<91E F89F1948E91BDD8B3CFC1835A837E B2E786477>

Size: px

Start display at page:

Download "<91E F89F1948E91BDD8B3CFC1835A837E B2E786477>"

よいかずごみぶち
5 years ago
Views:

1 従来 DMRDs 療法の見直し福田孝昭久留米大学医療センターリウマチ膠原病センター 2009 年第 10 回博多リウマチセミナーはじめに関節リウマチ(R)の治療は生物学的製剤の出現により臨床的寛解のみならず関節破壊の抑制も可能となったしかし R は症例ごとにその疾患活動性予後は異なり薬剤に対する反応性や副作用の発現の仕方も異なるまた前もってこれらを予測することはできない全症例に生物学的製剤が使用できれば理想ではあるが(関節破壊の防止という観点から) 費用的なことも含め実際には不可能と考えられる表1 一方従来から R 治療の基本である DMRDs 治療でも臨床的寛解は十分可能である表 1 今回は生物製剤に至るまでのあるいは DMRDs のみでも治療が可能と考えられる症例に対する DMRDs 療法を日本での関節リウマチの診療マニュアル推奨の薬剤を中心に見直してみる我が国においては厚生労働省研究班越智隆弘班長が平成 16 年関節リウマチの診療マニュアル改訂版診断のマニュアルと EM に基づく治療ガイドライン )を発表したその 5 章に抗リウマチ剤についてまとめている日本で使用可能な抗リウマチ薬表 2 の抗リウマチ作用および注意すべき副作用をまとめている日本で使用可能な抗リウマチ薬薬剤市販名抗リウマチ作用注意すべき副作用免疫調節薬金製剤金チオリンゴ酸ナトリウムシオゾール皮疹蛋白尿オーラノフィンリドーラ下痢軟便 Dペニシラミンメタルカプタゼ皮疹蛋白尿肝障害血小板減少自己免疫疾患の誘発サラゾスルファピリジンアザルフィジンEN 皮疹ブシラミンリマチル皮疹蛋白尿肝障害ロベンザリットカルフェニール腎機能障害皮疹アクタリットオークルモーバー免疫抑制薬メトトレキサートリウマトレックス強い間質性肺炎骨髄障害ミゾリビンブレディニン肝障害レフルノミドアラバ強い肝障害骨髄抑制下痢感染症間質性肺炎タクロリムスプログラフ腎障害高血圧耐糖能障害表2 推奨度販売開始時期 1970年10月 1986年7月 1984年7月 2002年8月 1992年8月 1986年6月 1994年6月 1999年8月 1984年3月 2003年9月未定 2005年1月効能追加文献１より改変これら DMRDs の中で行うよう強く勧められる推奨の薬剤としてメトトレキサートサラゾスルファピリジンレフルノミドブシラミンの薬剤が選択されている金チオリンゴ酸ナトリウムはなお抗リウマチ剤としての価値は失われていないが推奨に位置づけられておりタクロリムスについては適応症追加前で推奨度は未定である一方アメリカリウマチ学会は 2002 年 R 治療ガイドラインを発表した図 1 2 その特徴は ①3 か月以内の DMRDs 開始 ②最低 3 カ月目には効果判定を行い継続か変更追加の検討 ③DMRDs の中心はメトトレキサートである ④DMRDs 無効の場合生物学的製剤の使用を考慮した

2 図1 その後 2008 年低分子疾患修飾性抗リウマチ薬および生物学的製剤の使用に関する勧告(Recommendat ions)を発表した 3 ガイドラインと異なり治療法を規定するものではなくある条件下における使用すべき薬剤の選択肢を示しているすなわち R という患者個々で大きく状況が異なる疾患に対してリウマチ医が専門的知識を駆使して治療計画を立て同じような病態でも多数の選択肢を選べる構成文献2よりになっているまた本勧告を簡潔なものとするため DMRD 投与経験のない患者のみを検討対象とした CR2008 で採り上げられた薬剤と併用療法を示す図 2,3 CR2008 Recommendations for the Use of ntirheumatic Drugs in R CR2008勧告概要図２図３勧告作成の目的抗リウマチ薬 DMRD及び生物学的製剤の使用に関する指針の提供勧告作成の方法公式のグループ討議により作成 DMRDと生物学的製剤に重点をおきステロイド薬 NSIDsは検討範囲に含まない DMRDの142文献生物学的製剤の125文献ｺｽﾄ要因も言及した28文献を含むを対象とした治療の意思決定に必要とされる重要な臨床因子の定義として ①R 罹患期間 ②R 疾患活動性評価 ③R の予後因子を条件とした実際の薬剤選択は図 4 9 に示してあるように罹患期間ごとに分け次いで疾患活動性を判断し次に予後不良因子の有無により選択しどの薬剤が適応かをアルファベット順に記載し特定の優先順位による表示は行わず図表化し分かりやすくしてある図４図５図６図７

3 図９図８更に生物学的製剤の使用に関する勧告も図に示した C R R e c o m m e n d a tio n s fo r th e U s e o f n tirh e u m a tic D r u g s in R C R R e c o m m e n d a ti o n s fo r th e U s e o f n tir h e u m a tic D ru g s in R Rにおける生物学的製剤の適応に関する勧告 Rにおける生物学的製剤の適応に関する勧告.罹病期間 6 ヵ月未満低度 or 中等度 6ヵ月未満.罹病期間 6 ヵ月以上 M TX単独無効歴あり図１０スタート高度で 3ヵ月未満疾患活動性高度で 3 6ヵ月 DMRD適応低度費用 or 保険の制約疾患活動性図１１スタート高度低度疾患活動性 o r高度 DM RD 適応抗 TN F + M TX & M TX併用無効歴あり & 他 DMRD順次投与後スタート予後不良因子 DMRD適応 C.罹病期間 6 ヵ月以上予後不良因子抗 TNF DMRD 適応予後不良因子ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ or 抗 TNF o r ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞ抗 TNF 活動性が高度の例のみ緑文字日本で R適応のない薬剤 r t h r it is & R h e u m a t is m ( r th r i tis C a r e & R e s e a r c h ) S e p te m b e r より r t h r it i s & R h e u m a t is m ( r t h r it is C a r e & R e s e a r c h ) S e p t e m b e r よりまた低分子 DMRD および生物学的製剤の使用に関する禁忌を示した表 3 表３ R 患者において生物学的製剤および低分子疾患修飾性抗リウマチ薬の使用を開始または再開する場合の禁忌に関する勧告臓器 UC FK506 LEF 感染症肺像炎重篤な急性細菌感染抗生剤治療中の感染発熱を伴う上気道炎感染性皮膚潰瘍潜在性結核感染治療開始前活動性結核致死的な活動性真菌感染症活動性帯状疱疹ウイルス感染症間質性肺炎 ()* 血液腫瘍白血球 3,000/ｍ? 血小板 50,000/ｍ? 骨髄異形成リンパ球増殖性疾患過去５年間の既住心臓心不全 NYH Ⅲ Ⅳ 心駆出率 50% 肝臓 ST LTが基準値上限の 2倍以上急性 C型肝炎慢性型肝炎治療後 ChildPugh class ChildPugh class ｏｒｃ慢性Ｂ型肝炎未治療 ChildPugh class ChildPugh class ｏｒｃ慢性Ｃ型肝炎治療後 ChildPugh class ChildPugh class ｏｒｃ慢性Ｃ型肝炎未治療 ChildPugh class ChildPugh class ｏｒｃ腎臓クレアチニンクリアランス 30m l/分神経多発性硬化症他の脱髄性疾患妊娠授乳妊娠予定妊娠中授乳 M TX SSZ ** UC:bucillam ine FK506:tacrolim uslef:leflunom ide MTX:m ethotrexate SSZ:sulfasalazine :contraindica NYH:New York Heart ssociation class *CR勧告では禁忌とされていないがわが国では禁忌である **ChildPugh class Cのみに禁忌さらに安全性モニタリングリスク監視予防接種について言及した表 4 6 さてこの勧告は米国リウマチ学会のものでわが国においてはやや事情が異なるヒドロキシクロロキンは使用できないしわが国で開発されたブシラミンは記載がない日本における多くの治療経験よりブシラミンはスルファサラジンと同じ病期病態に使用可能と考えられる金チオリンゴ酸ナトリウムについても使用頻度が減少してい

4 るがやはり同じ領域で使用する薬剤であろうレフルノミドについてはメトトレキサートと同等の有効性関節破壊抑制が見られるなど強力な DMRD であるが日本においては欧米に比し予後不良な間質性肺炎の誘発が見られその発症頻度も高いことよりメトトレキサートと同列におくことには注意が必要であるこの勧告の中には多くの併用療法を加えている併用療法が有効であるエビデンスはそのプロトコール作成の困難なこともエビデンスの高い論文は少なく比較的経験的なことも多い併用療法も短期罹患歴の場合より有効性が高いとされる有効性の点ではメトトレキサートにスルファサラジンまたはブシラミンンの併用は推奨である 4,5,6) 更にメトトレキサートにレフルノミドの併用は有効である 7,8) 経験的にメトトレキサートにレフルノミドを追加投与した場合は肝機能障害をきたしやすいがレフルノミドにメトトレキサートを少量より追加してゆくと肝機能障害なく効果増強が起こることを我々も多く経験している一般に薬物の併用には副作用の出現増強が気になるところであるが一般論としては副作用の頻度が増すような経験は少ない十分な注意を払えば試みて良いと考えている併用に関する論文は文献 2 に多くの引用されているので参考にされたい ( 表 4) 生物学的製剤および低分子疾患修飾性抗リウマチ薬を投与されている関節リウマチ患者において治療を開始再会または有意な増量を行う際のベースライン時の評価に対する勧告治療薬血算肝トランスアクレアチニン型およびC ミナーゼ型肝炎検査眼科検査ヒドロキシクロロキンレフルノミドメトトレキサートミノサイクリンスルファサラジンすべての生物学的製剤 ( 表 5) 生物学的製剤および低分子疾患修飾性抗リウマチ薬を投与されている関節リウマチ患者におけるワクチン接種に関する勧告治療薬肺炎球菌インフルエンザ型肝炎生ワクチンの回避ヒドロキシクロロキンレフルノミドメトトレキサートミノサイクリンスルファサラジンすべての生物学的製剤 ( 表 6) 低分子疾患修飾性抗リウマチ薬を投与されている関節リウマチ患者を対象とした血算肝トランスアミナーゼ値血清クレアチニン値の最適なモニタリング検査間隔に関する勧告治療期間に基づくモニタリング間隔治療薬 3ヵ月未満 3~6ヵ月 6ヵ月超ヒドロキシクロロキンベースライン後はレフルノミド 2~4 週 8~12 週 12 週メトトレキサート 2~4 週 8~12 週 12 週ミノサイクリンベースライン後はスルファサラジン 2~4 週 8~12 週 12 週文献 1 に記載の DMRDs に関する簡単な説明と私的なコメントを以下に記す 1) メトトレキサート (methotrexate:mtx) 最もエビデンスの明確な薬剤である推奨副作用が懸念される場合には葉酸 5mg の週 1 回投与 (MTX 投与の48 時間後 ) が勧められる推奨 ( 患者により至適容量が明らかに異なる有効容量であれば効果発現は早い効果不十分の場合増量すべきであるフォリアミンの併用は副作用を軽くするが有効性を減弱する可能性がある生物学的製剤の有効性強化作用減弱例の効果回復のために併用は効果が大である ) 2) サラゾスルファピリジン (salazosulfapyridine:ssp) SSP の抗リウマチ薬としての特徴は速効性にあると考えられ比較的早期で軽症 ~ 中等症の R がよい適応推奨 ( 妊娠希望症例などのファーストチョイスである腎障害症例肺病変を有する症例など使いやすいアレルギー反応を示す症例があるので注意必要 )

5 3) 金製剤 ( 注射金剤 ). 注射金剤 ( 金チオリンゴ酸ナトリウム gold sodium isothiomalate:gst) 抗リウマチ薬としての価値は失われておらず中等症以上の R 症例が本剤の適応推奨 ( 肺病変皮疹の出現検尿を必ず行うこと ) 4) レフルノミド (leflunomide:lfm) MTX の効果不十分か副作用で使用できない比較的重度の例が適応と考えられる推奨 ( 有効性は高くローディングドースを用いた場合効果発現は 2 週間で現れる日本では間質性肺炎の出現頻度が欧米に比し高く半減期が長いためか薬物療法に抵抗性であるこのため生物学的製剤が費用的に使用できない患者などセカンドラインの薬剤と考えられる現状では一般医家での使用は出来そうにない ) 5) わが国で開発された抗リウマチ薬 a. ブシラミン (ucillamine) 比較的早期で症状と炎症反応が以上の症例が適応推奨 ( 有効な薬剤である初期投与量としては 100mg/day で十分である効果が減弱した場合増量にて有効性が回復することが多い検尿を必ず行うこと黄色爪も気付くのが遅いと回復に相当の時間がかかる MTX との併用も有効である ) 6) タクロリムス (Tacrolimus Hydrate)2007 年 1 月効能追加が行われたので推奨度は未定である ( 高薬価のため使用できる患者に限定がある効果発現は緩徐であるが有効率は高い間質性肺炎の出現の報告があるが一方でこれらの患者にも使用可能慎重投与? 生物学的製剤の効果減弱例に少量追加で効果薬効薬理が特殊で併用薬剤として使いやすい ) これらの薬剤の禁忌慎重投与と副作用を ( 表 7) にまとめているので参考にされたい ( 表 7) 抗リウマチ薬の禁忌慎重投与と主な副作用薬剤名禁忌慎重投与副作用頻度が高い重症特殊メトトレキサート妊婦授乳婦間質性肺炎口内炎間質性肺炎リンパ増殖性疾患骨髄抑制患者肺障害肝機能障害骨髄抑制皮下結節腎障害高齢者嘔気感染症慢性肝疾患感染症合併発疹型肝炎 C 型肝炎水痘患者脱毛胸水腹水非ステロイド性抗炎症剤投与中アルコール常飲者タクロリムス妊婦 ( 授乳婦 ) 肝障害胃腸障害感染症シクロスポリン投与中腎障害高血圧糖尿病ボセンタン投与中高齢者腎障害間質性肺炎 K 保持性利尿薬投与中感染症合併高血糖水痘患者感染症間質性肺炎ブシラミン血液障害血液障害の既往発疹皮膚掻痒ネフローゼ症候群味覚障害腎障害腎障害の既往蛋白尿間質性肺炎自己免疫疾患発症 ( 授乳中 ) 肝障害腎機能異常骨髄抑制黄色爪肝障害サラゾスルファピリジンサルファ剤のアレルギー血液障害発疹皮膚掻痒骨髄抑制サリチル酸製剤のアレルギー腎障害発疹重症型薬疹 ( 授乳婦 ) 肝障害肝障害間質性肺炎他薬剤の過敏症胃腸障害喘息患者妊婦高齢者注射金剤肝障害金製剤を含む薬剤過敏症発疹皮膚炎骨髄抑制腎障害慢性皮疹口内炎間質性肺炎血液障害肝腎障害の既往蛋白尿血管運動性反応潰瘍性大腸炎高齢者腎障害心不全肝障害妊婦授乳婦胃腸障害レフルノミド慢性肝疾患血液障害下痢間質性肺炎妊婦授乳婦骨髄毒性薬剤投与中胃腸障害骨髄抑制間質性肺炎 ( 慎重投与 ) 肝疾患既往肝障害感染症肝毒性薬剤投与中脱毛発疹肝障害腎障害重症感染症重症免疫不全間質性肺炎肺線維症高血圧

6 さて欧米ではメトトレキサートがアンカードラッグとされる確かに有効率有効性の持続の点からは有用な抗リウマチ剤であるただ日本においては一般の抗リウマチ剤で十分な効果が得られない場合に限るとの制限が最大容量も週 8mg までと上限が決まられている活動性の激しい症例や予後不良と思われる症例には最初よりまた経験から有効性が用量依存的であること欧米での平均使用量が 15mg であることなどを考えると公式な用量上限撤廃が望まれる一方従来からファーストラインドラッグとして使用していたブシラミンやスルファサラジンなど多く使用しているが私の使用経験を少しまとめてみた 2008 年 11 月時点で初診時の値の判明した 887 人について初診時と現在の値をまとめてみた ( 図 12~15) mg/dl 初診時と現在の炎症反応 () の推移初診時と現在の炎症反応 () の推移初診時と現在の炎症反応 () の推移 ( ブシラミン単剤症例 )( 図 12) ( サラゾスルファピリジン単剤症例 ) ( 図 13) ( メトトレキサート単剤症例 ) ( 図 14) N=71/867 N=146/ SSP 単剤によるの推移 mg/dl mg/dl N=106/ 初診時と現在の炎症反応 () の推移 ( iologics 使用者症例 ) ( 図 15) N=132/867 mg/dl 値が判っている自験症例で例で各種 DMRD 単剤で治療中の患者の現在の値を比較した多くの症例で炎症反応の低下が認められる ( 図 12~15) 0.8 ブシラミンスルファサラジンメトトレキサート単剤使用服用者と生物学的製剤使用者 ( 併用 ) いずれも当然患者背景は異なるがそれぞれに十分な有効性は得られているまた発症より 2 年以内の症例で上記と同じ薬剤を単剤で加療した症例も同様にまとめた ( 図 16~19) 症例数は必ずしも多くはないが症例によっては従来の DMRD でも臨床的には十分な効果が期待できると考えるこれらの事実を考えると症例を十分検討すればわが国では図 20 に見るような薬物選択も考えられると思う最近発症 (2006 年 1 月以降 ) した患者の炎症推移ブシラミン服用者 N= 最近発症 (2006 年 1 月以降 ) した患者の炎症推移サラゾスルファピリジン服用者 N=29 最近発症 (2006 年 1 月以降 ) した患者の炎症推移メトトレキサート服用者 N=30 mg/dl mg/dl mg/dl ( 図 16) ( 図 17) ( 図 18) 0.5 mg/dl 最近発症 (2006 年 1 月以降 ) した患者の炎症推移 2.4 Infliximab :2 Etanercept :8 生物製剤使用例 dalimumab :1 Tocilizumab :1 N=12 発症 2 年以内で DMRD 単剤で加療中の患者における自験症例で例で各種 DMRD 単剤で治療中の初診時と現在の値を比較したいずれの薬剤でも炎症反応の低下が認められる生物製剤しよう患者で炎症反応低下が目覚しい ( 図 16~19) ( 図 19) 0.2

7 わが国における R 治療 ( 私見 ) ( 図 20) R と診断炎症が高い / 予後不良例 SSP UC を中心に推奨 DMRD で治療開始有効無効 DMRD 治療継続 MTX 治療併用療法松原司江口勝美ら : 診断と治療 2008 年 2 月号を改変有効性を 3 ヵ月ごとに確認し治療法を見直す有効無効治療継続生物学的製剤などより強力な治療を検討寛解推奨 DMRD によるベーシック治療に戻すことを検討文献 1) 越智隆弘山本一彦龍順之助編 : 厚生労働省研究班 : 関節リウマチの診療マニュアル ( 改訂版 ). 診断のマニュアルと EM に基づく治療ガイドライン, 財団法人日本リウマチ財団発行, 東京 ) merican College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid rtritis Guidelines: 2002 Update. rthritis Rheum 2002;46: ) Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. merican College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and iologic diseasemodifying ntirheumatic Drugs in Rheumatoid rthritis : rthritis Rheum 2008;59: ) Dougados M, Combe, Cantagrel, et al, Combination Therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. nn Rheum Dis 1999;58: ) Haagsma CJ, van Riel PL, de Johng J, et al, Combination of sulphasalazine and methotrxate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randmized, controlled, doubleblind, 52 week clinical trial. r J Rheumatol 1997;36: ) Ichikawa Y et al. Mod Rheumatol 2005;15: ) Strand V, Cohen S, Schiff M, et al, and the Leflunomide Rheumatoid rthritis Investigators Group. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrxate. rch Intern Med 1999;159: ) Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of nethotrxate: a randomized, doubleblind, placebocontrolled trial. nn Intern Med 2002;137:

Microsoft PowerPoint - 免疫リウマチ　HP　図提出用21.3..ppt

Microsoft PowerPoint - 免疫リウマチ　HP　図提出用21.3..ppt ( 図 1) 抗リウマチ薬 (DMARDs) ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー商品名 ( 一般名 ) 用量主な副作用ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーリウマトレックス錠 4-8 mg / 週血液障害肝障害間質性肺炎口内炎発疹メトレート錠 ( メソトレキセート /MTX) アラバ錠 ( レフルノミド ) 20 mg /