アルツハイマー 型 認 知 症 治 療 薬 について Anti-Alzheimer Drugs 香 川 大 学 医 学 部 精 神 神 経 医 学 講 座 * はじめに AD AD AD 3 AD 図 1 コリンエステラーゼ 阻 害 剤 の 特 徴 と 開 発 現 況 AD AD AD 2011 NMDA 受 容 体 拮 抗 剤 NH2 HCI メマンチン コリンエステラーゼ 阻 害 薬 O H3CO N H3CO ドネペジル リバスチグミン ガランタミン 製 品 名 メマリー アリセプト レミニール イクセロンパッチ リバスタッチパッチ 一 般 名 メマンチン 塩 酸 塩 ドネペジル 塩 酸 塩 ガランタミン 臭 化 水 素 塩 リバスチグミン 主 な 作 用 機 序 NMDA 受 容 体 阻 害 薬 コリンエステラーゼ 阻 害 薬 主 な 副 作 用 浮 動 性 めまい 傾 眠 頭 痛 便 秘 悪 心 嘔 吐 下 痢 悪 心 嘔 吐 適 応 部 位 皮 膚 症 状 適 応 重 症 度 中 等 度 ~ 高 度 軽 度 ~ 高 度 軽 度 ~ 中 等 度 軽 度 ~ 中 等 度 剤 形 錠 剤 錠 剤 口 腔 内 崩 壊 錠 錠 剤 口 腔 内 崩 壊 錠 細 粒 ゼリー 液 剤 ( 分 包 瓶 ) 貼 付 剤 1 日 1 回 軽 ~ 中 等 度 : 1 日 1 回 経 皮 1 週 ごとに 1 日 1 回 3mg より 開 始 1 日 2 回 1 ヶ 月 ごとに 用 法 用 量 5mg ずつ 漸 増 1-2 週 後 に 5mg 1 ヶ 月 ごとに 4.5mg ずつ 漸 増 維 持 量 :20mg 高 度 : 8mg ずつ 漸 増 維 持 量 :18mg 高 度 腎 機 能 障 害 が ある 場 合 は 10mg 1 日 1 回 5mg で 4 週 間 以 上 経 過 後 10mg に 増 量 維 持 量 :16, 又 は 24mg 維 持 量 に 達 するまでは 適 宜 増 減 可 能 Cmax(ng/mL) 28.98±3.65(20mg) 9.97±2.08(5mg) 47.3±8.3(8mg) 8.27±2.31(18mg) Tmax(hr) 6.0±3.8(20mg) 3.00±1.10(5mg) 約 1.0(8mg) 約 8(18mg) T1/2(hr) 71.3±12.6(20mg) 89.3±36.0(5mg) 9.4±7.0(8mg) 除 去 後 約 3.3(18mg) 代 謝 経 路 腎 排 泄 肝 代 謝 肝 腎 代 謝 エステラーゼにより 分 解 ( 肝 代 謝 ) 血 漿 蛋 白 結 合 率 41.9%~45.3% 92.6% 17.8% 約 40% CYP 代 謝 酵 素 CYP で 代 謝 されにくい 3A4,2D6 3A4,2D6 CYP による 代 謝 はわずか 図 1 AD *Yu Nakamura, MD, PhD: Department of Neuropsychiatry, Kagawa University School of Medicine. - 104 -
1)ガランタミン(レミニール R ) 10 2012 3 AD 8mg/day 2 4 16mg/day 4 24mg/day 8mg/day, 16mg/day APL Allosteric Potentiating Ligand alert 16mg/day 24mg/day OD 3 2)リバスチグミン 貼 付 剤 (イクセロンパッチ R リバスタッチパッチ R ) 2011 AD ADL AD AD 4.5mg 1 1 1 4 4.5mg 18mg PDD PDD 3)ドネペジル(アリセプト R )の 開 発 現 況 2010 9 23mg 1 10mg 10mg 5mg 23mg 10mg NCT01539031 http:// clinicaltrials. gov/ DLB DLB NCT01278407 http://clinicaltrials.gov/ 新 しい 作 用 機 序 であるメマンチン(メマリーR) N-methyl-D-aspartate NMDA NMDA 10 2011-105 -
Vol.19 No.7 2013 AD 5mg/day 1 1 1 5mg/day 20mg/day 1 5mg/day メマンチンとコリンエステラーゼ 阻 害 薬 の 併 用 4 2 1 図 2 2 2 コリンエステラーゼ 阻 害 薬 の 切 り 替 えは 有 効 か? 3 3 wash out γセクレターゼ 阻 害 剤 の 開 発 現 況 β β AD β β 2 * 中 等 度 や 高 度 から 治 療 を 開 始 する 場 合 症 状 によって はメマンチンを 先 行 投 与 する こともある 軽 度 中 等 度 中 等 度 から 治 療 を 始 める 場 合 メマンチン 20mg/ 日 * 高 度 高 度 から 治 療 を 始 める 場 合 ドネペジル 10mg/ 日 メマンチン 20mg/ 日 * + メマンチン 20mg/ 日 ドネペジル 10mg/ 日 + メマンチン 20mg/ 日 図 2 AD - 106 -
Amyloid Precursor Protein, APP β APP β γ γ β γ Notch γ γ LY450139 2010 8 Notch γ modulator γ γ modulator Flurizan MPC-7869 アミロイドワクチンの 現 状 AD β 2000 AN-1792 42 β 6 1 2002 active immunization passive immunization AN-1792 AN-1792 AN-1792 AD AAB-001 ε 4 AD 301 302 ADAS-cog11 DAD AAB-001 AAB-001 Vasogenic Edema LY2062430 2012 8 24 2 2010 4 GAMMAGARD おわりに 2012 ε 4 AD - 107 -
Vol.19 No.7 2013 2010 γ 4 4 参 考 文 献 1 Davis BM.., 10:349-367, 2007. 2,,,, 22(3):333-344, 2011. 3 Nakamura Y, Imai Y, Shigeta M, Graf A, Shirahase T, Kim H, Fujii A, Mori J, Homma A: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of the rivastigmine patch in Japanese patients with Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Dis Extra, 1(1):163-179, 2011. 4 Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R: Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med, 351(24):2509-2518, 2004. 5 Mori E, Ikeda M, Kosaka K, on behalf of the Donepezil-DLB Study Investigators: Donepezil for Dementia with Lewy Bodies: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Ann Neurol, 72:41-52, 2012. 6,,, NMDA 22(4) 464-473 2011. 7 Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT: Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trail. JAMA, 291(3):317-324, 2004. 8 2010 2012,,. 9 Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O'Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P: Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med, 366(10):893-903, 2012. 10 Farlow MR, Cummings JL: Effective pharmacologic management of Alzheimer's disease. Am J Med, 120(5):388-397, 2007. 11 Burns A, O'Brien J; BAP Dementia Consensus group, Auriacombe S, Ballard C, Broich K, Bullock R, Feldman H, Ford G, Knapp M, McCaddon A, Iliffe S, Jacova C, Jones R, Lennon S, McKeith I, Orgogozo JM, Purandare N, Richardson M, Ritchie C, Thomas A, Warner J, Wilcock G, Wilkinson D: British Association for Psychopharmacology. Clinical practice with anti-dementia drugs: a consensus statement from British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 20(6): 732-755, 2006. 12 https://www.lilly.co.jp/pressrelease/2010/news_ 2010_040.aspx 13 Holmes C, Boche D, Wilkinson D, et al.: Long-term effects of Aβ 42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet, 372:216-223, 2008. 14 http://press.pfizer.com/press-release/pfizer-announcestopline-results-first-four-studies-bapineuzumabphase-3-program 15 http://press.pfizer.com/press-release/pfizer-announcesco-primary-clinical-endpoints-not-met-secondphase-3-bapineuzumab-stu 16 https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?release ID=702211 17 http://www.baxter.com/press_room/press_releases/ 2010/04_13_10_gammagard.html 18,. Nikkei Medical, 4:122-125, 2012. 24 11 10 19-108 -