Folia Pharmacol. Jpn. 147 創 薬 シリーズ (8) 創薬研究の新潮流 2 高橋信明, 丹羽倫平, 中野了輔, 冨塚一磨 要約 : ADCC Potelligent 1. 抗体の構造と機能 G immunoglobulin G IgG IgG N VL CL VH CH CH CH CH CH complementarity determining region CDR CDR Fc Fc NK NK antibodydependent cell-mediated cytotoxicity ADCC complementdependent cellular cytotoxicity CDC 2. 抗体医薬品をささえる要素技術開発の歴史 Potelligent - - - E-mail: nobuaki.takahashi@kyowa-kirin.co.jp Title: Strategy for technology development of antibody therapeutics Author: Nobuaki Takahashi, Rinpei Niwa, Ryousuke Nakano, Kazuma Tomizuka
図 1 抗体の構造と機能 A) 抗体の構造軽鎖と重鎖 2 本ずつがジスルフィド結合を介して会合して,Y 字型をとる.B) 抗体医薬の代表的な機能. 抗体医薬の代表的な機能としては,ADCC 活性,CDC 活性, リガンド / レセプターの中和, アゴニスト活性がある. 図 2 抗体医薬要素技術の発展の歴史抗体医薬を支える要素技術が論文報告された時期と, その技術が使われた医薬品の承認時期を図示した. B OKT- CDR 3. ヒト抗体産生マウスの登場, transgenic Tg
表 1 承認済み / 臨床開発中のヒト抗体産生マウス由来ヒトモノクローナル抗体医薬品の例 FDA EGF Amgen Abgenix CTLA- Medarex BMS Medarex RANKL Amgen Abgenix CD CLL Genmab GSK Medarex TNF-α Johnson & Johnson Medarex CD FGF X Ultragenix V D J immunoglobulin Ig Mb V D J VDJ Brüggemann Ig Tg VDJ Igμ Medarex BMS Abgenix Amgen Mb Ig Tg DNA kb, DNA V Hu-Mab mouse/xenomouse II, transchromosomic TC Ig κ λ, Medarex KM Tg Tg V,, OMT http://www.i-biomed.jp/adopted-subject-b/ sb / TC 4. 抗原の枯渇問題と今後の抗体医薬技術
1) ポテリジェント技術 : 抗体糖鎖のフコース除去に より ADCC は増強する IgG Fc Asn N- N N-acetylglucosamine GlcNAc α, ADCC GlcNAc ADCC ADCC ADCC, α, α, 図 3 ヒト IgG 分子とその Fc に存在する糖鎖の構造典型的な IgG 糖鎖は Fc の Asn 297 に結合する複合型の N- 結合型糖鎖構造を有し,GlcNAc( ), マンノース ( ), フコース ( ), ガラクトース ( ), シアル酸 ( ) 等を含む. α, fucosyltransferase FUT CHO ADCC FUT CHO (1) フコース除去抗体の作用メカニズム N- ADCC IgG Fc NK ADCC FcγRIIIa X FcγRIIIa Fc Asn Tyr Tyr, NK FcγRIIIa CD ζ Lck ZAP MAPK PI K Vav- NK ADCC FcγRIIIa FcγRIIIa-Phe NK ADCC, (2) 糖鎖改変抗体の臨床応用 KW- T CC C-C chemokine receptor type CCR IgG CCR
T adult T-cell leukemia ATL CCR ATL CCR T peripheral T cell lymphoma PTCL T cutaneous T cell lymphoma CTCL CCR T Foxp hi CD RA T GAZYVA GA CD IgG Roche GlcNAc α, ADCC Type CD CD CDC CD chronic lymphocytic leukemia CLL FDA IL- CD MEDI- 2) バイスペシフィック抗体 BiTE HybridHybridoma 図 4 代表的なバイスペシフィック抗体の構造と機能バイスペシフィック抗体は, その構造から 3 タイプに分類できる. それぞれの構造と応用例の関係を示す. Fc single chain antibody scfv Fc IgG Fab IgG IgG IgG IgG IgG IgG Trion Triomab CD EpCAM T T T CD Genentech knobs-intohole Genmab Fab-arm-exchange Fc Dutalys
IgG H CDR L CDR CDR IgG Abbott DVD-Ig dual-variable domain immunoglobulindvd-ig IgG N scfv Amgen Micromet BiTE Bispecific T-cell engager CD CD T FDA B acute lymphoblastic leukemia ALL Macrogenics DART dual-affinityretargeting (1) バイスペシフィック抗体の構造と機能の関係 T T BiTE CD T TNF IL- HER HER T IgG T CD T CD IgG T 著者の利益相反 文 Kohler G, et al. Nature. ;:-. Martin J, et al. Immunol Today. ; :-. Morrison S, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; : -. Jones PT, et al. Nature. ;:-. McCaffetty J, et al. Nature. ;:-. Lonberg N. Current Opin Immunol. ; :-. Brüggemann M, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; : -. Mansour SL, et al. Nature. ;:-. Lonberg N, et al. Nature. ;:-. Green LL, et al. Nat Genet. ; : -. Fishwild DM, et al. Nat Biotechnol. ; :-. Mendez MJ, et al. Nat Genet. ; :-. Tomizuka K, et al. Nat Genet. ; :-. Tomizuka K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; :-. Kuroiwa Y, et al. Nat Biotechnol. ; : -. Ishida I, et al. Cloning Stem Cells. ; : -. Murphy AJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ;: -. Lee E-C, et al. Nat Biotechnol. ; :-. Flisikowska T, et al. PLoS One. ; :e. Kuroiwa Y, et al. Nat Biotechnol. ; :-. Osborn MJ, et al. J Immunol. ;: -. Shields RL, et al. J Biol Chem. ;: -. Shinkawa T, et al. J Biol Chem. ;: -. Yamane-Ohnuki N, et al. Biotechnol Bioeng. ; :-. Ferrara C, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ;: -. Mizushima T, et al. Genes Cells. ; : -. Niwa R, et al. Clin Cancer Res. ; : -. Liu SD, et al. Cancer Immunol Res. ; :-. Sugiyama D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ;: -. Spiess C, et al. Mol Immunol. In press. Milstein C, et al. Nature. ;:-. Bokemeyer C, et al. Expert Opin Biol Ther. ; : -. Zugmaier G, et al. Mol Immunol. In press. 献