医薬品開発における薬物間相互 作用予測の意義 第一三共株式会社 薬物動態研究所 井上晋一
医薬品開発における SimCYP の 利用 第一三共株式会社 薬物動態研究所 井上晋一
医薬品開発における薬物間相互作用予測 / シミュレーションの意義 薬物相互作用 (DDI) のない安全な医薬品を開発する DDI の程度を前臨床段階で見積もる 2
医薬品開発における薬物間相互作用予測 / シミュレーションの意義 探索 DDI リスクのない候補化合物の探索 DDI リスク回避の方向性 CYP 阻害 / 誘導能があっても DDI リスクの低い化合物を救う 開発 適切な臨床 DDI 試験のプロトコール立案 臨床における DDI メカニズムの解析 SimCYP は大変有用なツールである 3
SimCYP G.T. Tucker 教授 Dr. A. Rostami- Hodjegan 教授 ( 英国シェフィールド大学 / SimCYP 社 ) により開発 Population-Based ADME Simulator In vitro データから in vitro-in vivo 外挿 (IVIVE) により 薬物クリアランス / 血漿中濃度推移のシミュレーション 薬物相互作用のシミュレーション 全ての生理学的パラメータに個体間変動を考慮 4
SimCYP コンソーシアムによる運営 メンバー ( 製薬企業のみ記載 ) Abbott, Biovitrum, Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, GSK, Johnson & Johnson, Lundbeck, Merck, Novartis, Nycomed, Otsuka, Pfizer, Roch, Sanofi-Aventis, Servier, Takeda, UCB, Daiichi Sankyo 研究開発費研究内容要望 コンソーシアム企業 SimCYP 社 研究 新機能開発 ( 年 1 回のバージョンアップ ) 現在 Ver. 8.2 5
SimCYP プロジェクト IVIVE の確度を向上させる 新しいモデル モデル検証 適切なパラメータ 個人差を考慮 (SimCYP ポリシー ) Environment Disease Genetics Virtual population でのシミュレーション Prospective な解析 IVIVE Cf. PopPK Retrospective 手法 6
IVIVE 一般的なアプローチ In vitro 代謝データ ( 発現系 etc) PK モデル (Well stirred model etc) パラメータ (Q H CYP 発現量 体重 etc) 平均値 CL= L/hr ( 平均値 ) SimCYP In vitro 代謝データ ( 発現系 etc) PK モデル (Well stirred model etc) パラメータ遺伝的 生理学的人口統計学的 民族的変動を考慮 健常人男性体重 70 kg 頻度 クリアランス 7
肝臓における各 CYP 分子種の発現量 Rowland Yeo K et al. (2004) Br. J. Clin. Pharmacol. 57: 678-9. Abundance: 1A2 2C8 2C18 CYP 1A2 Mean 52 Caucasian GM CV(%) 37 67 N 119 2A6 36 29 84 42 Other 2B6 11 7 147 241 3A4 2C8 24 19 81 114 2C9 73 60 54 174 2D6 2E1 2C9 2C19 2C19 2D6 2E1 14 8 61 9 7 49 106 61 61 126 98 234 pmols P450 isoform per mg of microsomal protein 3A4 3A Total 111 155 371 76 131 336 119 67 47 118 219 350 8
IVIVE のプロセス (SimCYP) 肝血流速度 (Q H ) CYP 発現量 / 肝臓血漿蛋白非結合型分率 (f u ) 血球 / 血漿中濃度比 (R B ) In vitro CYP 代謝データ ( 発現系 ) CYP3A 発現量 / 小腸 Q gut 青字 : ユーザー入力赤字 :SimCYP ライブラリー 肝臓モデル 小腸モデル 腎クリアランス (CL R ) 肝クリアランス (CL H ) 肝アベイラビリティ (F H ) 小腸アベイラビリティ (F g ) バイオアベイラビリティ (F) 全身クリアランス (CL sys ) 経口吸収率 (Fa) 経口クリアランス (CL po ) 9
SimCYP を用いた経口クリアランス予測の一例 :Midazolam (2 mg) 400 N=35 のシミュレーションを 10 サイクル実施 Clearance (l/hr) 300 200 100 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Trial Groups Real in vivo data from 35 individuals Trials Median In vivo median In vivo 95th Percentile In vivo 5th Percentile 10
経口クリアランスの予測 (SimCYP) Central tendency & Measure of variability Predicted CL (L/h) 10000 1000 100 10 1 tlb theo sim sld dex omp mdz buf chlr tlt clz s-mph zlp phen met cyc dic trz apz caf 0.1 s-wrf 0.01 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 Observed CL (L/h) 11
SimCYP でできること 吸収 ADAM モデル P-gp 分布 PBPK モデルトランスポータ蛋白結合 代謝阻害 ( 直接阻害 MBI) 誘導 UGT SimCYP の幹 In vitro 代謝データ IVIVE In vivo クリアランス予測 Virtual population における個体差を考慮した薬物相互作用シミュレーション経時変化シミュレーション 12
SimCYP applications Drug-drug interaction Enzyme induction Pediatric Ethnic difference Polymorphism PK/PD Rat version (SimCYP Rat) Etc. 13
Application: Ethnic difference CYP (pmol P450/mg protein) 400 350 300 250 200 150 100 50 0 * * 2C9 Caucasian Japanese Oriental * 2E1 p=0.24 * 3A4 *p<0.01. Boxes represents geometric means and 50% confidence intervals. Wiskers represent 90% confidence intervals. * * 3A Numbers of livers: Caucasian: 42-241, Japanese: 31-132 Oriental (JP+Chinese) Only 1A2, 2C9, 3A4, 3A: 108-174 120 100 80 60 40 20 0 * * 1A2 * 2A6 * * * 2B6 2C8 2C19 p=0.11 2D6 14
Applications: Paediatric CL Caffeine (Birth to 18 years) [an example of a low extraction drug] Children Predicted CL (L/kg/h) 1 0.1 Infants Adults Neonate 0.01 0.01 0.1 1 Observed CL (L/kg/h) Applications: Paediatric CL 15
Applications: Drug interaction 被相互作用薬 or 阻害 / 誘導薬 CYP 阻害 ( 直接阻害 mechanism based 阻害 ) CYP 誘導 蛋白結合 トランスポーター開発中 (2010 リリース ) 肝臓および小腸 : PK parameter モード 阻害 / 誘導剤濃度が一定 CL H F H および F g の変化 PK profile モード 阻害 / 誘導剤の濃度推移を考慮 濃度推移の変化 16
FDA Draft Guidance CYP Substrate Inhibitor Inducer 1A2 theophylline, caffeine fuvoxamine 2B6 efavirenz 2C8 repaglinide, rosiglitazone gemfibrozil rifampicin 2C9 warfarin, tolbutamide fluconazole, amiodarone rifampicin 2C19 omeprazole, esoprazole, lansoprazole, pantoprazole omeprazole, fluvoxamine, moclobemide rifampicin 2D6 desipramine, dextromethorphan, atomoxetine paroxetine, quinidine, fluoxetine 2E1 clorzoxazone disulfirum ethanol 3A4/ 3A5 midazolam, buspirone, felodipine, lovastatin, eletriptan, sildenafil, simvastatin, triazolam atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, zefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin rifampicin, carbamazepine 17
探索研究における CYP 阻害 / 誘導リスク評価 CYP 阻害 ( 直接阻害 MBI) 誘導のポテンシャル評価 クライテリア例 : CYP3A4 阻害 IC 50 10 µm 以上 DDI リスク CYP 阻害 / 誘導ポテンシャル 阻害 / 誘導剤血中濃度 ミクロソーム中の蛋白結合 血中蛋白結合 投与量 吸収速度定数 DDI の定量的予測が必要 18
DDI シミュレーションにおける SimCYP の利用 : 探索研究 CYP 阻害 / 誘導による DDI リスクを簡単に目に見えるかたちにして合成研究者に示すことができる DDI シミュレーションにより DDI リスク回避の必要性 リスク回避の方向性を合成研究者に示す 19
Simvastatin (40 mg) と化合物 A (20 mg) の SimCYP による DDI シミュレーション 化合物 A:CYP3A4 直接阻害 K i 1 µm ミクロソーム中非結合型分率 (fu mic ) 0.1 他は nifedipine と同じプロファイル Simvastatin 濃度推移 Simvastatin PK パラメータ Systemic Concentration (mg/l) 0.025 0.02 0.015 0.01 0.005 化合物 A 併用 Control CL (L/h) Fg Fh Control 58 0.06 0.48 + 化合物 A 57 0.84 0.62 0 0 12 24 Time - Substrate (h) 20
DDI リスク低減の方向性 0.025 Systemic Concentration (mg/l) 0.02 0.015 0.01 0.005 Systemic Concentration (mg/l) 0.007 0.006 0.005 0.004 0.003 0.002 0.001 阻害ポテンシャルの軽減 K i 1 µm 10 µm 0 0 12 24 Time - Substrate (h) Systemic Concentration (mg/l) 0.007 0.006 0.005 0.004 0.003 0.002 0.001 0 0 12 24 Time - Substrate (h) fu mic の増大 fu mic 0.1 1 0 0 12 24 Time - Substrate (h) Systemic Concentration (mg/l) 薬効の増強 Dose 20 mg 2 mg 0.007 0.006 0.005 0.004 0.003 0.002 0.001 0 0 12 24 Time - Substrate (h) 21
Population Min = 1.2 Applications: Drug interaction RITONAVIR - METHADONE 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1.0 1.6 2.2 Mean = 1.6 Max = 5.2 2.8 3.4 4.0 4.6 5.2 100% 75% 50% 25% 0% Cumulative Percentage Increase in Plasma Methadone Concentration (Ratio) High 3A4 Renally Impaired 22
Application: PK/PD The use of mechanistic DM-PK- PD modelling to assess the power of pharmacogenetic studies CYP2C9 and warfarin as an example GL. Dickinson, MS. Lennard, GT. Tucker & A. Rostami- Hodjegan (University of Sheffield and Simcyp Limited) Br J Clin Pharmacol, 64: 14-26 (2007) 23
Frequency and relative activity of each of the common CYP2C9 genotypes Genotype *1/*1 (WT) *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 Frequency (%) 63.5 20.4 11.6 0.9 1.4 0.4 Relative activity (%) 100 85 55 70 40 10 24
PK-PD model: (S)-warfarin SimCYP アルゴリズム PC: prothrombin complex, PT: prothrombin time, INR: international normalized ratio 25
Outcomes of simulations to determine the statistical power of PK studies of (S)-warfarin to detect differences between AUC in wild-type vs. *1/*3, 11.6%, 55% *2/*3, 1.4%, 40% *1/*2, 20.4, 85% *2/*2, 0.9%, 70% *3/*3, 0.4%, 10% ゲノタイプ, 頻度, 相対活性 26
Outcomes of simulations to determine the statistical power of PD studies of (S)-warfarin to detect differences between AUEC in wild-type vs. *1/*3, 11.6%, 55% *2/*3, 1.4%, 40% *1/*2, 20.4, 85% *2/*2, 0.9%, 70% *3/*3, 0.4%, 10% ゲノタイプ, 頻度, 相対活性 27
The outcomes of reported studies of the PK and/or PD of warfarin with respect to CYP2C9 genotype X: 差なし : 差あり 28
結果 結論 Published studies 21% (20/95): 統計的差あり Simulation 20% (19/95): 統計的差あり In vitro 代謝データを含む mechanistic population PK/PD モデルを用いた clinical trial simulation により 臨床試験における CYP2C9 genotype に関連する PK または PD の差の検出力を見積もることが可能 臨床試験の計画に有用 29
http://www.simcyp.com/ 30