厚生労働省班会議

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ためひとねごろ
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1 平成 25 年度相談員向け研修会 B 型肝炎の最新情報虎の門病院肝疾患相談センター鈴木義之

2 B 型肝炎に関するよくある疑問? 不安? 検診でB 型肝炎と言われたけれど何の症状もないがどうしたらいいの? B 型肝炎は放っておいたらどうなるの? B 型肝炎のマーカーは複雑でよくわからないけど何を調べたらよいの? B 型肝炎になったらみんな肝臓癌になるの? 肝生検を勧められたけれどどうしてもしなければならないの? 家族に感染させるかもしれないと言われたけれどどうしたらよいの? 治療を勧められたけれどインターフェロンと核酸アナログのどちらがいいの? 治療にはかなりの費用がかかると聞いたけれど日常生活でしてはいけないことしなければいけないことはあるの?

3 B 型慢性肝炎の治療の目標 1. HBe 抗原の陰性化の持続 2. ALT 値の正常化の持続 3. HBV DNA 量 4 Log 以下できれば陰性化の持続肝病変の進行を抑制し肝癌の発生を抑える最終目標 :HBs 抗原の陰性化

4 B 型肝炎治療の考え方免疫賦活療法か? 抗ウイルス療法か? インターフェロンか? 核酸アナログか? (IFNα PEG-IFN) (lamivudine adefovir entecavir)

5 B 型慢性肝炎の治療法 IFN 4 週間投与 24 週間投与 48 週間投与 PEG-IFN 核酸アナログ製剤 Lamivudine Adefovir Entecavir

6 本日の内容 B 型肝炎の基礎知識インターフェロンの治療成績 B 型慢性肝炎の治療戦略発癌抑制効果

7 B 型肝炎の基礎知識検診でB 型肝炎と言われたけれど何の症状もないがどうしたらいいの? B 型肝炎は放っておいたらどうなるの? B 型肝炎のマーカーは複雑でよくわからないけど何を調べたらよいの? B 型肝炎になったらみんな肝臓癌になるの? 肝生検を勧められたけれどどうしてもしなければならないの?

世界での HBV carriers の分布 HBs 抗原陽性 150 万人 HBs

Introduction of hepatitis B vaccine into

8 世界での HBV carriers の分布 HBs 抗原陽性 150 万人 HBs 抗体陽性万人 HBsAg Endemicity 8% and above High 2% - 8% - Intermediate Below 2% - Low From: World Health Organization. Introduction of hepatitis B vaccine into childhood immunization services, 2001, Geneva, WHO, WHO/v&B/01.31

9 わが国における慢性肝炎患者数 C 型約 70% 非 B 非 C 型自己免疫性肝炎ほか約 10% 慢性肝炎約 150 万人 B 型約 20%

10 日本における消化器癌死亡数の将来予測日本のがん死亡の将来予測がん統計白書 --- 罹患 / 死亡 / 予後富永祐民ら編 1993 年 50,000 50,000 ( 人 ) ( 人 ) 40,000 30,000 20,000 10,000 0 胃 1990 男性 2000 肝結腸膵胆嚢胆管直腸食道 ,000 30,000 20,000 10,000 0 胃 1990 女性 2000 胆嚢胆管肝直腸食道 2015 結腸膵

11 性部位別がん死亡数の年次推移死亡数男性 ( 人 ) ( 人 ) 肺女性胃肝臓大腸胃胆嚢大腸肺肝臓乳房胆嚢子宮 ( 年 ) ( 年 ) 厚生労働省 : 人口動態統計

12 年代別の初回治療の内訳累積生存率 1990~ 1999 年 2000~ 2005 年肝切除局所 TACE 初回根治的治療の割合 52% 79% (%) P< % 40.7% 後期前期 (yrs)

13 HBV と HCV での肝癌発癌率の比較慢性肝炎でも肝硬変でも C 型の方が 2 倍発癌率が高い 50 (%) 腹腔鏡または肝生検で診断した慢性肝炎肝細胞癌発癌率年 5 HCV (N=1500) HBV (N=610) 100 (%) 50 腹腔鏡または肝生検で診断した肝硬変肝細胞癌発癌率 HCV (N=704) HBV (N=330) 年

14 肝細胞癌による死亡と原因の年次推移 ( 人口 10 万人対 ) 30 B 型肝炎 C 型肝炎非 B 非 C 20 C 型肝炎ウイルス発見非 A 非 B 肝炎厚生労働省 : 人口動態統計日本肝癌研究会 : 全国原発性肝癌追跡調査報告 B 型の肝臓癌の死亡数はこの 30 年間全く減少していない

15 肝臓がんになる確率 ( 年間 10 万人あたり ) 正常人 B 型肝炎キャリア C 型肝炎キャリア B 型慢性肝炎 B 型肝硬変 C 型肝硬変 2.4 人 300 人 100~500 人 600 人 4400~8100 人 6500~7900 人

16 慢性肝疾患の腹腔鏡分類平滑肝凹凸肝斑紋結節肝陥凹肝斑紋肝結節肝

17 B 型慢性肝疾患からの累積 10 年発癌率観察開始時の e 抗原 /HBV-DNA 無治療のB 型慢性肝炎 297 例無治療のB 型肝硬変 245 例 e 抗原 (+) 4% 18% 48% e 抗原 (-) 3% 8% 27% F1 F2-3 LC 肝線維化

18 肝炎の原因を調べる検査 1 ウィルスの有無 2 ウィルスの genotype 3 ウィルス量 4 ウィルス変異 A, B, C, D, E, 型ウィルス HBV 8 種 HCV 29 種 DNA- フローフ法 Amplicor 法 Taqman PCR 法

19 B 型肝炎ウイルス診断 HBs 抗原 B 型肝炎ウイルスの感染状態 HBs 抗体過去のB 型肝炎ウイルス感染感染防御抗体 HBe 抗原血中 ( 体内 )B 型肝炎ウイルスが多い HBe 抗体血中 ( 体内 )B 型肝炎ウイルスが少ない HBc 抗体低抗体価 : 過去の感染高抗体価 :B 型肝炎ウイルス感染状態 HBc IgM 抗体低抗体価 : 急性肝炎数ヶ月後慢性肝炎の増悪期高抗体価 ; 急性肝炎 HBV DNA ( 分岐プローブ法 TMA 法 Amplicor 法 TaqmanPCR 法 ) 血中 B 型肝炎ウイルス量を示す増殖のマーカー

20 肝臓病の進行慢性肝炎肝硬変代償期非代償期腹水脳症肝癌肝癌

21 わが国のウイルス性慢性肝疾患からの年率発癌率 B 型慢性肝炎 0.5~1 % B 型肝硬変 3 % C 型慢性肝炎 1~2 % C 型肝硬変 7 (5~8) %

22 肝炎ウイルスの感染経路は?

23 B 型肝炎の感染経路父母姉本人妹弟 HBV キャリア? 母子感染家族内感染 ( 父兄弟など ) 過去の医療行為性交渉輸血針 ( はり ) 覚醒剤

24 肝炎ウイルスの感染経路 = 血液を介して感染 1. 母子感染家族内感染 2. 清潔意識の低かった頃の医療行為 ( 予防接種の針をかえない ) 3. 血液製剤 ( フィブリノゲン etc ) 4. 性行為 ( 夫婦内感染慢性化の頻度少ない ) 5. 輸血 ( 頻度少ない ) 6. 刺青ファッションタトゥー麻薬 7. 医療従事者の針刺事故など

25 B 型慢性肝疾患における問題点 B 型肝炎は減少しているのか? B 型肝炎の治療適応とは? B 型肝炎治療の最終目標は?

26 B 型肝炎は減少しているのか? 母子感染予防法が施行されて 25 年を経過し新たな感染拡大は抑えられたのか近年指摘されている外来種 (genotypea) の B 型肝炎は増加しているのか

27 東京都における肝炎ウイルス検診平成 14 年度 ~ 平成 18 年度 C 型肝炎 B 型肝炎対象者数 ( 人 ) 2,567,325 2,567,325 受診者数 ( 人 ) 1,373,503 1,375,925 受診率 53.5 % 53.6 % 陽性者数 ( 人 ) 15,108 14,313 陽性率 1.10% 1.04 %

28 肝炎ウイルス検診平成 14 年度 ~ 平成 18 年度全国東京都 C 型肝炎 B 型肝炎受診者数 ( 人 ) 8,634,509 1,373,503 陽性者数 ( 人 ) 99,950 15,108 陽性率 1.16% 1.10% 受診者数 ( 人 ) 8,704,587 1,375,925 陽性者数 ( 人 ) 100,973 14,313 陽性率 1.16% 1.04%

29 患者数 ( 人 ) 虎の門病院における HBs 抗原陽性 5055 人の初診時の年度別推移年 08 年新規のB 型肝炎患者は2000 年以降再び増加し始めた

30 男性 1971~1980 n=397 7(2%) 50(13%) 340(86%) 初診 1981~1990 n= (2%) 170(12%) 1243(86%) 時 ( 1991~2000 n=807 55(7%) 110(14%) 642(80%) 年 ) 2000~2006 n=417 36(9%) 53(13%) 328(79%) 女性 HBV genotype 別にみた性差別の頻度 HBV genotype A B C 初診時 ( 年 ) 1972~1979 n=113 4(4%) 9(8%) 100(88%) 1980~ ~2001 n=560 n=340 9(2%) 10(3%) 65(12%) 49(14%) 486(87%) 281(83%) 2000~2006 n=163 2(1%) 15(9%) 146(90%)

31 人 HBV ゲノタイプ別にみた年度別の初診患者数の推移 A 185 例 D 7 例 F 3 例 H 2 例年わが国では外国種の Genotype A の B 型肝炎が著しく増加している

32 B 型肝炎の治療適応とは? 誰にどのような症例にいつ治療のタイミングとは何を IFN か核酸アナログかそれとも

33 症例 : 30 歳男性 Blood cell count Biochemistry Serology WBC RBC Hb Hct Plt Coaglation tests Urinalysi s 5,700/μl 487 万 /μl 15.1g/dl 43.9% /μl PT 82.9% Tumor markar AFP 2μg/l TP Alb %ALB %α1 %α2 %β %γ T-Bil AST ALT γ-gtp LDH ALP T-chol Glu 7.0g/dl 3.8g/dl 67.4% 2.3% 6.5% 8.7% 15.1% 0.6mg/dl 251IU/l 54IU/l 12IU/l 134IU/l 167IU/l 167mg/dl 81mg/dl CRP HBsAg HBeAg HBeAb HBVDNA Genotype ICGR15 0.0mg/dl 2000< C 7%

34 腹腔鏡所見診断平滑肝

35 症例 : 48 歳男性 Blood cell count Biochemistry Serology WBC RBC Hb Hct Plt Coaglation tests Urinalysi s 4,500/μl 447 万 /μl 14.7g/dl 42.9% /μl PT 75.0% Tumor markar AFP 19μg/l TP Alb %ALB %α1 %α2 %β %γ T-Bil D-Bil AST ALT γ-gtp LDH ALP T-chol Glu 7.7g/dl 4.1g/dl 61.1% 2.6% 7.0% 6.6% 22.7% 0.6mg/dl 0.5mg/dl 66IU/l 84IU/l 84IU/l 204IU/l 322IU/l 170mg/dl 95mg/dl CRP HBsAg HBeAg HBeAb HBVDNA Genotype ICGR15 0.0mg/dl 2000< C 16%

36 腹腔鏡所見診断班紋結節肝

37 B 型慢性肝疾患の病期 B 型慢性肝疾患においては血液データから病期を推定することは経験豊富な医師においても難しいことが多い画像診断も手助けとなるがやはり腹腔鏡肝生検を行って確実な情報を手に入れるべきと考える診断された病期に従って治療戦略を立てていくことが重要である

38 インターフェロンの治療成績 B 型肝炎になったらみんな肝臓癌になるの? 治療を勧められたけれどインターフェロンと核酸アナログのどちらがいいの?

39 インターフェロン治療

40 虎の門病院でのインターフェロン治療の長期成績対象 ( ステロイド離脱療法後の IFN 投与例を除く ) Total number 560 Sex (male/female) 424/136 Age (years)* 38 (15-68) Duration of treatment (weeks)* 26 (1-592) Follow-up time (years) 7.5 ( ) AST (IU/L)* 71 (18-990) ALT (IU/L)* 136 ( ) HBeAg (+/-) 371/189 Staging of liver histology (CH/LC) 300/61 HBV genotype (A/B/C/D/H/unknown) 20/35/453/1/1/50 *median (range)

41 インターフェロン療法の治療効果 HBe 抗原陽性症例の著効率 -6 ヶ月 1 年投与 - 効果判定 ( 著効 )6 ヵ月後判定インターフェロン投与終了後 6 ヶ月の時点で HBeAg の陰性化 HBV DNA 陰性化 (TMA < 5.7 LGE/mL) と肝機能の正常化を認めたもの (%) % (9/45) 31% (17/54) ヶ月 1 年 Suzuki F. J Gastroenterol. Arase Y. Hep Res. 投与期間

42 (%) 効果判定 ( 著効 ) 最終観察時点で 6 ヶ月以上 ALT 値の正常化 HBeAg の陰性 HBV DNA 量 5.0 Log copies/ml 未満が持続している症例全体 30% (170/560) 経過観察期間 7.5 年 35 Genotype 別にみたインターフェロン治療の長期成績 HBeAg (+) 20%(66/334) A B C Genotype 0 A B C Genotype

43 e 抗原陽性の B 型慢性肝炎の年齢別にみたインターフェロンの成績年齢 ( 歳 ) <25 25,<30 30,<35 35 total HBe 抗原陰性化率 14/57(24.6%) 24/104(23.1%) 20/95(21.1%) 8/81(9.9%) 66/337(19.6%) * P<0.01

e 抗原陽性で 35 歳以下で IFN 単独投与した 257 例の治療効果 IFN の投与期間からみた最終観察時の HBeAg 陰性化率 (%) 60 50 40 30 全体の著効率 42% 投与期間 4~8 週

44 e 抗原陽性で 35 歳以下で IFN 単独投与した 257 例の治療効果 IFN の投与期間からみた最終観察時の HBeAg 陰性化率 (%) 全体の著効率 42% 投与期間 4~8 週 9~24 週 % (13/51) 35% (33/95) 42% (15/36) 57% (43/75) 25~48 週 49 週以上 e 抗原陽性例への IFN は投与期間が長いほど著効率が高い

45 インターフェロン治療の著効に寄与する因子 ( 多変量解析 ) -HBeAg 陽性例 (371 例 )- Factor Category Risk ratio (95% CI) P 投与期間 Genotype 年齢 AST 1: 1 年以下 2: 1 年以上 1: A or B 2: C 1: < 35 2: 35 < 1: < 100 2: 100 < ( ) ( ) ( ) ( )

46 B 型慢性肝炎に対するインターフェロン療法のまとめ 1. 若い症例に効果が高い (35 歳未満 ) 2. Genotype A,B の症例 3. 6 ヶ月 ~1 年以上の投与が望ましい

47 B 型慢性肝炎の治療戦略 1. 核酸アナログを使用し HBV DNA 陰性化 ALT 値正常化を持続させ発癌予防を目指す 2.IFN と核酸アナログを効果的に使用し HBs 抗原の陰性化を目指す

48 核酸アナログ投与群と自然経過群との累積生存率の比較累積生存率 100% 核酸アナログ投与群 90% 自然経過群 P < % 70% 観察期間 ( 年 ) 15

49 B 型慢性肝疾患の死因の比較 ( 治療の有無別 ) 自然経過例核酸アナログ投与例他病死消化管出血肝癌他病死肝癌肝不全消化管出血肝不全核酸アナログ投与例では肝不全死の割合が減少している

50 LAM 及び ETV 投与例での死因の比較ラミブジン肝癌肝不全他病死エンテカビル他病死消化管出血 0% 20% 40% 60% 80% 100%

51 核酸アナログの登場で B 型慢性肝疾患患者の予後は明らかに向上した

52 核酸アナログ治療における耐性ウイルスの問題点

53 Lamivudine 治療の成績 Lamivudine 耐性ウイルス出現率 (%) % breakthrough hepatitis 出現率 50 31% 年 n=837 Adefovir dipivoxil 併用 362 例 Entecavir switch 162 例 Interferon 7 例

54 YMDD 変異発現率 (%) 虎の門病院におけるラミブジン長期投与症例の YMDD 変異出現率ラミブジン投与 3 年以上の症例での HBV DNA 量別の YMDD 変異出現率 (n=234) (n=18) (n=84) (n=132) P = 年 Kobayashi M, et al. Hep Res. 2010; 40:

55 LAM 耐性例に対するADV 併用療法 - 患者背景 - 症例数 367 例年齢 * 49 歳 (26-78) 性別男性 292, 女性 75 投与期間 * 4.2 年 ( ) 肝組織像 CH 260, LC 107 HBV genotype A 15, B 21, C 313, D 1, F 1 HBeAg (+) 193, (-) 174 HBV DNA (baseline)* 7.0 (< <) (Log copies/ml) ALT (baseline)* 90 ( ) (IU/L) Platelet (baseline)* 15.8 ( ) (x10 4 /μl) scrn (baseline)* 0.8 ( ) (mg/dl) egfr (baseline)* 84.2 ( ) (ml/min/1.73m 2 )

56 LAM 耐性例に対する LAM+ADV 併用療法における投与期間別での HBV DNA 量の分布 100% 90% 80% 70% 60% 50% >5.0 log log 57% 69% 75% 84% 88% 84% 91% 40% 30% 20% <2.6 log 10% 0% 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年 7 年 ADV 投与期間投与期間 ( 中央値 ):4.2 年

57 Entecavir naïve 症例 - 患者背景 - 症例数 608 例年齢 * 49 歳 (17-82) 性別男性 418, 女性 190 投与期間 * 3.5 年 ( ) 肝組織像 CH 484, LC 124 HBV genotype A 17, B 83, C 435, D 1, G 1, H 2 HBeAg (+) 336, (-) 272 HBV DNA (baseline)* 6.5 (< <) (Log copies/ml) ALT (baseline)* 63 (7-3389) (IU/L) T.Bil (baseline)* 0.7 ( ) (mg/dl) Platelet (baseline)* 16.3 ( ) (x10 4 /μl) * Median (range)

58 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% >5 log log log <2.1 log ETV 治療 (NA naïve) の治療成績 (HBVDNA 陰性化率 ) 83% 91% 90% 91% 1 年 2 年 3 年 4 年 95% 5 年

ETV 治療 (NA naïve) における反応不良例の HBVDNA 量の推移 Log copy/ml 9 8 7 反応不良 : 開始後 1 年時点で HBVDNA 量非陰性 ETV

59 ETV 治療 (NA naïve) における反応不良例の HBVDNA 量の推移 Log copy/ml 反応不良 : 開始後 1 年時点で HBVDNA 量非陰性 ETV 耐性出現例 A181T 変異出現例投与期間 ( 年 ) ETV 耐性出現 608 例中 4 例 (0.6%) 4 例中 3 例が反応不良例から出現している

60 累積出現率 (%) ETV 投与期間 ( 年 ) Ono A, Kumada H, et al. J Hepatol ETV 耐性変異累積出現率

61 ETV 治療の抗ウイルス効果は非常に良好である ETV 耐性変異出現率は非常に低率である

62 B 型慢性肝炎の治療戦略 1. 核酸アナログを使用し HBV DNA 陰性化 ALT 値正常化を持続させ発癌予防を目指す 2.IFN と核酸アナログを効果的に使用し HBs 抗原の陰性化を目指す

63 ラミブジン開始後の HBs 抗原陰性化に寄与する因子開始時 e 抗原陽性 ( 背景因子のみの多変量解析 ) Factors Category HBsAg clearance rate Ratio (95%C.I) P IFN 治療歴 1: なし 2: あり ( ) HBV genotype 1:B,C,others 2:A ( ) <0.001 開始時 ALT 値 1:< 5.5 ULN 2: 5.5 ULN ( ) 0.038

64 ラミブジン開始後の HBs 抗原陰性化に寄与する因子開始時 e 抗原陰性 ( 背景因子のみの多変量解析 ) Factors Category HBsAg clearance rate Ratio (95%C.I) P HBV genotype 1:B,C,others 2:A ( ) <0.001 開始時 HBs 抗原量 1: 1000 IU/mL 2:<1000 IU/mL ( ) 0.035

Genotype から見たラミブジン投与開始後の HBs 抗原消失率 50 HBs 抗原消失率 (%) 40 30 20 Genotype A P<0.

65 Genotype から見たラミブジン投与開始後の HBs 抗原消失率 50 HBs 抗原消失率 (%) Genotype A P< Genotype C 10 Genotype B 0 LAM 開始 5 年 10 年 15 年経過期間 ( 年 ) Hosaka T, Kumada H, et al. J Gastroenterol 2012

66 HBsAg 量の推移をモニターしタイミング良く IFN Sequential 療法を行えば HBsAg 消失が得られる可能性がある

67 ALT (IU/L) IFN 治療後のリバウンドに対してラミブジンを投与し約 6 年後に HBs 抗原が消失した 2 症例 ( 母子ともに Genotype C) 母 :65yr IFNα HBeAg ALT 0 LAM HBVDNA HBsAg 1y 2y 3y 4y 5y 6y 7y HBVDNA (log cp/ml),hbsag (logiu/ml) 経過期間 ( 年 )

68 ALT (IU/L) IFN 治療後のリバウンドに対してラミブジンを投与し約 6 年後に HBs 抗原が消失した2 症例 ( 母子ともにGenotype C) 息子 :39yr IFNα LAM 1500 HBeAg ALT HBVDNA HBsAg HBsAg (logiu/ml) HBVDNA (log cp/ml) 0-1y 0 1y 2y 3y 4y 5y 6y 7y -2 経過期間 ( 年 )

69 IFN 治療後にトランスアミナーゼ上昇した所でラミブジンを開始した症例は HBs 抗原が消失しやすい傾向にある核酸アナログと IFN を効果的に使用し HBs 抗原消失率の向上を目指す必要がある

70 核酸アナログ治療の問題点明確な治療終了のコールがない耐性ウイルスの出現を把握しにくい多剤耐性の可能性がある治療の最終目標であるHBsAgの消失を獲得する可能性が低い

71 長所短所 IFN 治療投与期間が限定的である副作用が多め通院回数が多くなる核酸アナログ治療副作用が非常に少ない忍容性に優れる投与終了目標が明確でない

72 B 型慢性肝炎の治療の適応肝炎が認められない場合 ;( ウイルスマーカーと肝組織像の評価が必要 ) 経過観察肝炎が認められる場合 25 歳未満 ; 原則的には経過観察ただし組織像が進展している症例や重症化の危険がある場合は抗ウイルス療法 25 歳ー 35 歳 ; インターフェロン療法を念頭に入れ治療のタイミングを計る 35 歳以上 ; 肝機能が落ち着いていても組織像が進行している症例もある総合的な評価が必要核酸アナログ製剤

スライド 1

スライド 1 虎の門病院分院川崎 B 型肝炎に対するこれまでの治療法の変遷と現状今後の展望について分院虎の門病院肝臓センター熊田博光 2012.9.4 厚労省内虎の門病院本院東京 B 型慢性肝炎の治療の目標発癌抑制 HBs 抗原の陰性化無治療 B 型肝硬変 82 例の HBV-DNA の動向と相対的な肝癌発癌率肝癌発癌率 100 (%) 1990 年以前に診断され IFN 未使用の B 型肝硬変観察終了または発癌確認までの