Background 日常診療において手術や手技のために経口抗凝固療法を一時中断しヘパリンによるブリッジ療法が用いられることが多々あるしかしブリッジ療法による血栓塞栓症の予防に対するエビデンスは限定的で一部の患者群を除き推奨の根拠は乏しいのが現状である

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ようたがうん
7 years ago
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1 慈恵 ICU 勉強会レジデント上田稔允

2 Background 日常診療において手術や手技のために経口抗凝固療法を一時中断しヘパリンによるブリッジ療法が用いられることが多々あるしかしブリッジ療法による血栓塞栓症の予防に対するエビデンスは限定的で一部の患者群を除き推奨の根拠は乏しいのが現状である

3 ACCP 2012 guideline ~ 周術期の抗凝固療法 ~ CHEST 2012; 141(2) 抜歯や白内障手術等の出血リスクの少ない手術ではワーファリン継続 Af 機械弁血栓リスクの高い症例ではへパリンブリッジを推奨いずれも Grade 2C

4 Circula1on 2012 Sep 25;126(13) デザイン : メタ解析対象 : 観察研究 33 件 RCT1 件 (214 例 ) 計例患者 : ビタミンK 拮抗薬を長期内服しており待機的手技を受けるために内服を中断した患者目的 : ヘパリンブリッジ施行群と非施行群において血栓塞栓症出血のリスクを比較する

5 Result ブリッジ施行群 vs 非施行群 < 血栓塞栓症 >8 個の研究ブリッジ施行群の血栓塞栓症発症のオッズ比 :0.8 ( ) p=0.50 < 出血 >13 個の研究ブリッジ施行群の出血性合併症のオッズ比 :5.4 ( ) P< ブリッジにより血栓塞栓症は減らない出血は増える

6 Circula1on 2015 Feb 3;131(5) デザイン : 前向き観察研究施設 : 米国 176 施設対象 : 心房細動で経口抗凝固療法を受けている 18 歳以上の患者 7372 例目的 : 手技のための抗凝固療法中断の施行割合中断理由ブリッジングの有無による転帰を検討

7 経口抗凝固療法を中断 :2200/7372 例 (30% 程度 ) ( ワーファリン 93%/ ダビガトラン 6.5%) そのうちブリッジは 592/2200 例 (24%) のみ ( 低分子量ヘパリン 73%/ 未分画ヘパリン 15%) ブリッジを施行例は以下の既往のある患者で有意に多かった脳血管疾患 (22% vs. 15%, p=0.0003) 機械弁 :(9.6% vs. 2.4%, p<0.0001)

8 Result ブリッジ例における 30 日以内のアウトカム心血管イベント出血イベント (30 日以内の大出血 ) 全イベント脳卒中心筋梗塞大出血入院死亡結論ブリッジ施行群で出血リスクの上昇と予後悪化を認めブリッジのルーチン的使用は支持されない

9 Major bleeding の定義 1 致死的出血 J Thromb Haemost Apr;3(4): 頭蓋内出血脊髄内出血眼内出血後腹膜出血関節内出血心嚢内出血コンパートメント症候群を含む筋肉内出血 3 ヘモグロビン :2g/dL 以上の低下または 2 単位以上の赤血球輸血を要した時

10 Background まとめ日常診療においてワーファリンを中断した際にヘパリンブリッジが行われることが多いヘパリンブリッジの研究はほとんどが観察研究であり RCT は抜歯関連の 1 つ (N=214) だけヘパリンブリッジにより出血のリスクが上昇する可能性が示唆されているブリッジの有効性有害性についての質の高い根拠は少なく安全な周術期抗凝固療法を行うために複数の RCT が計画

11 BRIDGE study 目的心房細動患者の周術期においてヘパリンブリッジ非施行群 vsブリッジ群の動脈血栓塞栓症予防における非劣性出血リスクにおける優越性を検証する

12 Methods 研究デザイン多施設共同研究 ( 北米の 108 施設 ) 期間 :2009 年 7 月 ~2014 年 12 月二重盲検無作為化非劣性試験 ( 非劣性マージン :1%) 詳細な割付方法と隠匿化記載なし

13 Methods 年齢 18 歳以上慢性心房細動発作性心房細動心房粗動に対して 3ヵ月以上のワーファリン投与 (INR:2.0~3.0) を受けている CHADS2スコアが1 点以上対象手術や侵襲的処置が予定されワーファリンを中断した患者ヘパリンブリッジ非施行群 vs ブリッジ群で比較

14 Methods Exclusion criteria 機械弁置換の既往 12 週以内の脳梗塞全身性塞栓症 TIA の既往 6 週以内の大出血クレアチニンクリアランス 30ml/min 未満血小板 10 万 /mm3 未満心臓手術頭蓋内手術脊椎手術妊婦

15 Methods Primary outcome 動脈血栓塞栓症 ( 脳卒中 TIA 全身性塞栓症 ) 大出血の有無 Secondary outcome 急性心筋梗塞深部静脈血栓症肺塞栓症死亡小出血の有無

16 プロトコール術前手術 5 日前にワーファリンの内服を中止 3 日前 ~1 日前低分子ヘパリンもしくはプラセボを投与する低分子ヘパリンダルテパリン 100IU/kg 1 日 2 回皮下投与

17 術後出血リスク ( 後述 ) が低い場合 12~24 時間以内に出血リスクは高い場合 48~72 時間以内に低分子ヘパリンもしくはプラセボを再開するいずれも術後 5 日目まで投与ワーファリンは手術日の夕方または翌日に再開術後 30 日まで観察

18 出血リスクの分類内視鏡検査心臓カテーテル検査歯科口腔外科皮膚科白内障眼科手術 1 時間未満の手術手技腹部手術胸腔手術整形外科手術末梢動脈手術泌尿器科手術ペースメーカー除細動器埋込術大腸ポリペクトミー腎生検前立腺生検 1 時間以上の手術手技

19 Methods サンプルサイズブリッジ非施行群での血栓塞栓症の発生率 :1% 出血の発生率 :1% ブリッジ施行群での血栓塞栓症の発生率 :1% 出血の発生率 :3%( 先行研究より ) と仮定 α level: 0.05 Power: 80% サンプルサイズ :1641 例 10% 程度の脱落例を想定すると 1813 例 1720 例の登録後に血栓塞栓症の発生が想定より少なく再計算 1882 例 ( これでも Power 90% 程度 ) 実際の解析対象 :1884 例をランダム化フォロー完遂例 :1804 例 ( 死亡 9 例除く ) 解析 Inten1on- to- - treat 解析ソフト :StatXact so`ware,version9

20 Results プラセボ群 950 人ブリッジ群 934 人プラセボ群 913 人完遂ブリッジ群 891 人完遂

21 Results 年齢は平均 71 歳体重は平均 95 kg 7 割が男性 9 割が白人抗血小板薬は約 35% で使用されている

22 Results 抗血小板薬は約 60% で中断されていない

23 Results 約 90% は出血リスクが低い処置半分が内視鏡で 2 割が PCI 大手術の症例数は約 90 例ずつペースメーカは出血リスクの高い手術に分類

24 Results (Primary outcome) 動脈血栓塞栓症非ブリッジング群が 4/918(0.4%) ブリッジング群は 3/895(0.3%) 非劣性検定 :p=0.01 非劣性が示された大出血非ブリッジング群が 12/918(1.3%) ブリッジング群は 29/895(3.2%) 優越性検定 :p=0.005 優越性が示された

25 Results (Secondary outcome) 死亡 (0.5 vs.0.4% p=0.88) 心筋梗塞 (0.8 vs.1.6% p=0.10) 深部静脈血栓症 (0 vs.0.1% p=0.25) 肺塞栓症 (0 vs.0.1% p=0.25) では優越性で有意差はなし小出血はブリッジング群で有意に多かった (12.0 vs.20.9% p<0.001)

26 Discussion / 筆者の見解ヘパリンブリッジが周術期の血栓塞栓症に無関係な理由として手術内容や術中管理の要素のほうが大きいかもしれないワーファリンの中断が逆に過凝固を導きヘパリンがそれを抑制すると考えられていたが本研究により否定された

27 Discussion / limitaron 塞栓症リスクが大きい CHADS2 スコアの高い患者がほとんどいない塞栓症リスクが高い手術 ( 頸動脈内膜剥離術腫瘍手術心臓手術脳脊髄手術 ) が含まれていない機械弁置換の既往のある患者が含まれていない塞栓症の発症率が想定より低くヘパリンブリッジによって塞栓症を予防できるという優越性が証明しづらい状況となった大出血が 3.2% であるのは他の研究に比べて低い出血リスクを最小限にしたプロトコールであったためか最近は新しい抗凝固薬が開発されているがその評価には追加研究が必要

28 Conclusion 待機的手術のためにワーファリンを中止した心房細動患者においてヘパリンブリッジ非施行群はブリッジ群比べて血栓塞栓症において非劣性が証明され出血は減少した

29 批判的吟味患者治療介入者アウトカムの評価者は盲検化されているが盲検化の具体的な方法や解析者の盲検化については記載がない出血リスクの高い手術は約 10% 程度しか含まれておらず CHADS2 スコアも半数以上が 2 点以下であり対象が血栓塞栓症のリスクがあまり高くない患者に限定されていると考えられる 20% の患者で周術期にアスピリンを継続しており抗凝固薬と抗血小板薬の併用による出血に対する安全性が不明であるわが国においてはより出血リスクの高い未分画ヘパリンを使用していることや体格や人種差等を考慮してこの研究結果を臨床に生かすべきであるデザインが非劣性試験である

30 J Am Coll Cardiol Sep 22;66(12) BRIDGE study 発表後のシステマティックレビュー抗凝固療法の中断とヘパリンブリッジについてのアプローチの提案も示されている観察研究 :68 件 RCT(BRIDGE を含む ):2 件 (N=2027) 計例

31 ブリッジ非施行群の塞栓症発症率は 0.52% ブリッジ群の大出血は 3.52% < 大出血 > ブリッジ施行群の出血発症のオッズ比 :3.62 ( ) P=0.004 < 血栓塞栓症 > ブリッジ施行群の血栓塞栓症発症のオッズ比 :0.8 ( ) p=0.50

32 周術期抗凝固療法のアプローチ出血リスクの低い手術 OAC は継続左心耳血栓や進行癌等の塞栓症のリスクが高い患者は除く

33 出血リスクの低い手術以外出血リスクの高い患者要因 OAC 中断を検討出血 or 塞栓症のリスクを総合的に判断する血栓症と出血のリスク BleedMAP score Prior bleeding Mechanical mitral valve Ac1ve cancer Low platelets 4 点満点で評価スコアが高いほど出血リスクが高く塞栓症のリスクが低い J Thromb Haemost Feb;10(2)

34 OAC は必要か? 出血リスクの高い緊急手術か? OAC を中断するか OAC 継続による出血のリスクは? Low Intermediate High 塞栓症のリスクは低いか? 外科医は OAC 継続して手術を希望しているか OAC を無期限に中断 OAC を中断しない OAC を中断 OAC を中断しリバースを考慮日常での塞栓症のリスクは? Low Intermediate High AF による OAC 内服かブリッジ療法を行うか塞栓症のリスクが出血のリスクを明らかに上回るかブリッジしないブリッジしてもよい

35 私見現状では症例ごとに血栓症のリスクを評価しそれにあった周術期抗凝固療法を行うべきだと思われる大手術や血栓のハイリスク例を含めた比較試験の結果が期待される (ex. PERIOP2 study) NOAC における出血や塞栓症予防についてはまだ不明追加研究に注目したい早期にガイドラインが改訂されて不要なヘパリンブリッジが無くなることを期待したい

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション Clinical Question 2014.8.25 JHOSPITALIST Network 冠動脈ステント留置後の患者に心房細動が起きたら抗血小板薬に抗凝固薬を併用した方がよいのか? 亀田総合病院総合内科小菅理紗監修佐田竜一佐藤暁幸分野 : 循環器テーマ : 治療引き継ぎ初診外来 ~78 歳男性 ~ いやぁ新しい先生だからドキドキしちゃうねぇ血圧 117/68mmHg 脈拍 78