~2 掴年目月目日 ( 最終被験者の 24 カ月

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1 ~2 掴年目月目日 ( 最終被験者の 24 カ月

2 試験方法本試験は 原発性骨粗鬆症患者を対象に 脆弱性の椎体骨折発生率について のプラセボに対する優越性を検証する 多施設共同 無作為化 二重盲検 プラセボ対照試験である また アレンドロネートを非盲検の参考対照群として設定し の臨床効果の位置付けを探索的に検討した (60 mg Q6M 皮下投与 ) プラセボ(Q6M 皮下投与 ) 又はアレンドロネート(35 mg を QW 経口投与 ) のいずれかの群に 被験者を無作為に 2: 2: 1の割合で割り付け 群とプラセボ群は盲検下で アレンドロネート群は非盲検下で 治験薬を 2 年間投与した (24ヵ月の二重盲検期) その後 群とプラセボ群に割り付けられた被験者には 非盲検下にて 60 mgを Q6Mで 12 ヵ月間皮下投与した (12ヵ月の非盲検期) アレンドロネート群に割り付けられた被験者は 24 ヵ月の二重盲検期で試験を終了した なお すべての被験者は 併用治療として カルシウム (600 mg 以上 ) 及びビタミン D(400 IU 以上 ) を毎日服用した 試験デザインを図 12-1 に 評価スケジュールを表 12-1 及び表 12-2に示す 骨密度 骨代謝マーカー 及び抗抗体の結果は 試験の盲検性を確保するため 中央測定機関以外の試験関係者には開鍵前には開示されなかった Screening phase 1 month Treatment phase 1 (24-month double-blind treatment phase) 24 months Denosumab 60 mg SC Q6M (double-blind) Placebo SC Q6M (double-blind) Treatment phase 2 (12-month open-label treatment phase) 12 months Denosumab 60 mg SC Q6M (open-label) Alendronate 35 mg PO QW (open-label) All subjects received daily vitamin D ( 400 IU) and calcium ( 600 mg) supplementation throughout the study. PO = Orally Q6M = Every 6 months QW = Every week SC = Subcutaneously 治験総括報告書図 9-1( ) から引用 図 12-1 試験デザイン 192

3 表 12-1 評価スケジュール 群及びプラセボ群 DXA = dual energy x-ray absorptiometry 25(OH)D = 25-hydroxy vitamin D FSH = follicle stimulating hormone a: Study tests and procedures on Visits 0, 6, 12, 18, 24 and 30 completed before denosumab or placebo administration. b: Informed consent was obtained before any study tests and procedures. c: If the first measurement of 25(OH)D level was < 12 ng/ml, measurement was repeated during the screening phase. d: This procedure was performed if the time of menopause was unclear. e: This procedure was performed only at study centers where banking had been approved by the IRB, and only in subjects who had givien their consent to carry it out before blood sample collection. 治験総括報告書 表 から引用 表 12-2 評価スケジュール アレンドロネート群 DXA = dual energy x-ray absorptiometry 25(OH)D = 25-hydroxy vitamin D FSH = follicle stimulating hormone a: Informed consent was obtained before any study tests and procedures. b: If the first measurement of 25(OH)D level was <12 ng/ml, measurement was repeated during the screening phase. c: This procedure was performed if the time of menopause was unclear. 治験総括報告書 表 から引用 193

4 被験者数計画時 :1100 名 ( プラセボ群 440 名 群 440 名 アレンドロネート群 220 名 ) 組み入れ時 : 1262 名 ( プラセボ群 511 名 群 500 名 アレンドロネート群 251 名 ) 診断及び主な組み入れ基準 胸腰椎に 1~4 個の脆弱性椎体骨折を有すること 腰椎又は大腿骨近位部における骨密度が若年成人平均 (young adult mean:yam) 値の 80% 未満であること 骨密度基準値 (g/cm 2 ):YAM 80% 値 Measurement Site QDR a Lumbar Spine L1-L4 female Total Hip female male a: BMD measurement system manufactured by Hologic Inc. 歩行可能であること 50 歳以上の男女女性の場合 観察期開始が最終月経後少なくとも 12 ヵ月 (52 週間 ) 経過していること ( 閉経の状態が不確実な場合 血清卵胞刺激ホルモンが 50 miu/ml 以上又は血清エストラジオールが 20 pg/ml 以下であること ) 治験薬 用量及び投与方法 被験薬は 無菌 透明 ~ 淡黄色 保存剤無添加の注射用剤 (60 mg/ml) として提供した 群に割り付けられた被験者には 24ヵ月の二重盲検期に 60 mg (1 ml) を Q6Mで皮下投与した プラセボ群に割り付けられた被験者には 24ヵ月の二重盲検期の終了後 12 ヵ月の非盲検期に 60 mg を Q6M で皮下投与した 対照薬 プラセボは と同一の容器で提供し 有効たん白質成分を除きと同 一とした プラセボ 1 ml を盲検下にて Q6M で皮下投与した 参照薬 アレンドロネートは アレンドロネート 35 mg( アレンドロン酸ナトリウム水和物として mg) を含む錠剤として提供した アレンドロネート群に割り付けられた被験者には 194

5 24 ヵ月の二重盲検期にアレンドロネート 35 mg(1 錠 ) を非盲検下にて QW で経口投与した 投与期間 36 ヵ月 ( 二重盲検期 : 24 ヵ月 非盲検期 : 12ヵ月 ) 及びプラセボに割り付けられた被験者は 24 ヵ月の二重盲検期に又はプラセボの皮下投与を 4 回受け その後の 12ヵ月の非盲検期にの皮下投与を 2 回受ける アレンドロネート群に割り付けられた被験者は 24ヵ月の二重盲検期にアレンドロネート 35 mg を QW で服用する 評価項目 有効性の主要評価項目 投与 24 ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率 安全性の主要評価項目 投与 24 ヵ月後までの有害事象の発現頻度 副次評価項目 非椎体骨折発生率 大腿骨近位部骨折発生率 脆弱性の椎体骨折 非椎体骨折 ( 大腿骨近位部骨折を含む ) のどちらか あるいは両方を発生した被験者の割合 新規の脆弱性椎体骨折発生率 増悪した脆弱性椎体骨折の発生率 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折を発生した被験者の割合 腰椎 大腿骨近位部 大腿骨頸部 及び橈骨遠位端 1/3 の骨密度のベースラインからの変化率 (%) 骨代謝マーカーのベースラインからの変化率 (%) 身長のベースラインからの変化量 (cm) 有害事象 臨床検査値 バイタルサイン 抗抗体の発現率 統計手法 24 ヵ月の二重盲検期に得られたデータの主な統計解析方法について以下に記載する 群間比較は 群とプラセボ群との間で実施した アレンドロネート群のデータ 195

6 については の臨床的位置付けを探索的に考察するため 有効性及び安全性ともに 群又はプラセボ群との仮説検定は行わず 記述統計に基づいて検討した 安全性解析対象集団は 治験薬が少なくとも 1 回投与された被験者とした 最大の解析対象集団 (full analysis set: FAS) は 無作為化された被験者のうち 以下のいずれかに該当する被験者を除外した集団とした 明らかに対象疾患外の被験者 治験薬の投与を 1 回も受けていない被験者 治験薬初回投与後の有効性データが全くない被験者 有効性の主要評価項目 FAS を対象に脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生までの期間について有意水準両側 5% の grouped survival data のログランク検定を行い 優越性を検証した 時点ごと (6 ヵ月 12ヵ月 18ヵ月 24ヵ月 ) の累積椎体骨折発生率の推移は Kaplan- Meier 推定量及び Greenwoodの公式による両側 95% 信頼区間を算出した のプラセボに対するハザード比の推定には 脆弱性の椎体骨折発生までの期間について投与群を共変量とした grouped survival data の比例ハザードモデルを当てはめ ハザード比とその 95% CI を算出した グラフは Kaplan- Meier 曲線を表示した また 投与群ごとに 区間ごとの椎体骨折発生率及び時点ごとの割合などを算出した 有効性の副次評価項目非椎体骨折及び大腿骨近位部骨折発生までの期間などの骨折評価項目については有効性の主要評価項目と同様の解析を実施した なお 非椎体骨折及び大腿骨近位部骨折発生までの期間の解析には 発生時期はグループ化せず 投与開始から発症するまでの時間をそのまま用い ログランク検定及び Cox 比例ハザードモデルを用いた 2 椎体以上の椎体骨折については 各期間でのリスク比とその 95% CIを算出するとともに Fisher s exact test で粗発生率を比較した 腰椎 (L1-L4) 大腿骨近位部 大腿骨頸部 及び橈骨遠位端 1/3 の骨密度の測定値及びベースラインからの変化率について 投与群ごと及び時点ごとに要約統計量を算出した 骨密度の変化率に対するとプラセボとの比較は 時点ごとに t 検定により実施した 各骨代謝マーカーの測定値及びベースラインからの変化率について 投与群ごと及び時点ごとに要約統計量を算出した 骨代謝マーカーの変化率に対するとプラセボとの比較は 時点ごとに Wilcoxon の順位和検定により実施した 身長の測定値及びベースラインからの変化量について 投与群ごと及び時点ごとに要約統計量を算出した 身長の変化量に対するとプラセボとの比較は 時点ごとに t 検定により実施した 196

7 有効性の探索的評価項目 探索的な解析として実施した主な項目について表 12-3 に示す 骨折 骨密度 表 12-3 探索的な解析項目 2 椎体以上の新規椎体骨折発生率臨床椎体骨折の発生率骨粗鬆症による主な非椎体骨折の発生率主な骨粗鬆症性骨折臨床骨折腰椎 (L2-L4) 骨密度の変化率大腿骨転子部骨密度の変化率橈骨骨密度の変化率 安全性の評価項目有害事象は 器官別大分類及び基本語別 (MedDRA version 14.0) に要約した 注目すべき有害事象として 低カルシウム血症 細菌性蜂巣炎 顎骨壊死 (osteonecrosis of the jaw: ONJ) 感染症 湿疹 過敏症と関連する可能性のある有害事象 心血管障害 悪性腫瘍 骨折遷延治癒 白内障 ( 男性被験者のみ ) 及び非定型骨折を別途要約した 臨床検査値及びバイタルサインは 測定値及びベースラインからの変化について要約統計量を算出した また 抗抗体を発現した被験者の割合を算出した 12.2 結果の要約 本項では 24 ヵ月の二重盲検期の結果を記載する 非盲検期を含む 36 ヵ月の中間解析の 結果は 第 13 項に記載する 被験者の内訳被験者の内訳を図 12-2 に示す 本試験に 1262 名が組み入れられ このうち 511 名がプラセボ群に 500 名が群に 251 名がアレンドロネート群に無作為に割り付けられた 無作為割付は 組み入れ時の性別 ( 女性 [95.1%] 男性[4.9%]) を層別因子として実施した 割付因子に用いた性別について 投与群間で差は認められなかった 被験者の 81.9% が試験を完了した ( プラセボ群 81.4% 群 82.8% アレンドロネート群 81.3%) 24ヵ月の二重盲検期に試験を中止した被験者の割合は 13.0%( プラセボ群 12.7% 群 12.2% アレンドロネート群 15.1%) であった 試験を中止した主な理由 ( プラセボ群 群 アレンドロネート群の順 ) は 有害事象 (5.3% 4.6% 8.4%) 及び同意撤回 (2.5% 2.4% 3.2%) であった 試験中止した被験者のうち プラセボ群の 9 名及び群の 10 名が予定された 4 回の治験薬投与を完了した 治験薬の投与を中止した被験者の割合は 11.5%( プラセボ群 11.0% 197

8 群 10.2% アレンドロネート群 15.1% であった IP = investigational product a: Subjects completed IP if they received all 4 planned doses. 治験総括報告書 図 から引用 図 12-2 被験者の内訳 被験者背景 人口統計学的データを表 12-4 に ベースライン骨密度の YAM 値及び T スコアを表 12-5 及び表 12-6 に示す 組み入れられた被験者は女性が 95.1%で 平均年齢は 69.6 歳であった 65 歳以上の被験者 割合は 76.5%であり 75 歳以上は 27.1%であった 被験者の 98.3%が既存椎体骨折を有し 32.1%は複数の既存椎体骨折を有していた ベースライン骨密度の YAM 値の平均値 SD は 腰椎 L1-L4 で 69.3% (10.0) 大腿骨近位部で 74.7% (9.8) 大腿骨頸部 67.7% (9.7) 及 び腰椎 L2-L4 で 70.0% (10.3)であった また 骨密度 T スコアの平均値 SD は 腰椎 L1-L4 で 2.74 (0.89) 大腿骨近位部で 1.98 (0.77) 及び大腿骨頸部で 2.32 (0.70)であった 人口統 計学的特性及び他のベースライン特性に 投与群間で違いは認められなかった 198

9 表 12-4 人口統計学的データ (Full Analysis Set) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Sex - Female 456 (95.0) 449 (95.1) 230 (95.0) 1135 (95.1) Male 24 (5.0) 23 (4.9) 12 (5.0) 59 (4.9) Age (years) n Mean SD Median Q1, Q3 64.0, , , , 75.0 Min, Max 51, 91 50, 89 51, 88 50, 91 Age category - < 60 years 59 (12.3) 40 (8.5) 20 (8.3) 119 (10.0) years 67 (14.0) 59 (12.5) 36 (14.9) 162 (13.6) years 125 (26.0) 126 (26.7) 47 (19.4) 298 (25.0) years 106 (22.1) 120 (25.4) 65 (26.9) 291 (24.4) 75 years 123 (25.6) 127 (26.9) 74 (30.6) 324 (27.1) < 65 years 126 (26.3) 99 (21.0) 56 (23.1) 281 (23.5) 65 years 354 (73.8) 373 (79.0) 186 (76.9) 913 (76.5) < 75 years 357 (74.4) 345 (73.1) 168 (69.4) 870 (72.9) 75 years 123 (25.6) 127 (26.9) 74 (30.6) 324 (27.1) Years since menopause (only for female) (years) n Mean SD Median Q1, Q3 12.9, , , , 26.3 Min, Max 1, 48 2, 48 1, 50 1, 50 Years since menopause (only for female) category - < 5 years 24 (5.3) 13 (2.9) 4 (1.7) 41 (3.6) 5 - < 10 years 44 (9.6) 33 (7.3) 20 (8.7) 97 (8.5) 10 - < 15 years 77 (16.9) 77 (17.1) 34 (14.8) 188 (16.6) 15 - < 20 years 90 (19.7) 99 (22.0) 51 (22.2) 240 (21.1) 20 - < 25 years 97 (21.3) 91 (20.3) 49 (21.3) 237 (20.9) 25 years 124 (27.2) 135 (30.1) 72 (31.3) 331 (29.2) Unknown 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.1) Page 1 of 1 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書表 11-2( ) から引用 199

10 表 12-5 ベースライン骨密度の YAM 値 (Full Analysis Set) n Mean SD Min Q1 Median Q3 Max Lumbar spine (L1-L4) (%) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Lumbar spine (L2-L4) (%) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Total hip (%) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Femoral neck (%) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Page 1 of 1 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書表 11-4( ) から引用 表 12-6 ベースライン骨密度の T スコア (Full Analysis Set) n Mean SD Min Q1 Median Q3 Max Lumbar spine (L1-L4) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Total hip Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Femoral neck Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Page 1 of 1 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書表 ( ) から引用 200

11 有効性の結果 骨折骨折の評価項目の結果を表 12-7 に示す 有効性評価項目は FAS を用いて評価し FAS は 1194 名 ( プラセボ群 480 名 群 472 名 アレンドロネート群 242 名 ) であった 治験実施計画書に適合した対象集団 (per-protocol set: PPS) の 1056 名 ( プラセボ群 426 名 群 431 名 アレンドロネート群 199 名 ) を用いて感度分析を実施した 201

12 Placebo (N = 480) Crude Incidence a n/n1 (%) 表 12-7 Denosumab (N = 472) 骨折評価項目の結果 (Full Analysis Set) KM Estimate of Incidence b Alendronate % (95% CI) c (N = 242) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Hazard Ratio (95% CI) P-value Crude Incidence a n/n1 (%) KM Estimate of Incidence b % (95% CI) c New or worsening vertebral fracture a 46/478 (9.6) 16/467 (3.4) 10.3 (7.8, 13.5) 3.6 (2.2, 5.8) d (0.194, 0.606) P = f 17/241 (7.1) 7.2 (4.6, 11.4) New vertebral fracture b 38/478 (7.9) 10/467 (2.1) 8.6 (6.3, 11.6) 2.2 (1.2, 4.1) d (0.129, 0.521) P < f 12/241 (5.0) 5.1 (3.0, 8.9) Nonvertebral fracture 18/480 (3.8) 18/472 (3.8) 4.1 (2.6, 6.5) 4.1 (2.6, 6.5) e (0.521, 1.926) P = g 6/242 (2.5) 2.7 (1.2, 5.9) Hip fracture 2/480 (0.4) 0/472 (0.0) 0.5 (0.1, 1.9) 0.0 (, ) e (0.000, ) P = g 0/242 (0.0) 0.0 (, ) New or worsening vertebral fracture or nonvertebral fracture 61/480 (12.7) 33/472 (7.0) 13.6 (10.7, 17.1) 7.4 (5.3, 10.2) d (0.349, 0.815) P = f 23/242 (9.5) 9.8 (6.6, 14.4) Worsening vertebral fracture 10/478 (2.1) 7/467 (1.5) 2.2 (1.2, 4.1) 1.6 (0.7, 3.3) d (0.268, 1.853) P = f 5/241 (2.1) 2.1 (0.9, 5.0) Multiple new or worsening vertebral fracture 12/478 (2.5) 2/467 (0.4) h (0.038, 0.758) P = i 3/241 (1.2) Multiple new vertebral fracture 10/478 (2.1) 1/467 (0.2) h (0.013, 0.796) P = i 3/241 (1.2) Clinical vertebral fracture 22/478 (4.6) 4/467 (0.9) 6.8 (4.2, 10.9) 0.9 (0.3, 2.3) e (0.062, 0.524) P = g 4/241 (1.7) 1.8 (0.7, 4.7) Clinical fracture 39/480 (8.1) 22/472 (4.7) 10.3 (7.4, 14.4) 5.0 (3.3, 7.5) e (0.331, 0.942) P = g 11/242 (4.5) 4.9 (2.7, 8.7) Major nonvertebral fracture 16/480 (3.3) 7/472 (1.5) 3.7 (2.3, 6.0) 1.6 (0.8, 3.4) e (0.178, 1.055) P = g 5/242 (2.1) 2.3 (0.9, 5.4) Major osteoporotic fracture 31/480 (6.5) 10/472 (2.1) 8.5 (5.8, 12.5) 2.4 (1.3, 4.4) e (0.155, 0.646) P = g 10/242 (4.1) 4.5 (2.4, 8.1) N = Number of subjects in the analysis set; N1 = Number of subjects who had available data in the analysis set; KM = Kaplan-Meier a: Crude incidence at month 24 b: KM estimate of incidence at month 24 c: 95% CI is calculated using Greenwood s formula d: Based on the proportional hazards model of grouped survival time; Hazard ratio < 1 favors denosumab e: Based on the Cox proportional hazards model; Hazard ratio < 1 favors denosumab. f: Based on the log-rank test for grouped survival time g: Based on the log-rank test h: Risk ratio < 1 favors denosumab i: Based on the Fisher s exact test 治験総括報告書表 及び ( ) から引用 202

13 椎体骨折 主要評価項目 : 投与 24 ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-3 に示す Kaplan-Meier 推定による 24 ヵ月間の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) の累積発生率 (95% CI) は 群 3.6%(2.2, 5.8) プラセボ群 10.3%(7.8, 13.5) であった はプラセボより椎体骨折の発生を有意に抑制し のプラセボに対する優越性が検証された ( ハザード比 [95% CI]: 0.343[0.194, 0.606] p = ) この結果は PPS( ハザード比 [95% CI]: 0.361[0.200, 0.654] p = ) での解析及び各ベースラインの因子 ( 年齢 閉経後経過年数 既存椎体骨折数 腰椎 [L1-L4] 骨密度の T スコア 及び血清 CTX1) を用いた層別ログランク検定の結果も主解析結果と一致しており 頑健性が示された なお アレンドロネート群での 24ヵ月間の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) の累積発生率 (95%CI) は 7.2%(4.6, 11.4) であった 12 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Incident of Fragility Vertebral Fracture (%) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-1( ) から引用 図 12-3 脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 203

14 投与期間ごとの脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率投与 24 ヵ月後まで (0~6 ヵ月 0~12ヵ月 0~18 ヵ月 0~24ヵ月 ) の脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率を図 12-4 に 1 年ごとの発生率を図 12-5 に示す 投与 6ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) の粗発生率は 群 1.9% プラセボ群 2.7% であり 群の粗発生率はプラセボ群よりも低かった また 投与 18ヵ月後から 群ではプラセボ群と比較して脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) の発生が有意に抑制された ( 投与 18 ヵ月後のリスク比 [95% CI]: [0.185, 0.714] p = ) 脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) の発生率について 1 年ごとに解析した結果 の効果は試験期間を通して持続しており 1 年目 (0~12 ヵ月 ) と 2 年目 (12~24ヵ月) のリスク比は それぞれ 0.485(95% CI: 0.222, p = ) 及び 0.254(95% CI: 0.112, p = ) であった 10 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) 8 Crude Incidence (%) > 0-6 Months > 0-12 Months > 0-18 Months > 0-24 Months N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-2( ) から引用 図 12-4 脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率の推移 (Full Analysis Set) 204

15 8 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) 6 Crude Incidence (%) > 0-12 Months > Months N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-3( ) から引用 図 年ごとの脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率 (Full Analysis Set) 副次評価項目 : 新規椎体骨折の発生率新規椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-6 に示す Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の新規椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 群 2.2%(1.2, 4.1) プラセボ群 8.6%(6.3, 11.6) であり はプラセボと比較して 新規椎体骨折の発生を有意に抑制した ( ハザード比 [95% CI]: 0.260[0.129, 0.521] grouped survival dataのログランク検定 p < ) なお アレンドロネート群での 24ヵ月間の新規椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 5.1%(3.0, 8.9) であった 205

16 10 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Incident of New Fragility Vertebral Fracture (%) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-4( ) から引用 図 12-6 新規椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 投与 6ヵ月までの新規椎体骨折の粗発生率は 群 1.3% プラセボ群 1.9% であり 群の粗発生率はプラセボ群よりも低かった また 投与 18ヵ月後から 群ではプラセボ群と比較して新規椎体骨折の発生が有意に抑制された ( 投与 18ヵ月後のリスク比 [95% CI]: 0.256[0.106, 0.620] p = ) 新規椎体骨折の発生率について 1 年ごとに解析した結果 の効果は試験期間を通して持続しており 1 年目 (0~12ヵ月) と 2 年目 (12~24ヵ月) のリスク比は それぞれ 0.472(95% CI: 0.181, p = ) 及び 0.158(95% CI: 0.056, p < ) であった 副次評価項目 : 既存椎体骨折の増悪の発生率既存椎体骨折の増悪の発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-7 に示す Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の既存椎体骨折の増悪の累積発生率 (95% CI) は 群 1.6%(0.7, 3.3) プラセボ群 2.2%(1.2, 4.1) であり 有意な差は認められなかった ( ハザード比 [95% CI]: 0.705[0.268, 1.853] grouped survival dataのログランク検定 p = ) なお アレンドロネート群での 24ヵ月間の既存椎体骨折の増悪の累積発生率 (95% CI) は 2.1%(0.9, 5.0) であった 206

17 Incident of Worsening Fragility Vertebral Fracture (%) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 ( ) から引用 図 12-7 既存椎体骨折の増悪の発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 207

18 副次評価項目 : 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率を図 12-8 に示す 投与 24 ヵ月後までに 2 椎体以上に脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) が発生した被験者の割合は 群 0.4% プラセボ群 2.5% であり はプラセボと比較して 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折の発生を有意に抑制した ( リスク比 [95% CI]: 0.171[0.038, 0.758] Fisher s exact test 検定 p = ) なお アレンドロネート群における 24 ヵ月間の 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折発生率は 1.2% であった 4 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) 3 Crude Incidence (%) > 0-6 Months > 0-12 Months > 0-18 Months > 0-24 Months N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-7( ) から引用 図 椎体以上の脆弱性の椎体骨折 ( 新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率の推移 (Full Analysis Set) 208

19 椎体以上の新規椎体骨折発生率 2 椎体以上の新規椎体骨折発生率を図 12-9 に示す 投与 24 ヵ月後までに 2 椎体以上に新規椎体骨折が発生した被験者の割合は 群 0.2% プラセボ群 2.1% であり はプラセボと比較して 2 椎体以上の新規椎体骨折の発生を有意に抑制した ( リスク比 [95% CI]: 0.102[0.013, 0.796] Fisher s exact test 検定 p = ) なお アレンドロネート群における 24ヵ月間の 2 椎体以上の新規椎体骨折発生率は 1.2% であった 4 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) 3 Crude Incidence (%) > 0-6 Months > 0-12 Months > 0-18 Months > 0-24 Months N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 ( ) から引用 図 椎体以上の新規椎体骨折発生率の推移 (Full Analysis Set) 209

20 臨床椎体骨折の発生率臨床椎体骨折 ( 痛みを伴う新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪 ) 発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 に示す Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の臨床椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 群 0.9%(0.3, 2.3) プラセボ群 6.8%(4.2, 10.9) であり はプラセボと比較して 臨床椎体骨折の発生を有意に抑制した ( ハザード比 [95% CI]: 0.181[0.062, 0.524] ログランク検定 p = ) なお アレンドロネート群での 24 ヵ月間の臨床椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 1.8%(0.7, 4.7) であった 8 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Incident of Clinical Vertebral Fracture (%) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 ( ) から引用 図 臨床椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 210

21 非椎体骨折 副次評価項目 : 非椎体骨折の発生率非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 に示す 頭蓋骨 顔面骨 下顎骨 頸椎 胸椎 腰椎 中手骨 指骨 及び趾骨を除く部位での骨折を非椎体骨折 ( 大腿骨近位部骨折も含む ) とした Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の非椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 群 4.1%(2.6, 6.5) プラセボ群 4.1%(2.6, 6.5) であり 有意な差は認められなかった ( ハザード比 [95% CI]: 1.002[0.521, 1.926] ログランク検定 p = ) なお アレンドロネート群での 24 ヵ月間の非椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 2.7%(1.2, 5.9) であった 6 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Incident of Nonvertebral Fracture (%) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-8( ) から引用 図 非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 211

22 副次評価項目 : 大腿骨近位部骨折の発生率大腿骨近位部骨折の Kaplan-Meier 曲線を図 に示す Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の大腿骨近位部骨折の累積発生率 (95% CI) は 群 0.0% プラセボ群 0.5%(0.1, 1.9) であり 有意な差は認められなかった ( ハザード比 [95% CI]: 0.000[0.000, -] ログランク検定 p = ) なお アレンドロネート群での 24ヵ月間の大腿骨近位部骨折の累積発生率は 0.0% であった 1.0 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) 0.8 Incident of Hip Fracture (%) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 ( ) から引用 図 大腿骨近位部骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 212

23 骨粗鬆症による主な非椎体骨折の発生率骨粗鬆症による主な非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 に示す 骨粗鬆症による主な非椎体骨折 ( 骨盤 大腿骨 脛骨 [ 足関節を除く ] 鎖骨 肋骨 上腕骨 [ 肘を除く ] 前腕骨 ) の Kaplan-Meier 推定による 24ヵ月間の累積発生率 (95% CI) は 群 1.6%(0.8, 3.4) プラセボ群 3.7%(2.3, 6.0) であった ( ハザード比 [95% CI]: 0.434[0.178, 1.055] ログランク検定 p = ) なお アレンドロネート群での 24ヵ月間の主な非椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 2.3%(0.9, 5.4) であった 4 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Incident of Major Nonvertebral Fracture (%) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-9( ) から引用 図 骨粗鬆症による主な非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 213

24 その他の骨折 副次評価項目 : 脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 に示す Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 群 7.4%(5.3, 10.2) プラセボ群 13.6%(10.7, 17.1) であり はプラセボと比較して 脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生を有意に抑制した ( ハザード比 [95% CI]: 0.534[0.349, 0.815] grouped survival dataのログランク検定 p = ) なお アレンドロネート群での 24ヵ月間の脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の累積発生率 (95% CI) は 9.8%(6.6, 14.4) であった Incident of Fragility Vertebral or Nonvertebral Fracture (%) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-10( ) から引用 図 脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 214

25 主な骨粗鬆症性骨折主な骨粗鬆症性骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 に示す 腰椎 大腿骨 前腕骨 及び上腕骨での臨床骨折を主な骨粗鬆症性骨折とした Kaplan-Meier 推定値に基づく 24ヵ月間の主な骨粗鬆症性骨折の累積発生率 (95% CI) は 群 2.4%(1.3, 4.4) プラセボ群 8.5%(5.8, 12.5) であり はプラセボと比較して 主な骨粗鬆症性骨折の発生を有意に抑制した ( ハザード比 [95% CI]: 0.317[0.155, 0.646] ログランク検定 p = ) なお アレンドロネート群での 24 ヵ月間の主な骨粗鬆症性骨折の累積発生率 (95% CI) は 4.5%(2.4, 8.1) であった 10 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Incident of Major Osteoporotic Fracture (%) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-11( ) から引用 図 主な骨粗鬆症性骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 215

26 臨床骨折臨床骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 に示す Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の臨床骨折 ( 症候性椎体骨折及び非椎体骨折 ) の累積発生率 (95% CI) は 群 5.0%(3.3, 7.5) プラセボ群 10.3%(7.4, 14.4) であり はプラセボと比較して 臨床骨折の発生を有意に抑制した ( ハザード比 [95% CI]: 0.559[0.331, 0.942] ログランク検定 p = ) なお アレンドロネート群での 24ヵ月間の臨床骨折の累積発生率 (95% CI) は 4.9%(2.7, 8.7) であった 12 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) 10 Incident of Clinical Fracture (%) Study Month Num at Risk Placebo Denosumab N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-12( ) から引用 図 臨床骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線 (Full Analysis Set) 216

27 副次評価項目 : 骨密度 主な骨密度評価項目の結果を表 12-8 に示す 表 12-8 骨密度評価項目の結果 ( 投与 24 ヵ月後のベースラインからの変化率 ) Placebo (N=480) (Full Analysis Set) Denosumab (N=472) n Mean (SD) n Mean (SD) Lumbar spine (L1-L4) (4.164) (4.132) Total hip (3.284) (3.295) Femoral neck (4.317) (4.449) Distal 1/3 radius (3.850) (2.893) Difference from Placebo Mean (95% CI) 9.04 (8.49, 9.60) 5.72 (5.30, 6.14) 5.11 (4.55, 5.68) 2.32 (1.87, 2.77) Alendronate (N = 242) P-value a n Mean (SD) < (4.803) < (3.345) < (4.422) < N = Number of subjects in the analysis set n = Number of subjects with observed data at baseline and at the time point of interest CI = Confidence interval SD = Standard deviation a: Based on student t-test 治験総括報告書表 及び ( ) から引用 0.17 (3.725) Page 1 of 1 217

28 腰椎 (L1-L4) 骨密度腰椎骨密度のベースラインからの変化率を図 に示す 投与 24 ヵ月後における腰椎骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 群 9.12(4.132)% プラセボ群 0.08(4.164)% であり プラセボ群と比較して群で有意な増加が認められた (p < ) は経時的に骨密度を増加させ 群では プラセボ群と比較して投与 3ヵ月後 ( 治験薬投与開始後の初回測定時点 ) からすべての時点で有意な増加が認められた (p < ) なお アレンドロネート群では 投与 24 ヵ月後における腰椎骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 7.46 (4.803)% であった 投与 24 ヵ月後時点で腰椎骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の割合は 群 99.1% プラセボ群 47.9% 及びアレンドロネート群 96.2% であった Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) BMD Percent Change From Baseline (%) BL N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-13( ) から引用 図 Study Month 腰椎骨密度のベースラインからの変化率 ( 平均値 ±SD) (Full Analysis Set, LOCF Imputation) 218

29 大腿骨近位部骨密度大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率を図 に示す 投与 24 ヵ月後における大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 群 4.63(3.295)% プラセボ群 1.09(3.284)% であり プラセボ群と比較して群で有意な増加が認められた (p < ) は経時的に骨密度を増加させ 群では プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後 ( 治験薬投与開始後の初回測定時点 ) からすべての時点で有意な増加が認められた (p < ) なお アレンドロネート群では 投与 24ヵ月後における大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 3.59(3.345)% であった 投与 24 ヵ月後時点で大腿骨近位部骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の割合は 群 93.5% プラセボ群 34.2% 及びアレンドロネート群 88.4% であった Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) BMD Percent Change From Baseline (%) BL N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-14( ) から引用 図 Study Month 大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率 ( 平均値 ±SD) (Full Analysis Set, LOCF Imputation) 219

30 大腿骨頸部骨密度大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率を図 に示す 投与 24 ヵ月後における大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 群 4.00(4.449)% プラセボ群 1.11(4.317)% であり プラセボ群と比較して群で有意な増加が認められた (p < ) は経時的に骨密度を増加させ 群では プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後 ( 治験薬投与開始後の初回測定時点 ) からすべての時点で有意な増加が認められた (p < ) なお アレンドロネート群では 投与 24 ヵ月後における大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 2.85(4.422)% であった 投与 24 ヵ月後時点で大腿骨頸部骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の割合は 群 83.4% プラセボ群 36.3% 及びアレンドロネート群 75.1% であった Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) BMD Percent Change From Baseline (%) BL N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-15( ) から引用 図 Study Month 大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率 ( 平均値 ±SD) (Full Analysis Set, LOCF Imputation) 220

31 橈骨遠位端 1/3 骨密度橈骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率を図 に示す 投与 24 ヵ月後における橈骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 群 0.50(2.893)% プラセボ群 1.82(3.850)% であり プラセボ群と比較して群で有意な増加が認められた (p < ) は経時的に骨密度を増加させ 群では プラセボ群と比較して投与 6 ヵ月後 ( 治験薬投与開始後の初回測定時点 ) からすべての時点で有意な増加が認められた (p < ) なお アレンドロネート群では 投与 24 ヵ月後における骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 0.17(3.725)% であった 投与 24ヵ月後時点で骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の割合は 群 58.2% プラセボ群 31.0% 及びアレンドロネート群 46.7% であった 8 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) 6 BMD Percent Change From Baseline (%) BL Study Month N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-16( ) から引用 図 骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率 ( 平均値 ±SD) (Full Analysis Set, LOCF Imputation) 221

32 腰椎 (L2-L4) 骨密度腰椎 (L2-L4) 骨密度のベースラインからの変化率を図 に示す 投与 24 ヵ月後における腰椎 (L2-L4) 骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 群 9.27(4.290)% プラセボ群 0.17(4.262)% であり プラセボ群と比較して群で有意な増加が認められた (p < ) は経時的に骨密度を増加させ 群では プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後 ( 治験薬投与開始後の初回測定時点 ) からすべての時点で有意な増加が認められた (p < ) なお アレンドロネート群では 投与 24ヵ月後における腰椎 (L2-L4) 骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 7.68(4.965)% であった 20 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) BMD Percent Change From Baseline (%) BL Study Month 図 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-17( ) から引用 腰椎 (L2-L4) 骨密度のベースラインからの変化率 ( 平均値 ±SD) (Full Analysis Set, LOCF Imputation) 大腿骨転子部骨密度大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率を図 に示す 投与 24 ヵ月後における大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 群 6.48(4.639)% プラセボ群 0.65(4.588)% であり プラセボ群と比較して群で有意な増加が認められた (p < ) は経時的に骨密度を増加させ 群では プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後 ( 治験薬投与開始後の初回測定時点 ) からすべての時点で有意な増加が認められた (p < ) なお アレンドロネート群では 投与 24ヵ月後における大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 5.04(5.370)% であった 222

33 16 14 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) BMD Percent Change From Baseline (%) BL Study Month 図 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-18( ) から引用 大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率 ( 平均値 ±SD) (Full Analysis Set, LOCF Imputation) 橈骨骨密度橈骨骨密度のベースラインからの変化率を図 に示す 投与 24 ヵ月後における橈骨骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 群 1.12(2.551)% プラセボ群 2.08(3.296)% であり プラセボ群と比較して群で有意な増加が認められた (p < ) は経時的に骨密度を増加させ 群では プラセボ群と比較して投与 6ヵ月後 ( 治験薬投与開始後の初回測定時点 ) からすべての時点で有意な増加が認められた (p < ) なお アレンドロネート群では 投与 24 ヵ月後における橈骨骨密度のベースラインからの変化率の平均値 (SD) は 0.10 (3.368)% であった 6 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) BMD Percent Change From Baseline (%) BL 図 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-19( ) から引用 Study Month 橈骨骨密度のベースラインからの変化率 ( 平均値 ±SD) (Full Analysis Set, LOCF Imputation) 223

34 副次評価項目 : 骨代謝マーカー 主な骨代謝マーカー評価項目の結果を表 12-9 に示す 表 12-9 骨代謝マーカー評価項目の結果 ( 投与 24 ヵ月後のベースラインからの変化率 ) Serum CTX1 414 Urine NTX/Cr 414 BSAP 414 Osteocalcin 414 n Placebo (N = 480) Median (Q1, Q3) ( 35.05, 12.06) ( 11.11, 67.47) ( 26.27, 3.49) 8.43 ( 25.04, 10.60) (Full Analysis Set) n Denosumab (N = 472) Median (Q1, Q3) ( 76.14, 45.16) ( 63.17, 19.98) ( 61.42, 41.78) ( 71.59, 54.76) P-value a N = Number of subjects in the analysis set n = Number of subjects with observed data at baseline and at the time point of interest BSAP = Bone-specific alkaline phosphatase CTX1 = Type1 C-telopeptide NTX/Cr = N-telopeptide corrected for urine creatinine a: P-value is for placebo vs. denosumab and based on Wilcoxon rank sum test 治験総括報告書表 及び ( ) から引用 n < < < < Alendronate (N = 242) Median (Q1, Q3) ( 77.79, 56.48) ( 74.02, 40.71) ( 58.35, 36.69) ( 64.34, 39.99) Page 1 of 血清 CTX1 血清 CTX1のベースラインからの変化率を図 に示す 骨吸収マーカーである血清 CTX1 は 初回測定時点である投与 1 ヵ月後を含むすべての時点でプラセボと比較して迅速かつ持続的に低下した ( 各時点で p < ) 投与 24 ヵ月後における血清 CTX1 のベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 群で 63%( 76%, 45%) プラセボ群で 13%( 35%, 12%) であった なお アレンドロネート群では 投与 24ヵ月後における血清 CTX1 のベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 70%( 78%, 56%) であった 224

35 Serum CTX1 Percent Change From Baseline (%) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) -100 BL 図 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-24( ) から引用 Study Month 血清 CTX1 のベースラインからの変化率 ( 中央値 [Q1, Q3])( Full Analysis Set) untx/cr untx/crのベースラインからの変化率を図 に示す 骨吸収マーカーである untx/crは 初回測定時点である投与 1 ヵ月後を含むすべての時点でプラセボと比較して迅速かつ持続的に低下した ( 各時点で p < ) 投与 24 ヵ月後における untx/crのベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 群で 46%( 63%, 20%) プラセボ群で 17%( 11%, 67%) であった なお アレンドロネート群では 投与 24ヵ月後における untx/crのベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 62%( 74%, 41%) であった 100 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) untx/cr Percent Change From Baseline (%) BL 図 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-25( ) から引用 Study Month untx/cr のベースラインからの変化率 ( 中央値 [Q1, Q3])( Full Analysis Set) BSAP BSAP のベースラインからの変化率を図 に示す 225

36 骨形成マーカーである BSAP は 初回測定時点である投与 1ヵ月後を含むすべての時点でプラセボと比較して持続的に低下した ( 各時点で p < ) 投与 24 ヵ月後における BSAP のベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 群で 53%( 61%, 42%) プラセボ群で 13%( 26%, 3%) であった なお アレンドロネート群では 投与 24ヵ月後における BSAP のベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 47%( 58%, 37%) であった Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) BSAP Percent Change From Baseline (%) 図 BL N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-26( ) から引用 Study Month BSAP のベースラインからの変化率 ( 中央値 [Q1, Q3])( Full Analysis Set) オステオカルシンオステオカルシンのベースラインからの変化率を図 に示す 骨形成マーカーであるオステオカルシンは 初回測定時点である投与 1 ヵ月後を含むすべての時点でプラセボと比較して持続的に低下した ( 各時点で p < ) 投与 24 ヵ月後におけるオステオカルシンのベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 群で 64%( 72%, 55%) プラセボ群で 8%( 25%, 11%) であった なお アレンドロネート群では 投与 24 ヵ月後におけるオステオカルシンのベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 54%( 64%, 40%) であった 226

37 40 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Osteocalcin Percent Change From Baseline (%) BL 図 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-27( ) から引用 Study Month オステオカルシンのベースラインからの変化率 ( 中央値 [Q1, Q3]) (Full Analysis Set) ipth ipthのベースラインからの変化率を図 に示す 群では ipthが投与 1ヵ月後に増加したが これは血清カルシウム値の一過性の軽度な低下に対する代償的な反応と考えられた その後 ipthは投与間隔の最終時点でベースライン値の水準に戻った 投与 1ヵ月後における ipthのベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 群で 44%(21%, 78%) プラセボ群で 0%( 15%, 15%) であった なお アレンドロネート群では 投与 1ヵ月後における ipth のベースラインからの変化率の中央値 (Q1, Q3) は 18%( 2%, 41%) であった 80 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) ipth Percent Change From Baseline (%) BL 図 N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-28( ) から引用 Study Month ipth のベースラインからの変化率 ( 中央値 [Q1, Q3])( Full Analysis Set) 227

38 副次評価項目 : 身長身長のベースラインからの変化を図 に示す 投与 24 ヵ月後における身長 (cm) のベースラインからの変化量の平均値 (SD) は 群 0.24(0.825) プラセボ群 0.42(0.894) であり プラセボ群と比較して群で有意な差が認められた (p = ) なお アレンドロネート群では 投与 24 ヵ月後における身長 (cm) のベースラインからの変化量の平均値 (SD) は 0.18(0.784) であった 1.5 Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Body Height Change from Baseline (cm) 図 BL N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-29( ) から引用 Study Month 身長のベースラインからの変化 (cm)( 平均値 ± SD)( Full Analysis Set) 228

39 安全性の結果 治験薬を少なくとも 1 回投与された 1198 名 ( プラセボ群 481 名 群 475 名 ア レンドロネート群 242 名 ) を安全性解析対象集団とした 曝露状況治験薬の投与状況を表 12-10に示す 24 ヵ月の二重盲検期では プラセボ群及び群の被験者には合計 4 回の治験薬投与が予定されており プラセボ群の 88.4%(425/481) 群の 89.3%(424/475) に予定された 4 回の治験薬投与が行われた アレンドロネート群では 治験薬の服薬錠数の平均値 (SD) は 93.1(25.8) 錠であった 表 治験薬の投与状況 (Safety Analysis Set) Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) Number of injections - (denosumab or placebo) 1 26 (5.4) 23 (4.8) NA 2 14 (2.9) 13 (2.7) NA 3 16 (3.3) 15 (3.2) NA (88.4) 424 (89.3) NA Number of tablets (alendronate) n NA NA 242 Mean NA NA 93.1 SD NA NA Median NA NA Q1, Q3 NA NA 100.0, Min, Max NA NA 3, 106 Cumulative dose (mg) (denosumab or alendronate) n Mean NA SD NA Median NA Q1, Q3 NA 240.0, , Min, Max NA 60, , 3710 Duration of exposure - 1 dose 481 (100.0) 475 (100.0) 242 (100.0) 6 months 466 (96.9) 462 (97.3) 230 (95.0) 12 months 446 (92.7) 442 (93.1) 219 (90.5) 18 months 428 (89.0) 431 (90.7) 212 (87.6) 24 months 419 (87.1) 421 (88.6) 205 (84.7) Subject-year exposure (years) n Mean SD Median Q1, Q3 2.00, , , 2.00 Min, Max 0.1, , , 2.1 Page 1 of 1 N = Number of subjects who received 1 dose of the investigational product NA = Not applicable 治験総括報告書表 12-1( ) から引用 229

40 有害事象 有害事象の要約有害事象の要約を表 に示す 有害事象は プラセボ群の 92.7%(446/481) 群の 94.3%(448/475) アレンドロネート群の 94.6%(229/242) に認められた 表 有害事象の要約 (Safety Analysis Set) Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) Adverse events regardless of relationship - All 446 (92.7) 448 (94.3) 229 (94.6) Serious 68 (14.1) 66 (13.9) 30 (12.4) Severe or higher-grade 18 (3.7) 22 (4.6) 9 (3.7) Fatal 5 (1.0) 5 (1.1) 0 (0.0) Leading to study discontinuation 2 (0.4) 5 (1.1) 2 (0.8) Leading to investigational product discontinuation 31 (6.4) 23 (4.8) 18 (7.4) Adverse events related a to investigational product - All 81 (16.8) 97 (20.4) 55 (22.7) Serious 8 (1.7) 12 (2.5) 4 (1.7) Severe or higher-grade 3 (0.6) 5 (1.1) 2 (0.8) Fatal 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0) Leading to study discontinuation 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Leading to investigational product discontinuation 8 (1.7) 4 (0.8) 9 (3.7) Page 1 of 1 N = Number of subjects who received 1 dose of the investigational product Includes only treatment-emergent adverse events a: This includes events for which the investigator indicated that there was a reasonable possibility that they might have been caused by the investigational product 治験総括報告書表 12-2( ) から引用 有害事象有害事象の発現状況を表 に示す 比較的よく見られた有害事象 ( いずれかの群で発現率が 10% 以上 )( プラセボ群 群 アレンドロネート群の順 ) は 鼻咽頭炎 nasopharyngitis(42.2%[203/481] 44.4% [211/475] 38.4%[93/242]) 挫傷 contusion(15.4%[74/481] 16.8%[80/475] 22.3%[54/242]) 変形性関節症 osteoarthritis(8.9%[43/481] 16.2%[77/475] 15.3%[37/242]) 齲歯 dental caries(13.3%[64/481] 15.4%[73/475] 12.0%[29/242]) 背部痛 back pain(12.5%[60/481] 14.5%[69/475] 11.6%[28/242]) 及び便秘 constipation(7.7%[37/481] 10.3%[49/475] 8.7%[21/242]) であった 230

41 SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term 表 有害事象の発現状況 (Safety Analysis Set) Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) Number of subjects reporting adverse events 446 (92.7) 448 (94.3) 229 (94.6) INFECTIONS AND INFESTATIONS 269 (55.9) 286 (60.2) 131 (54.1) Nasopharyngitis 203 (42.2) 211 (44.4) 93 (38.4) Cystitis 29 (6.0) 28 (5.9) 9 (3.7) Pharyngitis 19 (4.0) 23 (4.8) 12 (5.0) Gastroenteritis 17 (3.5) 23 (4.8) 10 (4.1) Oral herpes 7 (1.5) 17 (3.6) 5 (2.1) Bronchitis 23 (4.8) 15 (3.2) 5 (2.1) Herpes zoster 11 (2.3) 11 (2.3) 4 (1.7) Tinea pedis 7 (1.5) 9 (1.9) 3 (1.2) Paronychia 4 (0.8) 7 (1.5) 1 (0.4) Rhinitis 3 (0.6) 7 (1.5) 2 (0.8) Onychomycosis 4 (0.8) 6 (1.3) 2 (0.8) Otitis externa 2 (0.4) 5 (1.1) 2 (0.8) Influenza 5 (1.0) 4 (0.8) 3 (1.2) Sinusitis 3 (0.6) 4 (0.8) 4 (1.7) Otitis media 2 (0.4) 4 (0.8) 3 (1.2) Pneumonia 2 (0.4) 4 (0.8) 4 (1.7) Pulpitis dental 1 (0.2) 4 (0.8) 1 (0.4) Gastroenteritis viral 6 (1.2) 3 (0.6) 2 (0.8) Cellulitis 1 (0.2) 3 (0.6) 0 (0.0) Folliculitis 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.4) Hordeolum 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4) Tonsillitis 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0) Urinary tract infection 2 (0.4) 2 (0.4) 3 (1.2) Enteritis infectious 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (1.2) Helicobacter infection 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0) Tinea infection 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4) Acute sinusitis 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4) Appendicitis 0 (0.0) 2 (0.4) 0 (0.0) Herpes virus infection 0 (0.0) 2 (0.4) 0 (0.0) Atypical mycobacterial infection 2 (0.4) 1 (0.2) 0 (0.0) Arthritis bacterial 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Chronic sinusitis 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Gastroenteritis norovirus 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Laryngitis 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Parotitis 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Pyelonephritis acute 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Subcutaneous abscess 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Vaginal infection 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Abscess 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4) Acute tonsillitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Candidiasis 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4) Chronic tonsillitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Dacryocystitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Dermatitis infected 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Eczema infected 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Fungal skin infection 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Page 1 of 17 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events System organ classes and preferred terms are sorted by descending order of frequency in the denosumab group. Coded using MedDRA version 14.0 治験総括報告書表 ( ) から引用 231

42 SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term 表 有害事象の発現状況 (Safety Analysis Set) Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) INFECTIONS AND INFESTATIONS (Cont'd) Gastroenteritis bacterial 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Impetigo 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Nail candida 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Omphalitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Osteomyelitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Respiratory moniliasis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Urethritis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Vulvitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Wound infection 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Furuncle 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Herpes simplex 2 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.4) Abscess oral 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Adenoviral conjunctivitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Body tinea 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Diverticulitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Eczema impetiginous 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Enterocolitis viral 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Genital herpes 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Gingival abscess 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Mumps 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Oral candidiasis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Otitis media chronic 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Pyelonephritis 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Pyoderma 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Sepsis 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Sialoadenitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Tooth infection 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Anal abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Bacterial infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Eyelid folliculitis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Fungal infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Groin abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Tooth abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Viral infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Vulvovaginal candidiasis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE 225 (46.8) 252 (53.1) 133 (55.0) DISORDERS Osteoarthritis 43 (8.9) 77 (16.2) 37 (15.3) Back pain 60 (12.5) 69 (14.5) 28 (11.6) Arthralgia 30 (6.2) 38 (8.0) 17 (7.0) Spinal osteoarthritis 24 (5.0) 27 (5.7) 14 (5.8) Periarthritis 26 (5.4) 23 (4.8) 17 (7.0) Pain in extremity 25 (5.2) 21 (4.4) 12 (5.0) Muscle spasms 17 (3.5) 20 (4.2) 9 (3.7) Musculoskeletal pain 12 (2.5) 18 (3.8) 9 (3.7) Myalgia 22 (4.6) 17 (3.6) 9 (3.7) Page 2 of 17 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events System organ classes and preferred terms are sorted by descending order of frequency in the denosumab group. Coded using MedDRA version 14.0 治験総括報告書表 ( ) から引用 232

43 SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term 表 有害事象の発現状況 (Safety Analysis Set) Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS (Cont'd) Lumbar spinal stenosis 7 (1.5) 17 (3.6) 10 (4.1) Musculoskeletal stiffness 11 (2.3) 14 (2.9) 8 (3.3) Intervertebral disc protrusion 0 (0.0) 11 (2.3) 2 (0.8) Arthritis 9 (1.9) 9 (1.9) 6 (2.5) Tenosynovitis 11 (2.3) 8 (1.7) 9 (3.7) Trigger finger 4 (0.8) 8 (1.7) 1 (0.4) Synovial cyst 5 (1.0) 7 (1.5) 3 (1.2) Flank pain 0 (0.0) 7 (1.5) 3 (1.2) Neck pain 11 (2.3) 6 (1.3) 7 (2.9) Tendonitis 2 (0.4) 3 (0.6) 2 (0.8) Musculoskeletal chest pain 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.4) Fasciitis 5 (1.0) 2 (0.4) 1 (0.4) Nodal osteoarthritis 4 (0.8) 2 (0.4) 2 (0.8) Facet joint syndrome 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0) Myofascitis 2 (0.4) 2 (0.4) 3 (1.2) Bursitis 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.8) Coccydynia 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0) Rotator cuff syndrome 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4) Temporomandibular joint syndrome 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0) Foot deformity 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4) Spondylolisthesis 6 (1.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Intervertebral disc disorder 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4) Myositis 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Tenosynovitis stenosans 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Chondrosis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Joint swelling 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Ligamentitis 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4) Limb discomfort 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Muscle atrophy 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Osteonecrosis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) SAPHO syndrome 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Synovitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Upper extremity mass 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Bone pain 3 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) Chondrocalcinosis pyrophosphate 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Arthropathy 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Chondropathy 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Groin pain 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Haemarthrosis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Myalgia intercostal 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Pain in jaw 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Plantar fasciitis 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Sinus tarsi syndrome 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Spinal column stenosis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Muscle fatigue 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Muscle twitching 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Osteochondrosis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Page 3 of 17 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events System organ classes and preferred terms are sorted by descending order of frequency in the denosumab group. Coded using MedDRA version 14.0 治験総括報告書表 ( ) から引用 233

44 SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term 表 有害事象の発現状況 (Safety Analysis Set) Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) GASTROINTESTINAL DISORDERS 231 (48.0) 240 (50.5) 137 (56.6) Dental caries 64 (13.3) 73 (15.4) 29 (12.0) Constipation 37 (7.7) 49 (10.3) 21 (8.7) Periodontitis 27 (5.6) 41 (8.6) 16 (6.6) Stomatitis 24 (5.0) 35 (7.4) 7 (2.9) Diarrhoea 15 (3.1) 23 (4.8) 16 (6.6) Gastritis 26 (5.4) 20 (4.2) 13 (5.4) Abdominal discomfort 15 (3.1) 20 (4.2) 10 (4.1) Reflux oesophagitis 11 (2.3) 17 (3.6) 7 (2.9) Abdominal pain upper 7 (1.5) 12 (2.5) 8 (3.3) Gingivitis 11 (2.3) 11 (2.3) 7 (2.9) Periodontal disease 18 (3.7) 9 (1.9) 7 (2.9) Enterocolitis 5 (1.0) 9 (1.9) 4 (1.7) Haemorrhoids 13 (2.7) 8 (1.7) 1 (0.4) Cheilitis 8 (1.7) 8 (1.7) 6 (2.5) Vomiting 9 (1.9) 6 (1.3) 7 (2.9) Toothache 5 (1.0) 6 (1.3) 2 (0.8) Colonic polyp 14 (2.9) 5 (1.1) 2 (0.8) Gastric ulcer 4 (0.8) 5 (1.1) 2 (0.8) Abdominal distension 3 (0.6) 4 (0.8) 1 (0.4) Abdominal pain 2 (0.4) 4 (0.8) 2 (0.8) Nausea 7 (1.5) 3 (0.6) 5 (2.1) Gastric polyps 3 (0.6) 3 (0.6) 0 (0.0) Gastritis erosive 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.4) Glossitis 3 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.4) Gastrointestinal disorder 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4) Duodenal ulcer 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4) Tooth loss 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.8) Anal fissure 4 (0.8) 1 (0.2) 1 (0.4) Abdominal pain lower 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4) Aphthous stomatitis 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.8) Diverticulum intestinal 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.8) Dry mouth 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Gingival atrophy 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Hiatus hernia 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Radicular cyst 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Abdominal hernia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Anal polyp 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Colitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Dental necrosis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Duodenitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Dyschezia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Dysphagia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Femoral hernia, obstructive 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Food poisoning 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4) Gastrointestinal haemorrhage 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Gastrointestinal mucosal exfoliation 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Glossodynia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Hypoaesthesia oral 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4) Page 4 of 17 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events System organ classes and preferred terms are sorted by descending order of frequency in the denosumab group. Coded using MedDRA version 14.0 治験総括報告書表 ( ) から引用 234

45 SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term 表 有害事象の発現状況 (Safety Analysis Set) Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) GASTROINTESTINAL DISORDERS (Cont'd) Large intestine perforation 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Malocclusion 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4) Oesophageal polyp 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Oral disorder 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Oral lichen planus 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Pancreatic cyst 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Paraesthesia oral 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Salivary gland calculus 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Traumatic occlusion 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Dyspepsia 4 (0.8) 0 (0.0) 4 (1.7) Loose tooth 4 (0.8) 0 (0.0) 3 (1.2) Sensitivity of teeth 3 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) Rectal prolapse 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Flatulence 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Enamel anomaly 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Epigastric discomfort 1 (0.2) 0 (0.0) 3 (1.2) Gastritis atrophic 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Gingival bleeding 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Gingival pain 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Gingival swelling 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Haematochezia 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Hyperchlorhydria 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Lip swelling 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Pancreatitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Pancreatitis acute 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Parotid gland enlargement 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Proctalgia 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Duodenal polyp 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Gastritis haemorrhagic 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Gingival recession 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Inguinal hernia 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.8) Oedema mouth 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Oesophageal ulcer 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.8) Periproctitis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Swollen tongue 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) INJURY, POISONING AND PROCEDURAL 166 (34.5) 156 (32.8) 92 (38.0) COMPLICATIONS Contusion 74 (15.4) 80 (16.8) 54 (22.3) Arthropod sting 17 (3.5) 19 (4.0) 4 (1.7) Joint sprain 18 (3.7) 17 (3.6) 9 (3.7) Tooth fracture 13 (2.7) 12 (2.5) 8 (3.3) Thermal burn 3 (0.6) 11 (2.3) 2 (0.8) Epicondylitis 9 (1.9) 6 (1.3) 2 (0.8) Foot fracture 7 (1.5) 6 (1.3) 2 (0.8) Chillblains 1 (0.2) 6 (1.3) 1 (0.4) Spinal fracture 22 (4.6) 5 (1.1) 6 (2.5) Page 5 of 17 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events System organ classes and preferred terms are sorted by descending order of frequency in the denosumab group. Coded using MedDRA version 14.0 治験総括報告書表 ( ) から引用 235

46 SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term 表 有害事象の発現状況 (Safety Analysis Set) Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) INJURY, POISONING AND PROCEDURAL COMPLICATIONS (Cont'd) Radius fracture 5 (1.0) 5 (1.1) 3 (1.2) Patella fracture 0 (0.0) 5 (1.1) 1 (0.4) Rib fracture 8 (1.7) 4 (0.8) 1 (0.4) Wound 7 (1.5) 4 (0.8) 5 (2.1) Muscle strain 6 (1.2) 4 (0.8) 1 (0.4) Excoriation 4 (0.8) 3 (0.6) 1 (0.4) Ulna fracture 4 (0.8) 3 (0.6) 0 (0.0) Head injury 2 (0.4) 3 (0.6) 1 (0.4) Ankle fracture 0 (0.0) 3 (0.6) 0 (0.0) Animal bite 3 (0.6) 2 (0.4) 0 (0.0) Foreign body in eye 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0) Joint dislocation 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0) Meniscus lesion 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4) Hand fracture 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0) Stab wound 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4) Frostbite 0 (0.0) 2 (0.4) 0 (0.0) Heat illness 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4) Traumatic haematoma 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4) Laceration 3 (0.6) 1 (0.2) 2 (0.8) Muscle injury 3 (0.6) 1 (0.2) 2 (0.8) Skeletal injury 3 (0.6) 1 (0.2) 0 (0.0) Cartilage injury 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Clavicle fracture 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Crush injury 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Humerus fracture 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.8) Subcutaneous haematoma 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Tooth injury 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Fibula fracture 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Fractured coccyx 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Nail avulsion 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Femoral neck fracture 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Fractured sacrum 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Arthropod bite 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Cerebral haemorrhage traumatic 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Corneal abrasion 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Femur fracture 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Foreign body 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Fractured ischium 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Ligament injury 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Ligament sprain 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Lumbar vertebral fracture 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Nail injury 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Periorbital haematoma 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Pubis fracture 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Road traffic accident 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Scapula fracture 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Subdural haematoma 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Page 6 of 17 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events System organ classes and preferred terms are sorted by descending order of frequency in the denosumab group. Coded using MedDRA version 14.0 治験総括報告書表 ( ) から引用 236