平成 26 年 5 月 22 日高松赤十字病院モーニングセミナー 血小板減少の診断と治療 ( 特に血小板輸血 ) 血液内科 大西宏明
出血の部位と性状 異常血管 血小板系凝固系線溶系 性状 点状出血小斑状出血圧迫止血が有効 大斑状出血 後出血 部位 浅部出血 ( 皮膚 粘膜 ) 深部出血 ( 皮下 筋肉内 関節内 ) 浅部 深部 点状出血 :petechiae(petechia の複数形 )
血小板減少 高度の粘膜出血 ( 口腔粘膜 ) を認める場合には 消化管出血や頭蓋内出血をきたす危険があり 早急な対応が必要である
ポイント 粘膜出血 ( 口腔粘膜 ) の観察が重要 血小板減少は 骨髄穿刺の適応です 血小板輸血の禁忌はない ただし 赤血球輸血より有害事象出現率が高いので注意が必要
汎血球減少 血小板 赤血球 白血球 3 血球系すべてが減少することを汎血球減少という
血球の分化 多潜能造血幹細胞 骨髄 血管 中心静脈 骨髄系細胞 骨髄芽球骨髄系幹細胞 ( リンパ球系を除く ) 前骨髄球 顆粒球系 好中性多核球好酸性多核球好塩基性多核球 中心動脈 静脈洞 リンパ系細胞 前赤芽球 単芽球 正染性赤芽球 単球 赤血球 巨核芽球 血小板 栄養静脈 巨核球 抗原 栄養動脈 骨髄腔 B リンパ球前駆細胞 成熟 B 細胞 抗体産生細胞 ( 形質細胞 ) リンパ球系幹細胞 骨髄 T リンパ球 NK/T リンパ細胞前駆細胞 ナチュラルキラーリンパ球
骨髄 複製 造血幹細胞 造血のしくみ 末梢血 網赤血球 1 日赤血球 120 日 顆粒球 2~3 日 ( 好中球 ) 単球 2~3 日 血小板 10 日 リンパ球数年 T リンパ球 B リンパ球ナチュラルキラー細胞
TPO( トロンボポエチン ) 主として肝臓で産生されるサイトカイン 産生コントロールの仕組みは不明 骨髄 複製 造血幹細胞 末梢血 網赤血球 1 日赤血球 120 日 顆粒球 2~3 日 ( 好中球 ) 単球 2~3 日 血小板 10 日 リンパ球数年 T リンパ球 B リンパ球ナチュラルキラー細胞
血小板減少の程度 44 万 /μl 11 3 2 1 基準範囲 ( 当院 ) 血小板減少 ( 増減観察 ) あるいは出血傾向があれば 早急な対応 ( 血小板輸血など )
血小板減少の分類 1 血小板産生低下 骨髄巨核球低形成 ( 再生不良性貧血 骨髄がん腫症 薬剤性 ) 無効血小板造血 ( 巨赤芽球性貧血 骨髄異形成症候群 ) 遺伝性血小板減少症 2 血小板破壊亢進 免疫学的機序自己免疫 (ITP HIT その他) 同種免疫非免疫学的機序 (DIC TTP HUS) 3 偽性血小板減少症 出典 : 血液専門医テキスト ( 日本血液学会編 )
症例偽性血小板減少症 女性 主訴 血小板減少のため紹介された 現病歴 アレルギー性鼻炎のため近医に通院 2013 年 2 月ごろには 血小板数が7 万程度であったのが 6 月の採血では 2.5 万に著減していたため 当院に紹介された 明らかな出血傾向は認めていない 検査結果 WBC RBC Hb Ht PLT RET RET IPF 4900 461 x 10 4 14.7 41.5 5.8 x 10 4 1.2 5.5 22.4 (0.5-4.8) /μl /μl g/dl /μl /μl PAIgG HP IgG 12.5 3.0 形態コメント血小板凝集 ng/10 5 U/ml
検査所見 ( クエン酸採血 ) WBC RBC Hb Ht PLT 4600 449 x 10 4 14.4 40.4 17.2 x 10 4 /μl /μl g/dl /μl EDTA 採血による末梢血像 採血後 時間経過と共に血小板の測定値が低下します (EDTA 依存性偽性血小板減少症 ) 血小板数 : 採血直後生血 17.2 万 EDTA 加血 5 分後 7.8 万 15 分後 5.2 万
血小板減少の分類 1 血小板産生低下 骨髄巨核球低形成 ( 再生不良性貧血 骨髄がん腫症 薬剤性 ) 無効血小板造血 ( 巨赤芽球性貧血 骨髄異形成症候群 ) 遺伝性血小板減少症 2 血小板破壊亢進 免疫学的機序自己免疫 (ITP HIT その他) 同種免疫非免疫学的機序 (DIC TTP HUS) 3 偽性血小板減少症 出典 : 血液専門医テキスト ( 日本血液学会編 )
症例骨髄がん腫症 急性リンパ性白血病 男性 主訴 食欲不振 現病歴 2013 年 3 月中旬より 発熱 鼻出血 倦怠感を自覚 当院内科を受診した 緊急検査にて 急性白血病が疑われたため 血液内科に紹介され入院 ( 主治医 : 福本医師 ) 既往歴 特記事項なし 内服歴 特記事項なし 入院時現症 意識清明 血圧 120/64 表在リンパ節触知せず 心音 : 純 呼吸音 : 清 腹部は平坦で脾腫なし
男性新患外来での検査所見
入院時骨髄穿刺 ( 腸骨 ) 有核細胞数巨核球数骨髄芽球前骨髄球骨髄球後骨髄球環状核球分節核球 63.5 万 94 0 0 3.2 0.2 0 0.2 /μl /μl 幼若好酸球成熟好酸球好塩基球単球リンパ球形質細胞マクロファージ赤芽球芽球 0 0 0 0 0 0 0 1.0 95.4 骨髄は過形成芽球は 核網が繊細で 大小不同 核小体を有していて 一部は核 細胞質に空胞を有する CD10 19 20 陽性 TdT 陽性 染色体 :add(1)(q32),add(9)(p22)
臨床経過 2013.3 4 5 6 7 8 9 10 WBC 地固め 2 寛解導入地固め 1 移植前治療地固め 3 地固め 4 非血縁者間同種骨髄移植ドナー情報非血縁 ( 骨髄バンク ) 血液型 : 主 / 副不一致 ( 患者 A+: ドナー B+) HLA:6/6 一致生着 :day15
退院後 移植外来受診時の検査所見 6.0 0.83 19 16 187 142 2.9 104 mg/dl mg/dl IU/L liu/l IU/L meq/l meq/l meq/l BUN CRE AST ALT LDH Na K Cl WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT RET RET IPF 5700 86.5 8.0 3.5 1.5 0.5 239 x 10 4 8.4 24.1 9.3 x 10 4 0.9 2.2 4.5 (0.5-4.8) /μl /μl g/dl /μl /μl
1 血小板産生低下 血小板減少の分類 骨髄巨核球低形成 ( 再生不良性貧血 骨髄がん腫症 薬剤性 ) 無効血小板造血 ( 巨赤芽球性貧血 骨髄異形成症候群 ) 遺伝性血小板減少症 2 血小板破壊亢進 免疫学的機序 自己免疫 (ITP HIT その他 ) 同種免疫 非免疫学的機序 (DIC TTP HUS) 3 偽性血小板減少症 骨髄 : 低形成 骨髄 : 過形成腫瘍 ( 白血病 ) 細胞 骨髄 : 過形成腫瘍細胞は 無い 原疾患を治すしかない 出典 : 血液専門医テキスト ( 日本血液学会編 )
血小板減少の分類 1 血小板産生低下 骨髄巨核球低形成 ( 再生不良性貧血 骨髄がん腫症 薬剤性 ) 無効血小板造血 ( 巨赤芽球性貧血 骨髄異形成症候群 ) 遺伝性血小板減少症 2 血小板破壊亢進 免疫学的機序自己免疫 (ITP HIT その他) 同種免疫非免疫学的機序 (DIC TTP HUS) 3 偽性血小板減少症 出典 : 血液専門医テキスト ( 日本血液学会編 )
特発性血小板減少性紫斑病 他の基礎疾患や薬剤などの原因が明らかではないにもかかわらず 血小板の破壊が亢進し血小板減少をきたす後天性の疾患 欧米では 免疫性 あるいは 自己免疫性という表現が用いられることが多い 急性 ITP 慢性 ITP 好発年齢 2~5 歳 20~40 60~80 性差 ( 男 : 女 ) 1:1 1:3 1:1 好発時期 冬 ~ 春 特になし 発症様式 急性発症 発症時期不明 発症時期が明確 先行事象 ウイルス感染症 なし 予防接種 出血症状 強い 症状を欠く場合もある 経過 6ヶ月以内に寛解慢性に経過し6ヶ月以上
診断 いまだに他の疾患の除外診断が主体であり 案である! 慢性 ITP の診断基準 ( 案 ) 1 血小板減少 <10 万 2 末梢血塗抹標本は正常 3 以下のうち 3 項目以上貧血なし白血球減少なし抗 GpⅡbⅢa 抗体産生 B 細胞血小板関連抗 GpⅡbⅢa 抗体網血小板比率の増加トロンボポエチンは軽度上昇 4 免疫性血小板減少を除外できる (SLE リンパ増殖性疾患 HIV 感染症など )
PAIgG: 血小板関連抗体 Platelet-associated IgG 抗血小板抗体 とは違う ITPの90 以上で陽性 ( 感受性が高い ) 血小板減少時にも非特異的に高値 陰性的中率が高い ( 陰性ならITPでない ) ITPの診断的意義は少ない
IPF: 幼若血小板 ( 網血小板に相当 ) 網赤血球に相当するできたばかりの血小板 血小板産生の指標 血小板産生回復期 特発性血小板減少性紫斑病で増加する 網赤血球をオーダーすると測定される 慢性 ITP の診断基準 ( 案 ) 1 血小板減少 <10 万 2 末梢血塗抹標本は正常 3 以下のうち 3 項目貧血なし白血球減少なし網血小板比率の増加トロンボポエチンは軽度上昇 4 免疫性血小板減少を除外できる
ITP 治療ガイドライン案 HP 陽性 H. pylori の除菌 血小板数 3 万 /μl 以上 かつ重篤な出血傾向のない場合 : 無治療経過観察 ITP の確定診断 血小板数 2 万 /μl 以下あるいは重篤な出血傾向 無効 緊急に治療が必要な場合 IVIG 血小板輸血 ステロイドパルス ステロイド摘脾 無効 2nd line 治療 難治性 ITP に対する治療 TPO 受容体作動薬ロミプレートレボレード抗 CD20 抗体リツキサン
症例 男性 主訴 血便 現病歴 2013 年 10 月 排便時の便が黒褐色であるため 血便と考えて当院消化器内科を受診した 大腸内視鏡が予定されたが 高度の下痢に伴い脱水症となり緊急入院となった 血小板数も著明に低下しており 血液内科に転科となった 既往歴 特記事項なし 内服歴 なし 入院時現症 意識清明 貧血 皮膚には明らかな出血傾向なし
入院時検査所見 6.1 3.1 13.4 0.96 0.3 16 11 221 179 141 3.4 106 76.6 70.5 g/d g/dl mg/dl mg/dl mg/dl IU/L liu/l IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l ng/10 5 U/ml TP ALB BUN CRE T-Bil AST ALT ALP LDH Na K Cl PAIgG HP IgG WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT RET RET IPF 6000 75.5 21.0 1.5 2.0 0.0 264 x 10 4 8.1 24.3 0.3 x 10 4 2.2 5.8 11.1 (0.5-4.8) /μl /μl g/dl /μl /μl
入院時骨髄穿刺 0.4 1.0 0.2 2.8 17.8 0.6 0.2 0.4 20.2 0.6 幼若好酸球成熟好酸球好塩基球単球リンパ球形質細胞マクロファージ塩基性赤芽球多染性赤芽球正染性赤芽球有核細胞数巨核球数骨髄芽球前骨髄球骨髄球後骨髄球環状核球分節核球 15000 16 1.4 0.6 8.8 5.4 7.4 31.8 /μl /μl 骨髄は正形成小型巨核球および単核巨核球を認めた
臨床経過 ガイドラインの全ての治療手段を駆使した一例 G グロブリン Plt 100 HP 除菌 PSL Eltrombopag ( レボレード ) 血小板輸血 10 下血 1 0.1 プレショック 10/18 20 22 24 26 28 30 11/2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 12/2 4 6 入院 摘脾?
トロンボポエチン受容体作動薬 巨核球に対する造血因子である TPO( トロンボポエチン ) のレセプターを刺激する低分子化合物 (TPO-RA) romiplostim( 注射製剤 ) eltrombopag( 経口薬 ) 有効率 80 長期的な安全性は未確立 ( 骨髄異常誘導の可能性 ) 妊婦への安全性は確立されていない TPO-RA 投与後に中止できる可能性がある (6 程度 ) 自己免疫疾患なのになぜ効くの? ITP では TPO が増えていない 例えば 鉄欠乏性貧血では 単に鉄分が不足しているから造血能が低下するのではなく ヘムとグロビンの均衡を維持するための転写因子 Bach1 の活性化が生じることが報告されている (EHA2013:Best 6 abstracts)itp でも 自己免疫に続発して細胞内シグナルレベルでの異常が生じている可能性がある
Heparin 起因性血小板減少症 すべての医療者が いつか起こる副作用 として銘記すべき 診断基準は確立していないが 1 血小板数が heparin 投与中または投与後に前値の 50 以下 または 10 万以下に低下 2 他に血小板数の低下をきたす原因がない 3 血清学的に HIT 抗体が検出される こと
血小板輸血 高度の粘膜出血 ( 口腔粘膜 ) を認める場合には 消化管出血や頭蓋内出血をきたす危険があり 早急な対応が必要である 血小板輸血
輸血における有害事象 血球が原因 ( 血球上の抗原を含む ) 血液型不一致輸血による溶血 TACO 血漿が原因 ( タンパク 抗体 ) ショック アナフィラキシー TRALI 混入病原体が原因 ( ウイルス 細菌 ) 輸血後肝炎 HIV 感染症など
輸血関連急性肺障害 (TRALI ) 症例 再生不良性貧血男性 主訴 消化管出血 現病歴 2012 年 7 月に血小板減少のため当科に紹介された 骨髄は低形成であり 再生不良性貧血と診断された 輸血などの支持療法を行っていた 2013 年 4 月 中央処置室にて血小板輸血中に急に呼吸困難を訴えた SPO2<80 となり 輸血関連急性肺障害 (TRALI ) と診断 酸素 ヒドロコルチゾン投与してHCUに入室 陽圧換気を行い 数時間後に回復した
TRALI( 輸血関連急性肺障害 ) 血液センター HP より
臨床経過 (1) 入院後 XX 日目に 左肩の痛みを訴えた 胸部 CT では縦隔血腫を認めた 胸部 CT
検査所見 WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT 800 12.0 85.0 3.0 0.0 0.0 200 x 10 4 6.0 16.7 0.1 x 10 4 /μl /μl g/dl /μl TP ALB BUN CRE T-Bil AST ALT LDH 6.3 3.7 19.3 0.72 0.9 29 33 212 g/d g/dl mg/dl mg/dl mg/dl IU/L IU/L IU/L
怖いのは血小板ではなく 血漿 血小板表面には血液型に関する糖タンパクは発現していない 血小板製剤は 血漿に浮遊して供給される 血漿は 各種抗体 ( 抗 A 抗体 抗 B 抗体 抗 HLA 抗体など ) や抗原となりうるタンパクを含む 当院では ペーパークロスマッチではなく 輸血前にクロスマッチを行っている
症例検討会 洗浄血小板を 輸血しましょう
洗浄血小板製剤
臨床経過 (2) 洗浄血小板輸血を行った 有害事象は生じなかった 縦隔血腫も改善傾向となり 赤血球輸血の頻度も減少した
血小板輸血による細菌感染症 (G 群レンサ球菌血症 ) を来たした骨髄異形成症候群 症例男性現病歴 : 骨髄異形成症候群 (RA) による汎血球減少のため輸血依存となっていた 出血傾向のため 外来にて血小板輸血を受け 帰宅途中に呼吸困難 胸部圧迫感 悪寒を自覚したため救急外来を受診 受診時の体温は 37.5 であり CRP も陰性であったが 以前経験した菌血症の症状と一致していたため 重症感染症の初期と判断されて 入院となった
救急外来受診時検査所見 WBC 1400/mm 3 My 1.0 Mm 0.5 St 13.5 Seg 64.5 Ly 14.5 Mon 6.0 RBC 261 万 Hb 8.1g/dl Plt 3.3 万 TP ALB T-Bil AST ALT LDH CRP 6.3g/dl 3.6g/dl 0.8mg/dl 31 IU/l 37 IU/l 256IU/l 0.32mg/dl
入院後経過経過 : 患者は過去にも菌血症を経験しており 自覚症状が同様であったことより菌血症が疑われ 血液培養とカルバペネム系広域抗菌薬 (MEPM) が投与された 夜間には 悪寒 戦慄を伴う 40 の発熱を認め 経験したことがない高度の倦怠感を自覚 翌日 血液培養が陽性となり グラム染色にてレンサ球菌が推定された 発熱が持続していたことより 菌の同定と感受性検査の結果を待たずにペニシリン G に変更 これにより速やかに解熱した
入院後経過 体温 40 39 38 37 第 1 病日 血小板輸血 36 自覚症状 : 倦怠感 第 2 病日 MEPM0.5gx3 第 3 病日第 4 病日第 10 病日 PCG400 万 Ux4 第 15 病日退院 LVFX CRP(mg/dl) 0.39 5.29 6.60 血液培養 (2 セット ) レンサ球菌
細菌検査材料 : 静脈血 (2 セット ) 塗抹結果 : レンサ球菌培養同定 :Streptococcus. Spp 1+ 感受性結果 ABPC <0.25 S PCG <0.125 S ABPC/SBT <8 CEZ <8 R CTM <8 IPM/CS <4 R ABK =16 CLDM <0.25 S MINO =8 VCM <1 S FOM <32 LVFX <1 S
血液センターでの検査結果 血液培養 (2 箇所 ) Streptococcus dysgalactiae ssp. equisimilis 血小板製剤 ( 残余血 ) 同上 血小板製剤 ( パイロットチューブ ) 残なし同一採血番号の血漿無菌 : 遺伝子型別検査差異は認められなかった
輸血用血小板製剤に細菌が混入してしまうと 常温で保存されるため増殖のリスクが高くなる このような菌血症では 1 大量の細菌が輸血されることにより急激に発症するため通常の血液疾患でよく経験する菌血症とは臨床経過が異なること 2 血液内科ではあまり経験しない細菌が原因であることが多く 有効な抗菌薬が異なる ため 迅速かつ適切な対応が必要である
最後に 粘膜出血 ( 口腔粘膜 ) の観察が重要 血小板減少は 骨髄穿刺の適応です 血小板輸血の禁忌はない ただし 赤血球輸血より有害事象出現率が高いので注意が必要