Microsoft PowerPoint - 新LRI第2回研究報告会final2

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まさとしなぐも
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1 化学物質のリスク評価における現状と新たな流れ国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター西川秋佳新 LRI 第 2 回研究報告会 (2013 年 8 月 30 日 )

2 化学工業製品の出荷額 (2009 年 ) (10 億米ドル ) 日本化学工業協会グラフでみる日本の化学工業 2011

3 新規化学物質製造輸入届出状況 ( 年別届出件数 ) 1000 輸入製造

4 化学物質の曝露経路経済産業省化学物質のリスク評価のためのガイドブック 2007 年

5 我が国における主な公害労働災害西暦主な公害労働災害原因物質 1878 足尾銅山鉱毒事件銅化合物など 1922 神通川イタイイタイ病カドミウム 1955 森永ヒ素ミルク事件ヒ素 1956 水俣病メチル水銀 1961 四日市喘息硫黄酸化物 1962 サリドマイド薬害事件サリドマイド 1964 第 2 水俣病メチル水銀 1968 カネミ油症事件 PCB 1970 スモン病薬害事件キノホルム 1973 六価クロム汚染問題六価クロム 1973 アスベストによる肺がん中皮腫発症アスベスト 2012 印刷労働者における胆管がん発症 1,2 ジクロロプロパン?

6 シックハウス症候群に係る揮発性有機化合物の指針値揮発性有機化合物室内濃度指針値毒性指標ホルムアルデヒド 100 g/m 3 (0.08 ppm) ヒト鼻咽頭の刺激アセトアルデヒド 48 g/m 3 (0.03 ppm) ラット鼻腔嗅上皮への影響トルエン 260 g/m 3 (0.07 ppm) ヒト神経生殖への影響キシレン 870 g/m 3 (0.20 ppm) ラット胎児神経系への影響エチルベンゼン 3800 g/m 3 (0.88 ppm) げっ歯類肝腎への影響スチレン 220 g/m 3 (0.05 ppm) ラット脳肝への影響パラジクロロベンゼン 240 g/m 3 (0.04 ppm) イヌ肝腎への影響テトラデカン 330 g/m 3 (0.04 ppm) ラット肝への影響クロルピリホス 1 g/m 3 (0.07 ppb) 小児 0.1 g/m 3 ラット新生児神経発達への影響フェノブカルブ 33 g/m 3 (3.8 ppb) ラットChEへの影響ダイアジノン 0.29 g/m 3 (0.02 ppb) ラットChEへの影響フタル酸ジ n ブチル 220 g/m 3 (0.02 ppm) ラット新生児生殖器への影響フタル酸ジ 2 エチルヘキシル 120 g/m 3 (7.6 ppb) ラット精巣への影響

7 国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センターの歴史西暦出来事 1874 東京司薬場として発足 1877 東京衛生試験所に改称 1938 厚生省の所管 1946 用賀に移転 1949 国立衛生試験所に改称 1978 安全性生物試験研究センターの設置 1997 国立医薬品食品衛生研究所に改称

8 国内法規制において求められる安全性試験試験 / 法令等化審法安衛法農取法薬事法食衛法分解度濃縮度局所刺激性急性毒性反復投与毒性遺伝毒性がん原性生殖発生毒性神経毒性生態毒性

9 ハザードとリスクの関係ハザード化学物質が潜在的に持っている有害性曝露量化学物質を吸ったり食べたり触れたりした総量リスクハザードと曝露量を考慮した上で得られるヒトの健康や動植物の生息または生育に悪い影響が発生する可能性衆議院調査局環境調査室化学物質対策 2009 年 ( 一部改変 )

10 ヒト健康に係る有害性クラス毒性試験クラス1 クラス2 クラス3 クラス4 クラス外一般毒性 D< <D< <D<0.5 D>0.5 生殖発生毒性 D< <D< <D<0.5 D>0.5 変異原性 GHS 1A GHS 1B, 2 強い陽性いずれも陽性いずれかで陽性 GHS 区分外いずれも陰性発がん性 GHS 1A GHS 1B, 2 GHS 区分外有害性評価値 D (mg/kg/day) = 無毒性量 / 不確実係数

11 スクリーニング評価における優先マトリックス有害性クラス曝露クラス外 1 高高高高 2 高高高中 3 高高中中 4 高中中低 5 中中低低外

12 毒性病理学 (1930 年代 ) ウィルヒョウ細胞病理学 (1800 年代 ) 電子顕微鏡の開発光学顕微鏡の開発ヴェサリウス固体病理学 (1500 年代 ) ヒポクラテス体液病理学 (BC400 年代 )

13 ? ips 細胞 mirna システムズバイオロジー in silico (QSAR) 遺伝子改変動物安全センター 30 周年 (2008) GLP 検討委員会 (1978) NTP Technical report (1976) 国立衛試安全センター (1978)

14 毒性データに基づく現行の主なリスク評価手法略称評価指標根拠適用 ADI TDI MOE VSD 一日摂取許容量耐用一日摂取量曝露マージン実質安全量無毒性量最小毒性量無毒性量最小毒性量無毒性量ベンチマークドーズスロープファクターユニットリスク食品添加物農薬等食品中汚染物質等食品中汚染物質等食品中汚染物質等

15 有害性評価リスク評価に用いられる新しい手法概念 In silico 法新しい概念手法 Adverse outcome pathway (AOP) Toxicogenomics Integrated testing strategy (ITS) Threshold of toxicological concern (TTC) ( 定量的 ) 構造活性相関 (Q)SAR リードアクロスカテゴリーアプローチアドバースアウトカムパスウェートキシコゲノミクス統合的試験戦略毒性学的懸念の閾値試験法ガイドライン等の化学物質安全対策関連規制での採用 (regulatory acceptance) を検討するための予備調査報告書 (2013.3)

16 構造活性相関 (SAR) 化学構造上の特徴または物理化学定数と生物学的活性の相関関係化学物質の生物学的活性を化学構造から予測するモデル定量的構造活性相関 (QSAR) 定性的構造活性相関 (SAR) 試行段階の QSAR モデル試験分解性蓄積性 AMES 生態毒性モデル BIOWIN5/ BIOWIN6/ CATABOL BCFWIN/ CERIモデル / Baselineモデル DEREK/ Multi Case/ ADMEWorks TIMES/ ECOSAR/ KATE

17 発がん性遺伝毒性に関する構造活性相関モデルタイプモデル長所短所エキスパートルール統計的 QSAR ハイブリッド DEREK HazardExpert ToxTree OECD Toolbox Multi CASE TOPKAT LAZAR CASER OASIS TIMES 多くの文献等にサポートされたメカニズムに基づくメカニズム不明な初期段階では精度が高い傾向上記のタイプの長所を併せ持つので総じて精度は高い適用範囲が制限され統計アプローチよりも精度が低くなるクラスが存在メカニズムに基づく説明が提供されないので解析結果の透明性が低くなる適用範囲が制限される

18 カテゴリーアプローチ化学物質をグループ化するための手法グループを形成する物質数が限定的な場合類縁物質アプローチと呼ぶカテゴリーの論理的根拠となる主要な類似性共通官能基類似性共通の部分構造化学クラス炭素数範囲共通の前駆体分解生成物例アルデヒドエポキシドエステル特殊な金属イオン側鎖長カテゴリーエステル酸塩などの関連化合物

19 HPV プログラムにおけるカテゴリーアプローチの手順ステップ手順 1 カテゴリーの同定と物質選定 2 物質のデータの収集 3 データの信頼性評価 4 データマトリックスの作成 5 カテゴリー仮説の内挿検証 6 試験計画の作成 7 必要な試験の実施 8 カテゴリー仮説の外挿検証及びデータギャップの補完衆議院調査局環境調査室化学物質対策 2009 年

20 リードアクロスカテゴリーアプローチ等におけるデータギャップを満たす手法類似していると考えられる他の物質のエンドポイントの予測アナログアプローチカテゴリーアプローチの両者に用いることが可能物理化学的性質環境中運命ヒト健康影響生態毒性の特性付けに適用可能定性的定量的に実施可能 4 つのアプローチアプローチ一対一多対一一対多多対多 1つの化学物質の予測に1つの類縁物質を用いる 1つの化学物質の予測に複数の類縁物質を用いる複数の化学物質の予測に1つの類縁物質を用いる複数の化学物質の予測に複数の類縁物質を用いる

21 Adverse outcome pathway (AOP) 有害影響発現に至る経路毒性経路と作用機序の概念を組み込んだもの分子レベル開始事象とリスク評価に資する有害影響を関連付ける概念的枠組み AOP を説明するシェーマ毒性経路作用機序 (MOA) 経路有害影響発現経路 (AOP)

トキシコゲノミクス (Toxicogenomics) 毒性学 (toxicology) + ゲノム学 (genomics) 遺伝子発現解析により毒性の発現メカニズム解明や予測を行う広義にはプロテオミクスやメタボノミクス含むファーマコゲノミクスとは毒性作用か薬理活性かの違い TG GATEs (Toxicogenomics

22 トキシコゲノミクス (Toxicogenomics) 毒性学 (toxicology) + ゲノム学 (genomics) 遺伝子発現解析により毒性の発現メカニズム解明や予測を行う広義にはプロテオミクスやメタボノミクス含むファーマコゲノミクスとは毒性作用か薬理活性かの違い TG GATEs (Toxicogenomics Project Genomics Assisted Toxicity Evaluation system) Compound list Pathology list Digital Pathology Viewer System Toxicogenomics in carcinogenicity hazard assessment (RIVM)

23 毒性学的懸念の閾値 (Threshold of toxicological concern) 毒性未知の化学物質を試験を行うことなしに評価するアプローチ元来食品中の低レベルで存在する未知の毒性物質の評価ツールヒト曝露量と構造により設定された TTC 値との比較による初期評価がんおよび非がんのエンドポイントに関する広範な試験データに基づく遺伝毒性の構造アラートに拘わらず適用可能 JECFA EFSA および FDA の香料評価で使用されている物質の構造用途等により種々の値が提案されている適用できない物質群高発がん性物質 ( アフラトキシン類縁物質アゾキシまたは N ニトロソ化合物ベンジジンヒドラジン ) 無機化合物金属有機金属タンパクステロイド生物蓄積性物質ナノマテリアル放射性物質未知の化学構造を含む物質の混合

24 提案されている TTC 値エンドポイント曝露経路 / 期間 TTC 値 ( g/ ヒト / 日 ) 化学品の種類 / 用途文献遺伝毒性経口 1.5 食品包装香料 Rulis, 1986; 1989 Cheeseman et al., 1999 Munro et al., 1999 遺伝毒性遺伝毒性非遺伝毒性 / 発がん性非発がん性経口 (1 生涯 ) 経口 (1 年未満 ) 経口 (1 生涯 ) 経口 (10 年以上 ) 経口 (10 年未満 ) 経口 (1 年未満 ) 経口 (1 月未満 ) 経口経口 (Ames 陰性 ) ( 高発がん性 ) 10( 強い毒性 ) 100( 低発がん性 ) 1800 (Cramer class I) 540 (Cramer class II) 90 (Cramer class III) 意図しない食品中化学物質 Felter et al., 2009 医薬品不純物 Muller et al., 2006 医薬品不純物 Dolan et al., 2005 広範囲の有機化学物質 Munro et al., 1996

25 統合的試験戦略 (Integrated testing strategy) 既存の動物試験の削減改善代替に寄与し以下の手法を複数用いることを基本としたハザード評価へのアプローチ物理化学データ In vitro データヒトでのデータ ( 疫学臨床症例など ) 動物でのデータ ( 回避できない場合 ) コンピュータによる手法 (QSAR 体内動態モデルなど ) ITS のステップステップ手順 1 評価対象物質に関する全ての情報の収集 2 統計学的手法や専門家判断による情報の重みづけ 3 収集情報が評価の目的に十分か判断 4 カテゴリーアプローチ等に供する類似物質の情報収集 5 曝露や TTC による試験免除が適用できるか判断 6 最後の手段として動物実験の実施 (REACH 規則 25 条 )

26 REACH 規則登録申請における代替法の使用頻度 (1000 トン以上 2008 年 6 月 ~2011 年 2 月 ) 反復投与毒性試験データ試験提案リードアクロス試験省略 WOE QSAR その他試験法ガイドライン等の化学物質安全対策関連規制での採用 (regulatory acceptance) を検討するための予備調査報告書 (2013.3)

27 REACH 規則登録申請における代替法の使用頻度 (1000 トン以上 2008 年 6 月 ~2011 年 2 月 ) 変異原性 (in vitro) 試験データ試験提案リードアクロス試験省略 WOE QSAR その他試験法ガイドライン等の化学物質安全対策関連規制での採用 (regulatory acceptance) を検討するための予備調査報告書 (2013.3)

28 REACH 規則登録申請における代替法の使用頻度 (1000 トン以上 2008 年 6 月 ~2011 年 2 月 ) 変異原性 (in vivo) 試験データ試験提案リードアクロス試験省略 WOE QSAR その他試験法ガイドライン等の化学物質安全対策関連規制での採用 (regulatory acceptance) を検討するための予備調査報告書 (2013.3)

29 REACH 規則登録申請における代替法の使用頻度 (1000 トン以上 2008 年 6 月 ~2011 年 2 月 ) 生殖毒性試験データ試験提案リードアクロス試験省略 WOE QSAR その他試験法ガイドライン等の化学物質安全対策関連規制での採用 (regulatory acceptance) を検討するための予備調査報告書 (2013.3)

30 REACH 規則登録申請における代替法の使用頻度 (1000 トン以上 2008 年 6 月 ~2011 年 2 月 ) 発生毒性試験データ試験提案リードアクロス試験省略 WOE QSAR その他試験法ガイドライン等の化学物質安全対策関連規制での採用 (regulatory acceptance) を検討するための予備調査報告書 (2013.3)

31 REACH 規則登録申請における代替法の使用頻度 (1000 トン以上 2008 年 6 月 ~2011 年 2 月 ) 発がん性試験データ試験提案リードアクロス試験省略 WOE QSAR その他試験法ガイドライン等の化学物質安全対策関連規制での採用 (regulatory acceptance) を検討するための予備調査報告書 (2013.3)

32 JECFA(FAO/WHO 合同専門家委員会 ) の香料安全性評価手順 1. 構造クラス 2. 代謝物は無害か? A3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? B3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 安全に対する懸念なし A4. 当該物質または代謝物は生体内成分か? B4. 曝露マージン ( 無毒性量 / 曝露量 ) は適切か? 追加データ安全に対する懸念なし A5. 曝露マージン ( 無毒性量 / 曝露量 ) は適切か? B5. 曝露量 > 1.5 g/ 日? 安全に対する懸念なし追加データ

33 1. 構造クラスクラス I 28 物質クラス I > 1800 g/ 日 2. 代謝物は無害か? A3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 27 1 > 2 x 10 6 B3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 安全に対する懸念なし A4. Is the substance or its metabolites endogenous? B4. 曝露マージン ( 無毒性量 / 曝露量 ) は適切か? Additional data required No safety concern A5. EL available with an adequate margin of safety? B5. Is exposure > 1.5 g/d? 安全に対する懸念なし Additional data required Linear and branched chain aliphatic, unsaturated, unconjugated alcohols, aldehydes, acids and related esters (Group 1)

34 クラス I > 1800 g/ 日クラス II > 540 g/ 日 1. 構造クラス 2. 代謝物は無害か? クラス I 13 物質クラス II 2 物質 A3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 15 B3. Exposure > threshold of concern for class? 安全に対する懸念なし A4. Is the substance or its metabolites endogenous? B4. EL available with an adequate margin of safety? Additional data required No safety concern A5. EL available with an adequate margin of safety? B5. Is exposure > 1.5 g/d? No safety concern Additional data required Aliphatic acyclic and alicyclic terpenoid tertiary alcohols and structurally related substances (Group 2)

35 クラス I 40 物質クラス II 6 物質 1. 構造クラスクラス II 5 物質クラスI > 1800 g/ 日 2. 代謝物は無害か? クラス II > 540 g/ 日クラス III > 90 g/ 日 A3. Exposure > threshold of concern for class? 51 B3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? No safety concern No safety concern A4. Is the substance or its metabolites endogenous? A5. EL available with an adequate margin of safety? * Diisopentyl thiomalate * Propyl propane thiosulfanate B4. 曝露マージン ( 無毒性量 / 曝露量 ) は適切か? B5. 曝露量 > 1.5 g/ 日? 2* Additional data required 49 Additional data required 安全に対する懸念なし Simple aliphatic and aromatic sulfides and thiols (Group 3)

36 クラス I > 1800 g/ 日クラス III > 90 g/ 日 1. 構造クラス 2. 代謝物は無害か? クラス I 4 物質クラス III 3 物質 A3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 7 B3. Exposure > threshold of concern for class? 6 1 安全に対する懸念なし A4. 当該物質または代謝物は生体内成分か? B4. EL available with an adequate margin of safety? Additional data required 安全に対する懸念なし A5. 曝露マージン ( 無毒性量 / 曝露量 ) は適切か? B5. Is exposure > 1.5 g/d? No safety concern > 1.25 x 10 6 Additional data required Aliphatic acyclic diols, triols, and related substances (Group 4)

37 クラス I > 1800 g/ 日クラス III > 90 g/ 日 1. 構造クラス 2. 代謝物は無害か? クラス I 11 物質クラス III 13 物質 A3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 24 B3. Exposure > threshold of concern for class? 安全に対する懸念なし A4. Is the substance or its metabolites endogenous? B4. EL available with an adequate margin of safety? Additional data required No safety concern A5. EL available with an adequate margin of safety? B5. Is exposure > 1.5 g/d? No safety concern Additional data required Aliphatic acetals (Group 5)

38 1. 構造クラスクラス II 13 物質クラス III 4 物質クラス II > 540 g/ 日 2. 代謝物は無害か? A3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 7 10 B3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 安全に対する懸念なし A4. Is the substance or its metabolites endogenous? B4. 曝露マージン ( 無毒性量 / 曝露量 ) は適切か? Additional data required No safety concern A5. EL available with an adequate margin of safety? B5. Is exposure > 1.5 g/d? 安全に対する懸念なし Additional data required Sulfur containing heterocyclic compounds (Group 6)

39 1. 構造クラスクラス I 5 物質クラス III 7 物質クラス I > 1800 g/ 日 2. 代謝物は無害か? A3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 5 7 B3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? 安全に対する懸念なし A4. Is the substance or its metabolites endogenous? B4. 曝露マージン ( 無毒性量 / 曝露量 ) は適切か? Additional data required No safety concern A5. EL available with an adequate margin of safety? B5. Is exposure > 1.5 g/d? 安全に対する懸念なし Additional data required Aliphatic and aromatic amines and amides (Group 7)

40 クラス I 7 物質 1. 構造クラス A3. Exposure > threshold of concern for class? 2. 代謝物は無害か? 7 クラス I > 1800 g/ 日 B3. 曝露量 > クラスに対する毒性学的懸念の閾値? No safety concern A4. Is the substance or its metabolites endogenous? B4. 曝露マージン ( 無毒性量 / 曝露量 ) は適切か? Additional data required No safety concern A5. EL available with an adequate margin of safety? B5. Is exposure > 1.5 g/d? 安全に対する懸念なし Additional data required Aliphatic alicyclic linear, unsaturated di and trienals and related alcohols, acids and esters (Group 8)

41 発がん物質のリスク評価手法手法長所短所 ALARA ハザード同定のみリスクの優先評価には使えないベンチマークドース定量的リスク評価少なくとも3 用量段階が必要曝露マージンリスクの予測定量的データが必要無毒性量単純に適用できる用量相関性を無視構造活性相関実験データが不要適用に限界 T25 単純に適用できる実験デザインに影響される毒性学的懸念の閾値単純に適用できる最悪のシナリオを仮定

42 いわゆる非遺伝毒性発がん物質遺伝毒性試験 Ames 試験染色体異常試験マウス小核試験がん原性試験ラット 2 年間試験マウス 1.5 年間試験遺伝毒性なし発がん性あり種特異性の可能性閾値あり ADI/ TDI WOE/ MOA 遺伝毒性試験と発がん性試験は別の試験発がん臓器での遺伝毒性は不明

43 IPCS の概念の枠組みによる発がん作用様式のヒトへの外挿実験動物特異的 d Limonene の腎発がん Atrazine の乳腺発がんヒトへ外挿できない PPAR の肝発がん Phenobarbital の肝甲状腺発がん慢性刺激による前胃発がん No Evidence の重みは作用様式を確立するのに十分か? Yes 動物における作用様式の key event はヒトでも起こりうるか? Kinetics 及び dynamics からみて動物における作用様式の key event はヒトでも起こりうるか? No Yes Yes No ヒトへの外挿性不明 Acrylonitrile の多臓器発がん金属過剰蓄積による肝発がんヒトへ外挿できる細胞傷害による肝発がんホルモンによる肝発がんポルフィリンによる肝発がん Ethylene oxide の多臓器発がん Chloroform の肝腎発がん Melamine の膀胱発がん

44 実験動物に特異性の高い腫瘍動物臓器腫瘍雄ラット腎臓腎細胞腺腫がんラット心内膜神経鞘腫 Fischerラット造血器 LGL 白血病雄ラット精巣間細胞腫げっ歯類肝臓肝細胞腺腫がんげっ歯類甲状腺腺腫腺癌ラット膀胱乳頭腫移行上皮癌ラット膵臓腺房細胞腫瘍ラット副腎髄質腫瘍ラット卵巣間質腫瘍ラット胃カルチノイドラット乳腺腺腫がん

45 いわゆる遺伝毒性発がん物質遺伝毒性試験 Ames 試験染色体異常試験マウス小核試験がん原性試験ラット 2 年間試験マウス 1.5 年間試験遺伝毒性あり GELの可能性発がん性あり種特異性の可能性閾値なし生物学的閾値事実上の閾値の可能性遺伝毒性試験と発がん性試験は別の試験発がん臓器での遺伝毒性は不明

46 食品中の既知遺伝毒性発がん物質化学物質起原由来げっ歯類がん原性試験 IARC アフラトキシン B 1 カビ肝臓 1 アクリルアミド調理甲状腺, 乳腺等 2A ヘテロサイクリック調理肝臓, 大腸等 2A 2B アミン類ニトロサミン類 2 級アミン + 肝臓, 腎臓等 2A 2B 亜硝酸塩サフロールシナモン等肝臓 2B ヒドラジンキノコ肺, 肝臓等 2B オクラトキシン A カビ腎臓 2B 臭素酸カリウム製パン過程腎臓等 2B アカネ色素アカネ肝臓, 腎臓 3

47 EC SCOEL の発がん性分類 (2011) 分類閾値作用機序 A なし明らかにDNA 反応性かつイニシエーター活性 B 不明 DNA 反応性で変異を起こすもので A C 以外 C 実際上可能性大弱い遺伝毒性で二次的機序が重要 D あり非遺伝毒性又は染色体レベルのみの遺伝毒性 ( 欧州委員会職業ばく露限界に関する科学委員会 )

48 現在進行中の安全性関連 ICH ガイドラインコード内容ステップ S1 医薬品のがん原性試験 ( 見直し ) 1 Q3D 金属不純物の品質 2 S10 光安全性の評価 3 M7 潜在性がんリスクを低減するための医薬品中 DNA 反応不純物の評価および管理 3

49 DNA 反応性不純物の安全性確認フローチャート既知変異原物質既知非変異原物質 TCC/VSD 等での適正な管理含有不純物の分類変異原性不明 TTCレベルを超えているか? はい (Q)SARの結果? いいえ陰性さらなる検討不要 (Q3A/B に従う ) 陽性 Ames 試験の結果? 陰性陽性不純物含量を減らすか in vivo 試験で評価

50 主な金属不純物の 1 日曝露許容量 (PDE) 金属クラス PDE ( g/ 日 ) 経口注射吸入 As Pb Cd Hg Au Co Pt Se Sn Ba Li Cu

51 ICHS1 で検討中のがん原性試験省略の基本理念ホルモン遺伝毒性がん関連病変いずれか陽性 2 年間ラット試験実施いずれも陰性 2 年間ラット試験省略可

52 がん原性の有無を予測する weight of evidence (WOE) 当該医薬品の標的及び経路の薬理作用二次的及び標的外の薬理作用標的分布に関するラット及びヒトにおける知見遺伝毒性試験の成績ラット反復投与毒性試験の病理組織学的評価ラット慢性毒性試験における曝露マージンホルモンかく乱作用の証拠免疫抑制作用特殊な試験及びエンドポイント非げっ歯類毒性試験の成績遺伝子改変マウス試験

53 ICHS1 で検討中のがん原性予測のカテゴリー分類カテゴリー条件がん原性試験 1 ヒトに対する発がん性ありと予測される場合 2 ヒトに対する発がん性不明と予測される場合ラベルにより省略可実施する価値あり 3a 3b ラットに発がん性ありでもヒトに外挿できないと予測される場合ラット及びヒトに発がん性なしと予測される場合実施する価値なし省略可

54 日本動物実験代替法評価センター (JaCVAM) JaCVAM 運営委員会設立報告 Validation 実行委員会設立報告助言提言顧問会議関係省庁評価委員会依頼報告評価会議

55 新規試験法に対する JaCVAM のシステム国際バリデーション実行委員会開発者提案者提案国内バリデーション委員会報告国際第三者評価委員会申請承認承認 JaCVAM 運営委員会依頼国立衛研報告報告報告 JaCVAM 評価会議 OECD, ICH SPSF 厚生労働省

56 JaCVAM 評価会議が認証した試験法 No. 試験法 OECD TG 1 In vitro skin corrosion testing (EpiDerm) Bovine corneal opacity and permeability (BCOP) test method Isolated chicken eye (ICE) Skin sensitization assay (LLNA/DA) 442A 5 Skin sensitization assay (LLNA/BrdU ELISA) 442B 6 In vitro skin irritation testing (EpiDerm) Cytotoxicity test for acute oral toxicity testing Skin sensitization assay (rllna) In vitro skin irritation testing (EPISKIN, SkinEthics) Fluorescein leakage (FL) test method 460

57 JaCVAM の問題点 1. 厚生労働省に属する他の省庁の協力を得る必要 2. 欧米と比較して小規模学会企業諸外国の協力を得る必要 3. 研究の中心が化粧品医薬部外品である医薬品や農薬一般化学物質にも拡大する必要 ( 大野前所長退官記念講演資料より )

58 現行の化学物質リスク評価の課題リスク評価の迅速化代替法の開発 in silicoの活用など安全性試験の高度化遺伝子改変動物トキシコゲノミクス ips 細胞などの活用リスク評価手法の改良ベンチマークドーズ曝露マージン毒性学的閾値などの導入

参考資料 3 平成 13 年 7 月 24 日シックハウス ( 室内空気汚染 ) 問題に関する検討会中間報告書 - 第 6 回 ~ 第 7 回のまとめについて平成 13 年 7 月 5 日第 7 回シックハウス ( 室内空気汚染 ) 問題に関する検討会 ( 座長 : 林裕造元国立医薬品食品衛

参考資料 3 平成 13 年 7 月 24 日シックハウス ( 室内空気汚染 ) 問題に関する検討会中間報告書 - 第 6 回 ~ 第 7 回のまとめについて平成 13 年 7 月 5 日第 7 回シックハウス ( 室内空気汚染 ) 問題に関する検討会 ( 座長 : 林裕造元国立医薬品食品衛参考資料 3 平成 13 年 7 月 24 日シックハウス ( 室内空気汚染 ) 問題に関する検討会中間報告書 - 第 6 回 ~ 第 7 回のまとめについて平成 13 年 7 月 5 日第 7 回シックハウス ( 室内空気汚染 ) 問題に関する検討会 ( 座長 : 林裕造元国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター長 ) が開催され別紙の通り中間報告書 - 第 6 回 ~ 第