ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI療法

第 5 回福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会 ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI 療法 福岡大学病院薬剤部岡崎美和

本日の講演内容 オキサリプラチン イリノテカン ベバシズマブ の作用機序 副作用とマネジメント インフュージョンポンプについて まとめ

オキサリプラチンの作用機序 オキサリプラチン ( 商品名 : エルプラット ) 生体内変換体 ( ジクロロ 1, 2- ジアミノシクロヘキサン (DACH) 白金 モノアクオモノクロロ DACH 白金 ジアクオ DACH 白金 ) を形成し 癌細胞内の DNA 鎖と共有結合することで DNA 鎖内及び鎖間の両者に白金 -DNA 架橋を形成する これらの架橋が DNA の複製及び転写を阻害する G G G A

オキサリプラチンの副作用 知覚過敏 アレルギー反応 末梢神経障害

オキサリプラチンによる知覚過敏 [ 特徴 ] 投与直後 2 日以内に生じる一過性の知覚異常 主に手 足 口周囲 喉に症状があらわれ数日間持続する 低温に暴露することにより誘発又は悪化することが多い 投与を繰り返すことで 回復までの期間が延長する [ 症状 ] しびれ チクチクする痛み ( 刺激 ) 手や前腕の痙攣など 咽頭喉頭の絞扼感 (1~2%) よくある患者の訴え 食べ物 唾が飲み込みにくい あごがしめつけられる のどがしめつけられる 舌の感覚がおかしい 手 足 口のまわり のどがしびれる 手 足 口のまわり のどが痛い 呼吸機能自体への影響はない. 症状が現れると患者は非常に驚くので事前に 説明しておくことが大切!

オキサリプラチンによる知覚過敏 [ 対処法 ] 温かい飲み物や毛布を使用して温かく保つ ( 特に冬場 ) 以下のことを患者に伝える オキサリプラチン投与中 ~ 投与後 3 日間位は 低温への暴露を避ける 冷たい飲み物 氷の使用を避ける 冷たい空気( 外気やエアコンの冷気など ) に直接あたらない 冷たい物に触れる場合は 手袋を使用する 手足や口周囲のしびれを感じた場合には すぐに体を温めることで症状が改善する 咽頭喉頭の絞扼感の症状は一過性で数分で治まる オキサリプラチン投与中は 安易に冷やさない! 抗がん剤投与中は さまざまな副作用が発現する可能性があり 対処法として 冷やす あるいは 氷を使用する ことがしばしば勧められているが オキサリプラチンの末梢神経症状 咽頭喉頭感覚異常は 冷やすこと 冷たい物に触れることで誘発又は悪化するため 医療スタッフのためのエルプラット点滴静注 50mg100mg ガイドより

オキサリプラチンによるアレルギー反応 [ 症状 ] 発疹 痒み 気管支痙攣 呼吸困難 血圧低下 [ 発現時期 ] 発現までの投与コース中央値 :8 コース ( 範囲 :1~20 コース ) 発現までの投与量中央値 :591mg/m 2 (426~850mg/m 2 ) ( 国内 2005 年 4 月 6 日 ~2007 年 10 月 219 症例の調査 ) 数コース経過した後に発現することが多い!! 投与開始から発現までの時間は 30 分以内が多い. [ 対処法 ] ただちに投与中止. G1/2: 抗ヒスタミン薬の投与またはステロイド薬の投与 G3/4: G1/2 の処置に加え急速輸液静注により循環血液量を確保し治療抵抗性の血圧低下の場合はエピネフリンの投与も検討. 回復後の再投与は基本的に行わない.

オキサリプラチンによる末梢神経症状 [ 特徴 ] 用量依存性に発現する持続性の手足などの機能障害 [ 発現時期 ] 機能障害を伴う重篤な末梢神経障害発現までの投与コース中央値 :9コース(1~18コース) 末梢神経障害発現までの投与量中央値:703mg/m 2 426mg/m 2 以上 (5~6コース目) で発現が増加する ( 国内 2005 年 4 月 6 日 ~2007 年 10 月 61 症例の調査 ) [ 症状 ] ボタンがかけにくい 歩きにくい 文字が書きにくい 飲み込みにくい がん治療副作用対策マニュアル 医療スタッフのためのエルプラット点滴静注 50mg100mg ガイドより

オキサリプラチンによる末梢神経症状 [ 対処法 ] 投与量の減量あるいは休薬 Stop and Go Strategy 5-FU/l-LVの投与スケジュールは変更しない 症状をコントロールして日常生活への影響を最小限にくいとめる 早期発見が重要!! [ 処方例 ] 牛車腎気丸 プレガバリン オキシコドン塩酸塩 ガバペンチンなど

イリノテカンの作用機序 イリノテカン ( 商品名 : トポテシン R ) 1983 年に抗腫瘍性アルカロイドであるカンプトテシンから合成された抗悪性腫瘍剤 生体内でカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物 (SN-38) に加水分解される プロドラッグ Ⅰ 型 DNA トポイソメラーゼを阻害することによって DNA 合成を阻害する 殺細胞効果 は細胞周期の S 期に特異的であり 制限付時間依存性に効果を示す トポ -Ⅰ DNA 鎖 DNA トポ Ⅰ 複合体 結合 SN-38 ( 活性代謝物 ) DNA 合成の阻害 = 癌細胞増殖抑制 ( 抗腫瘍効果 ) その後の反応停止 安定化 DNA トポ Ⅰ SN-38 複合体

イリノテカンの副作用 主な副作用 骨髄抑制 ( 好中球減少 :73.1%) 下痢 (44.3%) 重篤な副作用 腸管麻痺(0.4%) 腸管穿孔(0.02%) 間質性肺炎(0.9%)

イリノテカン UGT1A1 遺伝子多型と副作用発現率 トポテシンの活性代謝物である SN-38 は主に肝臓の UDP- グルクロン酸転移酵素 (UDP- glucuronosyltransferase:ugt) の 1 分子種である UGT1A1 によりグルクロン酸抱合され 抱合体である SN-38G となり 主に胆汁排泄される. 各種がん患者 55 例に CPT-11 を単独投与し UGT1A1 遺伝子多型と副作用発現との関連性を検討した結果 遺伝子多型 グレード 3 以上の 好中球減少発現率 グレード 3 以上の 下痢発現率 UGT1A1 * 6とUGT1A1 * 28をとも 14.3% にもたない 14.3% UGT1A1 * 6またはUGT1A1 * 28 24.1% をヘテロ接合体としてもつ 6.9% UGT1A1 * 6 または UGT1A1 * 28 をホモ接合体としてもつ もしくは UGT1A1 * 6 と UGT1A1 * 28 をヘテロ接合体としてもつ 80.0% 20.0% (CPT-11 を 100mg/m 2 1 週間間隔あるいは 150mg/m 2 2 週間間隔で投与 ) 遺伝子の型により 重篤な副作用の発現が高くなる!! トポテシン適正使用ガイドより

イリノテカン UGT1A1 遺伝子多型と副作用発現率 トポテシン添付文書より

イリノテカンによる下痢 早発性 ( 投与中 直後 ) の下痢 遅発性 ( 投与 24 時間後以降数日後 ) の下痢

早発性 ( 投与中 直後 ) の下痢 [ 発症機序 ] コリン作動性で一過性 [ 症状 ] 発汗 腸管蠕動運動亢進 [ 治療 ] 副交感神経遮断薬 処方例 : ブチルスコポラミン臭化物の頓服

遅発性 ( 投与 24 時間後以降数日後 ) の下痢 [ 発症機序 ] SN-38 による腸管粘膜障害によるもの SN-38はグルクロン酸抱合を受けて不活化されSN-38Gとなり胆汁を経由し腸管内へ排泄される. 腸内細菌叢のβ-グルクロニダーゼにより脱抱合を受け再び活性のある SN-38と変換され 腸管粘膜を障害する. [ 治療 ] ロペラミド塩酸塩の頻回投与処方例 : ロペラミド塩酸塩 2mg 下痢が止まるまで 2~4 時間ごとに内服 タンニン酸アルブミンは抗がん剤による下痢に使用されることがあるため ロペミンとの相互作用に注意が必要! ロペミン添付文書より

ベバシズマブの作用機序 ベバシズマブ ( 商品名 : アバスチン R ) ヒト血管内皮増殖因子 (VEGF) に対する遺伝子組換え型ヒト化モノクローナル抗体 [ 作用機序 ] VEGF と選択的に結合することにより 血中の VEGF が血管内皮上に発現 している VEGF 受容体 (VEGFR-1 と VEGFR-2) と結合するのを阻害する VEGF 結合後のシグナル伝達経路を遮断することで腫瘍組織の 血管新生を抑制する 腫瘍組織の間質圧を正常化することで 抗悪性腫瘍剤の腫瘍組織への 到達を補助する機序も考えられている

ベバシズマブの副作用 主な副作用 高血圧 ( 約 20~40%) 出血 ( 約 20~50%) 蛋白尿 ( 約 10~40%) 白血球数 好中球数減少 ( 中等度以上の減少 : 約 37%) 重篤な副作用 ショック アナフィラキシー様症状 ( 前投薬の規定なし ) 消化管穿孔 創傷治癒遅延 ( 術後 28 日間 術前 5,6 週間は投与しないことが望ましい ) 血栓塞栓症( 脳梗塞 心筋梗塞 深部静脈血栓症等 ) など

ベバシズマブによる高血圧 [ 発症機序 ] [ 発現時期 ] 明確な傾向はないが ベバシズマブ治療開始後 どの時期にも発現 ( 海外臨床試験 ) 投与開始後 4 週以内と 比較的早い時期 ( 国内特定使用成績調査 ) [ 対策 ] 通常の降圧療法を行う. ACE 阻害薬 ARB が推奨される. 利尿薬は下痢や体重減少のリスクが増大するため推奨されない グレード 3 の高血圧では血圧がコントロール可能になるまで休薬 高血圧性クリーゼ ( グレード 4) を発症した場合 投与中止 分子標的薬トータルマネジメント (RichHill Medical)2010.11.1 より

ベバシズマブによる出血 [ 特徴 ] 出血時間 5 分未満の鼻出血から 原発巣 転移部からの出血が見られる 消化管出血のほか 海外では肺出血 脳出血の報告もある [ 発現時期 ] 投与開始早期の発現割合が比較的高い ( 臨床試験より ) [ 対処法 ] 少なくとも投与開始後 5ヵ月間 投与回数 10 回 および累積投与量 5,000mg 程度において出血のリスク管理を厳重に行う 重度の出血が現れた場合 投与を中止し再投与は行わない アバスチン適正使用ガイド がん治療副作用対策マニュアルより

インフューザーポンプ 特徴 FOLFOX 療法 FOLFIRI 療法では 5-FUの持続注入を行う際に使用 バルーン( 風船 ) が縮む力を利用してチューブに薬を押し出す仕組み 一定の速度 (5mL/hr) で薬が注入される 終了の目安 終了時刻には5 時間程度の誤差が生じることがある 1 終了予定時刻より早くても バルーンが完全にしぼんでいればその時点で終了 2 終了予定時刻より5 時間を過ぎても少量残っている場合はその時点で終了 3 終了予定時間から5 時間を過ぎてもバルーンがほとんどしぼまずに薬が大量に残っている場合は病院に連絡 大腸癌外来化学療法の自己管理 2007( 医薬ジャーナル社 ) より

まとめ オキサリプラチンでは 知覚過敏 アレルギー反応 末梢神経障害が問題となる 知覚過敏は 冷感刺激を避けることで予防できる. アレルギー症状はどのサイクルでも発現する可能性があるため注意が必要である. また 末梢神経障害を早期に発見することが治療継続において重要となる. イリノテカンでは下痢が問題となる. ロペラミド塩酸塩などで対応するが 腸管麻痺や タンニン酸アルブミンとの相互作用などに注意が必要である. ベバシズマブでは高血圧が問題となる. 血圧のモニタリング及び コントロールが非常に重要である.