( ) 骨髄芽球性急性期 CML 41/ 74 (55) 41/ 76 (54) 1.08 ( ) リンパ芽球性急性期 CML 16/ 33 (48) 11/ 28 (39) 1.04 ( ) Ph+ ALL 24/ 40 (60) 21/ 44 (48) 1.15 ( ) 計 108/306 (35) 92/305 (30)

328 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 328 データ締切日の時点において QD 群では 108 例 (35%) BID 群では 92 例 (30%) で死亡が認められ OS の中央値は QD 群では 12.2 ヵ月 BID 群では算出不能であった BID 群に対する QD 群のハザード比は 1.18 であった いずれの病態においても死亡例の割合は QD 群で高かったが ハザード比は病態によって異なっており (1.04~1.48) 移行期 CML で最も高かった 安全性の結果 死亡投与した 609 例のうち 200 例の死亡が認められた 各投与群における死亡例を表 に示す 表 各投与群における死亡例 症例数 (%) QD BID N = 304 N=305 全死亡例 30 日以内 全死亡例 30 日以内 死亡 108 (36) 55 (18) 92 (30) 50(16) 死亡理由心血管障害 1 (<1) 1 (<1) 4 ( 1) 4 ( 1) 疾患の増悪 62 (20) 27 ( 9) 42 (14) 17 ( 6) 致死性出血 7 ( 2) 6 ( 2) 5 ( 2) 4 ( 1) 感染 18 ( 6) 10 ( 3) 23 ( 8) 15 ( 5) 報告無し 1 (<1) その他 15 ( 5) 8 ( 3) 13 ( 4) 7 ( 2) その他の悪性新生物 (<1) 1 (<1) 副作用 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 不明 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 死亡例の割合は BID 群 (92 例 30%) に比べ QD 群 (108 例 36%) の方が高かった 死亡例数の違いは主に疾患の増悪による死亡が QD 群で高かったものによるものであった いずれの投与群においても 原疾患の増悪による死亡のうち約半数はダサチニブの投与終了後 30 日以内に起こったものであった その他の重篤な有害事象 各投与群のその他の重篤な有害事象について表 に示す

329 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 329 表 その他の重篤な有害事象 QD N = 304 症例数 (%) BID N = 305 器官別大分類基本語 全事象 因果関係あり a 全事象 因果関係あり a 全 SAE 202 (66) 119 (39) 213 (70) 126 (41) 呼吸器 胸郭および縦隔障害胸水 24 ( 8) 22 ( 7) 35 (11) 30 (10) 呼吸困難 7 ( 2) 2 (<1) 13 ( 4) 9 ( 3) 肺水腫 1 (<1) 0 5 ( 2) 4 ( 1) 心臓障害うっ血性心不全 3 ( 1) 0 1 (<1) 1 (<1) 心室機能不全 (<1) 1 (<1) 心停止 (<1) 1 (<1) 胃腸障害下痢 13 ( 4) 7 ( 2) 12 ( 4) 8 ( 3) 消化管出血 10 ( 3) 9 ( 3) 14 ( 5) 11 ( 4) 直腸出血 ( 3) 5 ( 2) 全身障害および投与局所様態発熱 21 ( 7) 7 ( 2) 32 (10) 8 ( 3) 無力症 4 ( 1) 0 2 ( 1) 0 感染症および寄生虫症肺炎 21 ( 7) 9 ( 3) 19 ( 6) 7 ( 2) 感染 15 ( 5) 8 ( 3) 6 ( 2) 0 神経系障害脳出血 5 ( 2) 2 ( 1) 4 ( 1) 2 ( 1) 頭痛 3 (<1) 1 (<1) 6 ( 2) 3 ( 1) 血液およびリンパ系障害血小板減少症 17 ( 6) 14 ( 5) 20 ( 7) 14 ( 5) 発熱性好中球減少症 26 ( 9) 19 ( 6) 28 ( 9) 18 ( 6) 貧血 9 ( 3) 6 ( 2) 19 ( 6) 15 ( 5) a ダサチニブとの因果関係が 関連あり たぶん関連あり 関連あるかもしれない と判断された有害事象 ダサチニブの投与期間又は最終投与後 30 日以内の重篤な有害事象の発現頻度は QD 群で 66% BID 群で 70% であった 重篤な有害事象の多くはダサチニブとの因果関係が否定できないものと判断され QD 群では 39% BID 群では 41% の症例で少なくとも 1 件以上のダサチニブとの因果関係が否定できない重篤な有害事象が報告された 重篤な呼吸器障害の発現率は QD 群の方が BID 群よりも低く 胸水は QD 群で 8% BID 群で 11% 呼吸困難は QD 群で 2% BID 群で 4% 肺水腫は QD 群で < 1% BID 群で 2% であった 重篤な呼吸器障害の多くはダサチニブとの因果関係が否定できないものと判断された 重篤な消化管出血 直腸出血 貧血の発現頻度も QD 群の方が BID 群よりも低く また いずれの投与群においてもほとんどがダサチニブとの因果関係が否定できないものと判断された 一方 重篤な

330 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 330 感染の発現頻度は BID 群のほうが QD 群よりも低かった その他重篤な浮腫 心臓障害 血管障害 腎障害の発現頻度はいずれの投与群でも低かった 有害事象による投与中止 QD 群の 76 例 (25%) BID 群の 67 例 (22%) で有害事象によりダサチニブの投与を中止した 胸水による中止は QD 群の 5 例 BID 群の 6 例で見られ うち 3 例 (QD 群 1 例 BID 群 2 例 ) はダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象と判断された 他のほとんどの有害事象による投与中止は ほとんどの器官分類においても <1% 未満であった 有害事象 主な有害事象の発現頻度を表 に示す 表 有害事象 症例数 (%) QD BID 器官別大分類 N = 304 N = 305 基本語 全事象 因果関係あり a 全事象 因果関係あり a 全有害事象 296 (97) 268 (88) 303 (99) 266 (87) 胃腸障害下痢 125 (41) 82 (27) 131 (43) 80 (26) 悪心 95 (31) 63 (21) 80 (26) 52 (17) 嘔吐 76 (25) 39 (13) 74 (24) 40 (13) 全身障害および投与局所様態発熱 112 (37) 36 (12) 99 (33) 30 (10) 末梢性浮腫 42 (14) 19 ( 6) 58 (19) 41 (13) 感染症及び寄生虫症肺炎 34 (11) 13 ( 4) 26 ( 9) 10 ( 3) 神経系障害頭痛 101 (33) 62 (20) 88 (29) 52 (17) 代謝および栄養障害食欲不振 38 (13) 15 ( 5) 55 (18) 26 ( 9) 呼吸器 胸郭および縦隔障害咳嗽 73 (24) 18 ( 6) 78 (26) 22 ( 7) 呼吸困難 63 (21) 31 (10) 76 (25) 42 (14) 皮膚および皮下組織障害発疹 50 (16) 27( 9) 55 (18) 29 (10) b ダサチニブとの因果関係が 関連あり たぶん関連あり 関連あるかもしれない と判断された有害事象 いずれの投与群においてもほとんどの症例で有害事象が報告された (QD 群 97% BID 群 99%) また ダサチニブとの因果関係が否定できない有害事象は QD 群の 88% BID 群の 87% で報告された

331 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page % 以上の症例で報告された有害事象のうち 末梢性浮腫 食欲不振 呼吸困難は BID 群の方が多く これらの有害事象のうち ダサチニブとの因果関係が否定できないと判断されたものも同様に BID 群のほうが多かった 一方 悪心 発熱 頭痛は QD 群の方が多く ダサチニブとの因果関係が否定できないと判断されたものも QD 群の方が多かった 重要な有害事象 ダサチニブを含むチロシンキナーゼでは体液貯留が安全性上の問題となっている 体液貯留の発現頻度を表 に示す 表 体液貯留の発現頻度 症例数 (%) QD N=304 BID N=305 有害事象 全事象 因果関係あり 全事象 因果関係あり 体液貯留 109 (36) 79 (26) 127 (42) 105 (34) 胸水 58 (19) 48 (16) 79 (26) 71 (23) 表在性浮腫 63 (21) 36 (12) 71 (23) 50 (16) その他の体液貯留 20 ( 7) 12 ( 4) 47 (15) 32 (11) うっ血性心不全 / 心機能障害 7 ( 2) 3 ( 1) 9 ( 3) 5 ( 2) 肺水腫 6 ( 2) 4 ( 1) 13 ( 4) 8 ( 3) 心嚢液貯留 3 ( 1) 2 (<1) 15 ( 5) 12 ( 4) 全身性浮腫 5 ( 2) 4 ( 1) 11 (4) 7 ( 2) 肺高血圧症 ( 1) 3 ( 1) 腹水 1 (<1) 0 2 (<1) 2 (<1) a ダサチニブとの因果関係が 関連あり たぶん関連あり 関連あるかもしれない と判断された有害事象 全体としては 体液貯留の発現頻度は QD 群 (36%) の方が BID 群 (42%) に比べ低かった 胸水の発現頻度は QD 群の 19% に対し BID 群では 26% であり 統計的に有意な差 (p=0.041) がみられた いずれの投与群においても胸水のほとんどはダサチニブとの因果関係が否定できないと判断された その他の体液貯留 ( 全身性浮腫 肺水腫 うっ血性心不全 / 心機能障害 心嚢液貯留など ) の発現頻度も QD 群 (7%) のほうが BID 群 (15%) に比べ低かった 肺水腫と心嚢液貯留を併せた有害事象の発現頻度は QD 群では BID 群の約 1/2 であった 臨床検査値 主な臨床検査値異常に関し 投与前の値が正常値であった症例のうち Grade 3 又は 4 へ悪化した症例数を表 に示す

332 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 332 表 臨床検査値異常変動 ( 投与前正常値から grade 3 又は 4 への変動 ) 症例数 (%) QD BID N=304 N=305 血液学的検査 白血球減少症 125 (50) 112 (48) 血小板減少症 59 (47) 75 (52) ヘモグロビン減少 9 (20) 11 (23) 好中球減少症 124 (58) 139 (64) 血液生化学検査低リン酸血症 26 (11) 21 ( 9) 低カルシウム血症 13 ( 5) 7 ( 3) ALT 上昇 7 ( 3) 4 ( 2) AST 上昇 3 ( 1) 2 (<1) ビリルビン上昇 3 ( 1) 3 ( 1) クレアチニン上昇 4 ( 2) 1 (<1) 骨髄抑制はいずれの病態においても また投与前の値が正常 / 異常のいずれの症例においても高頻度に見られたが QD 群 BID 群の間で違いは見られなかった 肝機能及び腎機能に関する臨床検査値に関しても 投与前の値が正常でダサチニブ投与期間中に Grade 3 又は 4 への悪化がみられた症例の割合は QD 群 BID 群の間でほとんど差はなかった 電解質及び凝固系検査においても QD 群 BID 群に大きな違いは見られなかった 考察臨床第 Ⅱ 相試験において 移行期 急性期 CML 及び Ph+ ALL に対するダサチニブ 1 回 70 mg 1 日 2 回投与の有効性が示された これら臨床試験において 原疾患から予測された骨髄抑制以外に 体液貯留 特に胸水が高頻度に発現し 投与中断や減量等の処置を必要とした 本治験はダサチニブの有効性を維持しながらこれらの有害事象をより適切にコントロールできる用法を検討する目的で実施された 試験デザインの検討にあたっては 有効性の点から 1 日用量は 140 mg とし 140 mg 1 日 1 回投与と 70 mg 1 日 2 回投与を比較した また 臨床第 Ⅰ 相試験 (CA ) の結果から 慢性期 CML 患者において 1 日 1 回投与は 1 日 2 回投与と同程度の有効性であり より毒性が少ないことが示唆されていた 本治験では 609 例にダサチニブが投与された 今回の報告書は 中間成績であり すべての病態を含む治療期間の中央値が約 5.5 ヵ月である なお Ph+ALL で投与期間の中央値が最小であり 2.5 ヵ月であった 対象集団は移行期 CML 骨髄芽球性急性期 CML リンパ芽球性急性期 CML 及び Ph+ ALL が含まれていたため不均一であったが 有効性の解析にも重要であり すべての病態の安全性データをプールした評価は 2 つの投与スケジュールの安全性の比較においても重要であると考えられた 臨床第 Ⅰ 相試験の結果から予測されていたように ダサチニブの 1 日 1 回投与は 1 日 2 回投与

333 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 333 に比べ良好な忍容性を示した 1 日 1 回投与及び 1 日 2 回投与の最も重要な安全性上の違いは体液貯留の発現頻度であり 胸水の発現頻度は 1 日 1 回投与では 19% 1 日 2 回投与では 26% であった その他の体液貯留に関しても 1 日 1 回投与において発現頻度が低かった ( 肺水腫 2% vs 4% 心嚢液貯留 1% vs 5% 全身性浮腫 2% vs 4% 肺高血圧 0% vs 1%) 他の非血液学的毒性に関しても 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与では多少の違いが見られ 1 日 1 回投与の方が発現頻度が低かった有害事象は悪心及び食欲不振 1 日 2 回投与で発現頻度が低かった有害事象は頭痛であった 骨髄抑制に関しては両投与群の間でほとんど差はなかった 毒性の違いから 1 日 1 回投与の方が減量や投与中断を要した症例が少なく より長期の投与が可能であった 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の安全性における違いは全症例のみならず それぞれの病態においても同様の結果が認められ 1 日 1 回投与の方が優れた安全性プロファイルをした また 慢性期 CML を対象とした試験 (CA ) においても同様の結果が得られている 本試験における有効性の結果の解釈は困難なものとなった 1 日 1 回投与及び 1 日 2 回投与のいずれにおいても MaHR 率は 48% であり 本治験の主要目的である 1 日 1 回投与の 1 日 2 回投与に対する非劣性は示された MaHR 率は各病態ごとの解析でもほぼ同様となった しかしながら他の有効性副次目的の解析では 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の間にいくつかの違いが認められた MaHR の持続期間は 1 日 2 回投与の方が長く 1 日 1 回投与では中間解析の時点で MaHR が得られた症例のうち 30% で疾患の増悪がみられたのに対し 1 日 2 回投与では 16% であった この違いは主にリンパ芽球性急性期及び Ph+ ALL の症例において差が大きかったことによるものであった 同様の結果は細胞遺伝学的効果においても見られ MCyR が得られた症例のうち 1 日 1 回投与では 40% で疾患の増悪が見られたのに対し 1 日 2 回投与では 27% であった いずれの病態においても細胞遺伝学的効果の持続期間は 1 日 2 回投与の方が長かったが 特にリンパ芽球性急性期 CML で差が大きかった また死亡例に関しても 1 日 1 回投与 (36%) の方が 1 日 2 回投与 (30%) より多く これは疾患の増悪による死亡が 1 日 1 回投与で多かったことによるものであった 主要評価項目の解析からは 1 日 1 回投与の 1 日 2 回投与に対する非劣性が示されたが 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の有効性は臨床的には必ずしも同じではないことが考えられた いくつかのデータに関しては臨床第 Ⅱ 相試験の結果と一致しておらず 疾患の増悪や死亡等の特定の事象に関して 本治験におけるデータ収集期間に偏りがあったことが考えられた 例として 本治験ではリンパ芽球性急性期 CML における MaHR の持続期間は 1 日 1 回投与 ( 中央値 7 ヵ月 ) と 1 日 2 回投与 ( 効果消失が 1/9 例のみで中央値算出不可 ) で異なっていたが 臨床第 Ⅱ 相試験 (CA ) では 同じ対象患者の 1 回 70 mg 1 日 2 回投与における MaHR の持続期間の中央値は 4.9 ヵ月であった 一方 臨床第 Ⅰ 相試験 (CA ) における薬力学の解析では BCR-ABL 阻害のマーカーであるリン酸化 CRKL の阻害時間は 1 日 2 回投与のほうが長かったことから 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与では実際に有効性が異なっている可能性も考えられる しかしながら in vitro の試験では ダサチニブは臨床で得られる濃度での短時間のリン酸化 CRKL の阻害によって速やかに白血病細胞を殺傷することから ダサチニブは有効性の発揮に長時間の曝露は必要としないという可能性も考えられる 実際に CA 試験では 1 日 1 回投与は 1 日 2 回投与と同様に有効であっ

334 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 334 た 慢性期 CML に対して進行した白血病 特にリンパ芽球性急性期 CML では BCR-ABL の阻害単独では疾患のコントロールには十分ではないことが考えられる イマチニブはダサチニブより選択的な BCR-ABL 阻害剤であるが イマチニブの臨床第 Ⅱ 相試験では 慢性期 CML で得られたほどの顕著な効果は骨髄芽球性及びリンパ芽球性急性期 CML では認められなかった 特にダサチニブの臨床試験ではすべての症例がイマチニブの治療歴を有しており ダサチニブとイマチニブの有効性を直接比較することはできない しかしながら ダサチニブ 1 日 1 回投与における有効性は少なくともイマチニブの有効性に匹敵するものであり またダサチニブ 1 日 2 回投与ではイマチニブのヒストリカルコントロールデータに比べ優れた有効性が得られている CML の慢性期から急性期への転化には BCR-ABL 以外のメカニズムとして 転写因子 Stat3 Stat5 などが関与する他のシグナル伝達系路 (PI3/Akt シグナル等 ) が関与している可能性がある ダサチニブはマルチキナーゼ阻害剤であり BCR-ABL を阻害する濃度で他のキナーゼを阻害することが非臨床モデルで示された 従って ダサチニブの有効性には BCR-ABL 阻害以外のメカニズムが関与している可能性がある 現時点でのデータでは 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与におけるダサチニブの有効性の違いを説明できないが 長期の追跡調査及びデータの蓄積により理解が進むものと考えられる 結論有効性 ダサチニブは 1 日 1 回投与及び 1 日 2 回投与のいずれの用法でも有効であり 1 日 1 回投与における有効性は 1 日 2 回投与に対して非劣性であった MaHR 及び MCyR は長期間持続したが 持続期間は 1 日 2 回投与に比べ 1 日 1 回投与の方が短かった 病態ごとの解析では 効果の持続期間の用法による違いは特にリンパ芽球性急性期 CML または Ph+ ALL で顕著であった 安全性 ダサチニブの 1 日 1 回投与及び 1 日 2 回投与の安全性はいずれも忍容できるものであった 1 日 1 回投与は 1 日 2 回投与に比べ 減量及び投与中断した症例が少なかった 全 grade の体液貯留に関する有害事象 ( 胸水 肺水腫 心嚢液貯留 うっ血性心不全 ) の発現頻度は 1 日 2 回投与に比べ 1 日 1 回投与の方が少なかった 死亡例は 1 日 1 回投与の方が 1 日 2 回投与よりも多く 疾患の増悪による死亡が 1 日 1 回投与で多かった

335 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA ( 実施国日本 ) BMS の Philadelphia 染色体陽性または BCR-ABL 陽性慢性期慢性骨髄性白血病に対する臨床第 Ⅱ 相試験 -1 回 100mg(1 日 1 回 ) または 1 回 50mg(1 日 2 回 ) 投与における検討 - - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 : 試験方法の概略 項目 内容 治験の目的 主要目的 : メシル酸イマチニブに対し治療抵抗性を有するか 不耐容の慢性期 CML 患者に対し BMS を 1 日 1 回または 1 日 2 回 6 ヵ月間連続経口投与した際の有効性について 細胞 遺伝学的寛解を主要評価項目として検討する 副次目的 : BMS の安全性について検討する BMS の有効性について 血液学的寛解 ( 血液学的完全寛解及び血液学的 Major 寛解 ) を評価項目として検討する 血液学的及び細胞遺伝学的寛解到達期間及び寛解持続期間を検討する BCR-ABL に関する生化学的アッセイ及び BCR-ABL 遺伝子の点突然変異の調査により BMS の有効性を薬力学的に検討する ポピュレーション薬物動態解析により BMS の薬物動態を検討する 延長期を含めた期間における BMS の有効性について 細胞遺伝学的寛解を評価 項目として検討する 治験デザイン 本治験は臨床第 Ⅱ 相多施設共同オープン試験である 本薬 1 日 1 回または 1 日 2 回の各投与方法ごとの 2 群により構成し 被験者にはいずれかの投与方法が 1:1 の比率で無作為に 割付けられる 治験期間は同意取得後 治験における最終観察日までとし 有効性の主要な 評価を行う試験期は 6 ヵ月 (24 週間 ) とし 以後 被験者は治験責任 ( 分担 ) 医師により継 続投与が必要かつ可能と判断された場合 本薬の投与を継続して受けることができる 対象疾患 対象疾患 :20 歳以上 75 歳以下の慢性期 CML 患者 選択基準 メシル酸イマチニブに対し治療抵抗性があるか 不耐容の慢性期 CML 患者 ( 基準は Study CA , 013, 031 と同様 : 表 参照 ) 除外基準 ( 表 参照 ) 被験者数 各投与方法ごとに以下の 2 群により構成され 被験者にはいずれかの治療方法が無作為に割 り付けられる 投与群 投与方法 投与例数 1 日 1 回投与群 1 日 1 回 ( 開始時 1 日用量 100mg) 12 例 1 日 2 回投与群 1 日 2 回 ( 開始時 1 日用量 100mg) 12 例 投与方法 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 : 20mg 錠及び 50 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間 1 回 50 mg の 1 日 2 回 または 1 回 100 mg の 1 日 1 回投与とし 6 ヵ月間の投与を行う この 6 ヵ月間の投与を終了した被験者は 本邦において本薬が承認されるまで その後は製造販売後臨床試験として本薬が製造販売されるまで試験を継続して投与を受けることができる 有害事象あるいは疾患の増悪等への対応として 所定の増減量規定に従い 同一被験者での用量調節を可とした 有効性 安全性有効性及び安全性に関しては 先行する臨床第 I/II 相試験 (Study CA ) における慢性の評価項目期 CML と同様の基準で評価する 解析方法治験薬を 1 回以上服用した被験者データを有効性及び安全性の解析対象症例とし 各投与群ごとに有効性及び安全性に関し 集計する 治験期間 20 年月日 ( 第 1 症例の同意取得 )~ 継続中 (20 年月まで予定 )

336 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 症例の内訳 症例の内訳を図 に 投与状況を表 に示す 図 : 症例の内訳 (20 年月日現在 ) 同意取得 登録例 23 例 100 mg QD 群 11 例 試験期完了例 (6 ヵ月投与 )10 例試験期未完了例 1 例 中間解析対象 安全性評価対象例 11 例 (3 ヵ月以上投与 ) 有効性評価対象例 7 例 (6 ヵ月投与 ) 50 mg BID 群 12 例 試験期完了例 (6 ヵ月投与 )9 例試験期未完了例 3 例 中間解析対象 安全性評価対象例 10 例 (3 ヵ月以上投与 ) 有効性評価対象例 7 例 (6 ヵ月投与 ) 20 年月日現在 本治験に組み入れられた全症例 ( 同意取得症例 ) は 23 例であった そのうち 11 例は 100 mg QD 群に 12 例は 50 mg BID 群に割り付けられ 投与を開始した 本中間解析では 20 年月までに 3 ヵ月以上の投与を行った 21 例 (100 mg QD 群 11 例 50 mg BID 群 10 例 ) を安全性評価対象例とし また 6 ヵ月以上の投与を行った 14 例 ( 各群 7 例 ) を有効性評価対象例としてそれぞれ検討を行った 本治験には 100 mg QD 群 11 例 50 mg BID 群 12 例 計 23 例が組み入れられ これら全例が登録され 投与が行われた 20 年月日現在 6 ヵ月の投与期間中に投与を中止した症例及び治験参加中及び治験中止後 30 日以内に死亡した症例の報告はない 本治験では 6 ヵ月の試験期が終了後 本薬が販売されるまでの間の継続投与を可とした 20 年月日現在 100 mg QD 群 10 例及び 50 mg BID 群 9 例において規定の 6 ヵ月投与を終えているが 50 mg BID 群の 1 例 ( 試験期完了後 治験を中止 ) 以外は投与を継続している 表 : 投与状況 治験薬投与 被験者数 (%) 100 mg QD 50 mg BID 合計 投与例 ヵ月の試験期完了 投与期間 6 ヵ月未満 人口統計学的特性 人口統計学的特性を安全性評価対象及び有効性評価対象別に表 及び表 に示す

337 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page337 表 : 人口統計学的特性 ( 安全性評価対象 21 例 ) 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 性別 男 8 (73) 7 (70) 15 (71) 女 3 (27) 3 (30) 6 (29) 年齢 平均値 ( 標準偏差 ) 48.5(14.2) 45.9(14.1) 47.3(13.9) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 歳未満 9 (82) 10 (100) 19 (90) 65 歳以上 2 (18) 0 2 (10) ECOG 0 11 (100) 10 (100) 21 (100) P.S イマチニブ抵抗性 7 (64) 6 (60) 13 (62) イマチニブ不耐容 4 (36) 4 (40) 8 (38) 年齢の中央値は 100 mg QD 群では 47.0 歳 50 mg BID 群では 40.5 歳であった 背景因子については 分布上の特記すべき事項はなかったが 全体にやや男性が多く 全身状態 (PS) は全例が 0 であった イマチニブ抵抗性例が 100 mg QD 群及び 50 mg BID 群でそれぞれ 64% 及び 60% イマチニブ不耐容例がそれぞれ 36% 及び 40% であった 表 : 人口統計学的特性 ( 有効性評価対象 14 例 ) 性別 年齢 ECOG P.S. 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=7 N=7 N=14 男 5 (71) 5 (71) 10 (71) 女 2 (29) 2 (29) 4 (29) 平均値 ( 標準偏差 ) 50.9(11.9) 45.7(14.9) 48.3(13.2) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 歳未満 6 (86) 7 (100) 13 (93) 65 歳以上 1 (14) 0 1 (7) 0 7 (100) 7 (100) 14 (100) イマチニブ抵抗性 4 (57) 4 (57) 8 (57) イマチニブ不耐容 3 (43) 3 (43) 6 (43) 年齢の中央値は 100 mg QD 群では 54.0 歳 50 mg BID 群では 43.0 歳であった 背景因子については 分布上の特記すべき事項はなかったが やや男性が多く 全身状態 (PS) は全例が 0 であった イマチニブ抵抗性例が両群とも 57% イマチニブ不耐容例が両群とも 43% であった 現病歴 前治療 登録時の病態に関し 安全性評価対象及び有効性評価対象別に表 表 に示す

338 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page338 表 : 現病歴 前治療 登録時の病態 ( 安全性評価対象 21 例 ) 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 罹病期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大 放射線療法有 イマチニブ以外の治療 薬剤 3 (27) 7 (70) 10 (48) ヒドロキシカルバミド 3 (27) 7 (70) 10 (48) メルカプトプリン 1 (9) 0 1 (5) インターフェロンα 3 (27) 4 (40) 7 (33) シタラビン 0 1 (10) 1 (5) 髄外白血病有 脾腫有 1 (9) 0 1 (5) 肝腫大有 白血球数 中央値 最小 - 最大 < mm 3 8 (73) 8 (80) 16 (76) mm 3 3 (27) 2 (20) 5 (24) 血小板数 中央値 最小 - 最大 ヘモグロビン 中央値 (g/dl) 最小 - 最大 末梢血中 中央値 好塩基球 (%) 最小 - 最大 末梢血中 中央値 芽球 (%) 最小 - 最大 骨髄中 中央値 芽球 (%) 最小 - 最大 末梢血中 中央値 前骨髄球 (%) 最小 - 最大 末梢血中骨髄球 中央値 後骨髄球 (%) 最小 - 最大 多くの被験者は長期間にわたり治療を受けており 診断されてから本治験薬投与までの期間の中央値は 100 mg QD 群では 23.3 ヵ月 ( 範囲 ヵ月 ) 50 mg BID 群では 41.9 ヵ月 ( ヵ月 ) であった また 100 mg QD 群では 11 人中 3 人 (27%) 50 mg BID 群では 10 人中 7 人 (70%) がイマチニブ以外の前治療歴を有していた 多くの被験者において 投与前の白血球は 20,000/mm 3 未満であった また 前治療により投与前血小板数が低値の患者も組み入れられた

339 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page339 表 : 現病歴 前治療 登録時の病態 ( 有効性評価対象 14 例 ) 罹病期間 ( 月 ) 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=7 N=7 N=14 中央値 最小 - 最大 放射線療法有 イマチニブ以外の治療 薬剤 3 (43) 4 (57) 7 (50) ヒドロキシカルバミド 3 (43) 4 (57) 7 (50) メルカプトプリン 1 (14) 0 1 (7) インターフェロン α 3 (43) 3 (43) 6 (43) シタラビン 0 1 (14) 1 (7) 髄外白血病有 脾腫有 肝腫大有 白血球数 血小板数 中央値 最小 - 最大 < 20000/mm 3 6 (86) 5 (71) 11 (79) 20000/mm 3 1 (14) 2 (29) 3 (21) 中央値 最小 - 最大 ヘモグロビン 中央値 (g/dl) 最小 - 最大 末梢血中 中央値 好塩基球 (%) 最小 - 最大 末梢血中 中央値 芽球 (%) 最小 - 最大 骨髄中 中央値 芽球 (%) 最小 - 最大 末梢血中 中央値 前骨髄球 (%) 最小 - 最大 末梢血中骨髄球 中央値 後骨髄球 (%) 最小 - 最大 診断されてから本治験薬投与までの期間の中央値は 100 mg QD 群では 13.3 ヵ月 ( 範囲 ヵ月 ) 50 mg BID 群では 9.9 ヵ月 ( ヵ月 ) であった また 100 mg QD 群では 7 人中 3 人 (43%) 50 mg BID 群では 7 人中 4 人 (57%) がイマチニブ以外の前治療歴を有していた 多くの被験者において 投与前の白血球は 20,000/mm 3 未満であった 前治療のイマチニブの投与歴について安全性評価対象及び有効性評価対象別に表 及び表 に示す

340 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page340 表 : 前治療イマチニブの投与歴 ( 安全性評価対象 21 例 ) 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 最高用量 (mg) < (91) 9 (90) 19 (90) > (9) 1 (10) 2 (10) 治療期間 ( 年 ) < 1 5 (45) 4 (40) 9 (43) (18) 1 (10) 3 (14) > 3 4 (36) 5 (50) 9 (43) 100 mg QD 群及び 50 mg BID 群の全症例がイマチニブ 400 mg/ 日以上による前治療歴を有していた 表 : 前治療イマチニブの投与歴 ( 有効性評価対象 14 例 ) 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=7 N=7 N=14 最高用量 (mg) < (86) 6 (86) 12 (86) > (14) 1 (14) 2 (14) 治療期間 ( 年 ) < 1 4 (57) 4 (57) 8 (57) > 3 3 (43) 3 (43) 6 (43) 100 mg QD 群及び 50 mg BID 群の全症例がイマチニブ 400 mg/ 日以上による前治療歴を有していた 薬剤の曝露治験薬の投与状況として 平均 1 日投与量 ( 累積投与量を投与期間 ( 投与終了日 - 投与開始日 +1) で割った値 ) relative dose intensity( 平均 1 日投与量 100/ 初回 1 日投与量 ) 及び投与期間を安全性評価対象及び有効性評価対象別に表 及び表 に示す 表 : 治験薬の投与状況 ( 安全性評価対象 21 例 ) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 平均 1 日投与量 中央値 (mg/ 日 ) 最小 - 最大 Relative dose 0-90% 6 (55) 4 (40) 10 (48) intensity N (%) > % 5 (45) 6 (60) 11 (52) >100% 投与期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大

341 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page341 平均 1 日投与量の中央値は 100 mg QD 群においては mg/ 日 ( 範囲 ) 50 mg BID 群においては mg/ 日 ( 範囲 ) であった 投与期間の中央値は 100 mg QD 群においては 4.80 ヵ月 ( 範囲 ヵ月 ) 50 mg BID 群においては 5.21 ヵ月 ( 範囲 ヵ月 ) であった 表 : 治験薬の投与状況 ( 有効性評価対象 14 例 ) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=7 N=7 N=14 平均 1 日投与量 中央値 (mg/ 日 ) 最小 - 最大 Relative dose 0-90% 5 (71) 4 (57) 9 (64) intensity N (%) > % 2 (29) 3 (43) 5 (36) > 100% 投与期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大 平均 1 日投与量の中央値は 100 mg QD 群においては mg/ 日 ( 範囲 ) 50 mg BID 群においては mg/ 日 ( 範囲 ) であった 投与期間の中央値は 100 mg QD 群においては 5.55 ヵ月 ( 範囲 ヵ月 ) 50 mg BID 群においては 5.22 ヵ月 ( 範囲 ヵ月 ) であった 用量の調節について 安全性評価対象及び有効性評価対象別に表 及び表 に示す 表 : 用量調節 ( 安全性評価対象 21 例 ) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 減量例 N (%) 5 (45) 3 (30) 8 (38) 初回の減量理由 血液毒性 4 (36) 2 (20) 6 (29) 非血液毒性 1 (9) 1 (10) 2 (10) 服薬の誤り 効果なし その他 中断例 N (%) 9 (82) 7 (70) 16 (76) 初回の減量理由 血液毒性 4 (36) 1 (10) 5 (24) 非血液毒性 2 (18) 3 (30) 5 (24) 服薬の誤り 3 (27) 3 (30) 6 (29) 効果なし その他 増量例 N (%) 毒性による初回減量または中断までの期間 ( 日 ) 毒性による初回中断期間 ( 日 ) N (%) 7 (64) 6 (60) 13 (62) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) N (%) 7 (64) 6 (60) 13 (62) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 )

342 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page342 安全性評価対象 21 例の中では 減量は 100 mg QD 群では 11 例中 5 例で また 50 mg BID 群では 10 例中 3 例で行われた 中断は 100 mg QD 群では 11 例中 9 例で また 50 mg BID 群では 10 例中 7 例で行われた 増量はいずれの群でも行われなかった 表 : 用量調節 ( 有効性評価対象 14 例 ) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=7 N=7 N=14 減量例 N (%) 5 (71) 3 (43) 8 (57) 初回の減量理由 血液毒性 4 (57) 2 (29) 6 (43) 非血液毒性 1 (14) 1 (14) 2 (14) 服薬の誤り 効果なし その他 中断例 N (%) 7 (100) 5 (71) 12 (86) 初回の減量理由 血液毒性 3 (43) 1 (14) 4 (29) 非血液毒性 1 (14) 3 (43) 4 (29) 服薬の誤り 3 (43) 1 (14) 4 (29) 効果なし その他 増量例 N (%) 毒性による初回減量または中断までの期間 ( 日 ) 毒性による初回中断期間 ( 日 ) N (%) 5 (71) 5 (71) 10 (71) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) N (%) 5 (71) 5 (71) 10 (71) 中央値 範囲 ( 最小値 - 最大値 ) 有効性評価対象 14 例の中では 減量は 100 mg QD 群では 7 例中 5 例で また 50 mg BID 群では 7 例中 3 例で行われた 中断は 100 mg QD 群では 7 例全例で また 50 mg BID 群では 7 例中 5 例で行われた 増量はいずれの群でも行われなかった 有効性の結果 ( 有効性評価対象 14 例 ) 寛解率 最良細胞遺伝学的効果及び血液学的効果を投与群別に表 及び表 に示す 表 : 有効性のまとめ 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 抵抗性 不耐容 合計 抵抗性 不耐容 N=7 N=4 N=3 N=7 N=4 N=3 細胞遺伝学的 Major 寛解 3 (43) 1 (25) 2 (67) 7 (100) 4 (100) 3 (100) 95% 信頼区間 細胞遺伝学的完全寛解 2 (29) 1 (25) 1 (33) 5 (71) 2 (50) 3 (100) 95% 信頼区間 血液学的完全寛解 7 (100) 4 (100) 3 (100) 6 (86) 4 (100) 2 (67) 95% 信頼区間

343 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page343 表 : 最良効果 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 抵抗性 不耐容 合計 抵抗性 不耐容 細胞遺伝学的寛解 N=7 N=4 N=3 N=7 N=4 N=3 完全寛解 2 (29) 1 (25) 1 (33) 5 (71) 2 (50) 3 (100) Partial 寛解 1 (14) 0 1 (33) 2 (29) 2 (50) 0 Minor 寛解 2 (29) 2 (50) Minimal 寛解 1 (14) 1 (25) 非寛解 1 (14) 0 1 (33) 評価不能 投与期間は 6 ヵ月であり 細胞遺伝学的寛解を主要な評価対象項目とした 100 mg QD 群では 細胞遺伝学的完全寛解率は 29%(95% 信頼区間 )(2/7 例 ) 細胞遺伝学的 Major 寛解率は 43%(95% 信頼区間 )(3/7 例 ) また血液学的完全寛解率は 100%(7/7 例 ) であった 50 mg BID 群では 細胞遺伝学的完全寛解率は 71%(95% 信頼区間 )(5/7 例 ) 細胞遺伝学的 Major 寛解率は 100%(95% 信頼区間 )(7/7 例 ) また血液学的完全寛解率は 86% (6/7 例 ) であった 安全性の結果 ( 安全性評価対象 21 例 ) 有害事象の発現例数 有害事象の発現例数について表 に示す 表 : 有害事象発現例数 被験者数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 10 (91) 10 (100) 20 (95) 重篤な有害事象 ( 臨検値異常変動含む ) 発現例数 2 (18) 2 (20) 4 (19) 死亡例数 有害事象による中止例数 有害事象 ( 臨床検査値異常変動を含む ) は 100 mg QD 群では 11 例中 10 例に 50 mg BID 群では 10 例全例に認められた 死亡例 また 有害事象による中止例はなかった 有害事象 有害事象の発現例数について 自他覚的有害事象及び臨床検査値異常変動別に表 及び表 に示す

344 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page344 表 : 自他覚的有害事象発現例数 発現例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 器官別大分類 (SOC) Worst CTC grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 10 (91) 4 (36) 10 (100) 3 (30) 20 (95) 7 (33) 血液及びリンパ系障害 6 (55) 1 (9) 4 (40) 1 (10) 10 (48) 2 (10) 貧血 5 (45) 4 (40) 1 (10) 9 (43) 1 (5) 鉄欠乏性貧血 1 (9) 1 (9) 1 (5) 1 (5) 眼障害 1 (9) 1 (10) 2 (10) 眼瞼浮腫 1 (9) 1 (10) 2 (10) アレルギー性結膜炎 1 (10) 1 (5) 胃腸障害 5 (45) 1 (9) 4 (40) 1 (10) 9 (43) 2 (10) 下痢 1 (9) 2 (20) 1 (10) 3 (14) 1 (5) 口内炎 2 (18) 1 (10) 3 (14) 齲歯 2 (18) 2 (10) 便秘 1 (10) 1 (5) 腸炎 1 (9) 1 (9) 1 (5) 1 (5) 歯肉炎 1 (10) 1 (5) 悪心 1 (10) 1 (5) 口腔浮腫 1 (9) 1 (5) 嘔吐 1 (10) 1 (5) 全身障害及び投与局所様態 4 (36) 6 (60) 10 (48) 発熱 1 (9) 2 (20) 3 (14) 倦怠感 1 (9) 1 (10) 2 (10) 末梢性浮腫 1 (9) 1 (10) 2 (10) 胸痛 1 (10) 1 (5) 疲労 1 (9) 1 (5) 浮腫 1 (10) 1 (5) 感染症及び寄生虫症 5 (45) 1 (9) 8 (80) 2 (20) 13 (62) 3 (14) 鼻咽頭炎 2 (18) 6 (60) 8 (38) 肺炎 1 (9) 1 (9) 1 (10) 1 (10) 2 (10) 2 (10) 気管支炎 1 (9) 1 (5) 咽頭炎 1 (9) 1 (5) 鼻炎 1 (10) 1 (5) 上気道感染 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 尿路感染 1 (9) 1 (5) 感染性腸炎 1 (10) 1 (5) 傷害 中毒及び処置合併症 1 (10) 1 (5) 歯牙破折 1 (10) 1 (5) 臨床検査 1 (9) 3 (30) 1 (10) 4 (19) 1 (5) 心電図 QT 補正間隔延長 1 (9) 1 (10) 2 (10) 肝機能検査異常 2 (20) 1 (10) 2 (10) 1 (5) 体重減少 1 (10) 1 (5) 代謝及び栄養障害 1 (9) 1 (9) 1 (10) 2 (10) 1 (5) 低カリウム血症 1 (9) 1 (10) 2 (10) 低リン酸血症 1 (9) 1 (9) 1 (5) 1 (5)

345 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page345 表 : 自他覚的有害事象発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 器官別大分類 (SOC) Worst CTC grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 筋骨格系及び結合組織障害 2 (18) 2 (20) 4 (19) 筋痛 1 (9) 2 (20) 3 (14) 関節痛 1 (10) 1 (5) 背部痛 1 (10) 1 (5) 側腹部痛 1 (9) 1 (5) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 骨髄異形成症候群 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 貪食細胞性組織球症 1 (10) 1 (5) 神経系障害 1 (9) 3 (30) 4 (19) 頭痛 1 (9) 2 (20) 3 (14) 手根管症候群 1 (9) 1 (5) 傾眠 1 (10) 1 (5) 精神障害 1 (10) 1 (5) 不眠症 1 (10) 1 (5) 腎及び尿路障害 1 (10) 1 (5) 頻尿 1 (10) 1 (5) 生殖系及び乳房障害 1 (9) 1 (5) 女性化乳房 1 (9) 1 (5) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 3 (27) 5 (50) 1 (10) 8 (38) 1 (5) 咳嗽 1 (9) 2 (20) 3 (14) 胸水 1 (9) 2 (20) 1 (10) 3 (14) 1 (5) 呼吸困難 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 咽喉頭疼痛 1 (10) 1 (5) 上気道の炎症 1 (9) 1 (5) 皮膚及び皮下組織障害 5 (45) 7 (70) 12 (57) 発疹 4 (36) 6 (60) 10 (48) 脱毛症 2 (20) 2 (10) 蕁麻疹 1 (9) 1 (5) 血管障害 1 (9) 1 (5) 高血圧 1 (9) 1 (5)

346 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page346 表 : 臨床検査値異常変動発現例数 発現例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 高位グループ用語 (HLGT) Worst CTC grade 基本語 (PT) * G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 9 (82) 7 (64) 10 (100) 6 (60) 19 (90) 13 (62) 酵素検査 NEC 2 (18) 6 (60) 8 (38) CK 増加 1 (9) 4 (40) 5 (24) LDH 増加 3 (30) 3 (14) ALP 増加 1 (9) 2 (20) 3 (14) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 8 (73) 7 (64) 8 (80) 4 (40) 16 (76) 11 (52) 血小板数減少 7 (64) 6 (55) 7 (70) 3 (30) 14 (67) 9 (43) 好中球数減少 6 (55) 4 (36) 5 (50) 3 (30) 11 (52) 7 (33) 白血球数減少 5 (45) 2 (18) 5 (50) 1 (10) 10 (48) 3 (14) ヘモグロビン減少 1 (9) 2 (20) 3 (14) リンパ球数減少 2 (18) 1 (10) 1 (10) 3 (14) 1 (5) 赤血球数減少 1 (9) 2 (20) 3 (14) ヘマトクリット減少 1 (9) 1 (5) 肝胆道系検査 3 (27) 6 (60) 1 (10) 9 (43) 1 (5) ALT 増加 3 (27) 5 (50) 8 (38) AST 増加 1 (9) 2 (20) 3 (14) γ-gtp 増加 2 (20) 1 (10) 2 (10) 1 (5) 蛋白及び化学的検査 NEC 1 (9) 2 (20) 3 (14) 血中アルブミン減少 1 (9) 1 (10) 2 (10) 総蛋白増加 1 (10) 1 (5) 腎尿路系検査及び尿検査 1 (9) 1 (10) 2 (10) 血中クレアチニン増加 1 (9) 1 (10) 2 (10) 水分 電解質及び無機質検査 3 (30) 1 (10) 3 (14) 1 (5) 血中リン減少 2 (20) 1 (10) 2 (10) 1 (5) 血中カリウム減少 1 (10) 1 (5) 血中ナトリウム減少 1 (10) 1 (5) * 臨床検査項目名には一部略号を用いた 自他覚的有害事象は 100 mg QD 群では 11 例中 10 例に 50 mg BID 群では 10 例全例に認められた 比較的頻度が高かった自他覚的有害事象 (20% 以上 ) は 100 mg QD 群では 貧血 5 例 (45%) 発疹 4 例 (36%) 50 mg BID 群では 鼻咽頭炎 及び 発疹 6 例 (60%) 貧血 4 例 (40%) 下痢 発熱 肝機能検査異常 筋痛 頭痛 咳嗽 胸水 及び 脱毛症 2 例 (20%) であった Grade 3 以上の自他覚的有害事象は 100 mg QD 群では 4 例 (36%) 50 mg BID 群では 3 例 (30%) に認められた 臨床検査値異常変動は 100 mg QD 群では 11 例中 9 例に 50 mg BID 群では 10 例全例に認められた Grade 3 以上の臨床検査値異常変動は 100 mg QD 群では 7 例 (64%) 50 mg BID 群では 6 例 (60%) に認められた 投与後の血液学的検査 生化学検査及び凝固系検査の最異常グレードは それぞれ付表 1 付表 2 及び付表 3 に示す

347 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 因果関係の否定できない自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 治験薬投与との因果関係の否定できない有害事象の発現例数について 自他覚的有害事象及び臨床検査値異常変動別に表 及び表 に示す 表 : 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 発現例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 器官別大分類 (SOC) Worst CTC grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 10 (91) 2 (18) 9 (90) 2 (20) 19 (90) 4 (19) 血液及びリンパ系障害 5 (45) 4 (40) 1 (10) 9 (43) 1 (5) 貧血 5 (45) 4 (40) 1 (10) 9 (43) 1 (5) 眼障害 1 (9) 1 (10) 2 (10) 眼瞼浮腫 1 (9) 1 (10) 2 (10) アレルギー性結膜炎 1 (10) 1 (5) 胃腸障害 2 (18) 2 (20) 1 (10) 4 (19) 1 (5) 下痢 1 (9) 2 (20) 1 (10) 3 (14) 1 (5) 口内炎 1 (9) 1 (10) 2 (10) 悪心 1 (10) 1 (5) 口腔浮腫 1 (9) 1 (5) 嘔吐 1 (10) 1 (5) 全身障害及び投与局所様態 2 (18) 5 (50) 7 (33) 末梢性浮腫 1 (9) 1 (10) 2 (10) 発熱 1 (9) 1 (10) 2 (10) 胸痛 1 (10) 1 (5) 倦怠感 1 (10) 1 (5) 浮腫 1 (10) 1 (5) 感染症及び寄生虫症 2 (18) 1 (9) 3 (30) 5 (24) 1 (5) 鼻咽頭炎 2 (20) 2 (10) 肺炎 1 (9) 1 (9) 1 (10) 2 (10) 1 (5) 気管支炎 1 (9) 1 (5) 鼻炎 1 (10) 1 (5) 臨床検査 1 (9) 3 (30) 4 (19) 心電図 QT 補正間隔延長 1 (9) 1 (10) 2 (10) 肝機能検査異常 2 (20) 2 (10) 代謝及び栄養障害 1 (9) 1 (9) 1 (5) 1 (5) 低カリウム血症 1 (9) 1 (5) 低リン酸血症 1 (9) 1 (9) 1 (5) 1 (5) 筋骨格系及び結合組織障害 2 (18) 2 (20) 4 (19) 筋痛 1 (9) 2 (20) 3 (14) 背部痛 1 (10) 1 (5) 側腹部痛 1 (9) 1 (5) 神経系障害 1 (9) 3 (30) 4 (19) 頭痛 1 (9) 2 (20) 3 (14) 手根管症候群 1 (9) 1 (5) 傾眠 1 (10) 1 (5) 腎及び尿路障害 1 (10) 1 (5) 頻尿 1 (10) 1 (5)

348 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page348 表 : 自他覚的有害事象 ( 副作用 ) 発現例数 ( つづき ) 発現例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 器官別大分類 (SOC) Worst CTC grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 生殖系及び乳房障害 1 (9) 1 (5) 女性化乳房 1 (9) 1 (5) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 2 (18) 3 (30) 1 (10) 5 (24) 1 (5) 胸水 1 (9) 2 (20) 1 (10) 3 (14) 1 (5) 咳嗽 1 (9) 1 (10) 2 (10) 呼吸困難 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 皮膚及び皮下組織障害 4 (36) 7 (70) 11 (52) 発疹 3 (27) 6 (60) 9 (43) 脱毛症 1 (10) 1 (5) 蕁麻疹 1 (9) 1 (5) 血管障害 1 (9) 1 (5) 高血圧 1 (9) 1 (5) 表 : 臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) 発現例数 発現例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 高位グループ用語 (HLGT) Worst CTC grade 基本語 (PT) * G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 9 (82) 7 (64) 10 (100) 6 (60) 19 (90) 13 (62) 酵素検査 NEC 2 (18) 6 (60) 8 (38) CK 増加 1 (9) 3 (30) 4 (19) LDH 増加 3 (30) 3 (14) ALP 増加 1 (9) 2 (20) 3 (14) 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 8 (73) 7 (64) 8 (80) 4 (40) 16 (76) 11 (52) 血小板数減少 7 (64) 6 (55) 7 (70) 3 (30) 14 (67) 9 (43) 好中球数減少 6 (55) 4 (36) 5 (50) 3 (30) 11 (52) 7 (33) 白血球数減少 5 (45) 2 (18) 5 (50) 1 (10) 10 (48) 3 (14) ヘモグロビン減少 1 (9) 2 (20) 3 (14) リンパ球数減少 2 (18) 1 (10) 1 (10) 3 (14) 1 (5) 赤血球数減少 1 (9) 2 (20) 3 (14) ヘマトクリット減少 1 (9) 1 (5) 肝胆道系検査 2 (18) 6 (60) 1 (10) 8 (38) 1 (5) ALT 増加 2 (18) 5 (50) 7 (33) AST 増加 1 (9) 2 (20) 3 (14) γ-gtp 増加 2 (20) 1 (10) 2 (10) 1 (5) 蛋白及び化学的検査 NEC 1 (9) 2 (20) 3 (14) 血中アルブミン減少 1 (9) 1 (10) 2 (10) 総蛋白増加 1 (10) 1 (5) 腎尿路系検査及び尿検査 1 (9) 1 (10) 2 (10) 血中クレアチニン増加 1 (9) 1 (10) 2 (10) 水分 電解質及び無機質検査 3 (30) 1 (10) 3 (14) 1 (5) 血中リン減少 2 (20) 1 (10) 2 (10) 1 (5) 血中カリウム減少 1 (10) 1 (5) 血中ナトリウム減少 1 (10) 1 (5) * 臨床検査項目名には一部略号を用いた

349 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page349 治験薬投与との因果関係の否定できない自他覚的有害事象 ( 副作用 ) は 100 mg QD 群では 11 例中 10 例 (91%) に 50 mg BID 群では 10 例中 9 例 (90%) に認められ うち Grade 3 以上はそれぞれ 2 例 (18%) 及び 2 例 (20%) に認められた 比較的頻度が高かった自他覚的有害事象 ( 副作用 )(20% 以上 ) は 100 mg QD 群では 貧血 5 例 (45%) 発疹 3 例 (27%) であった 50 mg BID 群では 発疹 6 例 (60%) 貧血 4 例 (40%) 下痢 鼻咽頭炎 肝機能検査異常 筋痛 頭痛 及び 胸水 2 例 (20%) であった 治験薬投与との因果関係の否定できない臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) は 100 mg QD 群では 11 例中 9 例 (82%) に認められ うち Grade 3 以上は 7 例 (64%) に認められた 50 mg BID 群では 10 例全例に認められ うち Grade 3 以上は 6 例 (60%) に認められた 比較的頻度が高かった臨床検査値異常変動 ( 副作用 )(50% 以上 ) は 100 mg QD 群では 血小板数減少 7 例 (64%) 好中球数減少 6 例 (55%) であった 50 mg BID 群では 血小板数減少 7 例 (70%) 好中球数減少 白血球数減少 及び アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 5 例 (50%) であった G3 以上の臨床検査値異常変動 ( 副作用 ) で 100 mg QD 群 50 mg BID 群を通して主なものは 血小板減少 ( それぞれ 6 例 (55%) 及び 3 例 (30%)) 及び 好中球数減少 ( それぞれ 4 例 (36%) 及び 3 例 (30%)) であり いずれも血液毒性であった 重篤な有害事象 重篤な有害事象を表 に示す 表 : 重篤な自他覚的有害事象 発現例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 N=11 N=10 N=21 器官別大分類 (SOC) Worst CTC grade 基本語 (PT) G1 G3 G1 G3 G1 G3 発現例数 2 (18) 2 (18) 2 (20) 2 (20) 4 (19) 4 (19) 胃腸障害 1 (9) 1 (9) 1 (5) 1 (5) 腸炎 1 (9) 1 (9) 1 (5) 1 (5) 感染症及び寄生虫症 1 (9) 1 (9) 2 (20) 2 (20) 3 (14) 3 (14) 肺炎 1 (9) 1 (9) 1 (10) 1 (10) 2 (10) 2 (10) 上気道感染 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 良性 悪性及び詳細不明の新生物 ( 嚢胞及びポリープを含む ) 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 骨髄異形成症候群 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 胸水 1 (10) 1 (10) 1 (5) 1 (5) 本治験における重篤な自他覚的有害事象は 100 mg QD 群では 11 例中 2 例 (18%) 50 mg BID 群では 10 例中 2 例 (20%) で発現した また 重篤な臨床検査値異常変動はいずれの群でも発現しなかった 有害事象による死亡例はなかった

350 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 結論安全性 ( 評価対象 21 例 ) イマチニブに治療抵抗性または不耐容の慢性期 CML に対し 100 mg QD あるいは 50 mg BID のいずれの投与法においても忍容性は良好であり 1 日 100 mg の投与は有用な選択肢であると考えられた 有効性 ( 評価対象 14 例 ) イマチニブに治療抵抗性または不耐容の慢性期 CML に対し 100 mg QD あるいは 50 mg BID の1 日 100 mg のいずれの投与法においても高い血液学的及び細胞遺伝学的効果が得られた

351 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 付表 付表 1: 投与後の最異常グレード : 血液学的検査 発現例数 / 対象例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 Worst On-study grade 項目 Baseline grade 1-4 a a a 3-4 ヘモグロビン (low) 合計 11/11 (100) 2/11 (18) 10/10 (100) 1/10 (10) 21/21 (100) 3/21 (14) Grade0 2/2 (100) 0/2 (0) 6/6 (100) 0/6 (0) 8/8 (100) 0/8 (0) Grade 1-2 8/8 (100) 1/8 (13) 3/3 (100) 0/3 (0) 11/11 (100) 1/11 (9) Grade 3-4 1/1 (100) 1/1 (100) 1/1 (100) 1/1 (100) 2/2 (100) 2/2 (100) 合計 11/11 (100) 10/10 (100) 21/21 (100) 基準値下限 4/4 (100) 7/7 (100) 11/11 (100) ヘマトクリ ット (low) < 基準値下限 7/7 (100) 3/3 (100) 10/10 (100) 赤血球数 (low) 血小板数 (low) 白血球数 (low) 好中球数 (low) 網状赤血球数 (low) a 合計 10/11 (91) 9/10 (90) 19/21 (90) 基準値下限 4/5 (80) 6/7 (86) 10/12 (83) < 基準値下限 6/6 (100) 3/3 (100) 9/9 (100) 合計 8/11 (73) 6/11 (55) 8/10 (80) 3/10 (30) 16/21 (76) 9/21 (43) Grade0 6/9 (67) 4/9 (44) 7/9 (78) 2/9 (22) 13/18 (72) 6/18 (33) Grade 1-2 2/2 (100) 2/2 (100) 1/1 (100) 1/1 (100) 3/3 (100) 3/3 (100) Grade 3-4 合計 6/11 (55) 2/11 (18) 7/10 (70) 1/10 (10) 13/21 (62) 3/21 (14) Grade 0 4/9 (44) 2/9 (22) 5/8 (63) 0/8 (0) 9/17 (53) 2/17 (12) Grade 1-2 2/2 (100) 0/2 (0) 2/2 (100) 1/2 (50) 4/4 (100) 1/4 (25) Grade 3-4 合計 7/11 (64) 4/11 (36) 7/10 (70) 3/10 (30) 14/21 (67) 7/21 (33) Grade0 4/8 (50) 3/8 (38) 5/8 (63) 1/8 (13) 9/16 (56) 4/16 (25) Grade 1-2 3/3 (100) 1/3 (33) 1/1 (100) 1/1 (100) 4/4 (100) 2/4 (50) Grade 3-4 1/1 (100) 1/1 (100) 1/1 (100) 1/1 (100) 合計 3/11 (27) 3/10 (30) 6/21 (29) 基準値下限 3/11 (27) 3/10 (30) 6/21 (29) < 基準値下限 Grade のない項目に関しては, 基準値逸脱を含む 付表 2: 投与後の最異常グレード : 生化学的検査 発現例数 / 対象例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 Worst On-study grade 項目 Baseline grade 1-4 a a a 3-4 AST (high) ALT (high) 合計 1/11 (9) 0/11 (0) 5/10 (50) 1/10 (10) 6/21 (29) 1/21 (5) Grade 0 1/11 (9) 0/11 (0) 4/9 (44) 1/9 (11) 5/20 (25) 1/20 (5) Grade 1-2 1/1 (100) 0/1 (0) 1/1 (100) 0/1 (0) Grade 3-4 合計 5/11 (45) 0/11 (0) 6/10 (60) 1/10 (10) 11/21 (52) 1/21 (5) Grade 0 4/10 (40) 0/10 (0) 5/8 (63) 1/8 (13) 9/18 (50) 1/18 (6) Grade 1-2 1/1 (100) 0/1 (0) 1/2 (50) 0/2 (0) 2/3 (67) 0/3 (0) Grade 3-4

352 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page352 ( 続き ) 発現例数 / 対象例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 Worst On-study grade 項目 Baseline grade 1-4 a a a 3-4 ALP (high) LDH (high) γgtp (high) 総ビリルビン (high) 直接ビリルビン (high) アルブミン (low) 総蛋白 (low) CK (high) BUN (high) 尿酸 (high) クレアチニン (high) Na (high) Na (low) 合計 1/11 (9) 0/11 (0) 2/10 (20) 0/10 (0) 3/21 (14) 0/21 (0) Grade 0 1/10 (10) 0/10 (0) 2/10 (20) 0/10 (0) 3/20 (15) 0/20 (0) Grade 1-2 0/1 (0) 0/1 (0) 0/1 (0) 0/1 (0) Grade 3-4 合計 6/11 (55) 8/10 (80) 14/21 (67) 基準値上限 2/6 (33) 5/7 (71) 7/13 (54) > 基準値上限 4/5 (80) 3/3 (100) 7/8 (88) 合計 2/11 (18) 0/11 (0) 4/10 (40) 1/10 (10) 6/21 (29) 1/21 (5) Grade 0 1/9 (11) 0/9 (0) 1/7 (14) 0/7 (0) 2/16 (13) 0/16 (0) Grade 1-2 1/2 (50) 0/2 (0) 3/3 (100) 1/3 (33) 4/5 (80) 1/5 (20) Grade 3-4 合計 0/11 (0) 0/11 (0) 2/10 (20) 0/10 (0) 2/21 (10) 0/21 (0) Grade 0 0/11 (0) 0/11 (0) 2/10 (20) 0/10 (0) 2/21 (10) 0/21 (0) Grade 1-2 Grade 3-4 合計 0/11 (0) 1/10 (10) 1/21 (5) 基準値上限 0/11 (0) 1/10 (10) 1/21 (5) > 基準値上限 合計 3/11 (27) 0/11 (0) 3/10 (30) 0/10 (0) 6/21 (29) 0/21 (0) Grade 0 3/11 (27) 0/11 (0) 2/9 (22) 0/9 (0) 5/20 (25) 0/20 (0) Grade 1-2 1/1 (100) 0/1 (0) 1/1 (100) 0/1 (0) Grade 3-4 合計 2/11 (18) 4/10 (40) 6/21 (29) 基準値下限 2/11 (18) 1/7 (14) 3/18 (17) < 基準値下限 3/3 (100) 3/3 (100) 合計 1/11 (9) 0/11 (0) 6/10 (60) 0/10 (0) 7/21 (33) 0/21 (0) Grade 0 1/10 (10) 0/10 (0) 5/9 (56) 0/9 (0) 6/19 (32) 0/19 (0) Grade 1-2 0/1 (0) 0/1 (0) 1/1 (100) 0/1 (0) 1/2 (50) 0/2 (0) Grade 3-4 合計 3/11 (27) 2/10 (20) 5/21 (24) 基準値上限 3/11 (27) 2/10 (20) 5/21 (24) > 基準値上限 合計 2/11 (18) 3/10 (30) 5/21 (24) 基準値上限 1/9 (11) 1/8 (13) 2/17 (12) > 基準値上限 1/1 (100) 2/2 (100) 3/3 (100) Missing 0/1 (0) 0/1 (0) 合計 3/11 (27) 0/11 (0) 3/10 (30) 0/10 (0) 6/21 (29) 0/21 (0) Grade 0 2/10 (20) 0/10 (0) 3/10 (30) 0/10 (0) 5/20 (25) 0/20 (0) Grade 1-2 1/1 (100) 0/1 (0) 1/1 (100) 0/1 (0) Grade 3-4 合計 0/11 (0) 0/11 (0) 0/10 (0) 0/10 (0) 0/21 (0) 0/21 (0) Grade 0 0/11 (0) 0/11 (0) 0/10 (0) 0/10 (0) 0/21 (0) 0/21 (0) Grade 1-2 Grade 3-4 合計 2/11 (18) 0/11 (0) 3/10 (30) 0/10 (0) 5/21 (24) 0/21 (0) Grade 0 2/11 (18) 0/11 (0) 3/10 (30) 0/10 (0) 5/21 (24) 0/21 (0) Grade 1-2 Grade 3-4

353 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page353 a ( 続き ) 発現例数 / 対象例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 Worst On-study grade 項目 Baseline grade 1-4 a a a 3-4 K (high) K (low) Cl (high) Cl (low) P (low) Mg (high) Mg (low) Ca (high) Ca (low) 合計 0/11 (0) 0/11 (0) 2/10 (20) 0/10 (0) 2/21 (10) 0/21 (0) Grade 0 0/11 (0) 0/11 (0) 2/10 (20) 0/10 (0) 2/21 (10) 0/21 (0) Grade 1-2 Grade 3-4 合計 5/11 (45) 0/11 (0) 4/10 (40) 0/10 (0) 9/21 (43) 0/21 (0) Grade 0 4/9 (44) 0/9 (0) 4/10 (40) 0/10 (0) 8/19 (42) 0/19 (0) Grade 1-2 1/2 (50) 0/2 (0) 1/2 (50) 0/2 (0) Grade 3-4 合計 1/11 (9) 4/10 (40) 5/21 (24) 基準値上限 1/11 (9) 2/8 (25) 3/19 (16) > 基準値上限 2/2 (100) 2/2 (100) 合計 1/11 (9) 0/10 (0) 1/21 (5) 基準値下限 1/11 (9) 0/10 (0) 1/21 (5) < 基準値下限 合計 4/11 (36) 2/11 (18) 3/10 (30) 1/10 (10) 7/21 (33) 3/21 (14) Grade 0 1/8 (13) 0/8 (0) 2/8 (25) 0/8 (0) 3/16 (19) 0/16 (0) Grade 1-2 3/3 (100) 2/3 (67) 1/2 (50) 1/2 (50) 4/5 (80) 3/5 (60) Grade 3-4 合計 2/11 (18) 0/11 (0) 2/10 (20) 0/10 (0) 4/21 (19) 0/21 (0) Grade 0 1/10 (10) 0/10 (0) 2/10 (20) 0/10 (0) 3/20 (15) 0/20 (0) Grade 1-2 1/1 (100) 0/1 (0) 1/1 (100) 0/1 (0) Grade 3-4 合計 0/11 (0) 0/11 (0) 1/10 (10) 0/10 (0) 1/21 (5) 0/21 (0) Grade 0 0/11 (0) 0/11 (0) 1/10 (10) 0/10 (0) 1/21 (5) 0/21 (0) Grade 1-2 Grade 3-4 合計 0/11 (0) 0/11 (0) 0/10 (0) 0/10 (0) 0/21 (0) 0/21 (0) Grade 0 0/10 (0) 0/10 (0) 0/9 (0) 0/9 (0) 0/19 (0) 0/19 (0) Grade 1-2 0/1 (0) 0/1 (0) 0/1 (0) 0/1 (0) 0/2 (0) 0/2 (0) Grade 3-4 合計 2/11 (18) 0/11 (0) 4/10 (40) 0/10 (0) 6/21 (29) 0/21 (0) Grade 0 2/11 (18) 0/11 (0) 4/10 (40) 0/10 (0) 6/21 (29) 0/21 (0) Grade 1-2 Grade 3-4 Grade のない項目に関しては, 基準値逸脱を含む 付表 3: 投与後の最異常グレード : 凝固系検査 発現例数 / 対象例数 (%) 投与群 100 mg QD 50 mg BID 合計 Worst On-study grade 項目 Baseline grade INR (high) 合計 4/9 (44) 0/9 (0) 0/5 (0) 0/5 (0) 4/14 (29) 0/14 (0) Grade 0 2/7 (29) 0/7 (0) 0/5 (0) 0/5 (0) 2/12 (17) 0/12 (0) Grade 1-2 2/2 (100) 0/2 (0) 2/2 (100) 0/2 (0) Grade 3-4