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ともひろままだ
5 years ago
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1 JHOSPITALIST network 代謝性アシドーシスを伴う CKD 患者への重曹投与は CKD 進行を抑制するか Bicarbonate Supplementation Slows Progression of CKD and Improves Nutritional Status 2016 年 5 月 2 日神戸大学医学部附属病院総合内科担当者南地克洋監修森寛行

2 症例 80 歳日本人男性現病歴糖尿病高血圧で 10 年以上の治療歴あり半年前に高カリウム血症 (K 6.9mmol/L) で入院 ARB は中止となったが以後尿蛋白 egfr は悪化透析だけは避けたいと思っている認知機能低下はないが一人暮らしで内服アドヒアランスは良くはない既往歴高血圧 2 型糖尿病慢性閉塞性肺疾患糖尿病性腎症による慢性腎機能障害 (CKD) 内服薬アムロジピン5mg シルニジピン15mg ドキサゾシン1mg グリメピリド0.5mg サルメテロールフルチカゾン吸入

3 身体所見身長 155cm 体重 58kg 体表面積 1.6m 2 血圧 150/86mmHg 脈拍 60bpm 整頚静脈怒張なし心雑音なし III IV 音なし両側肺底部吸気末にfine cracklesあり wheezeなし腹部に異常所見なし両下腿に浮腫軽度あり検査所見 WBC 6500/μl Hb 10.0g/dl Plt 24 万 /μl BUN 28mg/dl Cr 2.0mg/dl egfr 25 Na139mmol/l K 4.9mmol/l Cl 111mmol/l HCO3-18mmol/l glucose 180mg/dl HbA1 C 6.5% 尿蛋白クレアチニン比 6.7g/gCr 胸部 Xp うっ血像なし

4 重曹投与が腎機能予後にも良いと聞いたことがあり外来で患者さんと相談してみた私というわけで重曹 ( 炭酸水素ナトリウム ) という薬を始めてみませんか患者しかし先生血圧や腎臓が悪いから塩分を制限しているのにナトリウムの入った薬が良いって本当ですか? それにおしっこの回数が増えそうで心配です確かに透析はすごく大変そうでなんとしても避けたいのですが私もう少し調べてきますので次回改めて相談させてください

5 症例の疑問点のまとめ CKD 患者 ( 糖尿病高血圧代謝性アシドーシス合併 ) に重曹を投与することで腎保護作用や透析導入を遅らせることが期待できるだろうか

6 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

7 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

8 Step1 疑問の定式化患者の PICO Patient: 高血圧糖尿病代謝性アシドーシス合併の CKD 患者 Intervention: 重曹 (NaHCO 3 ) を内服 Comparison: 内服しないのに較べて Outcome: 透析導入が避けられるか治療の論文を検索する

9 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

10 Step2 論文の検索 UpToDate CKD 重曹で検索慢性腎臓病における代謝性アシドーシスの病因影響および治療 (Pathogenesis, consequences, and treatment of metabolic acidosis in chronic kidney disease) の章

11 TREATMENT OF METABOLIC ACIDOSIS IN CKD の項 Evidence supporting bicarbonate therapy - Slowing of CKD progression

13 論文 J Am Soc Nephrol Sep;20(9): PMID: 単施設前向き無作為化試験オープンラベル

14 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

15 背景 1 いくつかの動物実験では代謝性アシドーシスと腎障害の進行速度の関連が示されている Calcium citrate ameliorates the progression of chronic renal injury. Kidney international 65.4 (2004): 経口での重曹投与について生化学マーカーによる分析では尿細管を保護し腎障害の進展を遅らせる可能性が示された Oral Sodium Bicarbonate Reduces Proximal Renal Tubular Peptide Catabolism, Ammoniogenesis, and Tubular Damage in Renal Patients Renal Failure Volume 20, Issue 2, 1998

16 背景 2 短期間のコホート研究では腎機能に実質的な影響与えず代謝性アシドーシスの改善が腎機能にどれだけ影響するか長期間の研究は ( 当時 ) ない代謝性アシドーシス合併 CKD にたいして重曹を投与すると腎機能障害の進展を遅らせるという仮説を検証するために研究を行った "The effect of metabolic acidosis on the rate of decline of glomerular filtration rate in patients with stage 4 CKD." Abstract presented at the World Congress nephrology

17 論文の PICO P : 代謝性アシドーシスを合併している Stage4-5 の CKD 患者 I : 重曹内服する C : 標準治療のみ行う O : クレアチニンクリアランスの低下度 CKD の急速な進行をきたした患者数 ESRD が進行し透析を要した患者数 ESRD : end stage renal disease 末期腎不全患者の PICO と合致

18 Inclusion criteria 18 歳以上 Stage4-5 の CKD 患者 (CrCl<29ml/min/1.73m 2 ) 血漿 HCO3 - が 16~20mmol/L 臨床的に安定している

19 Exclusion criteria 悪性疾患病的肥満認知機能障害 chronic sepsis コントロール不良の高血圧 ( 降圧薬 4 剤でも 150/90mmHg 以上 ) うっ血性心不全

20 Intervention 重曹内服 1 回 600mg 1 日 3 回 2 ヶ月毎に血漿 HCO3 - を測定 HCO 3- が 23mmol/L 以上を維持するように調節

21 Comparison 標準治療 J Am Soc Nephrol Sep;20(9):

22 Outcome クレアチニンクリアランス低下度 CKD の急速な進行をきたした患者数 ESRD が進行し透析を要した患者数急速な CKD の進行 : CrCl 3ml/min/1.73m 2 / 年以上の低下と定義透析を要する ESRD : CrCl <10ml/min と定義 CrCl<10ml/min/1.73m 2 尿毒症溢水高 K 血症をきたした患者は治療モニタリングの強化と共に多職種による検討会にかけられ透析開始タイミングが決定される CrCl>10 での透析導入例は本研究中にはなかった Secondary outcome として栄養状態の評価が行われた

23 倫理的配慮ヘルシンキ宣言に則って行われた倫理委員会の承認を得た参加者から書面によるInformed consentを得ている

24 Step3 批判的吟味結果は妥当か結果は何か

25 Step3 批判的吟味結果は妥当か介入群と対照群は同じ予後で開始したか患者はランダム割り付けされていたかランダム化割り付けは隠蔽化 (concealment) されていたか既知の予後因子は群間で似ていたか =base line は同等か研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか研究はどの程度盲検化されていたか ( 一重 ~ 四重盲検 ) 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか追跡は完了しているか = 追跡率脱落率はどうか患者は Intention to treat 解析されたか試験は早期中止されていないか

26 介入群と対照群は同じ予後で開始したか患者はランダム割り付けされていたかランダム化されている性別糖尿病の有無により層別化されブロック毎にランダム化

27 介入群と対照群は同じ予後で開始したかランダム化割り付けは隠蔽化 (concealment) されていたか concealment されている試験に参加しない統計家により割り付け

28 介入群と対照群は同じ予後で開始したか既知の予後因子は群間で似ていたか =base line は同等か (similar と記載 ) J Am Soc Nephrol Sep;20(9):

29 研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか研究はどの程度盲検化されていたかオープンラベル試験盲検化されていない

30 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか追跡は完了しているか = 追跡率脱落率はどうか介入群で 5 名が治療開始前に脱落追跡率介入群は 93% 対照群は 100% J Am Soc Nephrol Sep;20(9):

31 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか患者は Intention to treat 解析されたか Intention to treat 解析された

32 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか試験は早期中止されていないか早期中止されず予定の 2 年間追跡された

33 Step3 批判的吟味結果は何か治療効果の大きさはどれくらいか RRR ARR NNT はそれぞれいくらか治療効果の推定値はどれくらい精確か上記それぞれの 95%CI 区間の範囲は適切か広すぎないか

34 治療効果の大きさはどれくらいか RRR ARR NNT はそれぞれいくらか観察期間中の CrCl 低下重曹投与 (+) 対照群 RR 1.88ml/min/1.73m 2 (95%CI -0.39~ 4.15) 5.93ml/min/1.73m 2 (95%CI 4.19~ 7.76) 備考透析導入しなかった患者だけで検討しても対照群でCrCl 低下が大きい CKD の急速な進行を来たした患者数 ESRD 進行し透析を要した患者数 9% 45% 0.15 (95% CI 0.06~ 0.40) P< 人 6.5% 22 人 33% 0.13 (95% CI 0.04~ 0.40) P<0.001

35 治療効果の大きさはどれくらいか RRR ARR NNT はそれぞれいくらか ESRD 進行し透析を要した患者数で計算 RRR = % (95%CI 60~96%) ARR = %(95%CI 5~33%) ARR の 95%CI は論文に記載なし以下のサイトから calculator を利用し計算したため参考値 culators/statscalc NNT = 100/ 人 (3.0~20) Kaplan-Meier 法で解析 J Am Soc Nephrol Sep;20(9): 年間 3.7 人に投与して 1 人透析を回避

36 治療効果の大きさはどれくらいか言葉にする RRR ARR NNT はそれぞれいくらか 2 年間 100 人が重曹内服すると小さく見積もって 60% 大きく見積もって 96% 透析導入を相対的に減少させる RRR 小さく見積もって 5 人大きく見積もって 33 人透析導入を減少させる ARR 少なく見積もって 3 人が重曹内服すると 2 年間で 1 人透析導入を回避できる多く見積もって 20 人が重曹内服すると 2 年間で 1 人透析導入を回避できる NNT

37 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

38 論文の結果が症例に適用できるか結果を患者のケアにどのように適用できるか研究患者は自身の診療における患者と似ていたか患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮されたか見込まれる治療の利益は考えられる害やコストに見合うか

39 研究患者は自身の診療における患者と似ていたか年齢血圧はスタディー群と異なる ( 血圧 150 以上は exclusion criteria に抵触 ) 尿蛋白は自身の患者さんのほうが多い J Am Soc Nephrol Sep;20(9): Bicarbonate や腎機能は大差なし Black/Asian が約 50% を占めるが Asian がどの程度含まれているのか不明スタディー群の原疾患で糖尿病は 1/3 程度

40 患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮されたかクレアチニンクリアランス低下度 CKD の急速な進行をきたした患者数 ESRD が進行し透析を要した患者数 CrCl 低下度 CKD 急速進行した患者数の重要度はだが透析を要した患者数は患者にとっても重要なアウトカム

41 患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮されたか副作用重曹投与群対照群高血圧悪化で治療強化浮腫悪化で利尿薬増量 61% 48% P= % 30% P=0.5 心不全による入院は両群とも 0 人重曹の味が悪く粉末に変更 6.5% 尿量尿回数に関する記載はないが尿 Na 排泄量は重曹投与群で有意に増加尿量や回数増加する可能性はあり血圧上昇に関しては重曹投与群で高血圧悪化者が多い傾向だが有意差はなし

42 見込まれる治療の利益は考えられる害やコストに見合うか今回の論文では介入によって有意に増加した有害事象なし論文の患者群よりも高齢で血圧コントロール悪いため有害事象のリスクはもう少し高いかもしれない重曹錠 500mg マイランが 1 錠 5.6 円論文では 600mg 3 回から開始 500mg 錠を 1 日 4 錠内服するとしても 5.6 4=22.4 円 / 日 1 万 6352 円 /2 年薬価としては安価透析を回避したり遅らせたりできればこの患者にとっては大きな利益になる

43 EBM の実践 5 steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 (PICO) 論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step1-4の見直し

44 Step5 1-4 の見直し臨床上の疑問から出発し問題を定式化して文献を検索した二次文献を利用することで短時間で患者の PICO にほぼ一致した文献に到達することができたフォーマットに沿って論文の批判的吟味を行った自身の患者の希望や病状論文の結果を統合して考えた

45 論文のまとめ代謝性アシドーシスを伴うCKD 患者に重曹を経口投与しアシドーシスを改善することで腎機能低下速度を遅らせ透析導入を減少させることができる

46 実際の治療尿量が増える可能性はあるが透析導入を遅らせる可能性もあることを説明し納得されたので内服を開始した血圧上昇や尿量増加への不安があるため論文のレジメンよりも少量 (500mg 2 回 / 日 ) から開始漸増する外来通院を論文よりも短い間隔 (4-6 週 ) でモニタリングする方針とした

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PowerPoint プレゼンテーション J HOSPITALIST network ニコチンパッチ vs バレニクリン禁煙効果副作用に差はあるか Effects of Nicotine Patch vs Varenicline vs Combination Nicotine Replacement Therapy on Smoking Cessation at 26 WeeksA Randomized Clinical Trial JAMA.