血球の分化と造血器腫瘍 1 M1 M3 好中球骨髄芽球 AML M2 前骨髄球骨髄球後骨髄球好酸球 MDS M0 顆粒球系幹細胞 M4 M5 好塩基球 CML 骨髄系幹細胞 M6 単芽球前単球単球マクロファージ樹状細胞 M7 赤芽球系幹細胞網状赤血球赤血球多能性造血幹細胞巨核球系

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あきひさやなぎしま
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1 第 4 回腫瘍血液内科勉強会リンパ腫の診断と治療平成 27 年 9 月 3 日加古川西市民病院腫瘍血液内科岡村篤夫

2 血球の分化と造血器腫瘍 1 M1 M3 好中球骨髄芽球 AML M2 前骨髄球骨髄球後骨髄球好酸球 MDS M0 顆粒球系幹細胞 M4 M5 好塩基球 CML 骨髄系幹細胞 M6 単芽球前単球単球マクロファージ樹状細胞 M7 赤芽球系幹細胞網状赤血球赤血球多能性造血幹細胞巨核球系幹細胞巨核球網状血小板血小板リンパ系幹細胞骨髄末梢血組織

3 血球の分化と造血器腫瘍 2 骨髄系幹細胞末梢血 NK/T 多能性造血幹細胞 Pro-T 細胞リンパ系幹細胞 NK 前駆細胞 Pre-T 細胞 ALL V V Pro-B 細胞 Pre-B 細胞骨髄 V 未成熟 B 細胞 LBL 胸腺 T 細胞成熟 T 細胞悪性リンパ腫 CLL MCL DLBCL V V V LPL 成熟 B 細胞濾胞中心 B 細胞 BurkiB FL リンパ節 / リンパ組織 naiveb 細胞胸腺成熟 NK/T 細胞成熟ヘルパー T 細胞 PTCL/ATL 成熟サプレッサー T 細胞形質細胞骨髄腫

4 リンパ球系悪性腫瘍主に骨髄で増殖主にリンパ節リンパ組織で腫瘤を形成白血病悪性リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫

5 悪性リンパ腫の疫学毎年 10 万人に 15 人程度が発症している加古川の人口は約 27 万人! 悪性リンパ腫の罹患数は年間約 25,000 例 (2011 年 )! 罹患率 / 死亡率とも男性のほうが高くいずれも 50 歳以降急増する年齢調整罹患率 ( 男性 ) 2005 年 2011 年増加減少増加 ( 死亡率も ) 増加増加増加減少国立がん研究センターがん対策情報センター HP より抜粋

6 年齢調整罹患率 ( 女性 ) 2005 年 2011 年増加減少減少増加 ( 死亡率も ) 増加増加増加 ( 死亡率も ) 増加国立がん研究センターがん対策情報センター HP より抜粋

7 悪性リンパ腫の症状! 初期例ではリンパ節の腫脹が特徴であるがほとんど自覚症状はないそのため無症状のまま進行し複数部位に広がることも少なくない! 進行例では全身のリンパ節腫脹のほかに発熱体重減少盗汗の 3 症状 (B 症状 ) が見られる! 臓器にリンパ腫が広がると以下のような臓器障害の症状がみられる胸部 ( 肺や気道など ) 咳が出やすくなり呼吸困難を伴う腹部肝臓腹部以下 ( 下肢 ) のむくみ尿路障害黄疸腹水骨疼痛

8 悪性リンパ腫の種類! ホジキンリンパ腫 - 英国医師トーマスホジキンにより命名 - 日本では悪性リンパ腫のうち 10% 程度 - 発症年齢 :20 歳代と歳代に多い ( 二峰性 ) - 日本人では欧米人に比べ少ない - 予後 : 比較的良好 ( 根治が治療目標 )! 非ホジキン細胞 - ホジキンリンパ腫以外の悪性リンパ腫 - 日本では悪性リンパ腫のうち 90% 程度歳代に多い - 予後 : 悪性度により様々

リンパ節 ( とくに頸部 ) に初発する隣接したリンパ節に進展 ( 連続性 ) リンパ節以外の初発は少ない

9 リンパ腫発症部位の特徴! ホジキンリンパ腫は主に頸部リンパ節に初発隣接したリンパ節に進展! 非ホジキンリンパ腫は初発の 60% は体内の様々なリンパ節に 40% はリンパ節以外の臓器に初発しあらゆる臓器に進展リンパ節 ( とくに頸部 ) に初発する隣接したリンパ節に進展 ( 連続性 ) リンパ節以外の初発は少ないリンパ節の初発が多い (60%) あらゆる部位に進展しうる ( 非連続性 ) リンパ節以外の初発もある (40%) ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫

10 悪性リンパ腫の診断 (1)! 一般診察 - 問診でリンパ節の腫脹に気づいた時期と大きさの変化その他の自覚症状の有無を確認 2 週間以内にリンパ節腫脹が消退反応性病変の可能性が高い 4-6 週間続く場合増大速度が速い場合新たなリンパ節腫脹が出現した場合は悪性リンパ腫を疑い生検を考慮数ヵ月にわたって不変の場合や自然縮小した場合は低悪性度リンパ腫の可能性が考えられる - 体重減少発熱盗汗 (B 症状 ) などの全身症状も参考となる - 触診にてリンパ節腫脹の有無と硬さ大きさ痛み ( 圧痛 ) の有無を確認 - 口腔内のリンパ組織の視診なども行う Ann Arbor 分類の B 症状

11 悪性リンパ腫の診断 (2)! 悪性リンパ腫の各検査における主な確認事項検査末梢血液検査生化学検査胸部 X 線検査微生物検査免疫学的検査確認内容貧血の有無リンパ球増加減少 LDH 上昇 Ca 上昇 β 2 ミクログロブリンの上昇などリンパ節腫大オウム病クラミジアピロリ菌 EB ウイルスなど抗 HTLV-1 抗体 HIV 抗体可溶性 IL-2 受容体の上昇

12 悪性リンパ腫の診断 (3)! 一般診察にて悪性リンパ腫を疑った場合リンパ節生検で確定診断を行う血液検査リンパ節生検確定診断血球数生化学検査などリンパ節の切除による病理学的検査! あわせて以下のような検査により臨床病期の判定を行う超音波検査リンパ節の形や数大きさを検査骨髄検査悪性リンパ腫の骨髄への浸潤の有無を検査 PET 検査病変の広がりを検出する検査 CT 検査リンパ節や脾臓の腫れなどを検査脳脊髄液検査悪性リンパ腫の中枢神経への浸潤の有無を検査消化管内視鏡検査悪性リンパ腫の消化管への浸潤の有無を検査

13 悪性リンパ腫の WHO 分類第 4 版 (2008 年 ) 前駆細胞リンパ系腫瘍 B リンパ芽球白血病 / リンパ腫 (B-LBL) 特異的遺伝子異常を伴う B リンパ芽球白血病 / リンパ腫 (B-LBL) 成熟 B 細胞腫瘍慢性リンパ性白血病 / 小リンパ球リンパ腫 (CLL/SLL) B 細胞前リンパ球白血病 (B-PLL) 脾辺縁帯 B 細胞リンパ主 (SMZL) ヘアリー細胞白血病 (HCL) 脾 B 細胞リンパ腫 / 白血病分類不能型リンパ形質細胞リンパ腫 (LPL) 重鎖症形質細胞腫瘍 (plasmacytoma) 骨孤在形質細胞腫瘍骨外性形質細胞腫瘍 MALT 関連節外性辺縁帯 B 細胞リンパ腫 (MALT) 節性辺緑帯 B 細胞リンパ腫 (NMZL) 濾胞性リンパ腫 (grade 1,2,3a,3b)(FL) マントル細胞リンパ腫 (MCL) びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫非特異型 (DLBCL NOS) 慢性炎症関連びまん性大細胞 B 細胞リンパ腫リンパ腫様肉芽腫症原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫 ALK 陽性大細胞型 B 細胞リンパ腫形質細胞芽性リンパ腫 HHV8 関連多中心性 Castleman 病起因大細胞型 B 細胞リンパ腫原発性滲出液リンパ腫バーキットリンパ腫 (BL) B 細胞リンパ腫分類不能型 (DLBCL とバーキットリンパ腫の中間型 ) B 細胞リンパ腫分類不能型 (DLBCL と古典的ホジキンリンパ腫の中間型 ) ホジキンリンパ腫結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫 (NLPHL) 古典的ホジキンリンパ腫結節硬化型ホジキンリンパ腫 (NSH) リンパ球豊富ホジキンリンパ腫 (LPCHL) Tリンパ芽球白血病 / リンパ腫 (T-LBL) 成熟 T 細胞ならびにNK 細胞腫瘍 T 細胞前リンパ球白血病 (T PLL) T 細胞大顆粒リンパ球白血病 (LGL) 慢性 NK 細胞リンパ球増殖性疾患侵攻性 NK 細胞白血病 (NK leukemia) 小児の全身性 EBV 陽性 T 細胞リンパ球増殖性疾患種痘状水泡様リンパ腫成人 T 細胞白血病 / リンパ腫 (ATLL) 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 / 鼻型 (nasal NK) 腸管症型 T 細胞リンパ腫肝脾型 T 細胞リンパ腫皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫菌状息肉腫 (MF) Sezary 症候群 (SS) 原発性皮膚 CD30 陽性 T 細胞リンパ球増殖性疾患原発性皮膚 γ δ 型 T 細胞リンパ腫原発性皮膚 CD8 陽性侵攻性表皮向性細胞障害性 T 細胞リンパ腫原発性皮膚 CD4 陽性小型 / 中型 T 細胞リンパ腫末梢性 T 細胞リンパ腫非特異型 (PTCL-u) 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫 (AILT) 未分化大細胞リンパ腫 ALK 陽性 (ALK+ ALCL) 未分化大細胞リンパ腫 ALK 陰性 (ALK- ALCL) 芽球 NK 細胞リンパ腫混合細胞型ホジキンリンパ腫 (MCHL) リンパ球減少型ホジキンリンパ腫 (LDHL)

組織悪性度による非ホジキンリンパ腫の分類低悪性度 B 細胞性 (75%) 小細胞性リンパ形質細胞性 ( 原発性マクログロブリン血症 ) 有毛細胞白血病 MALT 濾胞性 (Grade1/2/3a) WHO 分類 T 細胞性 (20%) 大顆粒リンパ球性菌状息肉症慢性型成人 T 細胞性無治療での生存期間年単位

14 組織悪性度による非ホジキンリンパ腫の分類低悪性度 B 細胞性 (75%) 小細胞性リンパ形質細胞性 ( 原発性マクログロブリン血症 ) 有毛細胞白血病 MALT 濾胞性 (Grade1/2/3a) WHO 分類 T 細胞性 (20%) 大顆粒リンパ球性菌状息肉症慢性型成人 T 細胞性無治療での生存期間年単位治療目標延命中悪性度 ( 形質細胞腫 / 骨髄腫 ) マントル細胞濾胞性 (Grade3b) びまん性大細胞型縦隔大細胞型前リンパ球性白血病末梢 T 細胞性血管免疫芽球性 NK/T 細胞性鼻型未分化大細胞型月単位高悪性度リンパ芽球性バーキット型形質細胞性白血病リンパ芽球性成人 T 細胞性週単位治癒

15 悪性リンパ腫の診断 (4)! B 細胞系非ホジキンリンパ腫の表面抗原解析による病型鑑別 CD5 CD10 CD11c CD19 CD20 CD23 CD25 CD34 CD56 B リンパ芽球性リンパ腫 +/- + * +/- 慢性リンパ性白血病 / 小リンパ球リンパ腫 + - +/ リンパ形質細胞性リンパ腫 - - +/ /- 濾胞性リンパ腫 - +/ /+ マントル細胞リンパ腫形質細胞腫 -/ /- びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 -/+ -/ バーキットリンパ腫 -/

16 悪性リンパ腫の診断 (5)! B 細胞系非ホジキンリンパ腫の代表的な染色体異常慢性リンパ性白血病 / 小リンパ球リンパ腫染色体異常関連する遺伝子頻度 % del(13)(q14) RB1 50% del(11)(q22-23) 20% t(14;19)(q32;q13.1) IgH BCL3 リンパ形質細胞性リンパ腫 t(9;14)(q13;q32) PAX5 IgH 50% MALT リンパ腫濾胞性リンパ腫 t(11;18)(q21;q21) API2 MALT % t(14;18)(q32;q21) IgH MALT % t(14;18)(q32;q21) IgH BCL % t(2;18)(q12;q21) κ-chain BCL2 t(18;22)(q21;q11) BCL2 λ-chain マントル細胞リンパ腫 t(11;14)(q21;q21) Cyclin D1 IgH 100% びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫バーキットリンパ腫 t(14;18)(q32;q21) IgH BCL % bcl-6 を含む 3q27 領域の異常が 30% にみられる t(8;14)(q24;q32) MYC IgH 80% t(2;8)(q11;q24) κ-chain MYC 15% t(8;22)(q24;q11) MYC λ-chain 10%

17 非ホジキンリンパ腫の病型別患者数! 国内で新たに非ホジキンリンパ腫と診断される患者数は - 低悪性度の濾胞性リンパ腫 MALT リンパ腫がそれぞれ 18% 4% - 中悪性度のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫が最も多く 33%! わが国ではとくに濾胞性リンパ腫の増加が著しいと言われているその他 3% ホジキンリンパ腫 7% T/NK 細胞リンパ腫 25% その他 5% 前駆 B リンパ芽球性バーキットリンパ腫 0.9% 濾胞性リンパ腫 18% MALT リンパ腫 4% CLL 1.4% びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 33% マントル細胞リンパ腫 3% B 細胞リンパ腫 65% 低悪性度中悪性度高悪性度 Pathology International: 58:

18 臨床病期! Ann Arbor 分類 (Cotswolds 修正案 ) I 期 1 リンパ節領域 (I) 1 リンパ節外領域あるいは部位 (IE) の限局的侵襲 II 期 III 期 IV 期横隔膜で境した片側に留まる 2 リンパ節領域以上の侵襲 (II 2 ) または 1 リンパ節外領域あるいは部位の限局的侵襲とその同側リンパ節領域の侵襲 (IIE) 横隔膜の上下にわたる複数のリンパ節領域の侵襲 (III) またはこれに 1 リンパ節外領域あるいは部位の限局的侵襲 (IIIE) または脾臓への侵襲 (IIIS) あるいはこの両方 (IIIES) リンパ節病変の有無にかかわりなく 1 または複数のリンパ節外領域あるいは部位へのびまん性浸潤 (IV) 節外病変があれば E を付記巨大腫瘤は X を付記最大径 10cm 胸郭横径の 1/3 以上全身症状 A : 症状なし B : 以下のいずれかの症状を伴う場合 (1) 初診から半年以内に 10% 以上の体重減少 (2) 38 以上の原因不明の発熱 (3) 盗汗いわゆる B 症状

19 ホジキンリンパ腫の治療治療目標 : 根治臨床病期 ( 限局期 or 進行期 ) で治療方針を決定する ( 組織型に依らない ) 化学療法 (ABVD 療法 ) および放射線療法が極めて有効 I / IIA 期 ABVD 療法 4 コース局所放射線照射非寛解再発救援療法自家移植 (< 65 歳 ) IIB - IV 期 ABVD 療法 6-8 コース局所放射線照射 ( 巨大病変に対し ) 部分寛解局所放射線照射 A ドキソルビシン B ブレオマイシン V ビンブラスチン D ダカルバジン

20 予後良好限局期ホジキンリンパ腫に対する最近の傾向 Risk Factor GHSG 基準 NCCN 基準赤沈 B 症状 >50mm B 症状ありなら >30mm >50mm あるいは B 症状あり縦隔腫瘤胸郭横径 >1/3 縦隔横径 >1/3 リンパ節領域 >2 領域 >3 領域節外病変巨大腫瘤あり >10cm いずれの risk factor も見られない限局期病変に対しては ABVD 2 コース + 局所放射線照射 (20-30Gy)

21 ホジキンリンパ腫の予後限局期 : 長期生存 90% 進行期 :score3 以下 (80%) 70% score4 以上 (20%) 50% 進行期ホジキンリンパ腫の予後予測因子 (IPS) 1. Alb<4g/dl 2. Hb<10.5g/dl 3. 男性 4. Ⅳ 期才以上 6. 白血球 >15000/µl 7. リンパ球 <600/µl ( 白血球の 8%) 全生存率 ( % ) 晩期毒性 1.2 次発癌 (AML:5-9 年固形癌 :15 年以上 ) 2.心毒性 3.不妊観察期間 ( 月 )

22 ABVD 療法 1 日目と 15 日目に投与して 1 コースとし 4 週毎に繰り返し 6~8 コース行う A B V 薬剤名商品名 ( 一般名 ) アドリアシン ( ドキソルビシン ) ブレオ ( ブレオマイシン ) エクザール ( ビンブラスチン ) 投与量投与経路 Day1 Day15 25mg/m 2 点滴静注 10mg/m 2 (MAX 15mg) 6mg/m 2 (MAX 10mg) ボーラスボーラス D ダカルバジン ( ダカルバジン ) 375mg/m 2 点滴静注

23 有害事象の発現時期副作用症状影響している薬剤 Day 1 出現時期血管外漏出 DXR,VLB 血管痛血管炎 DTIC 遮光が必要悪心嘔吐 DTIC,DXR,BLM,VLB 食欲不振 DTIC,DXR,BLM,VLB 骨髄抑制 DXR DTIC ただし G-CSF は出来るだけ用いない (BLM の肺毒性 ) 脱毛 DXR DXR: アドリアシン VLB: エクザール DTIC: ダカルバジン BLM: ブレオ

24 ホジキンリンパ腫に用いられる救援化学療法救援化学療法に感受性のある <65 才の患者では自家移植併用大量化学療法を考慮する <65 歳 DHAP ESHAP ICE Mini-BEAM etc. 自家移植併用大量化学療法 >65 歳 or 合併症あり COPP Brentuximab vedotin ( アドセトリス ) 抗 CD30 モノクローナル抗体 + 微小管阻害薬 (MMAE) Nivolumab( オプジーボ )

25 免疫チェックポイント阻害薬がん細胞を攻撃する T 細胞の働きにブレーキをかける機構を阻害する抗体医薬 ( がん細胞に対する免疫寛容を弱める働き ) 抗 CTLA-4 抗体 : 樹状細胞 ( 抗原提示細胞 ) 上のB7との結合を阻害 Ipilimumab( ヤーボイ ) 抗 PD-1 抗体 : がん細胞上のPD-L1との結合を阻害 Nivolumab( オプジーボ ) 将来ホジキンリンパ腫にも適応拡大されるか?

26 非ホジキンリンパ腫の治療中悪性度リンパ腫 ( 例. びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 ) 経過が速く早急に治療が必要いったん治療に反応すれば治癒が望める治療目標は根治低悪性度リンパ腫 ( 例. 濾胞性リンパ腫 ) 慢性に経過し治療には一時的に反応再発と寛解を繰り返し治癒は望めない治療目標は延命共存生存率低悪性度リンパ腫中悪性度リンパ腫 ( 年 ) 罹病期間

27 濾胞性リンパ腫に対する治療 n 進行期に対する治療として抗ヒト CD20 モノクローナル抗体リツキシマブ (R: リツキサン ) 併用化学療法の有用性は認められているが標準的な治療レジメンは確立されていない n 10 年後にも約 10% で再発する n 経過中 5 年で約 10% に組織悪性度の進展 ( 中悪性度リンパ腫 ) がみられる I / II 期巨大病変なし II 期巨大病変あり III / IV 期 Low High GELF 無症状有症状局所放射線照射無治療経過観察化学療法 R-CHOP R- ヘンタムスチン R 単独 etc. 増悪 * 化学療法 R-CHOP R- ヘンタムスチン R- フルタラヒンイフリツモマフチウキタセン etc. 放射線照射 * 組織学的悪性度の進展が見られれば中高悪性度リンパ腫に準じた治療を行う増悪地固め療法として部分寛解のハイリスク患者自家移植 (< 65 歳 ) 同種移植 ( ミニ )

28 濾胞性リンパ腫の予後予測モデル (1) n GELF 基準濾胞性リンパ腫患者が治療を始めることを考えるべき基準 ( 治療開始前の予後予測 ) 1. 節性病変 ( 3cm) 3 領域 2. 7cm の節性節外性病変 3. B 症状 4. 脾腫 5. 胸水または腹水 6. 白血球 <1000/μl and/or 血小板 <10 万 /μl 7. 末梢血中腫瘍細胞数 >5000/μl 以上を一つでも満たさなければ無治療経過観察可能

29 無治療経過観察の意義 1. 搔痒 or B 症状 2. 3ヶ月以内の急激な進行 3. 生命を脅かす臓器浸潤 4. 血球減少 (Hb<10g/dl, WBC<3000/µl, Plt<10 万 /µl) を伴う骨髄浸潤 Cumulative survival (%) k Ardeshna KM, et al. Lancet Observation (n=151) Chlorambucil (n=158) OS 中央値は 6 年前後 Time (years) Patients not needing chemotherapy (%) A 100 Patients not needing chemotherapy (%) Patients at risk 70 years 60 years years 治療開始までの期間中央値は 2.6 年 Time (years) 特に 70 歳以上で有用 years, n=56 n= years, n=20 60 years, n= Time (years)

濾胞性リンパ腫の予後予測モデル (2) n 濾胞性リンパ腫では治療効果の予後予測モデルとして FLIPI (Follicular Lymphoma IPI) が提唱されている FLIPI ( 治療後の全生存期間の予測 ) 年齢予後因子血清 LDH 病期ヘモグロビンリンパ節領域数予後不良因子 60 歳以上正常上限を超える Ⅲ または Ⅳ 12g/dL 未満 5

30 濾胞性リンパ腫の予後予測モデル (2) n 濾胞性リンパ腫では治療効果の予後予測モデルとして FLIPI (Follicular Lymphoma IPI) が提唱されている FLIPI ( 治療後の全生存期間の予測 ) 年齢予後因子血清 LDH 病期ヘモグロビンリンパ節領域数予後不良因子 60 歳以上正常上限を超える Ⅲ または Ⅳ 12g/dL 未満 5 以上 Low:0,1 Intermediate:2 High:3~5 年齢予後因子 β2 ミクログロブリンリンパ節最大径ヘモグロビン骨髄浸潤予後不良因子 60 歳以上正常上限を超える >6cm 12g/dL 未満あり生存率 FLIPI-2 (R 発売後 : 無増悪生存期間の予測 ) Low:0 Intermediate:1,2 High:3~5 ( 月 )

31 濾胞性リンパ腫に用いられる化学療法 1 st -line R-CHOP R-CVP R-ヘンタムスチン R 単独 etc. 1 st -line 後の地固め療法イフリツモマフチウキセタン ( ゼヴァリン ) イットリウム 90 標識抗ヒトCD20モノクローナル抗体 R 単独 etc. 2 nd -line 以降 R-ヘンタムスチン R-CHOP/R-CVP R-フルタラヒン ( フルタラヒン含有レシメン ), クラトリヒンイフリツモマフチウキセタン ( ゼヴァリン ) イットリウム 90 標識抗ヒトCD20モノクローナル抗体 R 単独 etc. 2 nd -line 後の地固め療法 (65 歳以下のハイリスク患者 ) 自家移植併用大量化学療法同種 ( ミニ ) 移植

32 ベンダムスチン ( トレアキシン ) アルキル化薬のナイトロジェンマスタードの化学構造と代謝拮抗薬であるプリンアナログ様化学構造を併せ持つ化合物 CIH 2 C CIH 2 C Nitrogen mustard CI CI N N Cyclophosphamide シクロホスファミト O O P N H ヘンタムスチン Bendamustine N N CH 3 COOH Benzimidazole ring CI N NH 2 HOCH クラトリヒン Cladribine Carboxylic acid N 2 O OH N N Fig 1. Chemical structure of bendamustine, cyclophosphamide and cladribine.

33 R- ヘンタムスチン vs. R-CHOP 効果 Rummel MJ, et al. Lancet. 2013

34 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に対する治療! 以下に限局期 / 進行期における標準治療を示す CD20 陽性 B 細胞であればリツキシマブ (R: リツキサン ) を併用する I / II 期巨大病変なし R-CHOP 療法局所放射線 3コース照射 (or R-CHOP 療法 6コース ) 非寛解再発救援療法自家移植 (< 65 歳 ) II 期巨大病変あり III / IV 期 L HI H IPI? R-CHOP 療法 6 8 コース自家移植 (< 65 歳 ) 部分寛解 or 同種移植?? L 群 : 低危険度群 LI 群 : 低 - 中危険度群 HI 群 : 中 - 高危険度群 H 群 : 高危険度群

35 中悪性度 B 細胞リンパ腫の予後予測モデル! IPI(International Prognostic Index) は中悪性度 B 細胞リンパ腫に対する治療効果の予後予測モデルとして提唱されている年齢予後因子血清 LDH PS 病期節外性病変予後不良因子 >60 歳正常上限を超える 2-4 Ⅲ または Ⅳ 2 以上 0-1 : 低危険度 (L) 2 : 低 - 中危険度 (LI) 3 : 中 - 高危険度 (HI) 4-5 : 高危険度 (H) Revised-IPI ( リツキサン発売後の IPI) (%) 100 生存 50 率 5 年生存率低危険群 :73% 低 - 中危険群 :51% 中 - 高危険群 :43% 高危険群 :26% ( 年 ) Shipp MA, et al. N Engl J Med 1993; 329:

36 R-CHOP 療法以下を 21 日毎に 6~8 コース行う薬剤名 : 商品名 ( 一般名 ) 1 日投与量投与経路投与日 R リツキサン ( リツキシマブ ) 375mg/m 2 点滴静注 Day1 C エンドキサン ( シクロホスファミド ) 750mg/m 2 点滴静注 Day2 H アドリアシン ( ドキソルビシン ) 50mg/m 2 点滴静注 Day2 O オンコビン ( ビンクリスチン ) 1.4mg/m 2 ボーラス Day2 P プレドニゾロン ( プレドニゾロン ) 100mg/body 内服 Day2-6

37 有害事象の発現時期副作用症状影響している薬剤出現時期 (day) インフュージョンリアクションリツキサン血管外漏出アドリアシンオンコビン悪心嘔吐アドリアシンオンコビンエンドキサン食欲不振アドリアシンオンコビンエンドキサン不眠プレドニン白血球減少アドリアシンオンコビンエンドキサン便秘オンコビン末梢神経障害オンコビン脱毛アドリアシンオンコビンエンドキサン

38 R-CHOP 療法は全ての DLBCL に対して標準治療か? CD5 陽性 DLBCL DLBCLの10% 高齢発症 ( 発症年齢中央値 67 歳 ) 中枢神経系再発率が高い (10-30%) 予後不良のnon-GCB type(germinal center B-cell) が80% 以上薬剤耐性 P 糖蛋白質を発現 + GCB + non-gcb CD10 MUM1 ー + ー BCL6 GCB ー non-gcb DA-EPOCH 療法 * 投与法 day1 day2 day3 day4 day5 VP-16 50mg/m 2 24hr iv VCR 0.4mg/m 2 24hr iv ADR 10mg/m 2 24hr iv CPA 750mg/m 2 3hr iv PSL 60mg/m 2 内服 * 薬剤の用量を直近コースの骨髄抑制の程度により調節

39 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の救援療法 (1) 救援化学療法に感受性のある <65 才の患者では自家移植併用大量化学療法を考慮する 65 才以下初回治療 ( 通常 CHOP±R 療法 ) より強度の高い自家造血幹細胞移植併用大量化学療法前の化学療法移植前に可能な限り腫瘍量を減量することを目的とするいくつかのレジメンが使用されているが移植前治療としては全て同等の効果が期待される DHAP(±R) 療法 ESHAP(±R) 療法自家移植に使用する造血幹細胞が採取しやすい ICE(±R) 療法 etc. 自家移植も含めた全体の治療目標は根治である

40 代表的な救援療法のレジメン ESHAP 療法投与法 day1 day2 day3 day4 day5 CDDP 25mg/m 2 24hr iv VP-16 40mg/m 2 1hr iv Ara-C 2g/m 2 2hr iv mpsl 250mg/body 15min iv DHAP 療法投与法 day1 day2 day3 day4 CDDP 100mg/m 2 24hr iv Ara-C 2g/m 2 x 2 3hr iv x 2 DEX 40mg/body 15min iv ICE 療法投与法 day1 day2 day3 IFM (+mesna) 5g/m2 24hr iv CBDCA AUC 5 1hr iv VP mg/m 2 2hr iv

41 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の救援療法 (2) 65 才以上自家造血幹細胞移植による根治術が行えない治療目標は延命自家移植前に用いられるレジメンが慣例的に使用されてきたが毒性が強いため合併症が多く完遂率も低い DHAP(±R) 療法 ESHAP(±R) 療法 ICE(±R) 療法 QOL を維持した毒性の低いレジメンは? ベンダムスチン (±R) 療法 CEOP(±R) 療法 DA-EPOCH(±R) 療法 GDP(±R) 療法 etc. 各レジメンの基となる臨床試験の年齢中央値は 55 才前後自家移植前のレジメンとして最適化特に 70 才以上の患者では evidence なし NCCN2015 ガイドラインでの推奨

42 高齢者の再発難治性 DLBCL に対するゲムシタビンの効果 : 無作為化試験再発または難治性の DLBCL(60-70 才 ) 無作為化 A 群 ESHAP 療法 n=48 エトポシド :100mg/m 2 day1-4 シスプラチン :25mg/m 2 day1-4 ソルメドロール :500mg/m 2 day1-4 シタラビン :2g/m 2 day5 平均年齢 :65.4 ± 3.6 才 B 群 GDP 療法 n=48 ゲムシタビン :1000mg/m 2 day1, 8 シスプラチン :75mg/m 2 day1 デキサメタゾン :40mg/day day1-4 平均年齢 :66.2 ± 2.5 才 *4 週間毎 * 投与は3サイクル著効の場合には1サイクル追加有効な場合には3サイクル追加

43 毒性 ESHAP 群 GDP 群 P グレード白血球減少 (%) 血小板減少 (%) 貧血 (%) 粘膜炎 (%) 感染症 (%) 腎障害 (%) 嘔吐 (%) 下痢 (%) * * NS NS NS NS NS NS

44 有効性完全寛解 (CR)(%) 部分寛解 (CR)(%) 奏効率 (%) 総再発 (%) 総死亡率 (%) 3 年全生存率 (OS)(%) 3 年無再発生存率 (RFS)(%) 3 年無増悪生存率 (PFS)(%) ESHAP 群 GDP 群 P NS 0.01 * 0.01 * * * * * *

45 その他の組織型で用いられるレジメン HP 陽性限局期胃 MALT リンパ腫 HP 除菌マントル細胞リンパ腫リツキサン併用高用量 Ara-C を含むレジメン (R-HyperCVAD/MA) + 自家移植併用大量化学療法クラドリビンボルテゾミブ etc. 節外性 NK/T 細胞リンパ腫鼻型限局期 :2/3DeVIC 療法 + ISRT 進行期 :SMILE 療法 Burkitt リンパ腫 R-HyperCVAD/MA 療法 R-CODOX-M 療法それ以外の組織型では概ね CHOP 療法を用いる

46 リンパ腫で用いられる分子標的薬 ( 国内保険承認 ) 1. 抗 CD20 抗体 Rituximab( リツキサン ): マウス / ヒトキメラ型 < 適応 > CD20 陽性 B 細胞性非ホジキンリンパ腫 Ofatumumab( アーゼラ ): ヒト型 < 適応 > 難治再発性慢性リンパ性白血病 90 Y ibritumomab tiuxetan( ゼヴァリン ): 放射性同位元素標識マウス型 < 適応 > 難治再発性低悪性度 B 細胞リンパ腫マントル細胞リンパ腫 2. 抗 CCR4 抗体 Mogamulizumab( ポテリジオ ): ヒト化 < 適応 > 難治再発性成人 T 細胞性白血病末梢性 T 細胞リンパ腫皮膚 T 細胞リンパ腫 3. 抗 CD30 抗体 Brentuximab vedotin( アドセトリス ): 微小管阻害薬 + 抗 CD30 抗体 < 適応 > 難治再発性ホジキンリンパ腫未分化大細胞リンパ腫 4. HDAC 阻害薬 Vorinostat( ゾリンザ ):< 適応 > 皮膚 T 細胞リンパ腫

リンパ腫グループ：リンパ腫治療開発マップ

リンパ腫グループ：リンパ腫治療開発マップ限局期リンパ腫グループ : 濾胞性リンパ腫治療開発マップ 2019.03. 対象標準治療 JCOG 試験他組織の試験主な未承認薬領域照射 (24-30 Gy) リツキシマブ / リツキシマブ併用化学療法進行期低腫瘍量高腫瘍量リツキシマブ併用化学療法 (CHOP やベンダムスチンなど ) ( 奏効例にリツキシマブ維持療法 ) リツキシマブ JCOG0203-21 vs -14 第 II/III