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きみかずまきい
5 years ago
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1 Effect of β blockers in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective cohort study COPD の治療における β 遮断薬の影響について : 後ろ向きコホート研究荒川有紀子

2 このテーマを選んだ理由眼科専門医の横の薬局にいた頃は緑内障の β ブロッカー点眼剤を扱う際喘息に禁忌と考えていたが喘息と似ている COPD に対して β 遮断薬投与の利点を扱った内容が意外だったため現在循環器呼吸器専門内科の横の薬局になり肺疾患と心疾患を併せ持つ患者さんに会うことが多くなったため昨年橋本さんの発表を聞いたとき COPD について知らないことが多かったため

3 COPDの病態基本病態は不可逆的な気流制限肺胞の破壊が起こっている肺気腫気腫型末梢気道の狭窄がある慢性気管支炎非気腫型肺気腫慢性気管支炎 COPD 気腫型 COPD 気管支喘息非気腫型 COPD 喘息歴が長く気管支組織のリモデリングがある場合は気流制限が完全には可逆的ではなくなり COPD との鑑別はつきにくい

4 COPD の特徴喫煙歴の長い高齢者に多い (9 割が喫煙歴持つ ) 進行性不可逆性 ( 喘息のような改善がない ) 心血管疾患など他疾患との合併が多い COPD は全身性の疾患!

5 COPD の治療軽症から重症の進行度に応じ段階的な治療を行う

6 橋本さんの 2 月 8 日発表資料から

7 スパイロメトリー ( 肺機能検査 ) スパイロメーターという器械を使って肺の容積や換気機能のレベルを調べる検査スパイログラムフローボリューム曲線が得られるスパイログラムフローボリューム曲線肺気量呼気速度時間肺気量

8 FVC FEV1 FVC( forced vital capacity 努力性肺活量 ) 最大吸気位から最大呼気位まで一気に吐き出したときの呼出量 FEV1( forced expiratory volume in one second 1 秒量 ) そのときの 1 秒間の呼出量 FEV1/FVC= FEV1% ( 1 秒率 ) COPD の病期の分類に使われる病気がみえる (vol.4) 医療情報科学研究所 P.148 より

9 スパイロメトリーからわかる病態吸えないけど吐ける 100% F E V 1 % 拘束性喚起障害 ( 間質性肺炎など ) 正常 ( 1 秒率 ) 70 混合性喚起障害閉塞性喚起障害 COPD 喘息など吸えるけど 0 %VC( % 肺活量 ) % 病気がみえる (vol.4) 医療情報科学研究所 P.149 より

10 COPD のスパイロメトリの特徴スパイログラム : 閉塞性障害では FEV1(1 秒量 ) と FEV1%(1 秒率 =FEV1/ FEC) の低下が見られるフローボリューム曲線 : 呼気後半の流速の低下で COPD の末梢気道の閉塞性喚起障害を検出できる肺気量呼気速度時間肺気量喘息との鑑別気管支喘息は β2 刺激薬の投与で改善するが COPD には変化がない

11 近所の内科で肺年齢を測ってみませんか? とあったので私も測ってみました ( 検査料 500 円 )

12 スパイロメトリーフローボリューム曲線スパイログラム

13 [ 私の検査結果 ] スパイログラムフローボリューム曲線

14 検査値の評価

15 β 遮断薬について

16 β 遮断薬とは交感神経のアドレナリン受容体のうち β 受容体に遮断作用を示す薬剤のこと β 受容体のサブタイプ β1 受容体 β2 受容体 β3 受容体

17 β 受容体の分布臓器部位受容体反応肺気管平滑筋 β2 気管支拡張心臓洞房結節心拍数増加心房 β1 収縮力増加心室動脈冠血管骨格筋血管 β2 血管拡張内臓腎静脈 β2 血管拡張肝臓グリコーゲン分解 β2 血糖上昇胃腸運動と緊張 β1 運動抑制腎臓レニン分泌 β2 レニン分泌促進膀胱排尿筋 β3 弛緩唾液腺 β アミラーゼ分泌脂肪細胞 β1 β3 脂肪分解促進眼毛様体筋 β 弛緩 ( 遠視 )

18 β 遮断薬の分類経口薬は主に β1 受容体遮断として狭心症高血圧心不全に用いられる分類 Ⅰ β1 非選択性 ISA(-) Ⅱ β1 非選択性 ISA(+) Ⅲ β1 選択性 ISA(-) Ⅳ β1 選択性 ISA(+) Ⅴ α,β 遮断薬一般名例プロプラノロールなどカルテオロールなどメトプロロールビソプロロールなどアセプトロールなどカルベジロールなど緑内障治療の点眼薬はほとんどが β1 非選択性

19 論文より

20 Introduction 背景慢性閉塞性肺疾患 (COPD) と心血管疾患は深いつながりを持っているなぜなら COPD 患者の喫煙リスクはアテローム動脈硬化症を誘発するからである β 遮断薬は心血管疾患の治療において証明された有用性があるにも関わらず多くの医師は COPD 患者への処方に消極的であるそれはたとえ別の臓器が対象であっても同じ患者に β 遮断薬と β 作動薬の両剤を処方することについて矛盾を感じるからかもしれない最近のエビデンスでは β 遮断薬は心血管疾患がなくても COPD 患者の生存率と増悪の改善が示唆されているしかしこれまで β 遮断薬が COPD の段階的な治療法に加えられたときの影響について評価されたものがなかった

21 Objective 研究の目的 COPD の確立された治療法に β 遮断薬が加えられたときの影響を評価すること

22 Methods 方法スコットランド国民保健サービスのテーサイド州呼吸器疾患情報システム (TARDIS) のデータを使用した後ろ向きコホート研究対象は 2001 年 1 月 ~2010 年 1 月に COPD と診断された患者のうち 50 歳以上の 5977 人 TARDIS 内のデータには患者の人口統計呼吸器症状肺機能喫煙歴が含まれているメインアウトカム全死因死亡率緊急経口ステロイド使用呼吸器関連入院についてのハザード比

23 Data analysis データ解析はじめに β 遮断薬使用の有無で 2 グループに分け全死亡率の比較を行ったその後段階的な吸入療法別にしさらに β 遮断薬使用の有無によって分けられたサブグループを作り全死亡率呼吸器疾患による入院緊急経口ステロイドの使用についてハザード比を計算した補正ハザード比は下記共変量で補正した後計算された心血管系呼吸器系による入院糖尿病喫煙年齢性別心血管系の薬物使用 FEV1 SaO2 困窮指数対象患者全員短時間作用型の気管支拡張薬を使用しており他の吸入薬を使用せずにこの薬物のみで治療した患者をコントロール群としたすべてのテストで P 値 < 0.05 を有意とした

24 治療法によって分類された COPD 患者 5977 人の基本的な特性 (P.2) Table1 対照群 ( ICS: 吸入ステロイド薬 BB:β 遮断薬 LABA: 長時間作用型 β 刺激薬 Tio: チオトロピウム ) COPD 診断時の患者の平均年齢 :69.1 歳性別 : 男性 51% フォローアップ平均 4.35 年使用される β 遮断薬の 88% は心選択性 COPD の段階的吸入療法と β 遮断薬使用の有無でグループ分けされた

25 Results 結果肺機能の評価 β 遮断薬を加えることによる FEV1 と FVC の変化 (P.3) Table 2: 治療群別 FEV1 Table 3: 治療群別 FVC β 遮断薬を加えてもどの治療群にも肺機能に臨床的に有意な劣化は見られなかった ( 有害な影響はなかった )

26 全死亡率 β 遮断薬の使用の有無によって分けられたグループの全死亡率の比較 (P.3) Fig 1 β 遮断薬の使用は死亡率を 22% 減少させた β 遮断薬治療を受けた患者 819 人は受けなかった患者と比較してハザード比 0.78(95% 信頼区間 0.67~0.92 χ2 検定 P<0.001) 有意な改善を示した心選択性 β 遮断薬と非選択性 β 遮断薬とを比較するとグループ間に有意差を認めなかった (χ2 検定 0.77 P =0.378)

27 治療群別全死亡率 (P.4)Table 4 どの治療群でも β 遮断薬を加えた方が生存率が高かった Fig 2

28 治療群別心臓と呼吸器系での死亡率 (P.5) Table 5 どの治療群でも心筋梗塞 COPD の死亡率を減らしたただしいくつかのグループは統計的に有意に至らなかった

29 治療群別各評価項目への β 遮断薬の影響呼吸器疾患による入院リスク緊急経口ステロイド処方 (P.7)Table 7 (P.7)Fig 4 (P.6)Table 6 (P.6)Fig 3 どちらの評価項目においてもどの治療群でも β 遮断薬が加わることで補正ハザード比はより低くなった

30 Discussion 考察 β 遮断薬は COPD の段階的な吸入治療レジメンに追加されたときどの段階でも死亡率を減少させることを示唆している分析では β 遮断薬を加える利点は他の心血管薬や明らかな心血管疾患の病歴の有無とは無関係であったこれは β 遮断薬が心血管リスクの減少だけでなく COPD でのリスクを減少させることを示唆しているそのひとつの可能性は β1 選択性薬剤にも β2 拮抗作用があるので慢性的な β 遮断によって気管支の β2 受容体のアップレギュレーションがあり β2 刺激薬の有効性を向上させるからかもしれないこれまでの研究で抗ムスカリン薬は喘息患者の β 遮断薬誘発の気管支収縮を防ぐことが示されているこれは COPD 患者に β 遮断薬を処方しながらチオトロピウムを使用する理論的根拠を示唆している

31 Conclusions 結論 β 遮断薬は COPDのステップに応じた確立された吸入療法に追加されたとき肺機能に悪影響を及ぼすことなく明白な心血管疾患や心臓の薬の有無とは独立して死亡率とCOPDの増悪を軽減する可能性がある我々の研究は COPD 患者における β 遮断薬の使用を支持する

32 論文を読んでの感想 COPD 治療呼吸器科心血管疾患の治療循環器科と分けて考えていたがこれらは一体であると改めて感じた COPD の死因の上位には心血管イベントがあることから β 遮断薬について思い込みで使用を控えることのないようにしなければいけない橋本さんの発表ではチオトロピウムのミスト吸入が心血管イベントを増加させるという結果が述べられており逆に COPD に良いとされる薬でも抗コリン薬の心臓等他臓器への負荷についてなども合せて考えなければいけない

33 疑問点 β1 非選択的遮断薬でも変わりない利点があると述べられていたが母体 5977 人中 β 遮断薬使用は 819 人で非選択的遮断薬はそのうちの 99 人と少なかったさらに適応症が明らかではないためこの結果は慎重に見なければいけないのではないか? β2 受容体のアップレギュレーションの可能性については興味深いがアップレギュレーションがないうちはやはり気管支収縮の危険があるということだろうか? 慢性的な β2 刺激薬使用や年齢によるダウンレギュレーションの可能性もあるのではないだろうか?

34 薬局でスピリーバ ( チオトロピウム ) をもらっている患者さんの処方箋を見てみました

35 処方例 1 強心薬 Ca 拮抗薬処方例 2 β 遮断薬 (β1 選択性 ISA(-)) ループ利尿薬 Ca 拮抗薬

36 スピリーバ使用 10 名心血管疾患系の他薬の処方あり 8 名 β 遮断薬の処方あり 1 名実際ほとんどの患者さんが心血管疾患を合わせ持っていたことがわかったしかし β 遮断薬はほとんど使われていなかった

37 隣の医院の医師との会話

38 先生 COPD と β ブロッカーの関係についてお聞きしたいんですけどああそれは気管支収縮させるから禁忌やろ? それが COPD の患者さんに β ブロッカーを使うと生存率が上がるっていう論文を今読んでいるところでえ? そうなの? あぁ β1 選択性ならそういうこともあるかなぁでも薬に選択性があるかないかは書いてないでしょ? あそれは書いてありますでも β1 選択性でなくても生存率が上がるっていう報告も書いてあるんですへぇなんでやろ? 先生の患者さんでも一人スピリーバに β ブロッカーの処方が合わさってる方がいましたよえ? 僕のであった? う ~ んたぶん心不全かなんかでしかたなく乗せたんだな先生はやっぱり COPD 患者さんには β ブロッカーは使いにくいですか? そうねぇだって禁忌でしょ? 禁忌でなくて慎重投与になってるのもありますほっかぁたぶん肺動脈高血圧に β ブロッカーが効いて COPD にいいんかもねあとは COPD 患者の気管支は喘息と違ってガチガチになってるから β ブロッカー使っても縮まないんちゃうかな? とにかくね β ブロッカーは奥深い薬なんよ

39 添付文書情報よりロプレソール錠 ( メトプロロール酒石酸塩 ) β1 選択性慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 気管支喘息気管支痙攣のおそれのある患者喘息等の症状を誘発悪化させるおそれがあるので気管支拡張剤を併用するなど慎重に投与することインデラル錠 ( プロプラノロール塩酸塩 ) β1 非選択性禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 気管支喘息気管支痙攣のおそれのある患者 [ 気管支を収縮し喘息症状が誘発又は悪化するおそれがある ] チモプトール点眼液 ( チモロールマレイン酸縁 ) β1 非選択性禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 気管支喘息又はその既往歴のある患者気管支痙攣重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者 β- 受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により喘息発作の誘発増悪がみられるおそれがある

40 論文では添付文書情報から得られるイメージを覆す内容が載っており今後さらに違う方面からの検討を見てみたいと思った

41 余談 COPD ガイドライン最新版ではチオトロピウムでの治療を推奨しているがただし緑内障の患者には禁忌であるとの文言ありスピリーバの添付文書にも緑内障の患者には禁忌とあるしかし緑内障の大多数を占める開放隅角緑内障では抗コリン薬での緑内障悪化のリスクはほとんどない COPDと緑内障の合併は珍しくない貴重な治療薬であるチオトロピウムの使用を禁忌情報で一律に控えてしまうことは避けなければいけない

42 COPD 患者さんの β 遮断薬使用緑内障患者さんの抗コリン薬使用薬剤師には薬理作用やエビデンスを知って専門領域を橋渡しする役割がある

43 以上で発表を終わりますありがとうございました

日本内科学会雑誌第98巻第12号

日本内科学会雑誌第98巻第12号表 1. 喘息の長期管理における重症度対応段階的薬物療法重症度長期管理薬 : 連用 : 考慮発作時ステップ 1 軽症間欠型喘息症状がやや多い時 ( 例えば 1 月に 1 ~2 回 ), 血中喀痰中に好酸球増加のある時は下記のいずれか 1 つの投与を考慮吸入ステロイド薬 ( 最低用量 ) テオフィリン徐放製剤ロイコトリエン拮抗薬抗アレルギー薬短時間作用性吸入 β2 刺激薬または短時間作用性経口