急性骨髄性白血病の治療 :AML201(110920) このような疾患については直接治療に当たることは無いが プライマリ ケア医にとって全く関係 のない領域は無いと思う 日本人における急性白血病の治療に関する RCT を読んでみた 基本的知識が無いので 論文を読む前に 基本的事項をお勉強 急性骨髄性白血病 (AML) は 診断時に患者体内に 10 12 個程度 ( 重量で約 1kg) の白血病細胞があると考えられ 正常造血が著しく抑制されている 2) 急性白血病の治療は寛解導入療法と寛解後療法より成り立っている 1) 寛解導入療法の目標は完全寛解 (complete remission: CR) である ( 治療開始時に患者体内に存在する白血病細胞は 10 12 個程度と推測されている これを化学療法により 10 9 個以下に減少させると 骨髄検査では芽球が 5% 以下まで減少すると共に 正常造血が回復し臨床症状も消失する =CR)1) しかし この状態 ( 完全寛解 ) では 10 9 個程度の白血病細胞が残存しており 治療を中止すれば芽球が次第に増加し再発を招くため さらに根絶を目指して寛解後療法が行われる 2) 寛解後療法は 強力な化学療法を 3~4 回繰り返す地固め療法と造血幹細胞移植療法があり 患者の年齢や全身状態 適切なドナーの存在などを総合的に判断して治療法が決定される 2) 寛解後療法により白血病細胞を 10 6 個以下に減少させると 分子生物学的な手法を用いても微小残存病変 (MRD) を検出できなくなる ( 分子生物学的完全寛解 ) (CR の状態では白血病細胞は体内に多く残存しており このままでは治癒は望めないのでさらに寛解後療法を追加する必要がある 分子生物学的完全寛解の状態では 広義の免疫監視機構による白血病細胞の排除ないし抑制が行われ 治癒へ向かうものと考えられる )1) 寛解導入療法は anthracycline 系薬剤とシタラビン (Ara-C) の併用療法が標準である ( 1) イダルビシン (IDR) とダウノルビシン (DNR) の効果を比較した meta-analysis では IDR が CR 率 (62% vs 53%) で有意に優れ 無病生存 (DFS) 率 (14.5% vs 10.5%) でも優れている傾向が示されている 1) ( 1) アントラサイクリン系抗生物質の例ダウノルビシン (DNR) イダルビシン (IDR) ドキソルビシン (DXR) アクラルビシン (ACR) 日本成人白血病治療共同研究グループ (Japan Adult Leukemia Study Group: JALSG) の報
告では DNR も IDR もさらに高い CR 率 (75~80% vs 79~82%) と DFS 率 (25~44% vs 26~30%) が報告されており meta-analysis の報告と異なって両者間に差を認めていない これは 欧米での DNR の総投与量が 135~150mg/m 2 であるのに対し JALSG での DNR の投与量の中央値が 240mg/m 2 と多いことが一因であろうと思われる JALSG が行った AML201 研究では 投与量を増やした DNR(250mg/m2) は通常量の IDR に劣らないことが示されている 1) 寛解後療法 : 寛解後療法は 交差耐性の少ない anthracycline 系薬剤を組み合わせて用いる通常の化学療法 Ara-C 大量療法 (HD-AC) および造血幹細胞移植療法が行われている 従来行われていた維持療法は行われなくなった 1) JALSG が行った AML201 研究の中間解析では HD-AC は CBF 白血病 (t(8;21) や inv(16) の染色体異常を持つ白血病 (Core Binding Factor(CBF) 白血病 )) と予後不良染色体群でやや多剤併用化学療法を上回る可能性が示されている しかし HD-AC では明らかに感染症などの合併症も重篤である 今後の追跡調査の結果を待って判断すべきである 1) 寛解導入療法は 予後群に関係なく anthracycline と Ara-C の併用療法が標準である 寛解後療法は予後良好群では HD-AC を中心とした化学療法が主体である 予後中間および不良群では HLA 一致血縁ドナーがいる場合は速やかに allo-bmt: 同種骨髄移植 (allogeneic bone marrow transplantation) を行う 血縁ドナーのいない場合は HLA 一致非血縁ドナーを検索しながら 化学療法を施行する 本邦では非血縁者間移植の成績は良好であるが 移植関連死亡や GVHD などの合併症も無視できないので 慎重に適応を決定する必要がある 1) まず 寛解導入療法の効果を検討した論文から PECO P:newly diagnosed adult patients younger than 65 years of age with acute myeloid leukemia. E:high-dose daunorubicin(daunorubicin (50 mg/m(2) daily for 5 days)) C:standard-dose idarubicin in remission-induction therapy(idarubicin (12 mg/m(2) daily for 3 days) in combination with 100 mg/m(2) of cytarabine by continuous infusion daily for 7 days) O:The primary end point of the first randomization was CR rate. Noninferiority for the primary end point was assessed by determining whether the lower bound of the 95% confidence interval (CI) of the difference between the CR rates for the daunorubicin and idarubicin groups was less than -10%. 新規に診断された 65 歳以下の急性骨髄性白血病患者に対して シタラビンの持続投与 (100
mg/m 2 daily for 7 days) に加えて高用量のダウノルビシン (50 mg/m 2 daily for 5 days) を投与する と 標準的なイダルビシン (12 mg/m 2 daily for 3 days) を投与した場合と比較して 少なくとも劣る ことが無いことを検討した非劣性試験 妥当か 抄録中に randomized とあり 本文の Statistical analysis に All analyses were performed according to the intention-to-treat principle. とある 結果 欧米の試験結果と異なり 日本人を対象としたこの試験ではダウノルビシンを用いた群とイダル ビシンを用いた群で差が無いという結果であった Complete remission was achieved in 407 (77.5%) of 525 patients in the daunorubicin group and 416 (78.2%) of 532 in the idarubicin group (P =.79). Patients achieving complete remission received intensive postremission therapy that consisted of either 3 courses of high-dose cytarabine or 4 courses of standard-dose therapy. Overall survival rates at 5 years were 48% for the daunorubicin group and 48% for the idarubicin group (P =.54), and relapse-free survival rates at 5 years were 41% and 41% (P =.97), respectively. Thus, high-dose daunorubicin and standard-dose idarubicin were equally effective for the treatment of adult acute myeloid leukemia, achieving a high rate of complete remission and good long-term efficacy. ( 参考文献 3 より引用 ) 次に 地固め療法の効果を検討した論文を読んでいく PECO
P:adult acute myeloid leukemia in patients younger than 65 years in the first complete remission. E:3 courses of high-dose cytarabine (HiDAC, 2 g/m(2) twice daily for 5 days) alone C:4 courses of conventional standard-dose multiagent chemotherapy (CT) established in the previous JALSG AML97 study. O:For the second randomization (ie, this study), the primary endpoint was DFS A sample size of 280 patients per group was estimated to have a power of 80% at a 5% level of significance to demonstrate 10% superiority in 5-year DFS for the HiDAC arm (40% vs 30%). 寛解導入療法後に完全寛解に至った 65 歳以下の急性骨髄性白血病患者に対して 3 コースの高容量のシタラビンにて地固め療法を行うと 4 コースの標準的な多剤化学療法による地固め療法を行う場合と比較して 5 年後の無病生存率が改善するかどうかを検討した研究であることがわかる 妥当か 抄録中に randomized とあり 本文中の記載をみると ランダム化された 781 人全員が解析され ているので ITT 解析されていると判断できる 結果 結果は 高容量シタラビン群と標準多剤化学療法で無病生存率に差は無かった ( サブグルー プ解析なども行われているが ここでは言及しない ) Five-year disease-free survival was 43% for the HiDAC group and 39% for the multiagent CT group (P =.724), and 5-year overall survival was 58% and 56%, respectively (P =.954). Among the favorable cytogenetic risk group (n = 218), 5-year disease-free survival was 57% for HiDAC and 39% for multiagent CT (P =.050), and 5-year overall survival was 75% and 66%, respectively (P =.174). In the HiDAC group, the nadir of leukocyte counts was lower, and the duration of leukocyte less than 1.0 10(9)/L longer, and the frequency of documented infections higher. The present study demonstrated that the multiagent CT regimen is as effective as our HiDAC regimen for consolidation. Our HiDAC regimen resulted in a beneficial effect on disease-free survival only in the favorable cytogenetic leukemia group.
( 参考文献 4 より引用 ) 血液の分野では 日本でも世界に通用する質の高い研究が多く発表されているようだ 今回 の論文は日常診療からはやや遠い治療についての論文だが 重大な疾患で日本人においては 良好というデータが蓄積されることは頼もしい 参考文献 1. 大竹茂樹. 性骨髄性白血病の治療. 金沢大学血液内科 呼吸器内科研修医 医学部学生用 NET セミナー 2008 年 9 月 5 日 http://www.3nai.jp/net/002/index.html 2. 直江知樹. 急性骨髄性白血病.Trends in Hematological Malignancies 2(3): 116-119, 2010. 3. Ohtake S, Miyawaki S, Fujita H, Kiyoi H, Shinagawa K, Usui N, Okumura H, Miyamura K, Nakaseko C, Miyazaki Y, Fujieda A, Nagai T, Yamane T, Taniwaki M, Takahashi M, Yagasaki F, Kimura Y, Asou N, Sakamaki H, Handa H, Honda S, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R. Randomized study of induction therapy comparing standard-dose idarubicin with high-dose daunorubicin in adult patients with previously untreated acute myeloid leukemia: the JALSG AML201 Study. Blood. 2011 Feb 24;117(8):2358-65. 4. Miyawaki S, Ohtake S, Fujisawa S, Kiyoi H, Shinagawa K, Usui N, Sakura T, Miyamura K, Nakaseko C, Miyazaki Y, Fujieda A, Nagai T, Yamane T, Taniwaki M, Takahashi M, Yagasaki F, Kimura Y, Asou N, Sakamaki H, Handa H, Honda S, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R. A randomized comparison of 4 courses of standard-dose multiagent chemotherapy versus 3 courses of high-dose cytarabine alone in postremission therapy for acute myeloid leukemia in adults: the JALSG AML201 Study. Blood. 2011 Feb 24;117(8):2366-72.