厚生労働科学研究費補助金 ( 医療技術実用化総合研究事業 ) 高悪性度骨軟部腫瘍に対するカフェイン併用化学療法の臨床使用確認試験 研究代表者 : 土屋弘行金沢大学大学院医学系研究科 医薬保健学域医学類がん医科学専攻機能再建学講座 ( 整形外科 )
高悪性度骨軟部腫瘍に対して有効とされる薬剤は限られており ( アドリアマイシン イホマイド シスプラチン メソトレキセート ) 現在はこれらの薬剤を組み合わせた治療が試みられているが 5 年生存率は骨腫瘍で約 70%(Cancer 2006;106:1154-61) 軟部腫瘍で約 60% (Ann Surg 2004;240:686-95) と概ね頭打ちであり 新たな治療が必要である
カフェインについてカフェインの抗腫瘍効果については 1981 年 Bayfield らにより初めて DNA 修復阻害作用を呈すると報告されている (Br J Cancer 1981;43:669-83) 本研究申請者の土屋は 1986 年より研究に取り組み カフェインが DNA 合成阻害作用を有する制癌剤の効果を増強することから肉腫に対する化学療法の効果増強補助剤である可能性を見出した ( 癌と化学療法 1987;14:2269-75) 臨床では 金沢大学では 1989 年より高悪性度骨軟部腫瘍において臨床試験を行っており 骨腫瘍 (Clin Orthop Relat Res 1999;358:27-35 など ) 軟部腫瘍 (Anticancer Res 2007;27:3489-95 など ) での有効性を報告してきた
目的 高悪性度骨軟部腫瘍に対するカフェイン併用化学療法の有効性と安全性を多施設共同研究により確認する 平成元年金沢大学でカフェイン併用化学療法をはじめる 平成 15 年 12 月高度先進医療に認可 平成 18 年 10 月健康保険法の一部改正適応外技術を保険診療との併用を行うためには 臨床的な使用確認試験 を実施することが必要となった 平成 19 年度厚生労働科学研究費補助金による医療技術実用化総合研究事業として採択され 3 年計画で多施設共同で確認試験を行う
骨腫瘍 A 3 コース A 3 コース 軟部腫瘍 画像検査による効果判定 画像検査による効果判定 有無 A 2コース効 B 2 効コース画像検査による効果判定手術 有無 A 2コース効 B 2 効コース 画像検査による効果判定 手術 病理検査による効果判定 病理検査による効果判定 術前 A で治療し 術前化学療法が有効 A と C を交互に 3 コース計 6 コース 術前 A で治療し 術前化学療法が無効または術前 B で治療 B と C を交互に 3 コース計 6 コース 術前 A で治療し 術前化学療法が有効 A 3+D 3 コース計 6 コース 術前 A で治療し 術前化学療法が無効または術前 B で治療 B 6 コース A: シスプラチン (120mg/m 2 / 日 1 日,4 時間 ), アドリアマイシン (30mg/m 2 / 日 2 日,1 時間以上 ), カフェイン (1500mg/m 2 日 3 日, 24 時間 ) B: イホマイド (3g/m 2 / 日 3 日,3 時間以上 ), エトポシド (60mg/m 2 / 日 3 日,1 時間 ), カフェイン (1500mg/m 2 / 日 3 日, 24 時間 ) C: メソトレキセート (12g/m 2 / 日 1 日, 5 時間 ), ビンクリスチン (1.5mg/m 2 / 日 ( 最大 2.0mg), 1 日, 静注 ) D: シスプラチン (120mg/m 2 / 日 1 日, 4 時間 ), カフェイン (1500mg/m 2 日 3 日, 24 時間 ) *A は術前は静脈内投与もしくは動脈内投与 それ以外はすべて静脈内投与 ** すべてのレジメで 1 コースは 3 週間
切開生検 病理診断 症例登録 化学療法 A コース効果がなければ B コースに変更 画像検査手術 病理診断 プロトコ ル 化学療法の組み合わせ A: シスプラチン, アドリアマイシン, カフェイン B: イホマイド, エトポシド, カフェイン C: メソトレキセート, ビンクリスチン D: シスプラチン, カフェイン 術後化学療法 (A~D: 次項 ) Primary endpoint の解析 : 術前化学療法の奏効割合 ( 画像評価 組織学的評価 ) Secondary endpoint の解析 :2 年無増悪生存割合 無病悪生存期間 全生存期間 有害事象発生割合
現在の登録症例数 骨腫瘍 軟部腫瘍 H19 7 4 H20 13 16 H21 25 14 計 45 34 登録期間 H19 年 12 月 ~22 年 3 月 予定登録症例数 : 骨腫瘍 50 例 軟部腫瘍 50 例
骨腫瘍 軟部腫瘍 登録症例数 45 例 34 例 背景因子年齢 平均 30.0 歳 (7~76) 45.5 歳 (6~74) SD 19.9 16.9 性別 男性 25 例 (56%) 21 例 (62%) 女性 20 例 (44%) 13 例 (38%) 治療経過 経過報告提出症例 ( 治療プロトコール終了 ) 23 例 17 例 治療中または報告書未提出 21 例 10 例 不適格 1 例 7 例
経過報告提出症例 ( 治療プロトコール終了 ) 骨腫瘍 23 例 軟部腫瘍 17 例 骨腫瘍 軟部腫瘍 組織型 骨肉腫 21 例骨平滑筋肉腫 1 例未分化肉腫 1 例 脂肪肉腫 3 平滑筋肉腫 4 滑膜肉腫 1 淡明細胞肉腫 2 ユーイング肉腫 1 未分化肉腫 2 類上皮肉腫 1 横紋筋肉腫 1 MPNST 1 骨外性骨肉腫 1 stage 転移なし 19 例 14 例 転移あり 4 例 3 例
骨腫瘍 23 症例 術前化学療法 (IE プロートコールへ 7 例 ) CDDP+ADM 102 回平均 4.4 回 IFO+VP-16 13 回平均 0.6 回 MTX 3 回 ( 重粒子例 ) 術後 12xAP 9xIE 2xなし CDDP+ADM 26 回平均 1.2 回 IFO+VP-16 31 回平均 1.5 回 MTX 16 回平均 0.8 回 軟部腫瘍 17 症例 術前化学療法 (IE プロートコールへ 9 例 ) CDDP+ADM 69 回平均 4.1 回 IFO+VP-16 16 回平均 0.9 回 術後 3xAP 12x IE 2xなし CDDP+ADM 8 回平均 0.5 回 IFO+VP-16 37 回平均 2.2 回
不適合骨腫瘍 1 例軟部腫瘍 7 例をのぞく 術前画像効果 骨腫瘍 軟部腫瘍 PD(progressive disease: 無効 ) 1 例 0 例 NC(no change: 無効 ) 10 例 5 例 PR(partial response: 有効 ) 7 例 10 例 CR(complete response: 有効 ) 5 例 2 例 組織学的評価 有効率 12/23 12/17(70%) Grade0( 無効 ) 1 例 5 例 Grade1( 無効 ) 6 例 3 例 Grade2( 有効 ) 9 例 5 例 Grade3( 有効 ) 6 例 2 例 有効率 15/22(68%) 7/15(47%) 画像 or 組織で有効 12/17(70%)
安全性の評価 治療関連死 なし 最終治療から 30 日以内または治療中の死亡 なし 有害事象 (CTCAE v3.0 日本語訳 JCOG/JSCO 版 ) 経過報告提出 40 症例 次項
全 40 例 Grade3 Grade4 Grade3&4 %Grade3&4 Hematologic Leukocytes 11 25 36 90% Hemoglobin 8 12 20 50% Platelets 6 18 24 60% Electrolyte metabolism Sodium 9 9 23% Potassium 12 2 14 35% Magnesium 5 5 13% Hepatic 0 0% Renal 1 1 2 5% GI 8 8 20% Cardiac 1 1 3% Nervous 3 1 4 10%
術前化学療法の奏効割合 Local response grade2&3= 42% 本研究 68% 5y EFS 65% OS 78% (IIB) Protocol complete% 旧 44%( 血液毒性 ), 新 68%( 患者拒否 ) 2010 年骨軟部腫瘍学会金沢大学カフェイン併用化学療法骨肉腫 (IIB) 38 例局所奏効率 84.2% 5 年 EFS 73.7% OS 92.1%
軟部腫瘍 術前化学療法の奏効割合 Partial response (PR) rate of 34% in radiographic response Meric F: Cancer 95:1120-1126, 2002. 本研究 70% 金沢大学でのデータ The total clinical response rate was 78.2% Anticancer Res 2007;27:3489-95
サブグループ解析 性別 年齢群別 Site 別 Size 別 ALP 別 Meta 別 Meta Site 別 Survival 治療開始後 2 年で以下の集計予定 Event free survival Local relapse, Metastatic relapse, Second malignancy, Toxic death Overall survival Cause of death, Disease progression, Second malignancy などに分類