痛風の治療に プレドニゾロンはNSAIDsと同等か？

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1 JHOSPITALIST Network Journal Club 痛風の治療に プレドニゾロンは NSAIDs と 同等か? Oral prednisolone in the treatment of acute gout Annals of internal Medicine 2016;164(7): /6/20 飯塚病院 担当者 大屋清文 監修者 江本賢

2 症例 :75 歳男性 主訴 発熱 体動困難 現病歴 慢性腎臓病 高尿酸血症の既往がある自立した 75 歳男性 来院前日の夜から足が痛くて動きにくくなっていたが 自宅で様子をみていた 来院日当日の午前 5 時頃より疼痛増強で体動困難 39 の発熱があり救急要請 当院へ搬送された 併存症 高血圧症 慢性腎臓病 既往歴 過去に痛風発作の罹患歴あり 内服薬 アムロジン フロセミド フェブリク 社会歴 ADL 自立 80 歳の妻と 2 人暮らし タバコ 10 本 / 日を 50 年間酒は飲まない

3 身体所見 バイタルサイン : 体温 38.2 血圧 126/78mmHg 拍数 82bpm 呼吸数 18/ 分 SpO2 98%( 室内気 ) 心 左拇趾 MTP 関節は腫脹発赤し 疼痛による可動域制限と熱感を認めた 安静時 VAS 25mm 可動時 VAS 90mm だった その他の関節に明らかな変化は見られなかった 検査 WBC 12800/μL(Neut 82%) Hb 12.4g/dL Plt 37 万 /μl AST 32 U/L ALT 28 U/L LDH 145 U/L ALP 221 U/L γgtp 45 U/L UA 9.6 mg/dl BUN 28 mg/dl Cre 1.68 mg/dl (egfr 42.55) Na 135 meq/l K 4.1 meq/l CL 100 meq/l CRP 5.30mg/dL

4 症例に対する評価 左拇趾 MTP 感染の単関節炎で 高尿酸血症の既往もあり 臨床的には痛風を最も考えた その他の熱源も評価したが明らかなものはなかった 治療にあたり NSAIDs の使用を考慮したが 高齢で腎機能も悪く 胃潰瘍のリスクもあるため NSAIDs 以外の治療も検討した UpToDate "Treatment of acute gout" のページを閲覧したところ 初期治療の選択肢としては NSAIDs コルヒチン ステロイドの記載があった コルヒチンも腎機能障害の患者では使いづらいと考え ステロイドの使用について検討してみた

5 EBM の 5step Step 1 疑問の定式化 Step 2 論文の検索 Step 3 論文の批判的吟味 Step 4 症例への適応 Step 5 Step 1-4の見直し

6 EBM の 5step Step 1 疑問の定式化 Step 2 論文の検索 Step 3 論文の批判的吟味 Step 4 症例への適応 Step 5 Step 1-4の見直し

7 臨床疑問 P 痛風患者 I PSLで治療を開始する C NSAIDsで治療を開始する O 疼痛の改善

8 EBM の 5step Step 1 疑問の定式化 Step 2 論文の検索 Step 3 論文の批判的吟味 Step 4 症例への適応 Step 5 Step 1-4の見直し

9 UpToDate で検索 Treatment of acute gout の項目へ移動 Glucocorticoids の項目 oral glucocorticoid を みてみる

10 NSAIDs と PSL を比較した試験が参考文献として複数存在 そのうち最も新しい RCT を選択

11 痛風発作の治療における 経口プレドニゾロン Annals of internal Medicine 2016;164(7)464 PMID

12 EBM の 5step Step 1 疑問の定式化 Step 2 論文の検索 Step 3 論文の批判的吟味 Step 4 症例への適応 Step 5 Step 1-4の見直し

13 論文の背景 What is known 英国では成人の 1-2% 米国では 3% 以上が罹患 EULAR では 1st line として NSAIDs またはコルヒチンを推奨 ( これらの薬のデメリットも認識した上で推奨 ) BSR BHPR では NSAIDs が使用できずコルヒチンに対して抵抗性を有する場合にステロイドを用いることを推奨 ACR では 2 つの小規模 RCT をもとに NSAIDs やコルヒチンにコルチコステロイドを加えることが 1st line の選択肢の 1 つとしている What is unknown EULAR:European League Against Rheumatism BSR:British Society for Rheumatology BHPR:British Health Professionals in Rheumatology ACR:American College of Rheumatology コルチコステロイドと NSAIDs の疼痛寛解率の同等性と 安全性の差を調べた 比較的大規模なスタディはない

14 論文の PICO P 18 歳以上で 香港の4 施設の救急外来を受診し 臨床的に痛風と診断された患者 416 人 I 経口 PSL 30mg 5 日間 C インドメタシン (50mg 3 日 25mg 2 日 ) O 治療 2 時間後および 14 日後の疼痛 VAS scale 変化量

15 Patient inclusion criteria 18 歳以上で発症から 3 日以内に来院し 救急専門医が痛風と診断 ( 以下の 2 つの基準を用いて痛風と診断した ) 1 罹患した関節の強い疼痛 腫脹 圧痛 発赤が急激な経過で出現し 6 12 時間で最大に達する 2 以下 A,B のうち少なくとも 1 つ A)MTP 関節の腫脹 B) 足 膝 手 肘関節が関与し B1) 痛風結節がある B2) これまで関節穿刺を行って痛風と診断されたことがある B3) 高尿酸血症 B4) 臨床的に痛風関節炎と思われる関節炎の既往がある B1 B4: いずれもなければ関節穿刺を行って痛風と診断

16 Patient exclusion criteria 24 時間以内にコルチコステロイドまたはインドメタシンを使用していた場合 過去に出血性病変がある もしくは 抗凝固薬を使用している場合 本研究に用いる薬剤にアレルギーがある場合 化膿性関節炎や 他の関節罹患が疑われる場合 尿酸ナトリウム結晶が穿刺液から確認されなかった場合 不安定な心疾患を有する場合 ( 狭心症 急性心筋梗塞 心不全 ) 認知症や意識障害 急性の消化管症状など 結果の解釈に影響しうる併存症がある場合 クレアチニン >2.26mg/dL または egfr <30ml/min/1.73m 2 の場合

17 Intervention & Comparison I:PSL 群 PSL 10mg 3 錠 / 日を5 日間インドメタシンの偽薬 2 錠 3 回 / 日を2 日間 1 錠 3 回 / 日を3 日間 C: インドメタシン群 PSL 偽薬 6 錠 1 回 / 日を5 日間インドメタシン 25mg 2 錠 (50mg) 3 回 / 日 25mg 1 錠 (25mg) 3 回 / 日を2 日間 を 3 日間 * 最初の内服は investigator がいる前で内服 * いずれの群にもアセトアミノフェン 1g の頓服を処方

18 Outcome Primary Outcome 安静時および活動時の関節痛 ( 先行研究をもとに 2 群間での VAS 変化量の差が 13mm 以内であれば同等性があると判断 ) Secondary Outcome 薬剤による有害事象 : めまい感 眠気 嘔気 嘔吐 腹痛 消化不良 皮疹 口渇感 その他患者が訴えた症状 その他の Outcome 関節腫脹 / 発赤 / 圧痛 / 熱感 アセトアミノフェン使用回数 ER 滞在時間機能的活動度 SF-36 医療機関再受診数患者満足度アドヒアランス

19 倫理的配慮 倫理委員会の承認を得ている

20 1. 結果は妥当か 介入群と対照群は同じ予後で開始したか ランダム割り付けされているか 中央割り付けでランダム化されている 隠蔽化されているか 配薬は隠蔽化されている

21 Baseline は同等か 本文にも 差はない と記載

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23 1. 結果は妥当か研究の進行とともに予後のバランスは維持できていたか 研究はどの程度盲検化されていたか 本文中には double blind と記載されている患者 医療者 データ収集者 アウトカム評価者ともマスキングされている ただし E 群と C 群で薬の量が異なるため 患者が薬の量について言及したり investigator が薬の量を確認してしまうと マスキングが崩れる可能性がある

24 1. 結果は妥当か 研究終了時点で両群は予後のバランスがとれていたか 追跡は完了しているか 解析方法は妥当か 脱落は 40 人で追跡率は 90.4% ITT 解析と per protocol 解析の両方が行われている

25 2. 結果は何か Primary Outcome 疼痛 VAS スケールの改善量 ITT 解析と per protocol 解析の両方で解析されており 疼痛スケール差は 13mm 以内に収まる 同等性あり と判断

26 2. 結果は何か Secondly Outcome 副作用の数 ( 最初の 2 時間 ) 最初の 2 時間の副作用はインドメタシン群で多かっためまい感 眠気 嘔気は有意にインドメタシン群で多かった

27 副作用の数 (1-14 日間 ) 嘔気嘔吐 腹痛はインドメタシン群に 皮疹は PSL 群に多かった 全体の 9 人が副作用により試験中止となった うち 7 人がインドメタシン群 ( 腹痛 3 人 めまい感 3 人 倦怠感 1 人 ) PSL 群では 1 人軽度カリウム値上昇重篤な副作用は 1 人にも報告されなかった

28 Limitation 痛風の診断が臨床診断であり 全例に関節穿刺をし ていないため 実は痛風ではない症例があるかもし れない 平日 日勤帯の時間に来院した症例しか対象にして いないため 夜間 土日により重症の痛風患者が来 院している可能性がある NSAIDs にインドメタシンを使用しているが 副作 用という点でも 他の NSAIDs に適応してよいかわ からない

29 論文のまとめ 痛風患者を NSAIDs( インドメタシン ) 群と PSL 群に割り付けして治療による VAS 変化量を比較した NSAIDs 群と PSL 群では治療の VAS 変化量の同等性があった NSAIDs 群には投与後 2 時間でも 14 日間でも めまい感 腹痛などの副作用出現が有意に多く 副作用による試験中止患者数も多かった PSL 群では 14 日間で皮疹の自覚が多かった その他重篤な副作用は報告されなかった

30 EBM の 5step Step 1 疑問の定式化 Step 2 論文の検索 Step 3 論文の批判的吟味 Step 4 症例への適応 Step 5 Step 1-4の見直し

31 研究患者は自身の診療に おける患者と似ていたか? Inclusion criteria は満たしており Exclusion criteria に該当するものはなかった 論文のベースラインと比べると 平均年齢から10 歳上である 本症例はCKDがあるが 本研究の除外基準には当てはまらない程度であり 問題はないと考える

32 患者にとって重要なアウトカムは 全て考慮されたか? Primary Outcome 安静時と活動時の関節痛が評価されており 疼痛を改善したいという患者のニーズに合致している Secondary Outcome 薬剤による主観的な副作用が評価されており なるべく副作用を起こしたくないという患者のニーズにも応えている ただし NSAIDs 群で多いことが予想される腎不全や消化管出血の合併 PSL 群で多いことが予想される高血糖 サイコーシス等についての評価がされていなかった

33 見込まれる治療の利益は 考えられる害やコストに見合うか? コストについては インドメタシン25mg 1カプセル 9.6 円 2カプセル 3 回 / 日 3 日間 1カプセル 3 回 / 日 2 日間 合計 円 プレドニン5mg 1 錠 9.6 円 6 錠 5 日間 合計 288 円 害に関して 自覚症状する副作用に関しては許容される症状と頻度であると考えた

34 実際の症例の経過 論文の内容は NSAIDs と PSL の効果が同等であり 副作用は NSAIDs が多いと報告されていた 本症例は 軽度の腎機能障害があり NSAIDs は使いにくいと判断した 高齢でもあり せん妄のリスクも鑑みて PSL 15mg から開始したところ 5 日後には VAS 12mm( 安静時 ) VAS 23mm( 活動時 ) まで改善した 1 週間後も PSL 15mg 7 日間 10mg 3 日間 5mg 3 日間使用して PSL 終了し 経過は良好であった

35 EBM の 5step Step 1 疑問の定式化 Step 2 論文の検索 Step 3 論文の批判的吟味 Step 4 症例への適応 Step 5 Step 1-4の見直し

36 Step1~4 の見直し Step 1 疑問の定式化痛風に対する NSAIDs と PSL の有効性についての疑問を PICO に定式化できた Step 2 論文の検索二次文献を利用することで 短時間で PICO に一致した文献を検索できた Step 3 論文の批判的吟味同等性を調べた研究であったが ITT 解析と PP 解析の両方が行われており 妥当な内容であったと判断したただし Outcome の副作用については 腎機能障害や糖尿病など 本当に知りたい合併症についてのデータがなかった

37 Step1~4 の見直し Step 4 症例への適応 NSAIDsとPSLの疼痛に対する有効性は同等と評価されており 疼痛の改善のためのPSL 導入は妥当であると判断した ただし 論文のPSLの用量は30mgであったが 実際の症例では高齢であり せん妄リスクも高く PSL 15mgに減量して使用したが経過は良好であった

38 論文の適応にあたり他に考慮すること NSAIDs と PSL の用量について インドメタシン 25mg 6 錠分 3 は 日本では極量の 2 倍の用量であり 日本で一般的に使用される用量より多い 痛風に対して使用される PSL の用量で決まったものはないが 0.5mg/kg/ 日 (1) 20~40mg / 日 (2) 15~30mg / 日 (3) など様々な記載があり PSL 30mg は用量としては妥当と考える (1) Hospitalist Vol.2 No 特集 : 膠原病 (2) リウマチ膠原病ビジュアルテキスト第 2 版上野征夫著 (3) 膠原病診療ノート三森明夫著 日本における薬剤の用量の違いがあるため 論文の結果をそのまま適応することには注意が必要

39 まとめ 痛風の発作時の治療には これまで NSAIDs やコルヒチンが第一選択とされてきた 今回の研究では痛風の疼痛緩和に関して PSL と NSAIDs ( インドメタシン ) の同等性があり 副作用は PSL で少ない可能性が示された NSAIDs は腎不全と消化性潰瘍のリスクがあり PSL は糖尿病の悪化 感染症 せん妄のリスクがあるため 症例ごとの個別のリスクを踏まえた上で 治療薬の選択を行うべきと考える