シプロフロキサシン錠 mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにシプロフロキサシン塩酸塩は グラム陽性菌 ( ブドウ球菌 レンサ球菌など ) や緑膿菌を含むグラム陰性菌 ( 大腸菌 肺炎球菌など ) に強い抗菌力を示すように広い抗菌スペクトルを有し 上気道感染症 尿路感染症 皮膚感染症などに有効なニューキノロン系の合成抗菌剤である シプロキサン 錠 mg は 錠中シプロフロキサシン塩酸塩 6.4 mg( シプロフロキサシンとして mg) を含有し消化管より吸収されて作用を発現する このことから 吸収により作用を発現する製剤の生物学的同等性試験を目的としてシプロキサン 錠 mg( バイエル株式会社 ) に対するシプロフロキサシン錠 mg TCK ( 辰巳化学株式会社 ) の 2 剤 2 期のクロスオーバー法により健康な成人男子に経口投与したときのシプロフロキサシンの血中濃度を測定し AUCtおよび Cmaxについて比較検討した ) Ⅰ. 試験方法. 治験薬としてシプロフロキサシン錠 mg TCK ( 辰巳化学株式会社 )( 以下 という ) を としてシプロキサン 錠 mg( バイエル株式会社 )( 以下 という ) を用いた 2. 被験者健康な成人男子志望者の中から 事前の健康診断および臨床検査において臨床的に問題がないと判断された 2 名を被験者とした 被験者の年齢および BMI を Table に示した 3. 実験計画投与スケジュールを Table に示した 試験は 2 群 2 期のラテン方格法により行い 休薬期間は 5 日間以上とした また被験者 2 名は 名ずつの 2 群に無作為に割り付けた 4. 投与方法および投与量投与スケジュールに従い 各製剤とも 錠 ( シプロフロキサシン mg) を水 5 ml と共に服用した なお投与前 時間以上および投与後 4 時間は絶食とした 5. 血液試料採取方法血漿中薬物濃度測定用の採血は 投与前 投与後 2 分 4 分.5 2 4 6 8 および 時間の計 回行った ヘパリン入り真空採血管を用いて採血し血漿を得た 6. 測定対象物および測定方法シプロフロキサシンを測定対象として HPLC 法により測定した 7. データ解析生物学的同等性を検討する比較項目として AUCtおよび Cmaxを用いた AUCtは台形法により Cmaxは血漿中シプロフロキサシン濃度の最高実測値とし算出した 統計解析は 江島らの報告 2-4) に基づいて AUCtおよび Cmaxの対数値についてラテン方格法の分散分析を行い 更に AUCtおよび Cmaxの対数値についての平均値に対するの平均値の差の 9 % 信頼区間を算出し 同等性の判定を行った Table 投与スケジュール年齢 BMI 投与スケジュール被験者 ( 歳 ) (%) Ⅰ 期休薬期間 Ⅱ 期 23.6 2 2.5 3 22.2 4 2.7 標準試験 5 22.6 製剤製剤 2~27 6 23.6 7 24. 錠 錠 8 22.2 5 9 23.3 日 2 間 24.4 以 2 25.8 上 3 25.7 4 2.6 試験標準 5 24.5 製剤製剤 2~22 6 22.5 7 2 錠 錠 8 23.8 9 2 2 2.7 Ⅱ. 結果と投与後の平均の時間的推移を Fig および Table 2 に 各被験者における推移を Fig 2 および Fig 3 に 薬物動態パラメータについては Table 3 に示した およびにおける AUCt の平均値は 2.56±.378 μg hr/ml.987±4 μg hr/ml であり Cmaxの平均値は 2±.597±8 であった また およびにおける Tmaxの平均値は.7±5 hr.±4 hr であり T/2の平均値は 2.8±9 hr 2.79±.32 hr であった 分散分析の結果を Table 4 に示した AUCtおよび Cmax
にはいずれも有意水準 % で群又は持込効果に有意差は認められなかった また時期および薬剤においても AUCt Cmaxにはいずれも有意水準 5 % で有意差は認められなかった AUCtおよび Cmaxについて およびそれぞれの対数値のの平均値に対するの平均値の差の 9 % 信頼区間を Table 5 に示した AUCtの 9 % 信頼区間は log(.989)~log(.89) であった 一方 Cmaxの 9 % 信頼区間は log(.945)~log(.53) であった Ⅲ. 考察およびの経口投与後における血中濃 度を測定し比較検討した 分散分析の結果 AUCtおよび Cmaxのいずれにおいても群又は持込効果がなかったことより 本実験における 2 群 2 期のラテン方格法は適切であったと判断された AUCtの 9 % 信頼区間は log(.989)~log(.89) であり Cmax では log(.945)~log(.53) であった AUCt および Cmax のいずれも生物学的同等性の基準値 [log()~ log(.25)] を満たしていた 以上のことより シプロフロキサシン錠 mg TCK とは生物学的に同等であると考えられる Fig 平均推移 Table 2 シプロフロキサシン錠 mg TCK およびの平均 薬剤名シプロフロキサシン錠 mg TCK ( 錠剤 mg) () /3 2/3.5 2 4 6 8 平均値 5 5.59 48.387 3 9.88.64 ±S.D. 32 69.58 2.2.65.28.2.6 平均値 43.394 59 9.388 2 5.86.63 ±S.D. 64 5.9.5.67.38.2.9 (n=2)
Fig 2 各被験者における推移 ( 先行群 ) 被験者 No. 2 4 6 8 被験者 No.2 2 4 6 8 被験者 No.3 被験者 No.4 2 4 6 8 2 4 6 8 被験者 No.5 被験者 No.6 2 4 6 8 2 4 6 8 被験者 No.7 2 4 6 8 被験者 No.8 2 4 6 8 被験者 No.9 2 4 6 8 被験者 No. 2 4 6 8
Fig 3 各被験者における推移 ( 先行群 ) 被験者 No. 2 4 6 8 被験者 No.2 2 4 6 8 被験者 No.3 被験者 No.4 2 4 6 8 2 4 6 8 被験者 No.5 被験者 No.6 2 4 6 8 2 4 6 8 被験者 No.7 被験者 No.8 2 4 6 8 2 4 6 8 被験者 No.9 2 4 6 8 被験者 No.2 2 4 6 8
Table 3 シプロフロキサシン錠 mg TCK との AUCt Cmax Tmax および T/2 薬剤名シプロフロキサシン錠 mg TCK ( 錠剤 mg) AUCt (μg hr/ml) Cmax () T max 2.56±.378 2±.7±5 2.8±9.987±4.597±8.±4 2.79±.32 (hr) T /2 (hr) ( 平均値 ±S.D.,n=2) Table 4 分散分析の結果 パラメータ 変動要因 自由度 平方和 平均平方 分散比 検定 被験者間変動 9 3343.2284 8.495 * 群又は持込効果.392.392.3 被験者 / 群 8 33.2945 8.952 * AUCt 時期.84.84.273 薬剤.2565.2565.774 残差 8.263.446 総変動 39 63837 被験者間変動 9.3355.7632 2.834 * 群又は持込効果.25269.25269.468 被験者 / 群 8.39737.728 2.766 * Cmax 時期.444.444 32 薬剤.3449.3449.554 残差 8.989.6222 総変動 39 5888 F.5(,8)=4.44 F.5(8,8)=2.27 F.5(9,8)=2.23 F.(,8)=3.7 *:P<.5 :P<. Table 5 シプロフロキサシン錠 mg TCK との対数値の平均値の差の 9% 信頼区間 項目 AUCt Cmax との対数値の平均値の差の 9% 信頼区間 log(.989)~log(.89) log(.945)~log(.53) ) 辰巳化学株式会社社内資料 2) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説. 医薬品研究 3:6-9,982 3) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説 統計解析その 2. 医薬品研究 3:267-27, 982 4) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説 統計解析その 3. 医薬品研究 5:23-33,984