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あおいこいたばし
4 years ago
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1 OECD AOP プロジェクトと免疫毒性 AOP 作成の試み日本免疫毒性学会試験法委員会あすか製薬 ( 株 ) 創薬研究本部久田茂 1

2 発表内容化学物質による有害事象発生と AOP OECD による AOP プロジェクト (AOP Programme) カルシニューリン阻害による免疫抑制に関する AOP 作成の事例まとめ 2

3 発表内容化学物質による有害事象発生と AOP OECD による AOP プロジェクト (AOP Programme) カルシニューリン阻害による免疫抑制に関する AOP 作成の事例まとめ 3

4 化学物質による有害作用発現化学物質による有害事象はこれが生体分子に作用して細胞レベル組織レベルで様々な事象が発生して生体の恒常性が撹乱され場合によっては細胞死や細胞増殖を介して個体レベルでの有害事象の発生にいたり最終的には生物集団に影響する有害化学物質は通常複数の分子に作用して様々な機序により複数の有害事象を発症させる A AO1 B AO2 B 化学物質 A B 4

5 AOP(1) 一つの標的分子への作用 (Molecular Initiating Event, MIE) と一つの有害事象 (Adverse Outcome, AO) に着目生体の各レベルにおいて定量が可能な重要な事象 (Key Event KE) を抽出して MIE から AO に至る一連の経路とし各 KE 間の関係 (Key Event Relationship KER) の確かさを示したのものが Adverse Outcome Pathway(AOP) AOP に関与する化学物質の情報は含まない MIE に作用する化学物質を関連させることにより関連する AOP は当該化学物質による有害事象発現に関する Mode of Action(MOA) となる A B B 5

6 AOP(2) 一つの標的分子への作用 (Molecular Initiating Event, MIE) と一つの有害事象 (Adverse Outcome, AO) に着目生体の各レベルにおいて定量が可能な重要な事象 (Key Event KE) を抽出して MIE から AO に至る一連の経路とし各 KE 間の関係 (Key Event Relationship KER) の確かさを示したのものが Adverse Outcome Pathway(AOP) AOP に関与する化学物質の情報は含まない MIE に作用する化学物質を関連させることにより関連する AOP は当該化学物質による有害事象発現に関する Mode of Action(MOA) となる A B MIE KE1 KE2 KE3 KE4 AO B 6

7 AOP と MOA 一つの標的分子への作用 (Molecular Initiating Event, MIE) と一つの有害事象 (Adverse Outcome, AO) に着目生体の各レベルにおいて定量が可能な重要な事象 (Key Event KE) を抽出して MIE から AO に至る一連の経路とし各 KE 間の関係 (Key Event Relationship KER) の確かさを示したのものが Adverse Outcome Pathway(AOP) AOP に関与する化学物質の情報は含まない MIE に作用する化学物質を関連させることにより関連する AOP は当該化学物質による有害事象発現に関する Mode of Action(MOA) となる A B MIE KE1 KE2 KE3 KE4 AO MOA B 7

8 AOP の構成 (1) MIE MIE KE KER1 Cellular response Organ response Organism response KE1 KER2 KE2 測定可能な一般的な生物現象として記載測定法とその確かさ動物分類への適用 AO KE の一つ規制上有用な有害作用測定観察が可能 KER3 KE3 KERn-1 KEn KERn AO 8

9 AOP の構成 (2) KER 前後の KE(KE up KE down ) の関係を詳細に記載 Weight of evidence の記載 Biological plausibility 現在の生物学的理解と一致しているか Empirical support KE 間の用量発生順序頻度差に矛盾がないか Uncertainties or inconsistency 上流下流の KE 間の関係に不確かさが無いか Quantitative understanding KE 間の関係を定量的に示しているか相互関係反応間の関係閾値の相違等 9

10 KER KER KER KE KE KE A O 10

11 AOP Network(1) AOP は定量可能な生物応答で構成したモジュール生体内で発生する有害事象は関連する AOP の集合として理解することができるその中で共有される KE や KER を介した AOP のネットワークを見いだすことができるこのような AOP ネットワークを利用することにより有害作用の予測のための in vitro 試験法の選定やその根拠を得ること有害性発現機序 (MOA) の理解に役立つことなどが期待される MIE1 KE KE KE AO1 Chemical MIE2 KE KE KE AO2 MIE3 KE X KE KE AO3 11

12 AOP Network(2) AOP は定量可能な生物応答で構成したモジュール生体内で発生する有害事象は関連する AOP の集合として理解することができるその中で共有される KE や KER を介した AOP のネットワークを見いだすことができるこのような AOP ネットワークを利用することにより有害作用の予測のための in vitro 試験法の選定やその根拠を得ること有害性発現機序 (MOA) の理解に役立つことなどが期待される MIE1 KE AO2 KE Chemical MIE2 KE AO3 KE MIE3 KE KE AO4 12

13 AOP と IATA 最終的には in silico in vitro 等の複数の試験法を組み合わせて総合的に毒性を評価する手法である IATA(integrated approaches to testing and assessment) の作成に有用な知見を得ることが期待される 13

14 発表内容化学物質による有害事象発生と AOP OECD による AOP プロジェクト (AOP Programme) カルシニューリン阻害による免疫抑制に関する AOP 作成の事例まとめ 14

15 OECD AOP Programme 様々な有害事象に関する AOP を作成してデータベースを構築する AOP プロジェクト (AOP Programme) が OECD により 2012 年から進められている AOP は OECD の専用サイト (AOP Wiki: に登録されて公開され OECD による内部レビューさらにその後に外部レビューを受けることになるすでに 156 件の AOP が AOP Wiki に登録されその中で OECD によるレビューの段階にあるものが 24 件となっている本邦では日本動物実験代替法評価センター (JaCVAM) が OECD AOP プロジェクトに参加し厚労科研費による研究班 ( 厚生労働科学研究費補助金 ( 化学物質リスク研究事業 ):AOP および IATA に立脚した国際的な安全性評価手法の確立 (H27- 化学 - 指定 -003)) が組織されており日本からは免疫毒性の AOP を含めて現在 5 件の AOP が AOP Wiki に登録されている 15

16 Process of AOP development at OECD Basically, the process comprises 5 steps: 1. Project proposal for development of an AOP 2. OECD/EAGMST review: if positive, proposal included in AOP work plan 3. Developed AOP entered into AOP Knowledge Base (AOP-KB) 4. Thorough review of AOP (expert committee, OECD/EAGMST, OECD/TFHA, OECD/WNT) 5. AOP endorsed published in OECD Series on Adverse Outcome Pathways 16

17 17

18 Health Hazards Hazard AOP projects by Endpoints No. of projects Sensitization 2 Genotoxicity 2 Carcinogenicity 30 Reproductive Toxicity 29 Developmental toxicity 13 Liver toxicity 11 Neurotoxicity 8 Hematotoxicity 1 Immunotoxicity 2 Renal toxicity 4 Respiratory toxicity 3 Cardiovascular toxicity 3 Other Health Hazards 47 Percellome toxicogenomics approach for AOP building AOP building AOP Handbook

19 PROJECTS COMPLETED in 2016 Project 1.1 Project 3.2 Project 1.14 Project 1.22 Project 1.23 Project 5.1 The Adverse Outcome Pathways for Skin Sensitisation Initiated by Covalent Binding to Proteins. Glossary of the Terminology Associated with Adverse Outcome Pathways. The Adverse Outcome Pathway from protein alkylation to liver fibrosis. The Adverse Outcome Pathway from Binding of Antagonists to NMDAR During Brain Development (Synaptogenesis) Induces Impairment of Learning and Memory Abilities. The Adverse Outcome Pathway from Binding of Agonists to NMDAR in Adult Brain Causes Excitotoxicity that Mediates Neuronal Cell Death, Contributing to Reduction of Cognitive Function. In vitro test method development strategy for the OECD Skin Sensitisation AOP. 19

20 AOPs proposed by Japanese colleagues Project No. Project 2.5 Project 2.6 Project 1.36 AOP Percellome Toxicogenomics Approach for AOP Building: Case study on Pentachlorophenol Immunosuppression initiated by metal The Adverse Outcome Pathway of cytotoxicity leading to nasal tumors Project 1.38 The Adverse Outcome Pathway on binding of FK506-binding protein 12 (FKBP12) by calcineurin inhibitors leading to immunosuppression Project 1.46 Project 1.48 Project 1.49 The Adverse Outcome Pathway on Hand1 gene dysregulation leading to embryotoxicity The Adverse Outcome Pathway on Dysregulation of IL-2 transcription leading to immunotoxicity The Adverse Outcome Pathway on ROS induces phototoxic reactions Project 1.52 The Adverse Outcome Pathway on Histone deacetylase inhibition leading to testicular toxicity 20

21 発表内容化学物質による有害事象発生と AOP OECD による AOP プロジェクト (AOP Programme) カルシニューリン阻害による免疫抑制に関する AOP 作成の事例まとめ 21

22 KER の要件 Weight of evidence Biological plausibility 現在の生物学的理解と一致しているか Empirical support KE 間の用量発生順序頻度差に矛盾がないか Uncertainties or inconsistency 上流下流の KE 間の関係に不確かさが無いか Quantitative understanding KE 間の関係を定量的に示しているか相互関係反応間の関係閾値の相違等 22

23 AOP の評価 Define domain of applicability of the AOP 適用範囲 : 性年齢種等 Assess relative level of confidence (weight of evidence) in the AOP on rank ordered elements and quantitation Biological plausibility of each of the KERs 現在の生物学的理解と一致しているか? Essentiality of each of the KERs in the AOP 先行 KE がなくなれば影響は消失するか? Empirical support for each of the KERs and the overall AOP KE 間の用量発生順序頻度差に矛盾がないか Degree of quantitative understanding for each KER KE 間の関係を定量的に示しているか相互関係反応間の関係閾値の相違等 23

24 発表内容化学物質による有害事象発生と AOP OECD による AOP プロジェクト (AOP Programme) カルシニューリン阻害による免疫抑制に関する AOP 作成の事例まとめ 24

25 謝辞 ( 順不同, 敬称略 ) 国立医薬品食品衛生研究所小島肇日本免疫毒性学会試験法委員会 ( 旧委員 ) 串間清司小松弘幸大石巧後藤玄杉本潤一郎伊藤志保大坪靖治日本免疫毒性学会試験法委員会 ( 旧委員 ) 小坂忠司井上智彰, 小島幸一, 筒井尚久, 手島玲子, 牧栄二 25

JaCVAM 評価会議大野泰雄 ( 公益財団法人木原記念横浜生命科学振興財団 ): 座長五十嵐良明 ( 国立医薬品食品衛生研究所 ) 石井雄二 ( 国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター ) 井上智彰 ( 日本免疫毒性学会 ) 今井教安 ( 日本動物実験代替法学会 ) 岩瀬裕美子 (

JaCVAM 評価会議大野泰雄 ( 公益財団法人木原記念横浜生命科学振興財団 ): 座長五十嵐良明 ( 国立医薬品食品衛生研究所 ) 石井雄二 ( 国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター ) 井上智彰 ( 日本免疫毒性学会 ) 今井教安 ( 日本動物実験代替法学会 ) 岩瀬裕美子 ( 評価会議報告書 In Vitro 皮膚感作性試験 :U937 Cell Line Activation Test(U-SENS TM ) JaCVAM 評価会議平成 30 年 (2018 年 )8 月 30 日 1 JaCVAM 評価会議大野泰雄 ( 公益財団法人木原記念横浜生命科学振興財団 ): 座長五十嵐良明 ( 国立医薬品食品衛生研究所 ) 石井雄二 ( 国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター