禁煙を拒否する患者の多くは禁煙を望んでいる患者が禁煙を拒否する理由の多くは, その困難さを理由に禁煙をあきらめている場合が多い. 患者に禁煙を勧める場合,1 喫煙者の多くはニコチン中毒という病気であること,2 禁煙外来を受診することで, 独力の禁煙に比して, 高率に, 比較的楽に禁煙可能であること,

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しゅんすけやすもと
5 years ago
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1 禁煙を拒否する患者の多くは禁煙を望んでいる患者が禁煙を拒否する理由の多くは, その困難さを理由に禁煙をあきらめている場合が多い. 患者に禁煙を勧める場合,1 喫煙者の多くはニコチン中毒という病気であること,2 禁煙外来を受診することで, 独力の禁煙に比して, 高率に, 比較的楽に禁煙可能であること,3 禁煙の恩恵は,2 ~4 年で心血管リスクが非喫煙者と同等レベルまで改善すること ( 詳細は後述 ) 1), 以上の 3 点を説明することで, 禁煙をためらう患者の多くが禁煙外来受診を希望する. ただし, 悪性腫瘍の発症リスクは遷延するものも多いことを附しておく. 筆者自身, 禁煙推進に携わるようになって改めて, 患者への禁煙に関する説明の重要性を再認識した. 本稿では, 喫煙と心不全について述べるが, 科学的根拠が患者の禁煙推進に, そして健康寿命の延長につながることが本質的な目的である. 医療従事者は, 患者を禁煙に向かわせる術に関しても身に着ける必要がある. 喫煙と心不全虚血性心疾患を除く拡張型心筋症 356,222 例を 12 年間追跡した臨床研究において, 喫煙が総死亡の予測因子として報告されている 2). また, 心不全の基礎疾患として, 頻度順に冠動脈疾患, 高血圧症, 腎臓病が挙げられるが, これらも喫煙によりリスクが増加することが2015 年, New England Journal of Medicine に報告された 3). 年齢 55 歳以上の954,029 人を対象に11 年間追跡した結果, 喫煙による超過死亡の原因として確立された疾患は, 悪性新生物, 糖尿病, 脳血管疾患, 動脈硬化症, 大動脈瘤に加えて, 冠動脈疾患 ( 相対リスク=2.8), 高血圧症 ( 相対リスク=2.4), 腎臓病 ( 相対リスク=2.0) であった. 冠動脈疾患に関しては前項に委ね, 本稿では高血圧症と腎臓病に関して概説する. 喫煙と高血圧症 1. 喫煙による血圧上昇の機序タバコが含有するニコチンは, 副腎からのカテコラミン分泌亢進による血管収縮, 血圧上昇をもたらす. また, トロンボキサン A 2 上昇による強 [Key words] 心不全, 高血圧症, 慢性腎臓病, 禁煙, 中心動脈圧 139

2 図 1 トロンボキサン A 2 を介した喫煙誘発血管収縮作用セラトロダスト ( トロンボキサン A 2 阻害薬 ) 投与ラット (n=56) とコントロールラット (n=56) にニコチン 1 mg 含有タバコを吸引させた. コントロール群では血管収縮を認めたのに対し, トロンボキサン A 2 阻害薬であるセラトロダスト投与群では血管収縮が完全に抑制された. *p<0.05, p<0.01 vs. baseline. ( 文献 4 より引用, 改変 ) m 図 2 喫煙による酸化ストレスへの影響健常喫煙者 20 名を対象に, タバコと疑似タバコの吸入後の血液データを比較した. 実際のタバコ吸入後は疑似タバコ吸入後に比較して NO の低下, およびアスコルビン酸, システイン, メチオニン, 尿酸の低下を認めた. ( 文献 5 より引用, 改変 ) 力な血管収縮作用も有する ( 図 1). 飯田ら 4) は, ラットを用いた基礎研究においてトロンボキサン A 2 阻害薬であるセラトロダストがニコチン誘発血管収縮作用を抑制したことから, ニコチンによる血管収縮にトロンボキサン A 2 が関与することを報告した. タバコによる酸化ストレス亢進も報告されている 5). 健常喫煙者 20 名を対象にタバコと疑似タバコの吸引後の血液データを比較したところ, 実際のタバコ吸引後は疑似タバコ吸引後に比較して, NO の低下, およびアスコルビン酸, システイン, メチオニン, 尿酸の低下を認めた. タバコは酸化ストレス亢進に加えて抗酸化能低下をももたらすことが報告されている ( 図 2). 酸化ストレスは短 140

3 図 3 喫煙の中心動脈圧に対する影響 443 症例を, 年齢, アルコールおよびコーヒー摂取量で補正し, 喫煙量により 4 群に分けて, 上腕動脈圧と中心動脈圧を比較した. 上腕動脈圧では喫煙による影響を認めないが, 中心動脈圧は喫煙量の増加に伴い上昇を認める. ( 文献 7 より引用, 改変 ) 期的には血管攣縮により, 長期的には動脈硬化進展により血圧上昇をきたすことが予測される. 臨床研究による喫煙 / 禁煙の血圧 / 自律神経への影響が報告されている 6). 喫煙者 42 例を 2 群に分け, 血圧, 心拍数, 喫煙量の24 時間トレンドを記録した結果, 血圧は喫煙に一致して日中は上昇するが, 夜間睡眠中は禁煙期間と同等まで低下した. 心拍数は日中, 夜間ともに喫煙期間は禁煙期間よりも上昇傾向を示した. 心拍変動と血清カテコラミンに関しては, 喫煙中は high frequency component が減少し副交感神経の抑制が示され, 加えて, 血中ノルエピネフリン, エピネフリンの増加を認め交感神経の亢進が示唆された. 自律神経のバランスは喫煙中, 交感神経優位になっていると考えられ, 交感神経亢進は血圧上昇のみならず, 心不全の増悪因子にもなることが予測される. 2. 喫煙と中心動脈圧中心動脈圧は上腕動脈圧に比して臓器障害心血管イベントの予測因子として強力であるといわれており, 喫煙の影響が上腕動脈圧と中心動脈圧で異なる可能性について報告されている 7). 健康診断受診者における正常血圧の443 例を, 非喫煙者, 禁煙者, 少 ~ 中等量喫煙者, ヘビースモーカーの 4 群に分けて上腕動脈圧, 中心動脈圧, augmentation index(ai) を比較した結果, 非喫煙者に比較して, 禁煙者および喫煙の量が増加するにつれて AI の増加を認めた. また, 上腕動脈圧が正常であっても, 中心動脈圧は喫煙により, その量に比例して上昇を認めた ( 図 3). すなわち, 喫煙者では, 通常の血圧測定で正常とされても, 中心動脈圧が高く, 心血管疾患が進行し始めている可能性が示唆される. 一方, これら中心動脈圧,AI は約 1 年間の禁煙で有意に改善することも報告されている ( 図 4) 8). 3. 副流煙と仮面高血圧副流煙は主流煙の 3~5 倍のタール, ニコチン, 一酸化炭素を有し, 仮面高血圧の原因となることが報告されている 9).Makris らは,790 例の非喫煙かつ非高血圧症例を対象に仮面高血圧の予測因子を検討した. その結果, タバコへの曝露時間, 曝露量ともに仮面高血圧の予測因子であり, 喫煙は本人のみの問題ではなく, 副流煙もしっかり管理する必要があることが示唆された. 141

4 図 4 禁煙による中心動脈圧の変化外来における禁煙症例 (n= 37), 喫煙継続症例 (n=33) の比較. 約 1 年間後, 喫煙継続群は中心動脈圧および AI において変化を認めないが, 禁煙群では有意な減少を認める. ( 文献 8 より引用, 改変 ) 図 5 腎不全と心不全の予後との関係心不全症例を estimated glomerular filtration rate (egfr)=30 および 60 (ml min m -2 ) で分けた 3 群において, それぞれの総死亡 ( 左 ), 心不全入院 ( 右 ) の Kaplan-Meier event-free curve を示す. 総死亡, 心不全入院のいずれも egfr の低下に伴い段階的に予後の増悪を認める. ( 文献 10 より引用, 改変 ) 腎臓病と心不全国内の JCARE-CARD 研究では 10), 心不全症例中 70% 以上の症例が CKD stage Ⅲ 以上であり, 心不全症例の予後を egfr の値で 3 群に分けて観察したところ egfr が低下するに従い, 総死亡, 心不全入院のいずれにおいても予後が増悪することが示された ( 図 5). 喫煙と腎臓病の関連を示すデータとして, オーストラリアの 1 万人を超える臨床研究より 11), 喫煙は, 高血圧症や糖尿病を有しない健常人においても, 用量依存性に腎機能を低下させ, さらに予後増悪因子でもある蛋白尿を誘発することが示されている. また, 糖尿病症例において, レニン- アンジオテンシン系抑制薬により十分に血圧管理をしたうえでも, 喫煙が腎機能および蛋白尿の増悪因子であると報告されている 12). 禁煙の効果 LVEF が35% 未満の6,704 人を対象に, 喫煙者, 禁煙 2 年未満, 禁煙 2 年以上, および非喫煙者の 4 群に分けて, 死亡, 心不全入院, 急性心筋梗塞をエンドポイントとして平均 41ヵ月観察した臨床研究において, 喫煙者は, いずれのエンドポイントも高リスクであるが, 禁煙後 2 年以内にそれぞれ改善を示し,2 年以上の禁煙では非喫煙者とほぼ同等に改善した 1) ( 図 6). わが国からも健常者 25,464 人を7.5 年追跡した臨床研究が報告されている 13). 総死亡, 心血管イ 142

5 図 6 非喫煙者, 禁煙者, 喫煙者の心血管疾患リスク LVEF 35% 未満 6,704 人を喫煙者 (1,562 人 ), 禁煙 2 年未満 (1,317 人 ), 禁煙 2 年以上 (2,354 人 ), 非喫煙者 (1,471 人 ) の 4 群に分けて, 死亡, 心不全入院, 急性心筋梗塞の発症率を平均 41 ヵ月観察し, 非喫煙者の各リスクを 1.0 として表示した. 喫煙者は各疾患で高リスクであるが禁煙後 2 年以内にそれぞれ改善を示し,2 年以上の禁煙で非喫煙者とほぼ同等に改善している. ( 文献 1 より引用, 改変 ) ベント, 心筋梗塞, 脳梗塞のいずれも喫煙量が増えるに従いイベントの増加を認めるが, 禁煙後 4 年間で, 総死亡, 心血管イベントともに有意に改善を認めた. 加藤らは, 禁煙補助薬であるバレニクリンを用いた禁煙効果をサロゲートマーカーで評価している 14). 禁煙後 3ヵ月で, 血管内皮機能評価としての FMD, 酸化ストレスマーカーとしての drom 値の有意な改善を認めた ( 図 7) 14). 心不全に対する禁煙を含めた包括的チーム医療日本循環器学会慢性心不全治療ガイドラインにおいて, 禁煙は重要であり ClassⅠとされている. さらに多職種による自己管理能力を高めるための教育, 相談支援 : 患者および家族, 介護者に対しても ClassⅠである. 医師, 看護師, 臨床工学技士, 薬剤師, 栄養士, 介護士など多職種の密な連携によって, 食事, リハビリ, 呼吸管理, そして禁煙などをしっかり管理することで心不全の予後が改善することが報告されている. また,2015 年, JAMA に米国のある地域で包括的長期介入が心疾患の予後を改善した研究が紹介された 15). これは,40 年間にわたる,2 万人を超える地域住民への心血管疾患予防プログラムの継続的な介入により, 入院率および死亡率の低下が認められたものである. そのプログラムとしては, インフラ整備, 医療へのアクセス, 医療の質などの健康システム, 高血圧, コレステロール, 糖尿病などのリスク管理, 禁煙, 食事, 身体活動などの健康行動の各項目をターゲットとしたものが実施された. その結果, 入院件数, 死亡率ともに非介入地域より低値となることが示された (-17 件 /1,000 人,p<0.001)(-60.4 件 /10 万人, p<0.001). 143

6 図 7 バレニクリンによる禁煙治療の酸化ストレスおよび血管内皮機能への効果健常な喫煙者 11 名に対し禁煙補助薬バレニクリンを投与し禁煙前と禁煙後 3 ヵ月で血管内皮機能としての FMD および酸化ストレスマーカーとしての drom 値を比較したところ, いずれも有意な改善を認めた. ( 文献 14 より引用, 改変 ) おわりに喫煙は心不全症例における, 冠動脈疾患高血圧症慢性腎臓病など基礎疾患の原因となり, かつ後負荷上昇心筋酸素消費量増加酸素供給量減少 ( 冠動脈攣縮 CO-Hb 血液粘性亢進による ) 酸化ストレス亢進など増悪因子も増幅する. 禁煙はこれらの心血管イベントを顕著に予防し, その効果は 2~4 年以内に現れる. さらに, 禁煙効果は, 心不全治療薬として推奨されている薬剤 ; エナラプリル ( 総死亡 -19%), メトプロロール ( 総死亡 -34%), スピロノラクトン ( 総死亡 -30%) と同等以上であり, かつ, 副作用を認めない. 従って, 喫煙症例に対する十分な禁煙指導は医師にとって重要な義務であり, これをふまえて包括的実質的なチーム医療を遂行することが重要である. 日本循環器学会 HP 左下のピックアップコンテンツ禁煙治療禁煙推進禁煙治療のための標準手順書 ( 第 6 版 ) をぜひ一度ご覧いただきたい. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文献 1)Suskin N, Tej Sheth T, Negassa A et al: Relationship of current and past smoking to mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 37: )Coughlin SS, Neaton JD, Sengupta A et al: Predictors of mortality from idiopathic dilated cardiomyopathy in 356,222 men screened for the multiple risk factor intervention trial. Am J Epidemiol 1994; 139: )Carter BD, Abnet CC, Feskanich D et al: Smoking and mortality beyond established causes. N Engl J Med 2015; 372: )Iida M, Iida H, Fujiwara H et al: Mechanisms underlying cerebrovascular effects of cigarette smoking in rats in vivo. Stroke 1998; 29: )Tsuchiya M, Asada A, Inoue M et al: Smoking a single cigarette rapidly reduces combined concentrations of nitrate and nitrite and concentrations of ntioxidants in plasma. Circulation 2002; 105: )Minami J, Ishimitsu T, Matsuoka H: Effects of smoking cessation on blood pressure and heart rate variability in habitual smokers. Hypertension 1999; 33: )Minami J, Ishimitsu T, Matsuoka H et al: Association of smoking with aortic wave reflection and central systolic pressure and metabolic syndrome in normotensive Japanese men. Am J Hypertens 2009; 22: )Takami T, Saito Y: Effects of smoking cessation on 144

7 central blood pressure and arterial stiffness. Vasc Health Risk Manag 2011: 7; )Makris TK, Thomopoulos C, Papadopoulos DP et al: Association of passive smoking with masked hypertension in clinically normotensive nonsmokers. Am J Hypertens 2009; 22: )Hamaguchi S, Tsuchihashi-Makaya M, Kinugawa S et al: Chronic kidney disease as an independent risk for long-term adverse outcomes in patients hospitalized with heart failure in Japan, report from the Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology (JCARE-CARD). Circ J 2009; 73: )Briganti EM, Branley P, Chadban SJ et al: Smoking is associated with renal impairment and proteinuria in the normal population: The AusDiab Kidney study. Am J Kidney Dis 2002; 40: )Chuahirun T, Khanna A, Kimball K et al: Cigarette smoking and increased urine albumin excretion are interrelated predictors of nephropathy progression in type 2 diabetes. Am J Kidney Dis 2002; 41: )Kondo T, Osugi S, Murohara T et al: Smoking and smoking cessation in relation to all-cause mortality and cardiovascular events in 25,464 healthy male Japanese workers. Circ J 2011; 75: )Kato T, Taguchi I, Node K et al: Varenicline-assisted smoking cessation decreases oxidative stress and restores endothelial function. Hypertens Res 2014; 37: )Record NB, Onion DK, Prior RE et al: Communitywide cardiovascular disease prevention programs and health outcomes in a rural county, JAMA 2015; 313: * * * 145

H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd

H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd 慢性腎臓病 (CKD) における危険因子としての食後高血糖の検討独立行政法人国立病院機構千葉東病院臨床研究部糖尿病研究室長関直人はじめに 1. 研究の背景慢性腎臓病 (CKD) は動脈硬化腎機能低下末期腎不全心血管イベントなどの危険因子であることが報告されている (1) 一方で食後高血糖もまた動脈硬化心血管イベントの危険因子であることが報告されている (2) 食後高血糖の検出には持続血糖モニタリング