血液浄化療法の早期導入は予後を変えるか

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1 JHOSPITALIST network 2017 年 液浄化療法の早期導 は 予後を変えるか the AKIKI study 担当者 : 廣瀬知 筑波 学附属病院総合診療科 筑波メディカルセンター病院監修者 : 五 野博基筑波 学附属病院総合診療科 県 総合病院

2 症例 65 歳 性 圧と糖尿病でアムロジピン 5mg エナラプリル 5mg シタグリプチン 100mg を内服中 数 前から発熱 悪寒戦慄 右腰痛を認め JCSⅢ 桁の意識障害を呈したため救急搬送となった 搬送時 圧 60/40mmHg 採 で BUN 98mg/dL Cr 2.3mg/dL と AKI を呈し 尿 WBC 多数 尿 Gram 染 で GNR 多数認め 尿路感染症による敗 症性ショックと診断し 気管挿管 呼吸器管理の上 ノルアドレナリン 0.1γ 持続投与開始し ICU 室した 室後は MAP 65mmHg となるようノルアドレナリンを増量して管理するも 12 時間以上 無尿が続いている

3 AKI における 液浄化療法の適応 AKI における 液浄化療法の適応については 明確なものは分かっていない 般的に AIUEO などの基準がよく使われるが その基準を踏まえた上で 早期の 液浄化療法を導 する が予後が良いのか はたまた 合併症や 件費などを考えるとなるべく 液浄化療法を導 せずに粘る がいいのか A :Acidosis I :Intoxication U :Uremia E :Electrolyte ( K, Ca, Mg) O :Overload

4 EBM の実践 5 steps Step1 疑問の定式化 (PICO) Step2 論 の検索 Step3 論 の批判的吟味 Step4 症例への適 Step5 Step1-4 の 直し

5 Step1 疑問の定式化 (PICO) P: anuric AKI I: 早期の急性 液浄化 C: なるべく急性 液浄化を施 しない O: 全死亡 クリニカルクエスチョンは 治療 に該当

6 Step2 論 の検索 1 次研究 (primary studies) を利 した PubMed ((( Renal Replacement Therapy [Mesh]) AND Acute Kidney Injury/therapy [Majr])) AND Randomized Controlled Trial [pt] 175 Items Publication dates 5 years 49 Items

7 Step2 論 の検索 49 Items のうち 今回の PICO に関連した論 は 6 つあったが そのうちから最も該当し サンプルサイズも きい 以下の論 を選択 The AKIKI study N Engl J Med Jul 14;375(2): PMID:

8 論 の背景 ICU における AKI は予後と関連し 急性 液浄化療法は重度 AKI において礎 となっているしかし 液浄化療法導 の最も良い開始時期については不明であり 未だ議論となっている早期導 は体液 電解質管理や尿毒素除去に有効であるが 晩期導 では 液浄化療法導 前に患者の状態を安定化させる時間的猶予を確保できるため 施 のリスクを減らせるまた透析導 基準が統 されていないのも データを不確かにしている

9 研究デザイン フランスの31 施設で2013 年 年 1 に われた前向き無作為化 盲検試験である 論 の概要は P: KDIGO stage 3 のAKIかつカテコラミン and/or 呼吸器を使 しているICU 患者 I: AKI stage 3の診断から 6 時間以内にRRT 施 C: 条件を1つでも満たした場合にRRT 施 O: 60 死亡率

10 18 歳以上 ICU 室 Step3 論 の批判的吟味 Inclusion criteria ischemic or toxic ATN と診断された KDIGO stage 3 の AKI SCr: 基礎値の 3 倍以上の増加 or 4.0 mg/dl 以上 尿量 :<0.3 ml/kg/hr が 24 時間以上 or 無尿が 12 時間以上 気管内挿管 / 呼吸器 and/or カテコラミン ( エピネフリンかノルエピネフリン ) を使

11 Exclusion criteria 較群でのRRT 導 基準を開始時点で既に認めている 5 時間以上前に inclusion criteria を満たしていた 重度 CKD (CCr<30mL/min) 腎移植患者 既にRRT 使 している 肺使 中 停 した後 意識覚醒していない 24 時間以内に亡くなりそうな瀕死状態 尿路閉塞 管閉塞 腫瘍崩壊 TMA 急性 球体疾患のAKI 透析可能薬剤による中毒 Child C 肝硬変 他の研究に参加中 治療の限界 ( 治療中 など ) Supplementary Appendix より抜粋

12 介 Step3 論 の批判的吟味 割付後 すぐに RRT 導 = AKI stage 3 の診断から 6 時間以内

13 較 Step3 論 の批判的吟味 Criteria を 1 つでも満たした場合に RRT 導 無尿ないし乏尿が割付後 72 時間以上持続 BUN 112 mg/dl K 6 meq/l ( ないし GI や NaHCO 3 投与でも K 5.5 meq/l) ph< 7.15 代謝性アシドーシスのみ (PaCO 2 35 mmhg) 肺胞換気量増加の 込みのない混合型アシドーシスで PaCO 2 50 mmhg 利尿剤使 にも関わらず SpO 2 95 % 保つのに O 2 5L 以上必要ないし FiO 2 50 % 必要な肺 腫

14 両群での RRT 中 基準 RRT 中 基準 : 1. 中 を考慮する : 尿 500mL/24hr 2. 中 を強く推奨 : 尿 1,000mL/24hr ( 利尿剤なし ) 尿 2,000mL/24hr ( 利尿剤使 ) 3. 強制的に中 : 尿のみで 清 Cr 値が低下する RRT 再開基準 : 中 基準の 2 or 3 を満たさなくなった場合

15 Outcome Primary Outcome: 60 全死亡率 Secondary Outcome: 較群 ( 晩期介 群 ) での RRT 導 数 28 間の RRT/ 透析カテーテル / 呼吸器 / 昇圧剤 free の 数 Day 3 Day 7 の SOFA score Day 28 の vital status ICU 滞在 数 院 数 治療制限 (withholding/withdrawal) した症例の割合 AKI RRT の合併症 院内感染の発症率

16 倫理的配慮 すべての患者ないし代理 に 書を いて 頭で説明をした 患者ないし代理 へはいつでも研究への参加を拒否できる旨を説明したが I.C. に関しては フランスの法律に従い 双 とも標準的治療であるため必須としなかった the French Society of Intensive Care Medicine の倫理委員会 および全参加施設においてフランスの法的権威者 (Comité de Protection des Per- sonnes d Ile de France VI) の承認を得た

17 結果は妥当か 介 群と対照群は同じ予後で開始したか患者はランダム割り付けされていたかランダム化割り付けは隠蔽化 (concealment) されていたか既知の予後因 は群間で似ていたか =base line は同等か 研究の進 とともに 予後のバランスは維持されたか研究はどの程度盲検化されていたか ( 重 四重盲検 ) 研究完了時点で両群は 予後のバランスがとれていたか追跡は完了しているか = 追跡率 脱落率はどうか患者は Intention to treat 解析されたか試験は早期中 されたか

18 結果は妥当か 介 群と対照群は同じ予後で開始したか患者はランダム割り付けされていたか ランダム割り付けされている

19 結果は妥当か 介 群と対照群は同じ予後で開始したかランダム化割り付けは隠蔽化 (concealment) されていたか 中央割付で隠蔽化されている

20 結果は妥当か 介 群と対照群は同じ予後で開始したか既知の予後因 は群間で似ていたか =base line は同等か 2 群間に きな差はない Ø 集団の 8 割が敗 症 Ø 較群でわずかに PT 低かった

21 結果は妥当か 研究の進 とともに 予後のバランスは維持されたか研究はどの程度盲検化されていたか ( 重 四重盲検 ) 盲検化されていない ( 治療的に盲検は難しい )

22 結果は妥当か 研究完了時点で両群は 予後のバランスがとれていたか追跡は完了しているか = 追跡率 脱落率はどうか 追跡率 99%

23 結果は妥当か 研究完了時点で両群は 予後のバランスがとれていたか患者は Intention to treat 解析されたか ITT 解析されている

24 結果は妥当か 研究完了時点で両群は 予後のバランスがとれていたか試験は早期中 されたか 2013 年 年 1 に施 サンプルサイズは n=620 に設定 2 回の中間解析を に設定した

25 結果は妥当か 研究完了時点で両群は 予後のバランスがとれていたか試験は早期中 されたか 早期中 せず最後まで施 された 2 回の中間解析を 2014 年 年 4 17 に施 した 中間解析の 法は OʼBrien & Fleming approach を使 した

26 結果は何か 治療効果の きさはどれくらいか RRR ARR NNT はそれぞれいくらか治療効果の推定値はどれくらい精確か上記それぞれの 95%CI 区間の範囲は適切か 広すぎないか

27 結果は何か 治療効果の きさはどれくらいか RRR ARR NNT はそれぞれいくらか Primary Outcome:60 全死亡率 60 死亡計 介 群 150 (48.5%) 311 P=0.79 対照群 153 (49.7%) 308 HR 1.03 ( ) RR = 48.5/49.7 x 100 = 97.6% RRR = = 2.4% ARR = = 1.2% NNT = = 83.3 有意差なし

28 結果は何か 治療効果の推定値はどれくらい精確か上記それぞれの 95%CI 区間の範囲は適切か 広すぎないか Ø 較群 ( 晩期導 群 ) で死亡率が 15% 低いのではないかと推測 Ø 両側検定で α=0.05 として サンプルサイズは n=546 必要

29 結果は何か 治療効果の推定値はどれくらい精確か上記それぞれの 95%CI 区間の範囲は適切か 広すぎないか 60 死亡計 介 群 150 (48.5%) 311 P=0.79 対照群 153 (49.7%) 308 HR 1.03 ( ) 較群による 60 死亡の 1.2% の絶対的リスク増加 1.2% の絶対差の 95% 信頼区間は 介 群を 持する 12.4% から 較群を 持する 10% に及ぶ の死亡を回避することが たった 8 名の RRT 早期導 で可能となるかもしれない重要な利益を排除できていない

30 結果は何か 治療効果の きさはどれくらいか Secondary Outcome: 較群の が RRT 受けた数は圧倒的に少ない : 介 群 :305 名 (98%) 較群 :157 名 (51%) P<0.001 CRBSI も少ない : 介 群 31 名 (10%) 較群 16 名 (5%) P=0.03

31 結果は何か 治療効果の きさはどれくらいか Secondary Outcome: 他に有意差あったのは 低リン 症が介 群で有意に多い のみ Day 28 / Day 60 の透析継続も有意差なし Day 28 は 介 群 22 名 (12%) 較群 17 名 (10%) P=0.51 Day 60 は 介 群 3 名 (2%) 較群 8 名 (5%) P=0.12

32 結果を 葉にする 介 群と 較群で 60 死亡率に有意差はなかった 95% 信頼区間を ると 重要な利益を排除できておらず サンプルサイズが少なかった 較群の が RRT 受けた数は圧倒的に少なかった そのためか CRBSI も少なかった Day 28 / Day 60 の透析継続は有意差はなかった

33 Step4 症例への適 論 の結果が症例に適 できるか 結果を患者のケアにどのように適 できるか研究患者は の診療における患者と似ていたか患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮されたか 込まれる治療の利益は 考えられる害やコストに 合うか

34 Step4 症例への適 論 の結果が症例に適 できるか 結果を患者のケアにどのように適 できるか研究患者は の診療における患者と似ていたか Inclusion criteria Exclusion criteria 共に相違はない ただ 本症例以外にも実臨床で RRT を施 するかどうか迷う症例は 本症例以上に無尿が続き また電解質異常が管理困難な例と考えられる

35 Step4 症例への適 論 の結果が症例に適 できるか 結果を患者のケアにどのように適 できるか患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮されたか Primary outcome は代理アウトカムでは無い 臨床的にも患者にとっても重要な結果が吟味されている Secondary outcome でも その後の RRT 必要性や感染合併などの adverse events が評価されている

36 Step4 症例への適 論 の結果が症例に適 できるか 結果を患者のケアにどのように適 できるか 込まれる治療の利益は 考えられる害やコストに 合うか RRT を施 する事は 副作 合併症で患者の負担が増 する アクセス挿 による合併症 CRBSI 栓形成 気胸 動脈穿刺 RRT 施 による合併症 循環動態不安定化 液喪失 : 回路内凝固による返 不良 など ダイアライザによるアレルギー反応 ( 持続 ) 抗凝固薬投与による出 傾向 栄養の喪失 患者の 動制限

37 Step4 症例への適 論 の結果が症例に適 できるか 結果を患者のケアにどのように適 できるか 込まれる治療の利益は 考えられる害やコストに 合うか RRT を施 する事は コスト で患者の負担が増 する DPC は RRT 導 すると 般的に点数はわずかに下がる 例外的に敗 症では CRRT を始めることにより 2,977 点 / 10,657 点 / 16 とれる! 加えて 院中の RRT は出来 で加算が取れる 持続緩徐式 液濾過 (1 につき ):1,990 点 漿交換療法 :4,200 点 吸着式 液浄化法 :2,000 点 慢性維持透析 (4 5 時間 ):2,195 点

38 Step4 症例への適 論 の結果が症例に適 できるか 結果を患者のケアにどのように適 できるか 込まれる治療の利益は 考えられる害やコストに 合うか RRT を施 する事は コスト で患者の負担が増 する CRRT 1 回のコスト 消耗品 ( 回路や穿刺針など ): 約 1,800 円 サブラッド 2L:1,157 円 (20L で 11,570 円 ) 持続緩徐式 液回路 :8,000 円 償還材料 : 国から費 が還付される ダイアライザ :26,500 27,800 円 ブラッドアクセスカテーテル :15,000 円 実購 価が安ければ 差分は病院の利益に 電気代 + 道代 21,370 円 + 電気代 / 道代 病院は出来 の加算分より損する ( あとは DPC 分の収 と 病院によっては 件費増加 )

39 Step4 症例への適 論 の結果が症例に適 できるか 結果を患者のケアにどのように適 できるか 込まれる治療の利益は 考えられる害やコストに 合うか RRT を施 する事は 医療者の負担も増 する 医療者としては 医療者の仕事量増加 臨床 学技 の 24 時間体制の確保 場所によっては看護師, 医師が代 件費

40 Step4 症例への適 論 の結果が症例に適 できるか 結果を患者のケアにどのように適 できるか 込まれる治療の利益は 考えられる害やコストに 合うか RRT を施 しないことで 本研究の secondary outcome で指摘されている CRBSI の減少を含めた 害やコストの減少というメリットがあるだろう ただ 今回の試験を以って RRT を推奨しないとするには サンプルサイズが不 している

41 Step5 1-4 の 直し 本のみならず世界を通じても ICU での AKI における RRT 導 のタイミングは各施設 各医師に依存するところが きく 実臨床で判断に困る局 が多いが その状態に該当する論 であった 早期導 による 60 死亡率へのメリットは明らかではなく サブ解析では感染合併など増加するという結果であったが で 早期導 は不利益だ と えるほどのサンプルサイズではなく 重要な利益を排除できなかった 本試験より 更に晩期の状態での 較も知りたいところであった

42 論 のまとめ KDIGO stage 3 のAKIかつカテコラミン and/or 呼吸器を使 しているICU 患者に対する 早期 RRT 導 の効果を検証した研究である 早期 RRT 導 と晩期 RRT 導 は有意差を認めず また早期 RRT 導 を否定できるほどのサンプルサイズではなく 重要な利益を排除できなかった

43 選択したマネジメント 早期 RRT 導 は施 せず 無尿が続き 清 K 6.0mEq/L となったため RRT をその段階で導 した