テーマ混合診療は是か非か

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まいかがうん
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1 JHOSPITALIST network β 遮断薬は透析患者の心不全の予後を改善するか Carvedilol Increases Two-Year Survival in Dialysis Patients With Dilated Cardiomyopathy 2017 年 5 月 26 日神戸大学医学部附属病院総合内科作成倉科徹郎監修三好園子森寛行 1

2 Case 15 年前から維持透析を受けている83 歳男性心筋梗塞腰部脊柱管狭窄症の既往あり菌血症で入院加療中に透析中の血圧低下を呈しトイレ歩行でも息切れを自覚するようになった心エコー図検査冠動脈造影検査ではベースラインからの悪化 (Ejection Fraction 40% 30% #4:90% #9:100% #12:75% 狭窄 ) を認め虚血の進行による心不全増悪と診断した 2

3 年齢や治療に伴う長時間臥位の苦痛などを理由に外科手術や血管内治療は希望されず内服薬の最適化と心臓リハビリを施行することにした治療開始時の血圧は 110/65mmHg 脈拍は 55bpm 内服バイアスピリン 100mg ランソプラゾール 30mg ピタバスタチン 1mg 炭酸ランタン 750mg Case 3

4 EFの低下した心不全患者に対して β 遮断薬の使用は推奨されているが維持透析中の患者であっても心不全の予後や症状を改善させるのか調べることにした 4

5 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

6 患者の PICO Patients: 維持透析中の80 代心不全患者虚血性心疾患が背景 Intervention:β 遮断薬投与する Comparison: β 遮断薬を投与しない Outcome: 死亡率症状は改善するか治療の論文を調べる 6

7 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

8 Step2 論文の検索 UpToDate 利用透析心不全で検索 Therapy of heart failure in hemodialysis patient という記事を見つけた β 遮断薬が推奨されており引用文献として Carvedilol Increased Two-Year Survival in Dialysis Patients With Dilated Cardiomyopathy という論文があった

9 Journal of the American College of Cardiology 前向き, ランダム化, open-label trial 1996 年 2 月年 12 月日本の慢性心不全治療ガイドライン (2010 年改訂版 ) は透析患者の心不全に β 遮断薬を class I の推奨としているがその根拠の論文となっている 9

10 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

11 論文の背景 β 遮断薬は慢性心不全患者の予後を改善するが透析患者ではエビデンスは乏しい維持透析中の拡張型心筋症患者を対象とした先行研究 * ではカルベジロール投与群では1 年後の LV volume EF NYHAがプラセボ群よりも良好という結果生命予後を改善するか否かは不明研究期間を非盲検で 1 年間延長し本研究が行われた * J Am Coll Cardiol, 37 (2001), pp

12 論文の PICO Patients: 維持透析中の拡張型心筋症患者 Intervention: カルベジロール投与 Comparison: プラセボ投与 Outcome :LVEDV, LVEDS, EF, NYHA Secondary outcome 2 年後の死亡率など 12

13 Inclusion criteria 尿毒症があり維持透析中の拡張型心筋症患者 NYHA classⅡ-Ⅲ EF35% 未満 2 週間以内に内服変更や静注の強心薬使用なし 48 時間以内にドライウェイトから +2.5kg 以上の体重変化なし 13

14 Exclusion criteria 1 NYHA classⅣ HR < 50 bpm 洞不全症候群 1~3 度房室ブロック ( ペースメーカー留置後は除く ) 持続性心室頻拍のエピソード収縮期血圧 < 90 mmhg 3ヶ月以内の脳卒中心筋梗塞不安定狭心症経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス術 14

15 Exclusion criteria 2 未治療の弁膜症活動性心筋炎閉塞性心筋症拘束型心筋症ベラパミル α/β 作動薬 / 遮断薬で治療中慢性閉塞性肺疾患肝障害 (AST ALTが正常値の3 倍以上 ) 薬物 / アルコール中毒その他の致死的な非心臓疾患 15

16 ランダム化前に全患者 132 人がカルベジロール 3.125mg 2 回 / 日を 2 週間内服 run-in phase 18 人 (13.6%) が低血圧徐脈眩暈などで脱落残る 114 人がランダム化され解析 16

17 Intervention カルベジロール 25mg 2 回 /day 内服漸増期間 3.125mg 2 回 /dayから開始 2 週間おきに倍増 25mg 2 回 /day まで増量維持期間 25mg 2 回 /day 12ヶ月ジギタリスやACE-Iなど他の処方は症状や副作用に応じて調整しながら継続 17

18 End point Primary end point 1 左室拡張末期容積 (LVEDV) 2 左室収縮末期容積 (LVESV) 3 左室駆出率 (EF) 4 clinical status (NYHA 分類 ) 18

19 End point Secondary end point 1 死亡 2 入院 3 心血管系の死亡 4 非致死的心筋梗塞 5 複合 end point (=3+4) 6 心血管系の入院 7permanent treatment withdrawals 19

20 倫理的配慮施設の研究倫理委員会の承認あり患者の書面による同意あり

21 結果は妥当か介入群と対照群は同じ予後で開始したか患者はランダム割り付けされていたかランダム化割り付けは隠蔽化 (concealment) されていたか既知の予後因子は群間で似ていたか =baseline は同等か研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか研究はどの程度盲検化されていたか ( 一重 ~ 四重盲検 ) 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか追跡は完了しているか = 追跡率脱落率はどうか患者は Intention to treat 解析されたか試験は早期中止されたか

22 介入群と対照群は同じ予後で開始したか患者はランダム割り付けされていたかランダム化されているランダム化割り付けは隠蔽化 (concealment) されていたか明確な記載なし

23 介入群と対照群は同じ予後で開始したか既知の予後因子は群間で似ていたか =baseline は同等かほぼ等しい? 統計学的解析の記述なし

24 研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか研究はどの程度盲検化されていたか先行研究の 1 年間は二重盲検死亡率を評価した 2 年目の研究はオープンラベルスタディの対象の治療以外は等しく治療されているか? 開始時の ACE-I ジギタリスは同程度の処方率副作用に応じて用量調整され研究終了時での処方率の差は記載なし

25 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか追跡率や追跡期間は十分か? 132 人のうち 18 人はランダム化前 run-in phase で脱落 (13.6%) 114 人のうち 11 人維持期間で脱落 (9.6%) カルベジロール :4 人プラセボ :7 人追跡期間は 24 ヶ月イベント発生率を考えると十分な追跡期間

26 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか患者は intention to treat 解析されたか? intention to treat 解析されている試験は早期中止されたか? 早期中止されていない

27 Primary outcome EDV ESV EFに関して 1カルベジロール群は治療開始前 (basal) に較べて開始後 6ヶ月 12ヶ月 24ヶ月において有意に改善プラセボ群は開始前と比べ有意な変化なし 26ヶ月 12ヶ月 24ヶ月いずれの時期もカルベジロール > プラセボ 27

28 Primary outcome NYHA に関して 12 ヵ月後時点ではカルベジロール > プラセボ 24 ヶ月時点では有意差なし 28

29 Secondary outcome カルベジロール群の 50% プラセボ群の 70% は 2 年までに死亡 29

30 Secondary outcome 30

31 Secondary outcome 2 年間総死亡率のハザード比 0.51(95%CI, ; P<0.01) 2 年間総死亡率カルベジロール群 51.7% プラセボ群 73.2% RRR = 29% (= 1-51/73) ARR = 21.5%( = ) NNT =

32 言い換えると透析中の心不全 ( 拡張型心筋症 ) 患者にカルベジロールを投与するとプラセボに比べて2 年後死亡率が相対的に29% 減少 5 人治療すると1 人の死亡が防げるカルベジロールを使わないと100 人中 73 人死亡カルベジロールを使っても100 人中 52 人死亡 32

33 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

34 自分の患者に適応できるか? 論文の患者と自分の患者は大きく違っていないか? exclusion criteriaには該当せず論文の患者は平均 55 歳症例は83 歳論文の患者の透析期間は平均 85か月症例は168か月論文の患者はBP:134/75 HR:93bpm 症例はBP:110/65 HR:55bpm 論文の患者はジギタリス(+) ACE-I(+) 週 4 回の維持透析を行っているカルベジロールは日本でも使用できるβ 遮断薬だが添付文書上は 20mg/ 日となっている 34

35 自分の患者に適応できるか? 臨床的に大事なことが吟味されているか? Primary outcome EFは心機能評価として重要だが患者にとっては直接的にはさほど重要ではない症状 (NYHAのクラス) が改善することは重要だろう Secondary outcome 死亡率は患者にとって重要? 歩いて家に帰りたいと思う長生きしたし生き死に自体はあまりこだわらないと仰ってはいるが 35

36 自分の患者に適応できるか? 治療利益が治療による害コストを上回るか? カルベジロール群のdrop outは4 名 ( 低血圧徐脈 2 度ブロック AMI) プラセボ群は7 名だったカルベジロールのジェネリック製剤は20mg:30.9~44 円 50mg/ 日を服用すると77.2~110 円 / 日約 5.7 万 ~8 万円 /2 年間極端に高額ではない 36

37 実際の治療論文の開始用量維持用量が添付文書の用量と大きく違うことを考慮し実際にはビソプロロール 0.625mg から開始し 2.5mg まで漸増した心臓リハビリテーションを合わせて実施し運動耐用能の改善を認め短時間の外出もできるようになり退院となった

38 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

39 Step5 1-4 の見直し臨床上の疑問から出発し問題を定式化して文献を検索した二次文献を利用することで短時間で文献に到達することができた論文の評価としては後半 1 年間が非盲検であること死亡率は Secondary outcome としての設定であることは注意を要する実際の患者と論文の患者には多くの相違点がある心拍数の違い β 遮断薬の用量の相違は大きな影響があると考えられた異なる薬剤を選択したため生命予後への効果は不明だが歩いて退院という希望をかなえることはできた

40 論文のまとめ透析中の心不全患者に対するカルベジロールは生命予後を改善させる可能性があるただし先行研究を非盲検で延長した研究であること secondary end point としての生命予後評価であることなどは留意すべき更なるエビデンスの集積が期待される

CASE 高血圧糖尿病脂質異常症のある 69 歳女性 3 年前に心筋梗塞の既往あり EF<30% で ICD 植え込み後心不全の症状はここ 1 年落ち着いているが NYHAⅢ の症状があるメインテートラシックスリピトールレニベースを内服中である本日も著変なく 2 ヶ月に一度の定

CASE 高血圧糖尿病脂質異常症のある 69 歳女性 3 年前に心筋梗塞の既往あり EF<30% で ICD 植え込み後心不全の症状はここ 1 年落ち着いているが NYHAⅢ の症状があるメインテートラシックスリピトールレニベースを内服中である本日も著変なく 2 ヶ月に一度の定 J-Hospitalist Network 収縮障害を伴う心不全にビソプロロールは有効か? CIBIS-Ⅱ 2014 年 8 月 19 日練馬光が丘病院総合診療科山田宏貴監修濱田治 CASE 高血圧糖尿病脂質異常症のある 69 歳女性 3 年前に心筋梗塞の既往あり EF

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