CRS-14.0 **2016 年 6 月 改 訂 ( 第 13 版 ) *2016 年 2 月 改 訂 処 方 箋 医 薬 品 : 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること * 貯 法 : 錠 : 室 温 保 存 吸 湿 注 意 OD 錠 : 遮 光 室 温 保 存 吸 湿 注 意 * 使 用 期 限 : 錠 : 外 箱 に 表 示 の 使 用 期 限 内 に 使 用 すること OD 錠 : 製 造 後 2 年 ( 外 箱 に 表 示 の 使 用 期 限 内 に 使 用 すること) HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 *ロスバスタチンカルシウム 錠 口 腔 内 崩 壊 錠 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 872189 錠 2.5mg 錠 5mg 承 認 番 号 21700AMY00008 21700AMY00007 薬 価 収 載 2005 年 3 月 販 売 開 始 2005 年 4 月 国 際 誕 生 2002 年 11 月 * OD 錠 2.5mg OD 錠 5mg 承 認 番 号 22800AMX00102 22800AMX00103 ** 薬 価 収 載 2016 年 6 月 ** 販 売 開 始 2016 年 6 月 国 際 誕 生 2002 年 11 月 1. 2. 4. 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 肝 機 能 が 低 下 していると 考 えられる 以 下 のような 患 者 急 性 肝 炎 慢 性 肝 炎 の 急 性 増 悪 肝 硬 変 肝 癌 黄 疸 [これらの 患 者 では 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある また 本 剤 は 主 に 肝 臓 に 分 布 して 作 用 するので 肝 障 害 を 悪 化 させるおそれがある ] ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 及 び 授 乳 婦 ( 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 の 項 参 照 ) シクロスポリンを 投 与 中 の 患 者 ( 相 互 作 用 の 項 参 照 ) 原 則 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないことを 原 則 とするが 特 に 必 要 とする 場 合 には 慎 重 に 投 与 すること) 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められる 患 者 に 本 剤 とフィブラー ト 系 薬 剤 を 併 用 する 場 合 には 治 療 上 やむを 得 ないと 判 断 される 場 合 にの み 併 用 すること [ 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい ]( 相 互 作 用 の 項 参 照 ) 組 成 性 状 1. 組 成 クレストール 錠 販 売 名 クレストール 錠 2.5mg クレストール 錠 5mg 成 分 含 量 (1 錠 中 ) ロスバスタチン2.5mg として2.6mg) ロスバスタチン5mg として5.2mg) 乳 糖 水 和 物 セルロース 第 三 リン 酸 カルシウム 添 加 物 クロスポビドン ステアリン 酸 マグネシウム ヒプロメロース トリアセチン 酸 化 チタン 三 二 酸 化 鉄 * クレストールOD 錠 販 売 名 クレストールOD 錠 2.5mg クレストールOD 錠 5mg 成 分 含 量 (1 錠 中 ) ロスバスタチン2.5mg として2.6mg) ロスバスタチン5mg として5.2mg) 結 晶 セルロース 無 水 リン 酸 水 素 カルシウム カルメロース 添 加 物 酸 化 マグネシウム 軽 質 無 水 ケイ 酸 黄 色 三 二 酸 化 鉄 スクラロース アセスルファムカリウム ステアリン 酸 マグネシウム 香 料 2. 性 状 クレストール 錠 販 売 名 クレストール 錠 2.5mg クレストール 錠 5mg 剤 形 外 形 表 面 外 形 裏 面 うすい 赤 みの 黄 色 から くすんだ 赤 みの 黄 色 の フィルムコーティング 錠 うすい 赤 みの 黄 色 から くすんだ 赤 みの 黄 色 の フィルムコーティング 錠 外 形 側 面 直 径 約 5.5mm 約 7mm 厚 さ 約 1mm 約 8mm 重 量 約 0.08g 約 0.15g 識 別 コード ZD4522:2 ZD4522 5 * クレストールOD 錠 販 売 名 クレストールOD 錠 2.5mg クレストールOD 錠 5mg 剤 形 淡 黄 色 の 円 形 の 素 錠 淡 黄 色 の 円 形 の 素 錠 外 形 表 面 外 形 裏 面 外 形 側 面 直 径 約 6mm 約 8mm 厚 さ 約 2.7mm 約 1mm 重 量 約 0.12g 約 0.24g 識 別 コード AZ 153 AZ 154 効 能 効 果 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 < 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 適 用 の 前 に 十 分 な 検 査 を 実 施 し 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 であることを 確 認 した 上 で 本 剤 の 適 用 を 考 慮 する こと 2. 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ホモ 接 合 体 については LDL-アフェ レーシス 等 の 非 薬 物 療 法 の 補 助 として あるいはそれらの 治 療 法 が 実 施 不 能 な 場 合 に 本 剤 の 適 用 を 考 慮 すること 用 法 用 量 通 常 成 人 にはロスバスタチンとして1 日 1 回 2.5mgより 投 与 を 開 始 するが 早 期 にLDL-コレステロール 値 を 低 下 させる 必 要 がある 場 合 には5mgより 投 与 を 開 始 してもよい なお 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 し 投 与 開 始 後 あるい は 増 量 後 4 週 以 降 にLDL-コレステロール 値 の 低 下 が 不 十 分 な 場 合 には 漸 次 10mgまで 増 量 できる 10mgを 投 与 してもLDL-コレステロール 値 の 低 下 が 十 分 でない 家 族 性 高 コレステロール 血 症 患 者 などの 重 症 患 者 に 限 り さらに 増 量 できるが 1 日 最 大 20mgまでとする < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. クレアチニンクリアランスが30mL/min/1.73m 2 未 満 の 患 者 に 投 与 する 場 合 には 2.5mgより 投 与 を 開 始 し 1 日 最 大 投 与 量 は5mgとする ( 慎 重 投 与 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 2. 特 に20mg 投 与 時 においては 腎 機 能 に 影 響 があらわれるおそれがあ る 20mg 投 与 開 始 後 12 週 までの 間 は 原 則 月 に1 回 それ 以 降 は 定 期 的 ( 半 年 に1 回 等 )に 腎 機 能 検 査 を 行 うなど 観 察 を 十 分 に 行 うこと * (OD 錠 のみ) OD 錠 は 口 腔 内 で 崩 壊 するが 口 腔 粘 膜 からの 吸 収 により 効 果 発 現 を 期 待 する 製 剤 ではないため 崩 壊 後 は 唾 液 又 は 水 で 飲 み 込 むこと ( 適 用 上 の 注 意 の 項 参 照 ) 1. 使 用 上 の 注 意 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 腎 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 重 度 の 腎 障 害 のある 患 者 で は 本 剤 の 血 中 濃 度 が 高 くなるおそれがある 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 投 与 時 にみられる 横 紋 筋 融 解 症 の 多 くが 腎 機 能 障 害 を 有 する 患 者 であり また 横 紋 筋 融 解 症 に 伴 って 急 激 な 腎 機 能 悪 化 があらわれることがある ]( 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) -1-
2. (2) アルコール 中 毒 患 者 肝 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 本 剤 は 主 に 肝 臓 に 分 布 して 作 用 するので 肝 障 害 を 悪 化 させるおそれ がある また アルコール 中 毒 患 者 では 横 紋 筋 融 解 症 があらわれ やすいとの 報 告 がある ]( 禁 忌 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) (3) フィブラート 系 薬 剤 (ベザフィブラート 等 ) ニコチン 酸 アゾール 系 抗 真 菌 薬 (イトラコナゾール 等 ) マクロライド 系 抗 生 物 質 (エリスロ マイシン 等 )を 投 与 中 の 患 者 [ 一 般 にHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 との 併 用 で 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい ]( 相 互 作 用 の 項 参 照 ) (4) 甲 状 腺 機 能 低 下 症 の 患 者 遺 伝 性 の 筋 疾 患 ( 筋 ジストロフィー 等 ) 又 はその 家 族 歴 のある 患 者 薬 剤 性 の 筋 障 害 の 既 往 歴 のある 患 者 [ 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすいとの 報 告 がある ] (5) 高 齢 者 ( 高 齢 者 への 投 与 の 項 参 照 ) 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) あらかじめ 高 コレステロール 血 症 治 療 の 基 本 である 食 事 療 法 を 行 い 更 に 運 動 療 法 や 高 血 圧 喫 煙 等 の 虚 血 性 心 疾 患 のリスクファ クターの 軽 減 等 も 十 分 考 慮 すること (2) 投 与 中 は 血 中 脂 質 値 を 定 期 的 に 検 査 し 治 療 に 対 する 反 応 が 認 められない 場 合 には 投 与 を 中 止 すること (3) 投 与 開 始 又 は 増 量 後 12 週 までの 間 は 原 則 月 に1 回 それ 以 降 は 定 期 的 ( 半 年 に1 回 等 )に 肝 機 能 検 査 を 行 うこと 相 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 ( 併 用 しないこと) シクロスポリン (サンディミュン ネオーラル 等 ) シクロスポリンを 投 与 されている シクロスポリンが 心 臓 移 植 患 者 に 併 用 したとき シ 肝 取 り 込 みトラン クロスポリンの 血 中 濃 度 に 影 響 は ス ポ ー タ ー なかったが 本 剤 のAUC 0-24hが 健 OATP1B1 及 び 康 成 人 に 単 独 で 反 復 投 与 したと 排 出 トランスポー きに 比 べて 約 7 倍 上 昇 したとの 報 ターBCRP 等 のト 告 がある ランスポーター 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 がある (2) 原 則 併 用 禁 忌 ( 原 則 として 併 用 しないこと) 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められる 患 者 では 原 則 と して 併 用 しないこととするが 治 療 上 やむを 得 ないと 判 断 される 場 合 にのみ 慎 重 に 併 用 すること フィブラート 系 薬 剤 ベザフィブラート 等 ( 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 を 認 める 場 合 ) (3) 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい 自 覚 症 状 ( 筋 肉 痛 脱 力 感 )の 発 現 CK(CPK)の 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 並 びに 血 清 ク レアチニン 上 昇 等 の 腎 機 能 の 悪 化 を 認 めた 場 合 は 直 ちに 投 与 を 中 止 すること 危 険 因 子 : 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められる 患 者 フィブラート 系 薬 剤 ベザフィブラート 等 ( 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 を 認 めな い 場 合 ) ニコチン 酸 アゾール 系 抗 真 菌 薬 イトラコナゾール 等 マクロライド 系 抗 生 物 質 エリスロマイシン 等 クマリン 系 抗 凝 血 剤 ワルファリン 制 酸 剤 水 酸 化 マグネシウム 水 酸 化 アルミニウム フェノフィブラートとの 併 用 におい ては いずれの 薬 剤 の 血 中 濃 度 にも 影 響 はみられていない しかし 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 との 併 用 で 筋 肉 痛 脱 力 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 を 特 徴 とし 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい 両 剤 共 に 横 紋 筋 融 解 症 の 報 告 が ある 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 危 険 因 子 : 腎 機 害 剤 との 併 用 で 筋 肉 痛 脱 力 能 障 害 のある 患 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 者 中 ミオグロビン 上 昇 を 特 徴 とし 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい 抗 凝 血 作 用 が 増 強 することがあ 機 序 は 不 明 る 本 剤 を 併 用 する 場 合 は 本 剤 の 投 与 開 始 時 及 び 用 量 変 更 時 にも 頻 回 にプロトロンビン 時 間 国 際 標 準 比 (INR) 値 等 を 確 認 し 必 要 に 応 じてワルファリンの 用 量 を 調 節 する 等 注 意 深 く 投 与 する こと 本 剤 の 血 中 濃 度 が 約 50%に 低 下 機 序 は 不 明 することが 報 告 されている 本 剤 投 与 後 2 時 間 経 過 後 に 制 酸 剤 を 投 与 した 場 合 には 本 剤 の 血 中 濃 度 は 非 併 用 時 の 約 80%であっ た ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 4. ロピナビル リトナビル 配 合 剤 アタザナビル/リトナビル ダルナビル/リトナビル 本 剤 とロピナビル リトナビル 配 合 剤 を 併 用 したとき 本 剤 のAUCが 約 2 倍 Cmaxが 約 5 倍 アタザナ ビル 及 びリトナビル 両 剤 と 本 剤 を 併 用 したとき 本 剤 のAUCが 約 3 倍 Cmaxが7 倍 またダルナビル 及 びリトナビル 両 剤 と 本 剤 を 併 用 したとき 本 剤 のAUCが 約 1.5 倍 Cmaxが 約 2.4 倍 上 昇 したとの 報 告 がある 左 記 薬 剤 が OATP1B1 及 び BCRPの 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 がある シメプレビル 本 剤 とシメプレビルを 併 用 したと シメプレビルが き 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 したと OATP1B1の 機 の 報 告 がある 能 を 阻 害 する 可 能 性 がある エルトロンボパグ 本 剤 とエルトロンボパグを 併 用 し エルトロンボパグ たとき 本 剤 のAUCが 約 1.6 倍 上 がOATP1B1 及 昇 したとの 報 告 がある びBCRPの 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 がある 副 作 用 国 内 外 の 臨 床 試 験 において 副 作 用 評 価 対 象 例 10,380 例 中 1,950 例 (18.8%)に 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 筋 肉 痛 335 例 (2%) ALT(GPT) 上 昇 179 例 (1.7%) CK(CPK) 上 昇 171 例 (1.6%)であった ( 承 認 時 ) 使 用 成 績 調 査 において 安 全 性 評 価 対 象 症 例 8,795 例 中 978 例 (11.1%)に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は CK(CPK) 上 昇 201 件 (2.3%) 筋 痛 126 件 (1.4%) 肝 機 能 異 常 92 件 (1.0%)であった (2007 年 2 月 報 告 時 ) (1) 重 大 な 副 作 用 1) 横 紋 筋 融 解 症 (0.1% 未 満 ): 筋 肉 痛 脱 力 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 を 特 徴 とする 横 紋 筋 融 解 症 があらわれ 急 性 腎 不 全 等 の 重 篤 な 腎 障 害 があらわれ ることがあるので このような 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 する こと 2) ミオパチー(0.1% 未 満 ):ミオパチーがあらわれることがあるの で 広 範 な 筋 肉 痛 高 度 な 脱 力 感 や 著 明 なCK(CPK)の 上 昇 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 すること 3) 肝 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 (0.1% 未 満 ): 肝 炎 AST(GOT) ALT(GPT)の 上 昇 等 を 伴 う 肝 機 能 障 害 黄 疸 があらわれるこ とがあるので 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 等 の 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 4) 血 小 板 減 少 (0.1% 未 満 ): 血 小 板 減 少 があらわれることがあ るので 血 液 検 査 等 の 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 5) 過 敏 症 状 (0.1% 未 満 ): 血 管 浮 腫 を 含 む 過 敏 症 状 があらわ れることがあるので このような 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 6) 間 質 性 肺 炎 (0.1% 未 満 ): 間 質 性 肺 炎 があらわれることがあ るので 長 期 投 与 であっても 発 熱 咳 嗽 呼 吸 困 難 胸 部 X 線 異 常 等 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 副 腎 皮 質 ホ ルモン 剤 の 投 与 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 7) 末 梢 神 経 障 害 (0.1% 未 満 ): 四 肢 の 感 覚 鈍 麻 しびれ 感 等 の 感 覚 障 害 疼 痛 あるいは 筋 力 低 下 等 の 末 梢 神 経 障 害 があ らわれることがあるので 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 8) 多 形 紅 斑 ( 頻 度 不 明 ): 多 形 紅 斑 があらわれることがあるの で 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと (2) その 他 の 副 作 用 皮 膚 注 1) 消 化 器 筋 骨 格 系 精 神 神 経 系 内 分 泌 2~5% 未 満 0.1~2% 未 満 0.1% 未 満 頻 度 不 明 そう 痒 症 発 疹 蕁 麻 疹 腹 痛 便 秘 嘔 気 下 痢 CK(CPK) 上 昇 無 力 症 筋 肉 痛 関 節 痛 頭 痛 浮 動 性 め まい 膵 炎 口 内 炎 筋 痙 攣 健 忘 睡 眠 障 害 ( 不 眠 悪 夢 等 ) 抑 うつ 女 性 化 乳 房 -2-
2~5% 未 満 0.1~2% 未 満 0.1% 未 満 頻 度 不 明 代 謝 異 常 HbA1c 上 昇 血 糖 値 上 昇 肝 臓 肝 機 能 異 常 (AST(GOT) 上 昇 ALT (GPT) 上 昇 ) 腎 臓 注 2 蛋 白 尿 ) 腎 機 能 異 常 (BUN 上 昇 血 清 クレアチニン 上 昇 ) 注 1) 症 状 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 すること 注 2) 通 常 一 過 性 であるが 原 因 不 明 の 蛋 白 尿 が 持 続 する 場 合 には 減 量 するな ど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 発 現 頻 度 は 使 用 成 績 調 査 から 算 出 した 5. 高 齢 者 への 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 していることが 多 いので 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 投 与 すること また 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい との 報 告 がある なお 臨 床 試 験 では 高 齢 者 と 非 高 齢 者 において 本 剤 の 血 漿 中 濃 度 に 明 らかな 差 は 認 められていない ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 投 与 しないこと [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していないが ラットに 他 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 を 大 量 投 与 した 場 合 に 胎 児 の 骨 格 奇 形 が 報 告 されている 更 にヒトでは 他 のHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 で 妊 娠 3ヵ 月 までの 間 に 服 用 したとき 胎 児 に 先 天 性 奇 形 があらわれたとの 報 告 がある ] (2) 授 乳 中 の 婦 人 には 投 与 しないこと [ラットで 乳 汁 中 への 移 行 が 報 告 されている ] 7. 小 児 等 への 投 与 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 幼 児 又 は 小 児 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない( 使 用 経 験 が 少 ない) 8. 適 用 上 の 注 意 (1) 薬 剤 交 付 時 : PTP 包 装 の 薬 剤 はPTPシートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 する こと [PTPシートの 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 を 起 こして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 するこ とが 報 告 されている ] * (2) 服 用 時 (OD 錠 のみ): OD 錠 は 舌 の 上 に 乗 せ 唾 液 を 浸 潤 させると 崩 壊 するため 水 なし で 服 用 可 能 である また 水 で 服 用 することもできる 9. その 他 の 注 意 (1) HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 を 中 止 しても 持 続 する 近 位 筋 脱 力 CK(CPK) 高 値 炎 症 を 伴 わない 筋 線 維 の 壊 死 等 を 特 徴 とし 免 疫 抑 制 剤 投 与 により 回 復 した 免 疫 性 壊 死 性 ミオパチーが 報 告 さ れている (2) 海 外 において 本 剤 を 含 むHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 投 与 中 の 患 者 では 糖 尿 病 発 症 のリスクが 高 かったとの 報 告 がある 準 製 剤 としたとき 溶 出 挙 動 が 等 しく 生 物 学 的 に 同 等 とみ なされた 表 1 健 康 成 人 男 性 における 薬 物 動 態 パラメータ 用 量 クレストール 錠 5mg クレストール OD 錠 5mg n 65 水 なし 65 水 あり 64 Cmax a) (ng/ml) 4.56 (50.3) 4.31 (49.1) 4.53 (51.3) Tmax b) 4.02 ±1.49 89 ±1.35 92 ±1.47 AUC 0-last a) (ng h/ml) 48.90 (39.7) 48.26 (40.1) 48.31 (40.6) t 1/2 b) 14.0 ±10.9 c) 14.2 ±11.8 c) 14.7 ±10.3 d) a) 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 ) b) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 c) n=64 d) n=63 (3) 4) 反 復 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度 健 康 成 人 男 性 6 例 にロスバスタチンカルシウム10 及 び20mgを1 日 1 回 7 日 間 空 腹 時 に 反 復 経 口 投 与 したところ 投 与 後 24 時 間 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 徐 々に 上 昇 し 反 復 投 与 3 回 目 には ほぼ 定 常 状 態 に 到 達 した 定 常 状 態 におけるAUC 0-24hは 単 回 投 与 時 の1.2 倍 であり その 値 は 単 回 投 与 での 結 果 からの 予 測 値 と 同 程 度 であった したがって 反 復 投 与 による 予 想 以 上 の 蓄 積 性 はないと 考 えられた なお 日 本 人 におけるCmax 及 びAUCは 白 人 の 約 2 倍 であった 表 2 健 康 成 人 男 性 におけるロスバスタチンの 薬 物 動 態 パラメータ(n =6) 10 20 用 量 (mg) Cmax a) (ng/ml) Tmax b) AUC 0-24h a) (ng h/ml) AUC 0- a) (ng h/ml) t 1/2 c) 単 回 7.87(54.4) 5(4-5) 74.2(56.0) 126(39.3) d) 15.1±5.36 d) 反 復 9.38(71.5) 5(5-5) 90.5(67.0) 167(30.0) e) 18.4±4.62 e) 単 回 20.5(54.6) 4(3-5) 171(50) 209(50.1) 19.1±5.81 反 復 22.1(68.0) 5(5-5) 206(69) 248(62.2) 14.8±5.76 a) 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 ) b) 中 央 値 ( 範 囲 ) c) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 d) n=3 e) n=4 薬 物 動 態 1. 血 中 濃 度 (1) 単 回 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度 健 康 成 人 男 性 6 例 にロスバスタチンカルシウムを5mgの 用 量 で 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 したところ 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 投 与 後 5 時 間 にCmaxを 示 し 消 失 半 減 期 (t 1/2)は20.2±7.8 時 間 で あった また Cmax 及 びAUC 0-24hはそれぞれ56±1.35ng/mL 及 び31.3±16ng h/mlであった( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ) 1) なお ロスバスタチンの 体 内 動 態 は 線 形 であると 考 えられている ( 外 国 人 データ) 2) * (2) 生 物 学 的 同 等 性 1) 健 康 成 人 男 性 にクレストール 錠 5mg 又 はクレストールOD 錠 5mgそれぞれ1 錠 をクロスオーバー 法 にて 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 し 薬 物 動 態 を 比 較 した Cmax 及 びAUCの 対 数 の 平 均 値 の 差 について90% 信 頼 区 間 法 にて 統 計 解 析 を 行 った 結 果 log(0.8)~log(1.25)の 範 囲 内 であり クレストールOD 錠 は 水 なしで 服 用 又 は 水 ありで 服 用 した 場 合 のいずれにおい てもクレストール 錠 と 生 物 学 的 に 同 等 であった 3) 2) クレストールOD 錠 2.5mgは 含 量 が 異 なる 経 口 固 形 製 剤 の 生 物 学 的 同 等 性 ガイドライン ( 平 成 24 年 2 月 29 日 付 薬 食 審 査 発 0229 第 10 号 )に 基 づき クレストールOD 錠 5mgを 標 (4) 5) 患 者 における 血 漿 中 濃 度 高 コレステロール 血 症 患 者 に 本 剤 2.5~20mgを1 日 1 回 6 週 間 反 復 経 口 投 与 し 定 常 状 態 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 を 測 定 し た 高 コレステロール 血 症 患 者 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 用 量 にほぼ 比 例 して 増 加 し 健 康 成 人 男 性 での 値 ( 投 与 後 10 時 間 の 幾 何 平 均 値 10mg:4.06ng/mL 20mg:9.82ng/mL)とほぼ 同 程 度 であった なお 本 試 験 で 日 本 人 と 白 人 の 結 果 を 比 較 したとこ ろ 日 本 人 における 定 常 状 態 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 白 人 -3-
2. 4. 5. 6. 7. 8. 9. の 約 2 倍 であった 表 3 高 コレステロール 血 症 患 者 における 定 常 状 態 の 血 漿 中 ロスバス タチン 濃 度 投 与 量 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 (ng/ml) 2.5mg(n=16) 1.26(72.7) 5mg(n=12) 2.62(41.5) 10mg(n=13) 4.17(75.5) 20mg(n=17) 11.7(50.0) 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 ) 採 血 時 間 : 投 与 後 7~16 時 間 6) 生 物 学 的 利 用 率 健 康 成 人 男 性 10 例 におけるロスバスタチンの 生 物 学 的 利 用 率 は 29.0%(90% 信 頼 区 間 :24.1~34.9)であった また 静 脈 内 投 与 して 得 られたロスバスタチンの 全 身 クリアランス 及 び 腎 クリアランスはそれぞれ 31.9 及 び11.6L/hであり ロスバスタチンは 主 に 肝 臓 による 消 失 を 受 ける と 考 えられた 食 事 の 影 響 ( 外 国 人 データ) 7) 健 康 成 人 20 例 にロスバスタチンカルシウム10mgをクロスオーバー 法 で 1 日 1 回 14 日 間 空 腹 時 あるいは 食 後 に 経 口 投 与 した 食 後 投 与 したと きの 本 剤 の 吸 収 は 空 腹 時 に 比 べて 緩 やかであり Cmaxは 食 事 によって 20% 低 下 した しかし 食 後 投 与 時 のAUC 0-24hは 空 腹 時 投 与 の94%で あり 本 剤 の 吸 収 量 への 食 事 の 影 響 はないと 考 えられた 投 与 時 間 の 影 響 ( 外 国 人 データ) 8) 健 康 成 人 21 例 にロスバスタチンカルシウム10mgをクロスオーバー 法 で 1 日 1 回 14 日 間 午 前 7 時 あるいは 午 後 6 時 に 経 口 投 与 したところ 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 推 移 は 両 投 与 時 間 で 同 様 であり 本 剤 の 体 内 動 態 は 投 与 時 間 の 影 響 を 受 けないと 考 えられた 性 差 及 び 加 齢 の 影 響 ( 外 国 人 データ) 9) 男 性 若 年 者 男 性 高 齢 者 女 性 若 年 者 及 び 女 性 高 齢 者 各 8 例 にロス バスタチンカルシウム40mg( 承 認 外 用 量 )を 単 回 経 口 投 与 したところ 男 性 のCmax 及 びAUC 0-tはそれぞれ 女 性 の82% 及 び91%であった ま た 若 年 者 のCmax 及 びAUC 0-tはそれぞれ 高 齢 者 の112% 及 び106% であり 臨 床 上 問 題 となる 性 差 や 加 齢 の 影 響 はないと 考 えられた 代 謝 排 泄 ( 外 国 人 データ) 健 康 成 人 男 性 6 例 に 14 C-ロスバスタチンカルシウム20mgを 単 回 経 口 投 与 したところ 放 射 能 は 主 に 糞 中 に 排 泄 され(90.2%) 尿 中 放 射 能 排 泄 率 は10.4%であった また 尿 及 び 糞 中 に 存 在 する 放 射 能 の 主 成 分 は 未 変 化 体 であり それぞれ 投 与 量 の4.9% 及 び76.8%であった 更 に 尿 糞 中 の 主 な 代 謝 物 は N- 脱 メチル 体 及 び5S-ラクトン 体 であった 10) ヒト 血 漿 中 にはN- 脱 メチル 体 及 び5S-ラクトン 体 が 検 出 されたが HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 活 性 体 濃 度 はロスバスタチン 濃 度 と 同 様 の 推 移 を 示 し 血 漿 中 におけるHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 活 性 に 対 する 代 謝 物 の 寄 与 はわずかであると 考 えられた 11) 肝 障 害 の 影 響 ( 外 国 人 データ) 12) Child-Pugh A(スコア:5~6)あるいはChild-Pugh B(スコア:7~9)の 肝 障 害 患 者 各 6 例 にロスバスタチンカルシウム10mgを1 日 1 回 14 日 間 反 復 経 口 投 与 し 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 を 測 定 した 肝 障 害 患 者 のCmax 及 びAUC 0-24hは 健 康 成 人 群 のそれぞれ1.5~2.1 倍 及 び1.05 ~1.2 倍 であり 特 に Child-Pughスコアが8~9の 患 者 2 例 における 血 漿 中 濃 度 は 他 に 比 べて 高 かった 腎 障 害 の 影 響 ( 外 国 人 データ) 13) 重 症 度 の 異 なる 腎 障 害 患 者 (4~8 例 )にロスバスタチンカルシウム 20mgを1 日 1 回 14 日 間 反 復 経 口 投 与 し 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 を 測 定 した 軽 度 から 中 等 度 の 腎 障 害 のある 患 者 では ロスバスタチンの 血 漿 中 濃 度 に 対 する 影 響 はほとんど 認 められなかった しかし 重 度 (ク レアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m 2 )の 腎 障 害 のある 患 者 では 健 康 成 人 に 比 べて 血 漿 中 濃 度 が 約 3 倍 に 上 昇 した 薬 物 相 互 作 用 (1) 本 剤 が 受 ける 影 響 1) 14) in vitro 代 謝 試 験 ヒト 遊 離 肝 細 胞 を 用 いるin vitro 試 験 においてN- 脱 メチル 体 が 生 成 したが その 代 謝 速 度 は 非 常 に 緩 徐 であった また N- 脱 メチル 化 に 関 与 する 主 なP450 分 子 種 はCYP2C9 及 び CYP2C19であったが CYP2D6やCYP3A4が 関 与 する 可 能 性 も 示 唆 された 2) 臨 床 試 験 ( 外 国 人 データ) ロスバスタチンの 体 内 動 態 に 及 ぼすP450 阻 害 剤 の 影 響 を 検 討 するために フルコナゾール 15) (CYP2C9 及 びCYP2C19の 阻 害 剤 ) ケトコナゾール 16) イトラコナゾール 17) 及 びエリスロ 10. 1. 2. マイシン 18) ( 以 上 CYP3A4 及 びP 糖 蛋 白 の 阻 害 剤 )との 併 用 試 験 を 実 施 したが 明 らかな 相 互 作 用 は 認 められなかった 制 酸 剤 を 同 時 併 用 投 与 した 場 合 ロスバスタチンのCmax 及 びAUC 0-24hはそれぞれ50% 及 び46%まで 低 下 したが ロスバ スタチン 投 与 後 2 時 間 に 制 酸 剤 を 投 与 した 場 合 には ロスバ スタチンのCmax 及 びAUC 0-24hはそれぞれ 非 併 用 時 の84% 及 び78%であった 19) シクロスポリンを 投 与 されている 心 臓 移 植 患 者 にロスバスタ チンを 併 用 投 与 したとき ロスバスタチンのCmax 及 び AUC 0-24hは 健 康 成 人 に 単 独 で 反 復 投 与 したときに 比 べて それぞれ10.6 倍 及 び7.1 倍 上 昇 した 20) ゲムフィブロジル( 本 邦 未 承 認 )と 併 用 投 与 したとき ロスバ スタチンのCmax 及 びAUC 0-tはそれぞれ2.21 倍 及 び1.88 倍 に 増 加 した 21) ロスバスタチンはOATP1B1を 介 して 肝 臓 に 取 り 込 まれ シクロスポリンとゲムフィブロジルはその 取 り 込 みを 阻 害 することによって ロスバスタチンの 血 漿 中 濃 度 を 増 加 させ ると 考 えられている 20),21) (2) 他 剤 に 及 ぼす 影 響 1) 14) in vitro 代 謝 試 験 ロスバスタチン(50μg/mL)によるP450(CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 及 びCYP3A4) 活 性 の 阻 害 率 は10% 以 下 であった 2) 臨 床 試 験 ( 外 国 人 データ) ワルファリン 22) (CYP2C9 及 びCYP3A4の 基 質 )あるいはジゴ キシン 23) の 体 内 動 態 に 及 ぼす 影 響 を 検 討 したが 薬 物 動 態 学 的 相 互 作 用 は 認 められなかった CYP3A4 誘 導 作 用 の 有 無 を 検 討 するために 経 口 避 妊 薬 と の 併 用 試 験 を 実 施 したが エチニルエストラジオールの 血 漿 中 濃 度 に 減 少 はみられず ロスバスタチンはCYP3A4に 対 す る 誘 導 作 用 を 示 さないと 考 えられた 24) 蛋 白 結 合 率 (in vitro) 25) ヒト 血 漿 中 におけるロスバスタチンの 蛋 白 結 合 率 は89.0%( 日 本 人 )~ 88.0%( 外 国 人 )であり 主 結 合 蛋 白 はアルブミンであった 臨 床 成 績 26) 薬 力 学 的 効 果 本 剤 は LDL-コレステロール 総 コレステロール トリグリセリドには 低 下 効 果 を HDL-コレステロールには 増 加 効 果 を 示 した また アポ 蛋 白 B 非 HDL-コレステロールを 低 下 させ アポ 蛋 白 A-Iを 増 加 させた 更 に LDL-コレステロール/HDL-コレステロール 比 総 コレステロール/HDL- コレステロール 比 非 HDL-コレステロール/HDL-コレステロール 比 ア ポ 蛋 白 B/アポ 蛋 白 A-I 比 を 低 下 させた 本 剤 の 薬 効 は 投 与 後 1 週 間 以 内 にあらわれ 通 常 2 週 間 までに 最 大 効 果 の90%となった 最 大 効 果 は 通 常 4 週 間 までにあらわれ その 後 持 続 した 臨 床 成 績 (1) 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 二 重 盲 検 法 により 実 施 された 試 験 において 本 剤 2.5~20mgを1 日 1 回 6 週 間 投 与 した 際 の 血 清 脂 質 値 の 平 均 変 化 率 は 表 1のとお りであった 27) なお 本 試 験 で 日 本 人 と 白 人 の 結 果 を 比 較 したところ 日 本 人 に おける 定 常 状 態 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 白 人 の 約 2 倍 で あった 5) 表 1 血 清 脂 質 値 の 平 均 変 化 率 ( 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 ) 投 与 量 2.5mg (n=17) 5mg (n=12) 10mg (n=14) 20mg (n=18) LDL-コレステロール(%) - 44.99-52.49-49.60-58.32 総 コレステロール(%) - 31.59-36.40-34.60-39.58 トリグリセリド(%) - 17.35-258 - 19.59-17.01 HDL-コレステロール(%) 7.64 9.09 14.04 11.25 アポ 蛋 白 B(%) - 38.56-45.93-497 - 50.38 アポ 蛋 白 A-I(%) 5.42 6.25 10.61 9.72 アポ 蛋 白 A-II(%) 0.38 4.27 7.78 7.73 (2) 28) 家 族 性 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 家 族 性 高 コレステロール 血 症 へテロ 接 合 体 患 者 に 本 剤 10mgから 投 与 を 開 始 し 6 週 間 隔 で 強 制 増 量 した そのときの 血 清 脂 質 値 の 平 均 変 化 率 は 表 2のとおりであった -4-
表 2 血 清 脂 質 値 の 平 均 変 化 率 ( 家 族 性 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 ) 投 与 量 10mg(n=36) 20mg(n=36) LDL-コレステロール(%) - 49.17-591 総 コレステロール(%) - 39.35-430 トリグリセリド(%) - 18.20-262 HDL-コレステロール(%) 9.57 175 (3) 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 ( 外 国 人 データ) 29) 二 重 盲 検 法 により 実 施 された3 試 験 の 集 積 データをまとめた 本 剤 5mg 又 は10mgを1 日 1 回 12 週 間 投 与 した 際 の 血 清 脂 質 の 平 均 変 化 率 は 表 3のとおりであり 高 コレステロール 血 症 患 者 の 脂 質 レ ベルを 総 合 的 に 改 善 することが 認 められた 表 3 血 清 脂 質 値 の 平 均 変 化 率 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 ) 投 与 量 5mg(n=390) 10mg(n=389) LDL-コレステロール(%) - 41.9-46.7 総 コレステロール(%) - 29.6-30 トリグリセリド(%) - 16.4-19.2 HDL-コレステロール(%) 8.2 8.9 非 HDL-コレステロール(%) - 38.2-42.6 アポ 蛋 白 B(%) - 32.7-36.5 アポ 蛋 白 A-I(%) 6.0 7.3 (4) 長 期 投 与 試 験 ( 外 国 人 データ) 30),31) 高 コレステロール 血 症 患 者 を 対 象 として 二 重 盲 検 法 により 実 施 さ れた 試 験 において 本 剤 5mg 又 は10mgから 投 与 を 開 始 し LDL-コ レステロール 値 がNCEP IIガイドラインの 目 標 値 に 達 するまで 増 量 した 52 週 時 において 初 回 投 与 量 の5mg 又 は10mgの 継 続 投 与 を 受 けていた 症 例 の 割 合 は それぞれ76%(92/121 例 ) 及 び82% (88/107 例 )であった 薬 効 薬 理 ロスバスタチンカルシウムは 肝 臓 内 に 能 動 的 に 取 り 込 まれ 肝 臓 でのコレス テロール 生 合 成 系 の 律 速 酵 素 であるHMG-CoA 還 元 酵 素 を 選 択 的 かつ 競 合 的 に 阻 害 し コレステロール 生 合 成 を 強 力 に 抑 制 する その 結 果 肝 臓 内 のコレステロール 含 量 が 低 下 し これを 補 うためLDL 受 容 体 の 発 現 が 誘 導 さ れる このLDL 受 容 体 を 介 して コレステロール 含 有 率 の 高 いリポ 蛋 白 である LDLの 肝 臓 への 取 り 込 みが 増 加 し 血 中 コレステロールが 低 下 する 本 剤 は 肝 臓 では 主 として 能 動 輸 送 系 を 介 して 取 り 込 まれ 32) 脂 質 親 和 性 が 比 較 的 低 いため 能 動 輸 送 系 を 持 たない 他 の 臓 器 には 取 り 込 まれにくく 肝 特 異 的 なHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 であると 考 えられる 1. 血 中 コレステロール 低 下 作 用 ロスバスタチンカルシウムは イヌ 33) カニクイザル 34) WHHLウサギ(ヒ ト 家 族 性 高 コレステロール 血 症 のモデル 動 物 ) 35) において 血 清 総 コレ ステロールを また アポ 蛋 白 E*3Leidenトランスジェニックマウス( 高 VLDL 血 症 モデル 動 物 ) 36) 及 びヒトアポ 蛋 白 B/CETP(コレステロール エステル 転 送 蛋 白 )トランスジェニックマウス(ヒトのコレステロール 代 謝 に 類 似 した 脂 質 代 謝 環 境 を 有 するモデル 動 物 ) 37) においては 血 漿 中 コレステロールを 有 意 に 低 下 させた イヌにおいては HMG-CoA 還 元 酵 素 の 反 応 産 物 であるメバロン 酸 の 血 中 濃 度 を 用 量 依 存 的 に 低 下 さ せた 33) 2. 35) 動 脈 硬 化 進 展 抑 制 作 用 ロスバスタチンカルシウムは WHHLウサギにおいて 大 動 脈 の 脂 質 沈 着 面 積 コレステロール 含 量 の 低 下 をもたらし 動 脈 硬 化 病 変 の 進 展 を 抑 制 した 36),37) トリグリセリド 低 下 作 用 ロスバスタチンカルシウムは アポ 蛋 白 E*3Leidenトランスジェニックマ ウス 及 びヒトアポ 蛋 白 B/CETPトランスジェニックマウスの 血 漿 中 トリグリ セリドを 低 下 させた 4. 作 用 機 序 (1) 38) HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 作 用 ロスバスタチンカルシウムは ラット 及 びヒト 肝 ミクロソーム 由 来 の HMG-CoA 還 元 酵 素 及 びヒトHMG-CoA 還 元 酵 素 の 触 媒 ドメイン に 対 して 阻 害 作 用 を 示 した(in vitro) (2) 38) 肝 コレステロール 合 成 阻 害 作 用 ロスバスタチンカルシウムは ラット 肝 細 胞 のコレステロール 合 成 を 用 量 依 存 的 に 阻 害 した また その 阻 害 作 用 は 他 のHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 に 比 べて 長 期 間 持 続 した (3) 39) LDL 受 容 体 誘 導 作 用 ロスバスタチンカルシウムは ヒト 肝 癌 由 来 HepG2 細 胞 のLDL 受 容 体 mrnaの 発 現 を 濃 度 依 存 的 に 誘 導 し また LDL 結 合 活 性 を 増 加 させた(in vitro) 有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見 一 般 名 :ロスバスタチンカルシウム(Rosuvastatin Calcium)(JAN) 化 学 名 :Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl- 2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5- dihydroxyhept-6-enoate) 構 造 式 : F N H 3 C N N O O S CH 3 HO CH 3 CH 3 H H OH - 2+ CO Ca 2 分 子 式 :(C 22H 27FN 3O 6S) 2Ca 分 子 量 :1001.14 性 状 : 白 色 の 粉 末 である アセトニトリル テトラヒドロフラン 酢 酸 エチル 及 びN,N-ジメチルホ ルムアミドに 溶 けやすく メタノールにやや 溶 けやすく エタノール (99%) 及 び 水 に 溶 けにくく 1-オクタノールに 極 めて 溶 けにくい 包 装 クレストール 錠 2.5mg :[PTP] 100 錠 (10 錠 10) 500 錠 (10 錠 50) 700 錠 (14 錠 50) 1000 錠 (10 錠 100) [バラ] 500 錠 クレストール 錠 5mg :[PTP] 100 錠 (10 錠 10) 500 錠 (10 錠 50) 700 錠 (14 錠 50) [バラ] 500 錠 * クレストールOD 錠 2.5mg :[PTP] 100 錠 (10 錠 10) 500 錠 (10 錠 50) 700 錠 (14 錠 50) * クレストールOD 錠 5mg :[PTP] 100 錠 (10 錠 10) 700 錠 (14 錠 50) 主 要 文 献 1) 社 内 資 料 ( 単 回 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度, 1996) 2) Martin, P.D., et al. : Clin. Ther., 25, 2215, 2003 社 内 資 料 ( 生 物 学 的 同 等 性, 2014) 4) 社 内 資 料 ( 反 復 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度, 2001) 5) 社 内 資 料 ( 患 者 における 血 漿 中 濃 度, 2002) 6) 社 内 資 料 ( 生 物 学 的 利 用 率, 2001) 7) 社 内 資 料 ( 食 事 の 影 響, 2000) 8) Martin, P.D., et al. : Br. J. Clin. Pharmacol., 54, 472, 2002 9) Martin, P.D., et al. : J. Clin. Pharmacol., 42, 1116, 2002 10) 社 内 資 料 ( 尿 糞 中 排 泄 率, 1999) 11) 社 内 資 料 (HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 活 性 体 の 血 漿 中 濃 度, 2000) 12) Simonson, S.G., et al. : Eur. J. Clin. Pharmacol., 58, 669, 2003 13) 社 内 資 料 ( 腎 障 害 の 影 響, 2001) 14) McCormick, A.D., et al. : J. Clin. Pharmacol., 40, 1055, 2000 15) Cooper, K.J., et al. : Eur. J. Clin. Pharmacol., 58, 527, 2002 16) Cooper, K.J., et al. : Br. J. Clin. Pharmacol., 55, 94, 2003 17) Cooper, K.J., et al. : Clin. Pharmacol. Ther., 73, 322, 2003 18) Cooper, K.J., et al. : Eur. J. Clin. Pharmacol., 59, 51, 2003 19) 社 内 資 料 ( 薬 物 相 互 作 用 - 制 酸 剤, 2000) 20) Simonson, S.G., et al. : Clin. Pharmacol. Ther., 76, 167, 2004 21) Schneck, D.W., et al. : Clin. Pharmacol. Ther., 75, 455, 2004 22) Simonson, S.G., et al. : J. Clin. Pharmacol., 45, 927, 2005 23) Martin, P.D., et al. : J. Clin. Pharmacol., 42, 1352, 2002 24) Simonson, S.G., et al. : Br. J. Clin. Pharmacol., 57, 279, 2004 25) 社 内 資 料 ( 蛋 白 結 合 率, 2000) 26) Schneck, D.W., et al. : Am. J. Cardiol., 91, 33, 2003 27) 社 内 資 料 ( 日 本 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性, 2002) 28) Mabuchi, H., et al. : J. Atheroscler. Thromb., 11, 152, 2004 29) 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性, 2001) 30) 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 の 長 期 投 与 における 有 効 性, 2001) * 3) 2-5-
31) 32) 33) 34) 35) 36) 37) 38) 39) Olsson, A.G., et al. : Am. Heart J., 144, 1044, 2002 Nezasa, K., et al. : Xenobiotica, 33, 379, 2003 社 内 資 料 (イヌの 血 中 脂 質 に 対 する 作 用, 2002) 社 内 資 料 (カニクイザルの 血 清 コレステロール 及 びリポ 蛋 白 コレステ ロールに 対 する 作 用, 2002) 社 内 資 料 (WHHLウサギの 血 清 コレステロール 及 び 動 脈 硬 化 病 変 に 対 する 作 用, 2002) 社 内 資 料 (アポ 蛋 白 E*3Leidenトランスジェニックマウスに 対 する 作 用,2002) 社 内 資 料 (ヒトアポ 蛋 白 B/CETPトランスジェニックマウスに 対 する 作 用,2002) McTaggart, F., et al. : Am. J. Cardiol., 87(Suppl.), 28B, 2001 社 内 資 料 (LDL 受 容 体 に 対 する 作 用, 2002) 文 献 請 求 先 製 品 情 報 お 問 い 合 わせ 先 主 要 文 献 に 記 載 の 社 内 資 料 につきましても 下 記 にご 請 求 ください アストラゼネカ 株 式 会 社 メディカルインフォメーションセンター 530-0011 大 阪 市 北 区 大 深 町 3 番 1 号 0120-189-115 FAX 06-6453-7376 PI200ヨ CRS CE66R -6-