新生児17OHP高値／副腎不全

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みひなおおかわち
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1 新生児 17OHP 高値 / 副腎不全都立小児総合医療センター内分泌代謝科後藤正博

2 日本小児内分泌学会 CO I 開示筆頭発表者名 : 後藤正博日本小児内分泌学会の定める利益相反に関する開示事項はありません

3 本日の内容症例 1,2 17α ヒドロキシプロゲステロン (17-OHP) 高値症例 3,4 副腎不全それぞれの病態検査治療等の概説

4 症例 1 日齢 91 男児在胎 22 週 5 日体重 543 g 体長 29.5 cm Apgar score 4 点 /6 点で出生呼吸窮迫症候群あり人工呼吸器管理日齢 52までステロイド使用濾紙血 17-OHP ( 抽出法 ) 日齢 ng/ml 日齢 ng/ml 日齢 ng/ml

5 経過日齢 91 外陰部の色素沈着なし日齢 95 静脈血でACTH 18.4 pg/ml, 17-OHP 7.9 ng/ml 尿中ステロイドプロフィルで21 水酸化酵素欠損症 ( 以下 21-OHD) P450オキシドレダクターゼ ( 以下 POR) 欠損症はいずれも否定的 1 歳 6ヵ月まで無治療だが副腎不全なし

6 ステロイド合成酵素と代謝経路 ( 藤枝. 小児内分泌学初版.2009:336)

7 21-OHD マススクリーニング採血時修正在胎週数 ( 週 ) 出生時在胎週数 ( 週 ) ~31 32~35 36~37 38~ ~29 30~34 35~36 37~ 体重 (g) ~999 1,000 ~1,999 2,000 ~2,499 2,500~ 17-OHP カットオフ値 (ng/ml) 抽出法 ( 小野ほか. 東京都予防医学協会年報.2010; 39: 一部改変 )

8 低出生体重児の 17-OHP 値 17-OHP (ng/ml) ~2499g 1500~1999g 1000~1499g ~999g (80 % 95 % がカットオフ値以下となった日齢 ) ( ) ~7 ( ) ( ) ( ) 14~16 19~21 29~31 49~51 日齢 ( 小西ほか. 日本マススクリーニング学会雑誌.2005; 15(3): 一部改変 )

9 早産児の 17-OHP が高値となる要因 1 胎児副腎由来のステロイドが分泌され 17-OHP と交叉反応を生じる (Wong, et al. Clin Chem 1992; 38: ) 胎児永久層 ( 移行層 ) 胎児層成人球状層束状層網状層

10 早産児の 17-OHP が高値となる要因 2 早産児では 11β 水酸化酵素の活性が低い (Kamrath, et al. J Pediatr 2014; 165: ) ( 藤枝. 小児内分泌学初版.2009:336)

11 症例 2 日齢 25 男児在胎 38 週 2404g 骨盤位のため帝王切開にて出生その他周産期に異常なし色素沈着体重増加不良等の臨床症状なし濾紙血 17-OHPは日齢 6に直接法 15.1 ng/ml 抽出法 9.7 ng/ml 日齢 14に直接法 21.8 ng/ml 抽出法 9.9 ng/ml

12 経過電解質正常迅速 ACTH 負荷試験で17-OHP ng/ml ACTH 17-OHP アンドロゲン高値が続き 2 歳 11ヵ月よりヒドロコルチゾン 7 mg/m 2 / 日の内服開始その後のCYP21A2 遺伝子解析でR356WとP30Lの複合へテロ ( 非古典型 ) と判明

13 21-OHD 古典型塩類喪失型生後早期よりNa K ショック単純男性化型女児では外内性器の男性化男児では診断が遅れることあり非古典型臨床症状はより軽度

14 非古典型 21-OHD 日本での有病率は約 50 万人に 1 人 21- 水酸化酵素活性は 20~60 % 残存アンドロゲン過剰 ( 早発恥毛骨過成熟ざ瘡無月経 PCOS 不妊 ) 無症状経過観察副腎アンドロゲン過剰症状糖質コルチコイド糖質コルチコイド投与中のストレス増量 (Kashimada, et al. Endocr J 2015; 62: ) (New, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: ) (Livadas, et al. Clin Endocr 2015; 82: )

15 迅速 ACTH 負荷試験による鑑別古典型非古典型新生児期は夾雑物の影響 10 ng/ml 保因者非古典型と POR 欠損症との鑑別は不可能 (Wilson, et al. J Clin Endocr Metab. 1995; 80: )

16 尿中ステロイドプロフィル特長ガスクロマトグラフ質量分析計を使用血中ステロイドの尿中代謝物を一斉分析夾雑物の影響を受けにくい注意点保険適応外検査をおこなえる施設が限定されている ( 慶應義塾大学病院中央臨床検査部

17 17-OHP まとめ低出生体重児 / 早産児では17-OHPが偽陽性となりやすく結果の解釈に注意が必要である非古典型 21-OHDでは17-OHPの上昇臨床症状が軽微な者がいる

18 症例 3 4 歳男児 1 歳より気管支喘息で加療中朝から傾眠傾向があり食事摂取しなかった夕方より全身性けいれん意識障害来院時に低血糖がありブドウ糖静注で血糖意識障害は改善神経学的所見異常なし 2 時間後には再び低血糖意識障害の悪化 ( 谷口ほか. 小児科臨床.2014: 67; )

19 一般検査 ( 来院時 ) 血算 WBC /μl Neu 59.8 % RBC 500 x10 4 /μl Hb 13.9 g/dl Plt 31.9 x10 4 /μl 生化学 Alb 4.3 g/dl BUN 25.0 mg/dl Cre 0.25 mg/dl Na 131 meq/l K 4.9 meq/l Cl 100 meq/l LDH 294 IU/L CK 72 IU/L AST 116 IU/L ALT 70 IU/L T.Bil 0.6 mg/dl UA 7.4 mg/dl BG 18 mg/dl TC 192 mg/dl LDL-C 112 mg/dl TG 22 mg/dl CRP 0.14 mg/dl 静脈血液ガス ph PCO Torr HCO mmol/l AG 11.1 mmol/l Lac 1.3 mmol/l 尿検査潜血 (-) 蛋白 (±) 糖 (-) ケトン体 (3+)

20 内分泌代謝学的検査 (4 時間後 ) 血糖 53 mg/dl インスリン 2.80 μiu/ml 遊離脂肪酸 2315 μeq/l GH 13.4 ng/ml ケトン体 3 分画 IGF-I 92 ng/ml 総ケトン体 6585 μmol/l ACTH 249 pg/ml アセト酢酸 1675 μmol/l コルチゾール 1.4 μg/dl 3 ヒドロキシ酪酸 4910 μmol/l

21 経過まとめ入院後の問診でセレスタミン 0.5 mg/ 日 ( ベタメタゾン mg/ 日含有 ) を間欠的に約 3 年間内服していたことが判明低血糖時のコルチゾール低値と併せ医原性副腎不全の診断ヒドロコルチゾン 100 mg/ m2 / 日の投与で改善

22 本症例の病態生理絶食による飢餓状態セレスタミン長期内服糖新生 (β 酸化 ) ケトン性低血糖コルチゾール分泌低血糖の遷延

23 ステロイドの力価視床下部 - 下垂体 - 副腎抑制塩分貯留ヒドロコルチゾン 1 1 プレドニゾロンメチルプレドニゾロンデキサメサゾン * 0 フルドロコルチゾン (Stewart, et al. Williams Textbook of Endocrinology. 12 th Ed. 2011: 495) * (Rivkees, et al. Pediatrics 2000: 106; )

24 ステロイドの投与期間量と副腎抑制教科書的には 3 週間以上投与されたのでなければ副腎抑制を気にせず中止可能 (Stewart, et al. Williams Textbook of Endocrinology. 12 th Ed. 2011: 497) 実際には 3 週間未満の投与少量投与でも副腎抑制は起こりうる (Schlaghecke, et al. N Engl J Med 1992: 326; )

25 副腎抑制からの回復視床下部下垂体副腎の順に回復 CRH 負荷試験 ACTH 低亢進正常コルチゾール低低正常

26 副腎皮質機能の評価法 CRH 負荷試験 CRH 1.5 μg /kg 静注 0, 15, 30, 60, 90, 120 分採血検査項目 :ACTH, コルチゾール迅速 ACTH 負荷試験コートロシン 250 μg /m 2 静注 0, 30, 60 分採血検査項目 : コルチゾールインスリン負荷試験

27 症例 4 3 歳 2 ヵ月男児新生児期より複合型下垂体機能低下症としてGH サイロキシンヒドロコルチゾンで治療中前日まで元気で 2~3 日続けてプールへ通っていた午前 2 時から突然頻回の嘔吐が出現ストレス時用に処方されていたヒドロコルチゾンは内服できず意識レベル低下したため午前 4 時に救急外来受診

28 理学的所見意識障害 JCS 200 体温 35.4 血圧 90 / 54 mmhg 心拍数 118 呼吸数 30 末梢冷感強いグル音亢進あり

29 診断時検査所見 WBC Hct CRP ph PCO 2 HCO 3 BE /mm 3 % mg/dl mmhg mmol/l mmol/l BUN Cr Na K Cl BS mg/dl mg/dl meq/l meq/l meq/l mg/dl

30 経過ヒドロコルチゾン 20 mg/m 2 をワンショット静注し 100 mg/m 2 / 日で持続静注嘔吐消失し 3 時間後には全身状態改善経口摂取可能となり 5 日後退院

31 副腎不全症状脱水低血圧頻脈倦怠感食欲低下体重減少記銘障害うつ悪心嘔吐腹痛色素沈着検査所見低 Na 血症高 K 血症低血糖好酸球増加低コルチゾール血症 ACTH 高値 / 低値 * 原発性のみ (Cooper, et al. N Engl J Med 2003; 348: ) (Shulman, et al. Pediatrics 2007; 119: e )

32 重症患者の副腎皮質機能任意のコルチゾール値 >34 μg/dl 副腎不全の可能性は低いコルチゾール値 15~34 μg/dl ACTH 負荷試験を追加コルチゾール増加量 9μg/dL 副腎不全の可能性は低い < 9μg/dL 副腎不全としてステロイド補充を検討コルチゾール値 < 15 μg/dl 副腎不全としてステロイド補充を検討 (Cooper, et al. N Engl J Med 2003; 348: )

33 急性副腎不全の治療ステロイド投与ヒドロコルチゾン 20~25 mg/m 2 を急速静注 * その後は100 mg/m 2 / 日を持続静注 * 状態安定すれば早期に維持量まで減量輸液循環の改善血糖の安定を目的生食 + 糖添加等で10 ml/kg/ 時 * 低血糖あれば先に10 % ぶどう糖液 2 ml/kgをゆっくり静注 ( * 重症では最大 2 倍まで増量 )

34 副腎不全のまとめステロイド使用歴のある患者では医原性副腎不全に起因する症状に注意する急性副腎不全は短時間で増悪しうる病態であり早期の診断治療が肝要である

表 1 入院時検査所見 11,500L 471 L 17.0 gdl.3 L ph 7.49 PaCO 37.8 mmhg PaO 67.4 mmhg HCO 3.6 meql B E 1. meql 141 meql K 3.9 meql Cl 108 meql Ca 8.4 mgdl P 4.5

表 1 入院時検査所見 11,500L 471 L 17.0 gdl.3 L ph 7.49 PaCO 37.8 mmhg PaO 67.4 mmhg HCO 3.6 meql B E 1. meql 141 meql K 3.9 meql Cl 108 meql Ca 8.4 mgdl P 4.5 Ⅰ. 臨床編 A. 特殊な病態における輸液 1 新生児未熟児における輸液実践編症例検討症例の経過と実際の輸液療法症例 ❶ 0 主訴分娩歴 38 4,110 g.4 SD 47.5 cm0.5 SD 3.5 cm0.5 SD 8 1 9 5 現病歴 35 mgdl 60 0 mgdl 入院時現症 150 50 37. 503 mmhg SpO 98FiO 0.1 入院時検査所見 33 mgdl