白血病・造血幹細胞移植

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1 白血病 造血幹細胞移植 大阪国際がんセンター 血液内科 / AYA 世代サポートチーム 多田雄真

2 血球の分化と白血病の発生 急性骨髄性白血病 AML 腫瘍化すると 急性リンパ性白血病 ALL 国立研究開発法人国立がん研究センターがん情報サービス HP より

3 白血病は増えている? 死亡数 罹患数 死亡数 罹患数は右肩上がり. 国立研究開発法人国立がん研究センターがん情報サービス HP より

4 白血病は増えている? 年齢調整死亡率 罹患率 年齢階級別罹患率 6.2 人 /10 万人 / 年男性 7.6 人 > 女性 5.1 人 (/10 万人 / 年 ) 白血病は 0 歳から発症するが, 高齢者に多い疾病. 罹患数は増えているが, 罹患率は横ばい (= 社会全体の高齢化の影響 ) 年齢調整死亡率は緩やかに改善傾向. 国立研究開発法人国立がん研究センターがん情報サービス HP より

5 白血病はさまざまな原因で起こった遺伝子異常が蓄積して発症する 原因 : 加齢, 骨髄異形成症候群など血液疾患, 薬剤 ( 抗がん剤, ベンゼンなど ) 放射線への曝露, 一部の感染症など Ferrando AA, et al: Nat Med 23(10): , 2017

6 白血病で診られる臨床症状 徴候 末梢血の異常 正常白血球減少 : 易感染性 = 発熱, 風邪が治りにくい, 日和見感染症 赤血球減少 : 貧血 = めまい, 倦怠感, 動悸, 息切れ 血小板減少 : 出血傾向 = 歯茎の血が止まらない, 点状出血, 紫斑 異常細胞 ( 芽球, 幼若球 ) の出現 随伴症状 ( サイトカイン, 白血病細胞の臓器浸潤など ) 発熱 ( 腫瘍熱 ), 骨痛 ( 胸骨 骨盤など ) 止血 凝固異常 = 播種性血管内凝固症候群 (DIC) 肝 脾浸潤 : 肝脾腫, 肝機能異常を伴うことも. 中枢神経浸潤 : けいれん, 頭痛, 嘔気 嘔吐, 幻覚など. このような症状 徴候を認めたら, ただちに血液内科に紹介 精査!!

7 白血病の診断 : 骨髄検査 1 細胞形態 ( 当日 ) : 免疫染色法 2 病理検査 : クロット標本 生検標本 3 細胞表面抗原 ( 当日 ~ 数日 ) 4 染色体検査 : G-band 5 遺伝子検査 : 白血病キメラスクリーニング FLT3 遺伝子変異解析次世代シークエンス (NGS) FLT3 阻害剤

8 白血病の病型分類 ( 細胞形態 ): FAB 分類 FAB 分類 : 顕微鏡で見た細胞形態での分類. 病気がみえる vol.5 血液 : メディックメディア 2017.

9 白血病の病型分類 ( 遺伝子検査 ): WHO 分類 ( 第 4 版 : 2017 年 ~) 骨髄系腫瘍の WHO 分類 WHO 分類 : 細胞遺伝学的 分子生物学的情報を重視して, FAB 分類よりもさらに詳細に分類. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues: IARC Press 2017 より引用 改変

10 急性骨髄性白血病の予後因子 患者背景いずれも予後不良因子 年齢 (60 歳以上 ) 全身状態 (PS>2) 合併症 ( 感染症など ) 白血病の特徴 染色体核型 発症様式 de novo/ 二次性 初診時白血球数 細胞形態異形成 FAB 分類など

11 染色体異常は急性骨髄性白血病の重要な予後因子 ELN による AML の層別化システム 染色体検査の結果によって予後良好 中間 不良の 3 群に分けられる. 造血器腫瘍診療ガイドライン : 日本血液学会 2018

12 染色体異常は急性骨髄性白血病の重要な予後因子 5 年生存率 : 約 40% Slovak ML, et al: Blood 96(13): , 2000 Byrd JC, et al: Blood 100(13): , 2002 診断時の染色体検査で治療への反応を層別化できる. 染色体異常が増えれば増える ( 複雑核型 ) ほど予後不良.

13 急性白血病治療の考え方 体内の白血病細胞をゼロにする = Total cell kill

14 急性骨髄性白血病の治療 : 寛解導入療法 地固め療法 造血器腫瘍診療ガイドライン : 日本血液学会 2018

15 急性骨髄性白血病の寛解導入療法 IDR/AraC 1コース 薬剤名 day1 day2 day3 day4 day5 day6 day7 イダルビシン 12mg/ m2 シタラビン 100mg/m2 DNR/AraC 1コース 薬剤名 day1 day2 day3 day4 day5 day6 day7 ダウノルビシン 50mg/ m2 シタラビン 100mg/m2 イダルビシン / ダウノルビシン 心毒性あり. 心機能や心臓疾患の既往に注意. シタラビン 100~200mg/m2は中等量. 24 時間 7 日間持続点滴.

16 急性骨髄性白血病の地固め療法 High Dose-AraC 1コース薬剤名 day1 day2 day3 day4 day5 シタラビン 2g/m2 2 シタラビン 2~3g/m2 は高用量. 3 時間で点滴. シタラビン症候群 ( 発熱, 筋肉痛, 骨痛, 結膜炎, 皮疹 ) に注意. 結膜炎予防にステロイド点眼必須. 血液脳関門 (BBB) を通過するため, 脳症にも注意.

17 急性前骨髄球性白血病 (APL, M3) 急性前骨髄球性白血病 (acute promyelocytic leukemia:apl) は原因となる染色体異常 t(15; 17) に由来するキメラタンパク PML-RARα が特徴的. PML-RARα に対する分子標的治療としてトレチノイン / オールトランス型レチノイン酸 (all-trans retinoic acid: ATRA) や亜ヒ酸 (arsenic trioxide:ato) が開発され, 最も治癒しやすい白血病の 1 つになった. 病初期に合併しやすい DIC に伴う臓器出血と, 治療に伴う分化症候群に注意. ATRA 単独での寛解導入 ATRA+ 亜ヒ酸 vs ATRA 単独 Kanamaru A, et al: Blood 85 (5): , 1995 Lo-Coco F, et al: NEJM 369: , 2013

18 FLT3 変異陽性急性骨髄性白血病 FLT3 遺伝子変異陽性急性骨髄性白血病は非常に難治性. 再発 難治例で 2 種類の FLT3 阻害薬 ( ギルテリチニブ, キザルチニブ ) が使用可能. 両剤ともに使用前に承認されたコンパニオン診断キットでの FLT3 遺伝子変異の同定が必要. キザルチニブは FLT3-ITD 変異陽性例のみに適応あり. QT 延長, 血球減少, CYP3A 阻害剤との併用に注意. ギルテリチニブ ( ゾスパタ ) キザルチニブ ( ヴァンフリタ ) Perl AE, et al: Lancet Hematol 18(8): , 2017 Cortes JE, et al: Lancet Oncol 20(7): , 2019

19 高齢 (= 移植非適応 ) の急性骨髄性白血病には DNA メチル化阻害剤 ( アザシチジン ) や少量シタラビンで治療するが効果不十分 年 ~ BCL-2 阻害剤 ( ベネトクラクス ) との併用が保険適応に. AZA+ ベネトクラクス vs AZA LD-AraC+ ベネトクラクス vs LD-AraC Wei AH, et al: Blood 135 (24): , 2020 Dinardo CD, et al: NEJM 383: , 2020 ベネクレクスタ適正使用ガイドより

20 急性リンパ性白血病の治療開発 小児用プロトコル ( より治療強度が高い ) の導入で予後改善. Ph ( フィラデルフィア染色体 ) 陽性急性リンパ性白血病ではチロシンキナーゼ阻害剤 ( イマチニブ, ダサチニブなど ) との併用が導入され予後改善. Hayakawa F et al. Blood Cancer J 4(10): e252, 2014 Yanada et al. J Clin Oncol 24:460, 2006

21 急性リンパ性白血病の化学療法 造血器腫瘍診療ガイドライン : 日本血液学会 2018

22 急性リンパ性白血病の化学療法 寛解導入療法 例 : JALSG ALL 202-O シクロホスファミドダウノルビシンビンクリスチンプレドニン L- アスパラギナーゼ CHOP 療法に類似. L-ASP を追加することで治療強度 UP. 急性膵炎や凝固因子欠乏に注意. 地固め療法 大量メソトレキセート大量シタラビン髄注 中枢神経再発予防が主な目的 = 血液脳関門を通るレジメンが必要. 維持療法 少量メソトレキセート 6-MP 1 年半 ~2 年程度

23 急性リンパ性白血病の予後因子

24 再発 難治性急性リンパ性白血病の治療戦略 救援療法 : 多剤併用化学療法 抗体医薬複合体 BiTE 抗体 CAR-T 細胞療法 造血器腫瘍診療ガイドライン : 日本血液学会 2018

25 抗体医薬複合体 : イノツズマブ - オゾガマイシン イノツズマブ ( ヒト化抗 CD22 モノクローナル抗体 ) にオゾガマイシン ( 細胞傷害性抗腫瘍性抗生物質 ) を結合させた抗体薬物複合体 (ADC). 急性リンパ性白血病の約 80% は B-ALL, かつ B-ALL の約 99% は CD22 陽性細胞. CD22 抗原を発現した白血病細胞に特異的に結合し, 細胞内に取り込まれた後にオゾガマイシンが DNA 二本鎖を切断することで腫瘍増殖抑制作用を示す. Thota S, et al: Eur J Harmatol 98(5): , 2017 Kantariian HM, et al: NEJM 375: , 2016

26 二重特異性 T 細胞誘導 (BiTE) 抗体 : ブリナツモマブ CD19 と CD3 に二重特異性を有し, T 細胞を誘導する二重特異性 T 細胞誘導 (BiTE; Bispecific CD19-Directed CD3 T-Cell Engager) 抗体. B 細胞系の細胞表面に発現する CD19 とエフェクター T 細胞の表面に発現する CD3 に結合する. Nagorsen D, et al: Pharmacol Ther 136(3):334-42, 2012 Kantariian H, et al: NEJM 376: , 2017

27 キメラ抗原受容体 -T (CAR-T) 細胞療法 患者から採取した T 細胞に標的能を持つキメラ抗原受容体 (CAR) を発現させる遺伝子改変を行い 患者の体内に戻す新しい免疫療法. National Cancer Institute

28 キメラ抗原受容体 -T (CAR-T) 細胞療法 本邦で CD19 CAR-T 細胞療法 3 剤が保険承認済 (2021 年 7 月現在 ) チサゲンレクルユーセル アキシカブタゲンシロルユーセル リソカブタゲンマラルユーセル 高コスト ( 約 3500 万円 / 回 ). 細胞製造法の安定性が求められ, 施設監査を要するため, 未だに実施可能施設が限られる. 重篤な合併症 : サイトカイン放出症候群 (CRS) B 細胞性急性リンパ芽球性 病 (B-ALL) で キムリアの治療を受けられる とそのご家族へ. ノバルティスファーマ社資材より

29 骨髄増殖性腫瘍 (MPN) 骨髄増殖性腫瘍では, 骨髄にある細胞の一部が遺伝子異常などの要因で異常に増殖し, 血液検査の異常や血栓傾向, 臓器の肥大 ( 肝脾腫 ) などさまざまな症状を引き起こす. 病態や遺伝子異常などでいくつかの疾病群に分類されている. 本態性血小板血症原発性骨髄線維症真性多血症慢性骨髄性白血病 血小板増多, たまに骨髄線維症貧血, 白血球 血小板増多, 髄外造血, 骨髄線維症赤血球 白血球 血小板増多, 髄外造血白血球 ( 顆粒球 好酸球 好塩基球増多 ), 血小板増多

30 骨髄増殖性腫瘍でみられるチロシンキナーゼ変異 チロシンキナーゼ阻害剤 JAK2 阻害剤 亀田拓郎ら : 医学のあゆみ ( 医師薬出版 ) 2014

31 慢性骨髄性白血病ではフィラデルフィア (Ph) 染色体が作られる JALSG HP より引用

32 慢性骨髄性白血病の進み方 オンコロ HP より引用 慢性期ならチロシンキナーゼ阻害剤内服で多くがコントロールできる一方, 治療終了はなく, 合併症や若年発症だと妊孕性 挙児などの問題もある. 移行期 急性転化期だと同種造血幹細胞移植が必須.

33 チロシンキナーゼ阻害剤 慢性骨髄性白血病で細胞増殖を引き起こす原因となる Bcr-Abl チロシンキナーゼに結合し, その活性を阻害して がん細胞の増殖を抑制する. 第 1 世代 : イマチニブ, 第 2 世代 : ニロチニブ, ダサチニブ, ボスチニブ, 第 3 世代 : ポナチニブ. チロシンキナーゼ阻害剤の出現で慢性骨髄性白血病の予後は劇的に改善. JALSG HP より引用 German CML Study Group, 2008

34 慢性骨髄性白血病治療の目標 慢性骨髄性白血病の治療目標は 早く 深い 奏効を得ること. 治療開始後早期から定期的なモニタリングを行うことが推奨されている. Rizzieri D, et al. P&T 37(11):640-8, 2012

35 チロシンキナーゼ阻害剤は一生内服しなければいけない? Blood Reviews 造血器腫瘍診療ガイドライン : 日本血液学会 2018

36 造血幹細胞移植とは

37 自家移植 (= 自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法 )

38 同種造血幹細胞移植

39 造血幹細胞移植の多様化

40 造血幹細胞移植が行われる疾患

41 移植後に起こる免疫応答 : GVL と GVHD

42 拒絶反応 (= 生着不全 ) と GVHD の免疫応答の違い

43 移植前後の免疫応答をマネジメントする

44 GVHD とは

45 急性 GVHD の症状

46 移植後の時期によって起こりやすい合併症は変わりゆく

47 同種造血幹細胞移植のエンドポイントはどんどん高度になっている QOL を保って生きている = 経済的問題, 復学 復職, 恋愛 結婚 セクシュアリティ 挙児など GVHD などの合併症なく生きている = 複合的エンドポイント (GRFS, CRFS など ) 移植が成功して再発なく生きている = 全生存 (OS), 無再発生存 (PFS) など

48 同種造血幹細胞移植において治療 ケアの終了はありません

49 QOL を保った生存のためには治療前 中 後の多職種連携が必要

50 退院後は がんサバイバーシップ の向上を目指す がんサバイバーシップとは がんの診断を受けた人々 ( がんサバイバー ) がその後の生活で抱える身体的 心理的 社会的な様々な課題を, 社会全体が協力して乗り越えていくという概念. がん患者へのサポートを診断 ~ 治療終了まででなく, 治療終了後の社会生活面も重視している. 生きているかどうか 病気が再発しているかどうか QOL を維持して生きているかどうか がんサバイバーシップの課題 長期的合併症 再発への不安 恐怖. がんへの偏見, 周囲との人間関係, ライフスタイル. 恋愛 結婚, 婚姻関係, 性生活, 挙児 育児, 介護. 復学 就学, 復職 就労, 経済的問題. がんリハビリテーション. 不安, 抑うつ, 生きる意味を含めた実存的問題.

51 移植後長期フォローアップ (LTFU) 国立がん研究センター中央病院 HP より

52 Take home message 白血病治療はさまざまな新薬 細胞療法の登場で新しい時代に入りつつある. 一部の症例では依然として根治のために同種造血幹細胞移植を要する. 同種造血幹細胞移植は血液疾患を治療するだけでなく, 身体的 心理的 社会的に非常に広範な全人的ケアを要する.

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