(5) 適 用 方 法 及 び 用 量 アセトアミノフェンの 使 用 対 象 動 物 及 び 使 用 方 法 等 を 以 下 に 示 す 対 象 動 物 及 び 使 用 方 法 使 用 国 休 薬 期 間 となっているものについては 今 回 薬 事 法 ( 昭 和 35 年 法 律 第 145 号

アセトアミノフェン 今 般 の 残 留 基 準 の 検 討 については 本 剤 について 動 物 用 医 薬 品 としての 製 造 販 売 の 承 認 申 請 がなされたこと 及 び 使 用 禁 止 期 間 の 変 更 について 要 望 書 が 提 出 されたことに 伴 い 薬 事 法 に 基 づく 使 用 基 準 の 変 更 について 農 林 水 産 大 臣 から 意 見 聴 取 があったことから 食 品 安 全 委 員 会 において 食 品 健 康 影 響 評 価 がなされたことを 踏 まえ 農 薬 動 物 用 医 薬 品 部 会 において 審 議 を 行 い 以 下 の 報 告 を 取 りまとめるものである 1. 概 要 (1) 品 目 名 :アセトアミノフェン[Acetaminophen] ( 別 名 ):パラセタモール[Paracetamol] (2) 用 途 : 豚 / 解 熱 鎮 痛 薬 アセトアミノフェンは 非 ピリン 系 の 中 枢 性 解 熱 鎮 痛 薬 である シクロオキシゲナー ゼ 阻 害 作 用 と 抗 炎 症 作 用 を 持 つが それらの 作 用 は 極 めて 弱 く 消 化 性 潰 瘍 や 腎 障 害 などの 副 作 用 も 少 ない 解 熱 鎮 痛 を 目 的 に 医 療 用 及 び 一 般 用 医 薬 品 として 広 く 用 いら れている 動 物 用 医 薬 品 としては 2003 年 に EU で 豚 の 細 菌 性 肺 炎 に 伴 う 発 熱 に 対 する 解 熱 鎮 痛 剤 として 承 認 販 売 されており 日 本 でも 2011 年 に 豚 の 経 口 投 与 剤 として 承 認 され ている (3) 化 学 名 : N-(4-hydroxyphenyl)acetamide(IUPAC) 4-hydroxyacetanilide(CAS) (4) 構 造 式 及 び 物 性 分 子 式 :C 8 H 9 NO 2 分 子 量 :151.16

(5) 適 用 方 法 及 び 用 量 アセトアミノフェンの 使 用 対 象 動 物 及 び 使 用 方 法 等 を 以 下 に 示 す 対 象 動 物 及 び 使 用 方 法 使 用 国 休 薬 期 間 となっているものについては 今 回 薬 事 法 ( 昭 和 35 年 法 律 第 145 号 )に 基 づく 製 造 販 売 の 承 認 及 び 使 用 基 準 の 改 正 について 意 見 聴 取 がなされたものを 示 している 対 象 動 物 及 び 使 用 方 法 使 用 国 休 薬 期 間 15mg/kg を 1 日 2 回 1 日 間 経 口 投 与 飲 水 添 加 剤 又 は 飼 料 添 加 剤 日 本 EU 1 日 0 日 豚 日 本 1 日 30mg/kg 体 重 /day を 5 日 間 経 口 投 与 飼 料 添 加 剤 EU 1 日 2. 対 象 動 物 における 残 留 試 験 (1) 分 析 の 概 要 1 分 析 対 象 化 合 物 アセトアミノフェン 2 分 析 法 の 概 要 試 料 からアセトニトリルで 抽 出 し n-ヘキサンを 用 いて 脱 脂 した 後 液 体 クロマ トグラフ 質 量 分 析 計 (LC-MS)で 定 量 する 定 量 限 界 0.01μg/g (2) 残 留 試 験 結 果 1 飲 水 添 加 剤 ( 施 設 Ⅰ 及 び 施 設 Ⅱ) 豚 を 用 いたアセトアミノフェン( 常 用 量 :30mg/kg 体 重 /day)の 1 日 2 回 ( 15 mg/kg を 6 時 間 間 隔 ) 経 口 投 与 試 験 が 実 施 された 最 終 投 与 後 1 2 及 び 3 日 後 に 4 頭 / 群 の 豚 がと 殺 され 残 留 濃 度 を 測 定 した 結 果 に ついては 表 1 を 参 照 表 1 豚 に 1 日 2 回 経 口 投 与 した 際 の 食 用 組 織 中 のアセトアミノフェン 濃 度 ( 単 位 :μg/g) 施 設 区 分 投 与 後 日 数 頭 数 筋 肉 脂 肪 肝 臓 腎 臓 小 腸 1 4 0.02~0.05 <0.01~0.02 0.02~0.06 0.02~0.05 <0.01~0.03 Ⅰ 2 4 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 3 4 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 1 4 0.03~0.07 <0.01~0.02 0.03~0.19 0.03~0.07 0.02~0.04 Ⅱ 2 4 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 3 4 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01

承 認 申 請 に 当 たり 実 施 された 試 験 2 飼 料 添 加 剤 ( 施 設 Ⅲ 及 び 施 設 Ⅳ) 豚 を 用 いたアセトアミノフェン( 常 用 量 :30mg/kg 体 重 /day)の 5 日 間 連 続 (15 mg/kg を 約 7 時 間 間 隔 で 1 日 2 回 ) 経 口 投 与 試 験 が 実 施 された 施 設 Ⅲにおいては 最 終 投 与 後 1 2 3 5 及 び 7 日 後 に 施 設 Ⅳにおいては 最 終 投 与 後 1 2 3 及 び 5 日 後 に 4 頭 / 群 の 豚 がと 殺 され 残 留 濃 度 を 測 定 した 結 果 に ついては 表 2 を 参 照 表 2 豚 に 5 日 間 連 続 経 口 投 与 した 際 の 食 用 組 織 中 のアセトアミノフェン 濃 度 ( 単 位 :μg/g) 施 設 区 分 投 与 後 日 数 頭 数 筋 肉 脂 肪 肝 臓 腎 臓 小 腸 1 4 0.04~0.07 0.01~0.03 0.03~0.10 0.03~0.05 0.02~0.09 2 4 <0.01~0.03 <0.01~0.01 <0.01~0.04 0.01~0.03 <0.01~0.03 Ⅲ 3 4 <0.01 <0.01~0.01 <0.01~0.02 <0.01~0.02 <0.01~0.03 5 4 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 7 4 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 1 4 0.03~0.16 <0.01~0.06 0.03~0.25 0.02~0.24 0.01~0.21 Ⅳ 2 3 * <0.01~0.01 <0.01~0.01 0.01~0.04 0.01~0.02 <0.01~0.02 3 3 * <0.01~0.01 <0.01 <0.01~0.02 <0.01~0.02 <0.01 5 3 * <0.01~0.01 <0.01 <0.01~0.03 <0.01~0.01 <0.01 *: 施 設 Ⅳにおける 投 与 後 2 3 及 び 5 日 のグループのうち 各 1 頭 は 試 験 中 に 本 剤 添 加 飼 料 の 残 餌 が 認 められたため データから 除 外 した (3) 残 留 最 大 許 容 濃 度 の 上 限 薬 事 法 関 係 事 務 の 取 扱 について ( 平 成 12 年 3 月 31 日 付 け 12 動 薬 A 第 418 号 農 林 水 産 省 動 物 用 医 薬 品 検 査 所 長 通 知 )に 基 づき 直 線 回 帰 分 析 を 用 いて 各 残 留 試 験 の 投 与 後 1 日 目 における 残 留 最 大 許 容 濃 度 の 上 限 ( 片 側 での 99% 上 側 許 容 限 界 に 対 する 95% 上 側 信 頼 限 界 )を 算 出 した 分 析 対 象 の 消 失 が 極 めて 速 やかで 直 線 回 帰 分 析 が 適 用 できなかっ たデータについては 投 与 後 1 日 目 における 残 留 濃 度 ( 対 数 )の 平 均 値 に 標 準 偏 差 の 3 倍 を 加 算 した 値 を 算 出 した 結 果 については 表 3 を 参 照 表 3 投 与 後 1 日 目 における 残 留 最 大 許 容 濃 度 の 上 限 ( 単 位 :μg/g) 施 設 区 分 筋 肉 脂 肪 肝 臓 腎 臓 小 腸 Ⅰ 0.117 * 0.034 * 0.139 * 0.117 * 0.073 * Ⅱ 0.133 * 0.034 * 0.693 * 0.132 * 0.073 * Ⅲ 0.103 * 0.098 * 0.3633 0.1772 0.387 Ⅳ 0.528 * 0.232 * 1.876 1.647 * 1.740 * *: 直 線 回 帰 分 析 が 適 用 できなかったため 残 留 濃 度 ( 対 数 )の 平 均 値 に 標 準 偏 差 の 3 倍 を 加 算 した 値 を 算 出 した

3.ADI の 評 価 食 品 安 全 基 本 法 ( 平 成 15 年 法 律 第 48 号 ) 第 24 条 第 1 項 第 1 号 の 規 定 に 基 づき 食 品 安 全 委 員 会 あて 意 見 を 求 めたアセトアミノフェンに 係 る 食 品 健 康 影 響 評 価 について 以 下 のとおり 示 されている 最 小 毒 性 量 :30mg/kg 体 重 /day ( 動 物 種 ) ラット ( 投 与 方 法 ) 混 餌 投 与 ( 試 験 の 種 類 ) 発 がん 性 試 験 ( 期 間 ) 104 週 間 安 全 係 数 :1000 ADI:0.03mg/kg 体 重 /day 発 がん 性 試 験 において F344 系 ラットに 単 核 細 胞 性 白 血 病 が 認 められているが 本 病 変 はこの 系 統 のラットに 特 異 的 に 高 い 発 生 率 を 示 すと 考 えられるため この 試 験 結 果 を ヒトへ 外 挿 することは 適 切 でないこと 及 びその 他 の 試 験 では 発 がん 性 は 認 められてい ないことから アセトアミノフェンの ADI を 設 定 することは 可 能 であると 考 えられた アセトアミノフェンは 遺 伝 子 突 然 変 異 は 起 こさないが 高 用 量 では 染 色 体 異 常 を 発 現 させる 物 質 であると 考 えられる 一 方 低 用 量 では 解 毒 代 謝 等 の 機 構 により その 遺 伝 毒 性 は 検 出 限 界 以 下 に 抑 制 されると 考 えられた 4. 諸 外 国 における 状 況 FAO/WHO 合 同 食 品 添 加 物 専 門 家 会 議 (JECFA)においては 評 価 されておらず 国 際 基 準 も 設 定 されていない 米 国 カナダ 欧 州 連 合 (EU) オーストラリア 及 びニュージーランドについて 調 査 した 結 果 いずれの 国 及 び 地 域 においても 基 準 値 が 設 定 されていない なお EU にお いては 基 準 値 設 定 不 要 という 規 制 となっている 5. 基 準 値 案 (1) 残 留 の 規 制 対 象 アセトアミノフェンとする 動 物 体 内 において アセトアミノフェンはグルクロン 酸 抱 合 体 硫 酸 抱 合 体 又 はグ ルタチオン 抱 合 体 に 代 謝 され それらは 速 やかに 体 内 から 排 出 されることから アセ トアミノフェンを 規 制 対 象 物 質 とすることとした (2) 基 準 値 案 別 紙 1 のとおりである (3) 暴 露 評 価 各 食 品 について 基 準 値 案 の 上 限 までアセトアミノフェンが 残 留 していると 仮 定 し た 場 合 国 民 栄 養 調 査 結 果 に 基 づき 試 算 される 1 日 当 たり 摂 取 する 本 剤 の 量 ( 理 論 最 大 1 日 摂 取 量 (TMDI))の ADI に 対 する 比 は 以 下 のとおりである 詳 細 な 暴 露 評 価

は 別 紙 2 参 照 注 ) TMDI/ADI(%) 国 民 平 均 1.4 幼 小 児 (1~6 歳 ) 3.0 妊 婦 1.5 高 齢 者 (65 歳 以 上 ) 1.4 注 )TMDI 試 算 は 基 準 値 案 各 食 品 の 平 均 摂 取 量 の 総 和 として 計 算 している

( 別 紙 1) アセトアミノフェン 食 品 名 基 準 値 ( 案 ) 基 準 値 現 行 最 大 残 留 許 容 濃 度 の 上 限 ppm ppm ppm 豚 の 筋 肉 0.6 0.01 0.528 豚 の 脂 肪 0.3 0.01 0.232 豚 の 肝 臓 2 0.01 1.876 豚 の 腎 臓 2 0.01 1.647 豚 の 食 用 部 分 2 0.01 1.740

( 別 紙 2) アセトアミノフェンの 推 定 摂 取 量 ( 単 位 :μg/ 人 /day) 幼 小 児 基 準 値 案 国 民 平 均 食 品 名 (1~6 歳 ) (ppm) TMDI TMDI 豚 の 筋 肉 0.6 妊 婦 TMDI 高 齢 者 (65 歳 以 上 ) TMDI 豚 の 脂 肪 0.3 21.5 13.8 24.1 21.5 豚 の 肝 臓 2 0.3 0.1 0.3 0.3 豚 の 腎 臓 2 0.1 0.0 0.1 0.1 豚 の 食 用 部 分 2 0.8 0.5 0.8 0.8 計 22.7 14.4 25.3 22.7 ADI 比 (%) 1.4 3.0 1.5 1.4 TMDI: 理 論 最 大 1 日 摂 取 量 (Theoretical Maximum Daily Intake) 高 齢 者 及 び 妊 婦 については 摂 取 量 データの 一 部 がないため 国 民 平 均 の 摂 取 量 を 参 考 にした *1: 筋 肉 又 は 脂 肪 で 高 い 方 の 基 準 値 筋 肉 及 び 脂 肪 の 摂 取 量 *2: 摂 取 量 データがないため 推 定 摂 取 量 は 0 とした

( 参 考 ) 平 成 21 年 1 月 30 日 平 成 22 年 6 月 3 日 平 成 23 年 2 月 16 日 平 成 23 年 4 月 28 日 平 成 23 年 9 月 8 日 平 成 24 年 3 月 12 日 平 成 24 年 11 月 20 日 平 成 24 年 11 月 27 日 これまでの 経 緯 農 林 水 産 大 臣 から 製 造 販 売 の 承 認 及 び 使 用 基 準 の 設 定 に 係 る 意 見 の 聴 取 厚 生 労 働 大 臣 から 食 品 安 全 委 員 会 委 員 長 あてに 残 留 基 準 設 定 に 係 る 食 品 健 康 影 響 評 価 について 要 請 食 品 安 全 委 員 会 委 員 長 から 厚 生 労 働 省 大 臣 あてに 食 品 健 康 影 響 評 価 について 通 知 残 留 基 準 告 示 農 林 水 産 大 臣 から 製 造 販 売 の 承 認 及 び 使 用 基 準 の 設 定 に 係 る 意 見 の 聴 取 厚 生 労 働 大 臣 から 食 品 安 全 委 員 会 委 員 長 あてに 残 留 基 準 設 定 に 係 る 食 品 健 康 影 響 評 価 について 要 請 食 品 安 全 委 員 会 委 員 長 から 厚 生 労 働 省 大 臣 へ 通 知 農 林 水 産 大 臣 から 厚 生 労 働 大 臣 あてに 使 用 基 準 の 変 更 につい て 意 見 聴 取 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 食 品 衛 生 分 科 会 へ 諮 問 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 食 品 衛 生 分 科 会 農 薬 動 物 用 医 薬 品 部 会 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 食 品 衛 生 分 科 会 農 薬 動 物 用 医 薬 品 部 会 [ 委 員 ] 石 井 里 枝 埼 玉 県 衛 生 研 究 所 水 食 品 担 当 主 任 研 究 員 大 野 泰 雄 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 長 尾 崎 博 東 京 大 学 大 学 院 農 学 生 命 科 学 研 究 科 獣 医 薬 理 学 教 室 教 授 斉 藤 貢 一 星 薬 科 大 学 薬 品 分 析 化 学 教 室 准 教 授 佐 藤 清 一 般 財 団 法 人 残 留 農 薬 研 究 所 業 務 執 行 理 事 化 学 部 長 高 橋 美 幸 農 業 食 品 産 業 技 術 総 合 研 究 機 構 動 物 衛 生 研 究 所 上 席 研 究 員 永 山 敏 廣 東 京 都 健 康 安 全 研 究 センター 食 品 化 学 部 長 廣 野 育 生 東 京 海 洋 大 学 大 学 院 海 洋 科 学 技 術 研 究 科 教 授 松 田 りえ 子 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 食 品 部 長 宮 井 俊 一 一 般 社 団 法 人 日 本 植 物 防 疫 協 会 技 術 顧 問 山 内 明 子 日 本 生 活 協 同 組 合 連 合 会 執 行 役 員 組 織 推 進 本 部 長 由 田 克 士 大 阪 市 立 大 学 大 学 院 生 活 科 学 研 究 科 公 衆 栄 養 学 教 授 吉 成 浩 一 東 北 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 科 医 療 薬 学 講 座 薬 物 動 態 学 分 野 准 教 授 鰐 渕 英 機 大 阪 市 立 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 都 市 環 境 病 理 学 教 授

答 申 ( 案 ) アセトアミノフェン 食 品 名 残 留 基 準 値 ppm 豚 の 筋 肉 0.6 豚 の 脂 肪 0.3 豚 の 肝 臓 2 豚 の 腎 臓 2 注 ) 豚 の 食 用 部 分 2 注 ) 食 用 部 分 とは 食 用 に 供 される 部 分 のうち 筋 肉 脂 肪 肝 臓 及 び 腎 臓 以 外 の 部 分 をいう