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1 STAR Japanese Conference 横浜ロイヤルパークホテル 2015 年 06 月 02 日 CFD 解析による粉末吸入喘息治療薬の気道内沈着挙動シミュレーション 門田和紀, 戸塚裕一 大阪薬科大学製剤設計学研究室

2 背景 様々な呼吸器疾患 PM2.5 2

3 呼吸器疾患 気管支喘息 慢性閉塞性肺疾患 新興感染症 Ref: 3

4 経肺投与する利点 初回通過効果を受けない 表面積が大きい 難溶性成分の新規投与経路 局所への投与が可能 吸入製剤 吸入剤 ネブライザー吸入器 定量噴霧式吸入器 ドライパウダー吸入器 ( 粉末経肺製剤 ) 粉末経肺製剤 噴射剤 ( フロン ) 不使用 吸入操作が簡単 携帯しやすい 気管支喘息治療 気道の炎症を抑える 気管支平滑筋を弛緩 気管支平滑筋を収縮 4

5 経肺製剤による肺への投与 Agglomerated powder containing only drug particle 粉末吸入製剤 薬物単体 キャリア法 ( キャリア : 乳糖など ) コンポジット粒子など 1.0~7µm Device Carrier mixture formulation containing drug 5

6 CFD による気道内粒子沈着 SDPs of ethanol 30% SDPs of ethanol 40% 6

7 Method:CFD Lagrange transport equations 空気が与える粒子への影響を計算する方程式 dv i dt = f τ p ( u i v i ) + g i ( 1 α ) τ p = ρ pd p 2 18μ Gravitational force Resistance force vi: 粒子速度 ui: 流体速度 gi: 重力 α: 粒子と混合体との比 d p : 粒子の直径 μ: 分散媒中の絶対粘度 f: ドラッグファクター τ p : 粒子緩和時間 CD-adapco 製 star-ccm+ を使用 T. Holbrook et al, Journal of Aerosol Science 59, 6-21,

8 気管支の領域分割 inlet G0 d = 2.0 cm throat G1 d = 2.0 cm G1 G2-1 G0 G2-2 Right bronchus G2-1 d = 1.9 cm Left bronchus G2-2 d = 1.4 cm G3-1 G3-2 G3-3 G3-4 d = 1.2 cm d = 1.1 cm d = 1.0 cm d = 0.9 cm ZHE ZHANG et al, Annals of Biomedical Engineering 36, ,

9 Simulation method Flow turbulent flow (k-ε) laminor flow Flow rate 28.3 l/min 60.0 l/min Particle size : 10 μm Density : 1.05 g/cm 3 9

10 吸入速度の違いによる気道内の流体 laminor flow 28.3 l/min 60.0 l/min 重力方向に吸入した空気が流れる気管支の分岐部で流体の速度変化する 10

11 吸入速度の違いによる気道内の流体 turbulent flow (k-ε) 28.3 l/min 60.0 l/min 重力方向に吸入した空気が流れる気管支の分岐部で流体の速度変化する 11

12 粒子挙動の様子 12

13 気道内における粒子挙動 13

14 Deposition (-) ( 10 8 ) 各気管支部位における粒子沈着 2.5 Generation Particle deposition(-) Deposition fraction(%) inlet G G G G G inletg4-1 G0 G G2 G G3-2 G4-1 Generation 14

15 粉末経肺製剤による喘息治療薬の開発 Highly-branched cluster dextrin Spray-dried powders Tranilast Molecular formula: C 18 H 17 NO 5 Molecular mass : Melting point : 166.2~168.2 ºC Absorption spectra: nm Average particle size, Morphology, Crystal forms 15

16 トラニラスト複合粒子の吸入特性 Andersen cascade impactor Operating conditions Andersen cascade impactor (Tokyo dyrec AN-200) Device Capsule Dose Flow rate Stage : Jethaler : HPMC #2 : 10 mg : 28.3 L/min 10 s : 2% silicone in hexane Output Efficiency (OE) = Release ratio from the capsule and the device (%) Fine particle fraction (FPF) = Delivery ratio to the lung and bronchi (%) Throat Preseparator Stage 0 Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Stage 5 Stage 6 Stage 7 Vacuum pharynx Capsule, Device trachea & primary bronchi secondary bronchi terminal bronchi alveoli alveoli 16

17 吸入特性評価 50 Untreated tranilast SDPs of ethanol 20% SDPs of ethanol 30% SDPs of ethanol 35% SDPs of ethanol 40% stage0 stage1 stage2 stage3 stage4 stage5 stage6 stage7 Cascade impactor evaluation on SDPs of TL/CCD at 40 % ethanol ratio demonstrated high inhalation performance with fine particle fraction of approximately

18 Intensity (counts) 蛍光スペクトルによる結晶形評価 Untreated tranilast Evaporated tranilast Physical mixture of tranilast/ccd (1/10) SDPs of tranilast/ccd (1/10) ethanol 20% SDPs of tranilast/ccd (1/10) ethanol 30% SDPs of tranilast/ccd (1/10) ethanol 35% SDPs of tranilast/ccd (1/10) ethanol 40% Wavelength (nm) 18

19 トラニラスト吸入製剤の粉体物性 Untreated tranilast SDPs of 20% ethanol Bulk density (g/cm 3 ) (±0.009) (±0.001) True density (g/cm 3 ) Mean particle diameter (μm) Aerodynamic diameter (μm) (±0.016) SDPs of 30% ethanol (±0.001) (±0.025) SDPs of 35% ethanol (±0.002) (±0.001) SDPs of 40% ethanol (±0.012) (±0.006)

20 気道内における粒子沈着挙動 SDPs of ethanol 40% SDPs of ethanol 30% SDPs of ethanol 30% SDPs of ethanol 40% 密度 (g/cm 3 ) 粒子径 (μm)

21 咽頭内における粒子沈着挙動 inlet (mouth part) inlet (mouth part) SDPs of ethanol 40% SDPs of ethanol 30% 大きい粒子は 遠心力が働いて 分岐点で曲がりきれず 壁面に衝突して沈着する 小さい粒子は 重力によって より奥の気管支に沈着する 21

22 Deposited on stage (%) 粒子特性の違いによる沈着率 Briochi site corresponding to cascade impactor stage 22

23 結論 エタノール割合によってトラニラストの結晶形が変化 結晶形および粒子特性の違いが吸入特性に影響を及ぼす CFD によって粒子特性の違いによる沈着挙動を解析 粒子径が大きいと遠心力によって気道に沈着し 肺到達率が低下する 粒子特性を制御することが重要 23

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