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1 薬の効果と副作用 - 個特異的医療の推進 - 東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室特任教授 池田敏彦

2 薬物動態学とは 薬物動態 : 薬物が体内に吸収され 各臓器組織に分布し 肝臓で代謝を受けて代謝物に変化し 最終的に胆汁中あるいは尿中に排泄されるまでの過程を詳細に調べる学問分野 ADME とも称される Absorption, Distribution, Metabolism & Excretion (Drug Metabolism and Pharmacokinetics)

3 血中濃度バイオアベイラビリティ Bioavailability C 0 静注投与 (i.v.) 経口投与 (p.o.) AUC(Area under the plasma concentration-time curve) 血中濃度 - 時間曲線下面積 Bioavailability = 生物学的利用率 AUC AUC p. o. i. v. 投与後時間

4 投与量投与頻度 薬物動態学 (pharmacokinetics) 薬物代謝酵素トランスポーター血中濃度 吸収 (A) 分布 (D) 代謝 (M) 排泄 (E) 薬物の効果 副作用の個人差を決定付ける要因血中薬物濃薬力学 (pharmacodynamics) トランスポーター受容体 酵素標的近傍の濃度標的組織への分布薬物の作用部位における受容体や酵素との結合 kon koff 薬シグナル伝達標効物的濃近度傍の度時間 時間 薬物 体内動態に関する個人差 薬理メカニズムの個人差 受容体, 酵素 果薬効副作用 時間 薬効の個人差副作用

5 薬物の有効濃度と毒性濃度 血中濃度の個人差 16 薬物の血中濃度 毒性領域 有効領域 (ng/ml) 投与後時間 (hr) 無影響領域

6 化合物 A を 1 mg/kg で投与 血中濃度の動物種差 ラットイヌサル 血漿中薬物 A の濃度 (μg/ml) % 静注 経口 % 静注 経口 % 静注 経口 時間 (hr) 時間 (hr) 時間 (hr)

7 種差の原因 - 植物 - 動物間戦争 - Tiger Swallowtail Papilio canadensis Papilio glaucus Papilio polyxenes O O OCH 3 キサントトキシン O キサントトキシン解毒酵素の活性比 CYP6B25 CYP6B4 CYP6B 幼虫の食べる食草 ブラックチェリー ホップアッシュ ディル, パセリ, セロリ

8 遺伝子重複と点変異 - 種差の発生メカニズム - CYPA1 CYPA1 CYPA1 遺伝子重複 CYPA1 突然変異 CYPA2 遺伝子重複 CYPA1 CYPA2 CYPA2 突然変異 CYPA1 CYPA2 CYPA3

9 アルコールの代謝 アルコールに弱いとは : 感受性の問題? 代謝の問題? ( エタノール ) CH 3 CH 2 OH 酔いの原因 ( アセトアルデヒド ) CH 3 CHO アルコール脱水素酵素 (ADH) CYP2E1( 薬物代謝酵素の一つ ) 悪酔いの原因 アルデヒド脱水素酵素 (ALDH) ( 酢酸 ) 醋酸 CH 3 COOH 日本人にはこの酵素の活性が無いか非常に低い人がいる

10 中濃度血中アルコールおよびアセトアルデヒド濃度血アルコールを飲んだ時の エタノール アセトアルデヒド A さん アルコールの代謝もアセトアルデヒドの代謝も速い あまり酔わず 悪酔いもしない 時間 加藤基浩, はじめての薬物速度論, 南山堂

11 アルコールを飲んだ時の血中アルコールおよびアセトアルデヒド濃度 血中濃度エタノール アセトアルデヒド B さん アルコールの代謝は速いが アセトアルデヒドの代謝は非常に遅い お酒を飲むと酔っ払うまもなく すぐ気持ちが悪くなる 時間 加藤基浩, はじめての薬物速度論, 南山堂

12 アルコールを飲んだ時の血中アルコールおよびアセトアルデヒド濃度 血中濃度エタノール アセトアルデヒド C さん アルコールの代謝は遅いが アセトアルデヒドの代謝は速い 気持ち悪くなることなく 心地よく酔っ払っている 時間

13 アルコールを飲んだ時の血中アルコールおよびアセトアルデヒド濃度 血中濃度エタノール アセトアルデヒド D さん アルコールの代謝も遅く アセトアルデヒドの代謝も遅い あとでアセトアルデヒド濃度が上がるのでお酒を飲み始めて後になって気持ちが悪くなってくる 時間

14 アルコールの代謝 アルコールに弱いとは : 感受性の問題? 代謝の問題? ( エタノール ) CH 3 CH 2 OH 酔いの原因 ( アセトアルデヒド ) ( 酢酸 ) CH 3 CHO CH 3 COOH アルコール脱水素酵素 (ADH) CYP2E1 アルコールに弱いとは 感受性の問題ではなく 醋酸 悪酔いの原因 アルデヒド脱水素酵素 (ALDH) 代謝酵素の個人差 ( 遺伝子変異 ) の問題であるらしい 日本人にはこの酵素の活性が無いか非常に低い人がいる

15 薬の代謝と薬効 体に作用する物質 アルコール 薬物 作用 酔い 薬効 薬の代謝の速い人は薬が効きにくい? 抗潰瘍薬オメプラゾール ( 胃酸分泌阻害剤 ) の例

16 抗潰瘍薬オメプラゾールの代謝 OCH 3 H 3 C CH 3 N OCH 3 薬物代謝酵素 CYP2C19 N C H 2 S O N H オメプラゾール 主代謝経路 薬物代謝酵素 CYP3A4 OCH 3 HOH 2 C CH 3 N C H 2 S O N N H OCH 3 OCH 3 H 3 C CH 3 O N C H 2 S O N N H OCH 3 5- 水酸化オメプラゾール オメプラゾールスルフォン ( 薬効なし ) ( 薬効なし )

17 CYP2C19 の遺伝子型 ( ゲノタイプ ) CYP2C19 遺伝子 高速代謝型 (Rapid metabolizer: RM) 両方の CYP2C19 対立遺伝子ともに変異が無い人 中間代謝型 (Intermediate metabolizer: IM) 一つの CYP2C19 対立遺伝子に変異がある人 低速代謝型 (Poor metabolizer: PM) 両方の CYP2C19 対立遺伝子に変異がある人

18 CYP2C19 の遺伝子型の民族差 低速代謝型 (Poor metabolizer: PM) の割合の民族差 白人 ( 米国 ) 2.5% 白人 ( 欧州 ) 3.0% 黒人 ( 米国 ) 2.0% ジンバブエ人 4.8% 中国人 ( 漢民族 ) 19.5% 韓国人 12.6% 日本人 % Furuta,T. et al., Drug Metab. Pharmacokinet. 20: (2005).

19 オメプラゾール血中濃度オメプラゾール血中濃度(ng/ml) CYP2C19 の遺伝子型と オメプラゾール血中濃度 オメプラゾール 20mg 投与 低速型 (PM) 中間型 (IM) 高速型 (RM) 投与後時間 (hr) Furuta,T. et al., Drug Metab. Pharmacokinet. 20: (2005). AUC 高速型 (RM) AUC の比較 P<0.05 P<0.001 中間型 (IM) P<0.001 低速型 (PM)

20 オメプラゾールの薬理効果胃内の酸度(pH) 昼CYP2C19 の遺伝子型と オメプラゾールの薬理効果 投与後時間 (hr) 朝食Furuta,T. et al., Drug Metab. Pharmacokinet. 20: (2005). 夕食食24 低速型 (PM) 中間型 (IM) 高速型 (RM)

21 CYP2C19 の遺伝子型と オメプラゾールによる H.pylori 菌の除菌効果 P<0.05 (%) 率20 H.Pylori の根絶P<0.05 P<0.05 オメプラゾール 20mg とアモキシシリン 2000mg 2 週間投与 高速型 (RM) 中間型 (IM) Furuta,T. et al., Drug Metab. Pharmacokinet. 20: (2005). 低速型 (PM)

22 特異体質性薬物毒性とその予防 薬物性肝毒性

23 薬物性肝毒性の発症メカニズム 薬物 代謝 ( 肝臓が最も活性が高い ) 反応性 ( 毒性 ) 代謝物 肝毒性 解毒 グルタチオン抱合解毒酵素活性低下 (GST) DNA タンパク質への共有結合 細胞機能障害

24 抗糖尿病薬トログリタゾンと肝障害 H 3 C CH 3 O CH 3 O O HO CH 年 3 月世界最初の II 型糖尿病治療薬として発売開始 1997 年 12 月稀ではあるが重症の肝障害発生のため緊急安全性情報の発行 ( 約 10 万人に一人 ) 2000 年 3 月自主的な販売中止 S NH O

25 トログリタゾンによる肝毒性の特徴 1. 性別 年齢 投与量および併用薬とは無関係 2. 治療開始後 3~5 ヶ月で肝毒性を発症 3. 動物実験では認められない 4. 特異体質性の肝細胞傷害型肝毒性と診断される

26 肝毒性を示した患者の遺伝子解析 I. Watanabe and T. Koga et al. Clin. Pharm. Ther. 73, (2003) 対照の糖尿病患者さん : 85 名トログリタゾンにより肝毒性を示した糖尿病患者さん :25 名 51 遺伝子を解析 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A MAOB, Cytochrome C oxidase, UGT1A1, GSTT1, GSTM1, Nitric oxide synthase 2A (NOS2A), NOS3, MRP2, GLUT1, GLUT2, グルタチオン抱合酵素 Glutathione peroxidase 1(GPX1), GPX3, GPX4, Catalase, SOD1, DT-diaphorase TNFα, TNFR1, TNFR2, PPARγ2, HGFf, ADRB3, UCP1 TPMT, CASP9, FAS antigen, CTLA4, RDH5, Leptin, Leptin receptor, Albumin, APOA1, APOC3, LPL, CD36, SEP, Insulin receptor, IGF1, IGF2, IGF receptor 2, IRS1, IRS2, IRS4, GYS1, GYS2 Next

27 GSTT1 とGSTM1 遺伝子型 I. Watanabe and T. Koga et al. Clin. Pharm. Ther. 73, (2003) GST 遺伝子 トログリタゾン耐性患者 トログリタゾン肝障害患者 GSTT1 GSTM1 人数 (%) 人数 (%) 野生型 野生型 25 (29) 3 (12) 野生型 欠損型 欠損型 欠損型 野生型 欠損型 27 (32) 7 (28) 20 (24) 5 (20) 13 (15) 10 (40) 合計 85 (100%) 25 (100%) p = 0.043

28 薬物性肝毒性の発症メカニズム 薬物 代謝 ( 肝臓が最も活性が高い ) 反応性 ( 毒性 ) 代謝物 肝毒性 解毒 グルタチオン抱合活性低下解毒酵素 DNA タンパク質への共有結合 細胞機能障害

29 特異体質性薬物毒性とその予防 1) 毒性代謝物を解毒する活性の 低い人 ( グルタチオン抱合酵素 ) 遺伝子解析で分かる もっと特異体質を持っている人を鋭敏に検出できる方法はないか? HLA(Human Leukocyte Antigen, ヒト白血球抗原 ) はどうか? 臓器移植の際は ドナーとレシピエントの HLA の型が合わないと拒絶反応が強くて移植が難しい

30 薬物性肝毒性と HLA ( チクロピジンの場合 ) Hirata K et al, Ticlopidine-induced hepatotoxicity is associated with specific human leukocyte antigen genomic subtypes in Japanese patients: a preliminary case-control study. Pharmacogenomics J. 8, (2008). チクロピジンによる胆汁鬱滞性肝障害と HLA HLA 胆汁鬱滞性肝障害 (14 名中 ) 耐性 (85 名中 ) A* (86%) 12(14%) チクロピジンで胆汁鬱滞性肝障害を示した患者さん :14 名チクロピジンを服用しても問題のなかった患者さん :85 名 HLA-A*3303, HLA-B*4403, HLA-Cw*1403, HLA-DRB1*1302 and HLA-DQB1*0604 が胆汁鬱滞性肝障害と統計学的に有意に関連

31 特異体質性薬物毒性とその予防 1) 毒性代謝物を解毒する活性の低い人 ( グルタチオン抱合酵素 ) 遺伝子解析で分かる 2) 毒性を示した人に共通した白血球抗原の変異があるらしい 遺伝子解析で分かる

32 薬の効果と副作用 - 個特異的医療の推進 - 薬の効果と副作用発現には個人差が認められる 薬効の個人差の原因の多くは薬物代謝酵素遺伝子の違いらしい 副作用の個人差の原因としてはこれに加えて HLA 遺伝子も関係しているらしい それぞれの薬について 個人差の原因になる遺伝子は異なる これからも多くの薬について このような研究を進めなければならない

33 御清聴ありがとうございました!

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