9:39-442009 39
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ポリグルタミン病における分子シャペロンを用いた治療-41 図1 ポリグルタミン病の病態機序と分子シャペロンーUPS の作用 ールドタンパク に対し 分子シャペロンによる再折りた 再折りたたみすることで毒性を軽減するだけでなく UPS たみ反応や UPS によるタンパク分解反応で恒常性を維 などを介した分解を促進する この働きにより核内に蓄 持しようとする(図1) タンパク質の分解過程にはミスフォ 積する変異タンパク質の量は減少し病態は改善する ールドタンパクを UPS に受け渡す品質管理を行うタンパ クも報告されている このタンパク質の品質管理機構に 分子シャペロン誘導療法 障害が起こると 神経細胞機能障害や細胞死につなが 分子シャペロン過剰発現による毒性軽減効果を踏まえ ると考えられている CAG リピートの伸長した AR 遺伝子 分子シャペロンの発現を増強する化合物を用いた治療 を発現させた培養神経細胞モデルを用いて Hsp70 法開発研究が行われてきた 抗潰瘍薬としてすでに臨 Hsp40 Hsp105 などを過剰発現させると 変異タンパク 床応用されているセルベックスR (Geranylgeranylacetone: 質の凝集体形成や細胞死が抑制される Kobayashi et GGA)は Heat shock transcriptional factor 1 HSF-1 の活 al.,2000 さらに SBMA モデルマウスと Hsp70 高発現マ 性化を介して Hsp70 などの分子シャペロンの発現を安全 ウスとを交配してダブルトランスジェニックマウスを作製 に誘導する GGA を前投与するとストレス時の分子シャ すると Hsp70 の高発現によって SBMA モデルの運動機 ペロン誘導が著明に増強されることが知られており 胃 能障害は軽減し 変異タンパク質の核内蓄積も減少した 以外の臓器においても外傷 放射線 移植手術等のスト Adachi et al.,2003 Hsp70 の働きは変異タンパク質を レス時に臓器保護作用を発揮する SBMA モデルマウス
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-43 Cleren C et al: Celastrol protects against MPTP- and 3-nitropropionic acid-induced neurotoxicity. J Neurochem 94: 995-1004, 2005 Cummings CJ et al: Chaperone suppression of aggregation and altered subcellular proteasome localization imply protein misfolding in SCA1. Nat Genet 19: 148-154, 1998 Dickey CA et al: The high-affinity HSP90-CHIP complex recognizes and selectively degrades phosphorylated tau client proteins. J Clin Invest 117: 648-658, 2007 Dickey CA et al: Brain CHIP: removing the culprits in neurodegenerative disease. Trends Mol Med. 13:32-8,2007 Hay DG et al: Progressive decrease in chaperone protein levels in a mouse model of Huntington's disease and induction of stress proteins as a therapeutic approach. Hum Mol Genet 13: 1389-1405, 2004 Adachi H et al: Heat shock protein 70 chaperone overexpression ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model by reducing nuclear-localized mutant androgen receptor protein. J Neurosci 23: 2203-2211, 2003 Adachi H et al: Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients. Brain 128: 659-670, 2005 Adachi H et al: CHIP overexpression reduces mutant androgen receptor protein and ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model. J Neurosci 27: 5115-5126, 2007 Adachi H et al: Pathogenesis and molecular targeted therapy of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuropathol Appl Neurobiol 33: 135-151, 2007 Atsuta N et al: Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. Brain 129: 1446-1455, 2006 Banno H et al: Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin: a pathogenic marker. Ann Neurol 59: 520-526, 2006 Kamal A et al: A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitors. Nature 425: 407-410, 2003 Katsuno M et al: Testosterone reduction prevents phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuron 35: 843-854, 2002 Katsuno M et al: Leuprorelin rescues polyglutaminedependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Nat Med 9: 768-773, 2003 Katsuno M et al: Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 16801-16806, 2005 Kiaei M et al: Celastrol blocks neuronal cell death and extends life in transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.neurodegener Dis 2: 246-254, 2005 Kobayashi Y et al: Chaperones Hsp70 and Hsp40 suppress aggregate formation and apoptosis in cultured neuronal cells expressing truncated androgen receptor protein with expanded polyglutamine tract. J Biol Chem 275:
44-8772-8778, 2000 Majeski AE et al: Mechanisms of chaperone-mediated autophagy. Int J Biochem Cell Biol 36: 2435-2444, 2004 Muchowski PJ et al: Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci 6: 11-22, 2005 Neckers L: Heat shock protein 90 inhibition by 17-allylamino-17- demethoxygeldanamycin: a novel therapeutic approach for treating hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res 8: 962-966, 2002 Sittler A et al: Geldanamycin activates a heat shock response and inhibits huntingtin aggregation in a cell culture model of Huntington's disease. Hum Mol Genet 10: 1307-1315, 2001Zhang YQ et al: Celastrol inhibits polyglutamine aggregation and toxicity though induction of the heat shock response. J Mol Med 85: 1421-1428, 2007 Tagawa K et al: The induction levels of heat shock protein 70 differentiate the vulnerabilities to mutant huntingtin among neuronal subtypes. J Neurosci 27: 868-880, 2007 Tokui K et al 17-DMAG ameliorates polyglutaminemediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in an SBMA model mouse.hum Mol Genet. 18:898-910, 2009 Waza M et al: 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. Nat Med 11: 1088-1095, 2005 2) Department of Neurology Nagoya University Graduate School of Medicine 3) Chubu University Institute for Biological Function Keywords : neurodegenerative disease, polyglutamine disease, ubiquitin-proteasome system, molecular chaperone, client protein Title : Therapies for polyglutamine diseases by modulating molecular chaperone function. Author(s) : Genki Tohnai 1,2), Hiroaki Adachi 2) Kenzo Ohtsuka 1,3), Gen Sobue 2) Address(es) : 1) Department of Environmental Biology,Chubu University College of Bioscience and Biotechnology,