医薬品副作用データベース (JADER) を用いた市販後の副作用発現状況の検討 加藤祐太 1)2) 岸達生 3) 高松昭司 2) 白石正 4) 1) 山形大学医学部医薬品医療機器評価学講座 2) 医薬品医療機器総合機構安全第二部 3) 医薬品医療機器総合機構信頼性保証部 4) 山形大学医学部附属病院薬剤部
日本医薬品安全性学会 COI 開示 筆頭発表者 : 加藤祐太 演題発表に関連し 開示すべき COI 関連の企業などはありません
背景 近年 病棟薬剤業務実施加算が設けられ 薬剤師における病棟での服薬管理の徹底が益々求められている 患者が使用している薬剤について 添付文書に記載している副作用の 重篤性 と 頻度 を確認しながら状態をモニタリングする 重篤性 1 稀にしか起こらないが 起きた場合死に至るような重篤な副作用 重大な副作用 高 2 比較的多く見られるが 1 に比較して重篤性が低い副作用 その他の副作用 低 高 頻度 低
目的 新規薬剤の副作用に関して 添付文書に記載のある臨床試験での発現副作用や発生頻度だけでは市販後での幅広い年齢層や併用薬 合併症等の条件を踏まえた情報として不足している 市販後に追記した副作用は 投与した患者の母数が不明のため頻度情報がない ( 頻度不明 と記載される ) 新規薬剤における市販後の副作用発現状況を解析することで 臨床での副作用モニタリングのツールとすべく検討した (+ 現行の添付文書と比較 )
対象薬剤 ナトリウム グルコース共役輸送担体 2(SGLT2) 阻害薬 成分名商品名販売開始年月 1 イプラグリフロジン L- プロリン 2 ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物 スーグラ錠 25mg 同錠 5mg フォシーガ錠 5mg 同錠 1mg 平成 26 年 4 月 平成 26 年 5 月 3 トホグリフロジン水和物アプルウェイ錠 2mg 平成 26 年 5 月 効能 効果 :2 型糖尿病 4 トホグリフロジン水和物デベルザ錠 2mg 平成 26 年 5 月 5 ルセオグリフロジン水和物ルセフィ錠 2.5mg 同錠 5mg 平成 26 年 5 月 6 カナグリフロジン水和物カナグル錠 1mg 平成 26 年 9 月 7 エンパグリフロジン ジャディアンス錠 1mg 同錠 25mg 平成 27 年 2 月
方法 医薬品副作用データベース (JADER) を用いて ナトリウム グルコース共役輸送担体 2(SGLT2) 阻害薬を被擬薬とした全副作用報告を検索し 各薬剤における副作用報告件数を調査した 調査期間 214 年 4 月 ~215 年 12 月 (216 年 4 月 15 日時点 )
結果 ( 副作用発現症例数 ) ( 例 ) 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 457 42 92 44 55 27 35 5 17 31 25 1 9 214 年 215 年 N=1245 アプルウェイカナグルジャディアンススーグラデベルザフォシーガルセフィ
16 144 137 結果 ( 報告副作用 TOP1) N=1642 14 12 1 8 6 53 52 47 43 39 3 27 25 4 2
16 14 144 137 結果 ( 報告副作用 TOP1) 脱水 / 血栓 塞栓症関連は全副作用報告の約 25%! N=1642 12 1 8 6 53 52 47 43 39 3 27 25 4 2
35 3 25 2 15 1 5 結果 ( 器官別大分類別集積状況 ) N=1642
現行記載状況 1 216 年 6 月時点 〇 : 副作用の項に関連記載あり アプルウェイカナグルジャディアンススーグラデベルザフォシーガルセフィ 脳梗塞 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり : 頻度不明 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり :.1% 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり :.1% 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり : 頻度不明 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり : 頻度不明 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり : 頻度不明 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり :.1% 脱水〇頻度不明〇.1% 〇.1% 〇頻度不明〇頻度不明〇頻度不明〇.1% 全身性皮疹 発疹の記載あり :1% 未満 湿疹 発疹の記載あり :.1 ~1% 未満 発疹の記載あり :.1~5% 未満 湿疹 発疹の記載あり : 1% 未満 発疹の記載あり :1% 未満 発疹の記載あり :1~5% 未満 湿疹 発疹の記載あり :1% 未満 薬疹〇 1% 未満〇.1~1% 未満〇.1~5% 未満〇 1% 未満〇 1% 未満〇 1~5% 未満〇 1% 未満 低血糖 〇 臨床成績の 項に頻度情 報あり 〇臨床成績の項に頻度情報あり 〇 臨床成績の項に頻度情報あり 〇 臨床成績の項に頻度情報あり 〇 臨床成績の項に頻度情報あり 〇 臨床成績の項に頻度情報あり 〇 臨床成績の項に頻度情報あり
現行記載状況 2 216 年 6 月時点 アプルウェイカナグルジャディアンススーグラデベルザフォシーガルセフィ 腎盂腎炎〇頻度不明〇.1% 〇頻度不明〇.1% 〇頻度不明〇頻度不明〇.1% 急性心筋梗塞 糖尿病性ケトアシドーシス 腎機能障害 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり : 頻度不明 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり :.1% 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり :.1% 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり : 頻度不明 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり : 頻度不明 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり : 頻度不明 脱水の項に血栓 塞栓症の記載あり :.1% 〇頻度不明〇頻度不明〇頻度不明〇頻度不明〇頻度不明〇頻度不明〇頻度不明 重要な基本的注意の項に血清クレアチニン上昇eGFR 低下の記載あり : 頻度不明 尿路感染 〇 1~5% 未満 ( 重要な基本的注意の項に記載あり ) 重要な基本的注意の項に血清クレアチニン上昇eGFR 低下の記載あり : 頻度不明 〇.1~1% 未満 ( 重要な基本的注意の項に記載あり ) 〇 〇 : 副作用の項に関連記載あり : 副作用の項以外に関連記載あり 重要な基本的注意の項に血清クレアチニン上昇 egfr 低下の記載あり : 頻度不明.1~5% 未満 ( 重要な基本的注意の項に記載あり ) 重要な基本的注意の項に血清クレアチニン上昇 egfr 低下の記載あり : 頻度不明 重要な基本的注意の項に記載あり : 頻度不明 〇 重要な基本的注意の項に血清クレアチニン上昇eGFR 低下の記載あり : 頻度不明 1~5% 未満 ( 重要な基本的注意の項に記載あり ) 〇 1% 未満 ( 重要な基本的注意の項に血清クレアチニン上昇eGFR 低下の記載あり ) 〇 1~5% 未満 ( 重要な基本的注意の項に記載あり ) 重要な基本的注意の項に血清クレアチニン上昇 egfr 低下の記載あり : 頻度不明 〇 1% 未満 ( 重要な基本的注意の項に記載あり )
1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 結果 ( 転帰死亡の主な副作用 ) 脱水 / 血栓 塞栓症関連は転帰死亡報告の約 3%! N=75
死亡 死亡 12 報告副作用別 結果 ( 副作用件数と死亡件数の相関 ) 報告 2 件以上又は死亡 3 件以上の副作用 器官別大分類別 3 全報告副作用 1 死亡 25 心臓障害 8 2 6 4 2 突然死急性心筋梗塞心筋梗塞急性心不全 脱水 15 1 5 一般 全身障害および投与部位の状態 皮膚および皮下組織障害 神経系障害 全身性皮疹 脳梗塞 代謝および栄養障害 5 1 15 2 副作用報告数 1 2 3 4 副作用報告数
死亡 死亡 12 報告副作用別 結果 ( 副作用件数と死亡件数の相関 ) 報告 2 件以上又は死亡 3 件以上の副作用 器官別大分類別 3 全報告副作用 1 死亡 25 心臓障害 8 2 6 4 2 突然死急性心筋梗塞心筋梗塞急性心不全 脱水 15 1 5 一般 全身障害および投与部位の状態 皮膚および皮下組織障害 神経系障害 全身性皮疹 脳梗塞 代謝および栄養障害 5 1 15 2 副作用報告数 1 2 3 4 副作用報告数
考察 重篤性 及び 発現状況 を考慮した場合 SGLT2 阻害薬を使用する際は 脱水 ( 血栓症 ) の発現に特に注意しながらモニタリングし 適度な水分補給をするように服薬指導を行う必要性が非常に高い 同じ薬効群でも注意喚起の記載場所や頻度情報が異なるものがあることや副作用情報 ( 使用経験 ) が多いもの 少ないものがあることから 薬効群で纏めて解析することで SGLT2 阻害薬全体のリスク情報を得ることができた JADER のデータは毎月更新されることから 比較的最近までの副作用発現状況を把握し 服薬管理に活かすことができる 全ての薬剤について同様の方法で重篤性及び発現状況を考慮した解析が可能
死亡 死亡 シメプレビルナトリウム ( ソブリアード ) 6 5 報告副作用別 報告 1 件以上又は死亡 2 件以上の副作用 多臓器機能不全症候群 12 1 器官別大分類別 感染症および寄生虫症 全報告副作用 4 DIC 8 肝胆道系障害 3 敗血症 6 一般 全身障害および投与部位の状態 2 1 肝不全 腎不全等 血中ビリルビン増加 貧血 白血球数減少 血小板数減少 4 2 血液およびリンパ系障害 臨床検査 1 2 3 4 副作用報告数 2 4 6 8 1 12 副作用報告数
死亡 死亡 シメプレビルナトリウム ( ソブリアード ) 6 5 報告副作用別 報告 1 件以上又は死亡 2 件以上の副作用 多臓器機能不全症候群 頻度不明が多数! 12 1 器官別大分類別 感染症および寄生虫症 全報告副作用 4 DIC 8 肝胆道系障害 3 2 1 敗血症 肝不全 腎不全等 血中ビリルビン増加 貧血.2% 白血球数減少 血小板数減少 6 4 2 一般 全身障害および投与部位の状態 血液およびリンパ系障害 臨床検査 1% 以上 1 2 3 4 副作用報告数 2 4 6 8 1 12 副作用報告数
まとめ 新規薬剤における市販後の副作用報告を解析 市販後の調査 ( 使用成績調査等 ) 結果を待たずとも幅広い条件を踏まえた副作用情報を得ることができ 臨床試験での副作用情報を補足することが可能 重篤性 発現状況 ( 報告状況 ) を考慮した副作用モニタリングのツールとして有用