Sepsis-3の予測能と外的妥当性

Transcription

1 Journal Club 2017 年 4 月 4 日慈恵 ICU 勉強会中西智博

2 Introduction

3 2016 年 5 月 17 日亀田先生の Sepsis 3 スライドより

4 2016 年 5 月 17 日亀田先生の Sepsis 3 スライドより Sepsis-2で使用されていたSIRSはSepsisを発症しつつある あるいはSepsis 患者の検出において感度も特異度も高くなかった 炎症を重視していたSIRS 臓器障害を重視したSOFA scoreへ

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6 約 15 万件の電子カルテ情報を元に ICU 内外における感染症による 院内死亡予測スコア作成

7 2016 年 5 月 17 日亀田先生の Sepsis 3 スライドより Sepsis-3 では ICU 外の患者で qsofa ICU の患者では SOFA を提唱している

8 本日のテーマ 1 ICU 外の Sepsis 3 criteria の妥当性

9 ü これまで Sepsis-3 における qsofa score の妥当性について 前向きの研究は十分になされていない ü 救急外来における有効性については不明 救急外来患者における Sepsis 3 の外的妥当性 また SIRS score と Lactate を使用する Sepsis 2 と比較

10 Methods Design : 多国間 多施設 前向きコホート観察研究 Setting : 2016 年 5 月 ~6 月の連続する4 週間フランス27 施設 スイス スペイン ベルギーより各 1 施設の合計 30の救急センター ( 以下 ERとする ) Patients : 救急外来で感染症を疑った成人患者

11 Inclusion Criteria ü 救急医が臨床的に感染を疑った患者 記録内容 最も悪いqSOFA score Lac, SIRS score SOFA score 感染部位 診断の根拠 血管収縮薬投与の有無 ü 治療 観察期間の終了後に 2 人の専門家が来院理由と 感染の関連について考慮し対象とするか判断

12 Exclusion Criteria ü 来院理由として感染症が疑わしくない ü 研究への参加を拒否 妊婦 収監された者 保護観察中 ü 重症度が低い者 ( 全身症状を伴わない局所の炎症のみバイタルサインに異常がみられず血液検査を要しない )

13 Primary end piont 院内死亡の予測能 Secondary end piont (1) ICU 入室の有無 (2) ICU 滞在期間 (3) 72 時間以上の滞在 (4) 死亡原因 (5) ICU 滞在の原因

14 Statistial Analysis qsofa と SOFA v.s SIRS と severe sepsis (SIRS 2 項目 (+) と血中 Lactate 2 mmol/l) ü qsofaの診断能 : qsofa 2 点以上と2 点未満とで院内死亡について感度 特異度 陽性 陰性尤度比 ROC AUROC 曲線を作成

15 ü 高ラクテート血症 (Lactate > 2mmol/L) の場合には qsofa で +1 とした場合についても検討 ü SOFAの該当値が不明である場合には値を正常値 ü 正規分布する変数はSD 非正規分布する変数には中央値とIQRを使用 ü カテゴリ変数は数値とパーセンタイルで表示 ü Inclusion criteriaと primary end pointの妥当性を評価するために盲検化された2 人の専門家が Cohen κ 検定

16 Sample size ün = 840 üqsofa > 2 点の患者の院内死亡率を10% と仮定 ü 全体の死亡率を3% と仮定 患者の80% が qsofa < 2 点とし検出力を90% と設定

17 Results

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19 感染症を疑った救急外来受診患者 1088 人 qsofa score の欠損が 149 人 非感染症で 60 人が除外 879 人が該当 うち 661 人が qsofa 2 点未満 218 人が qsofa 2 点以上

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21 年齢の中央値は67 歳 (IQR, 48-81) 男女比などの患者分布についてもSeymourらの先行文献と同様であった 感染部位として呼吸器系が最多の43% 尿路感染が27% 腹腔内感染が15% と続く

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23 qsofa 2 点以上は 218 人 SOFA 2 点以上は 297 人が該当 SIRS 2 点以上は 653 人 severe sepsis には 176 人が該当

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25 院内死亡率は全体で 8 % であった qsofa 2 点未満では 3 % qsofa 2 点以上では 24 % であった 差異の絶対値は 21 % であった

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27 qsofa SOFA SIRS severe sepsis の各項目について AUROC を計算したところ qsofa が 0.8 と最も高く SOFA 0.77 SIRS 0.65 severe sepsis 0.65 と続いた

28 e supplement figure 1 累積死亡数も qsofa 2 点で有意に高かった

29 e table 1

30 e table 1 年齢と感染部位の項目を調整した後の Hazard Ratioは qsofa 2 点以上では 6.2 (95% CI, ) Sever sepsis 該当群では 3.5 (95% CI, )

31 結果のまとめ ü 救急外来患者 879 人 : qsofa < 2 点 661 人 qsofa 2 点 218 人 ü 年齢の中央値は67 歳 (IQR, 48-81) ü 呼吸器系感染症が43 % で最多 ü Lactateの値を加味することでの予測能変化はなし qsofa 項目全患者 879 人死亡 74 人生存 805 人 呼吸数 /min (IQR) 20 (16-27) 30 (24-39) 20(16-26) systolic BP mmhg (IQR) 意識の変容人数 (%) 114 (98-133) 93 (76-117) 116 ( ) 153 人 (17 %) 39 人 (53 %) 114 人 (14 %)

32 score 死亡率 score <2, score 2 Absolute Difference AUROC qsofa 3 % / 24 % 21% (15-26) 0.80 ( ) SOFA 3 % / 18 % 15% (10-19) 0.77 ( ) SIRS 2 % / 11 % 8% (5-11) 0.65 ( ) Severe sepsis 6 % / 20 % 14% (8-20) 0.65 ( ) score Hazard Ratio : score 2 / score < 2 qsofa 6.2 ( ) SOFA 5.73 ( ) SIRS 1.59 ( ) Severe sepsis 3.50 ( )

33 Discussion 以前の基準 (SIRSおよび severe sepsis) と比較して Sepsis-3における qsofa は院内死亡予測において優れている qsofa 2 点以上の基準はSIRSに代わるものではないが sepsis 患者を正確かつ早期発見するのに役立つ

34 Strengths and limitations Strengths sepsis 患者の 3 分の 2 が入院する救急患者を対象とし かつ qsofa の外的妥当性を前向きに検討している Limitations ü 退院患者については経過を追っておらず院内死亡のみを対象 ü 来院時のscoreではなく * 滞在中の最も悪い点数を採用したため qsofa scoreが高く出てしまった可能性がある *qsofa 以外の値については不明

35 ü SOFA scoreおよびsevere sepsisのlacの値の欠損 * のために予測の精度が不正確となってしまった可能性 ü DNAR 患者を除外していないため死亡率が不正確となった可能性 ü 検出力は適切ではあるものの primary end pointを満たした患者数は74 人と絶対数が少ない ü ER 来院理由を判断する専門家は各項目値に対し盲検化されていないため影響を与えた可能性 *SOFAscore は 260 人で欠損値あり ラクテートの値は 640 人で記録

36 本日のテーマ 2 ICU 患者の Sepsis 3 criteria の外的妥当性

37 ü 北アメリカおよびドイツのICU 患者約 16,000 人のデータから 感染を疑う重症患者においてsepsisを判別する基準として SOFA score 2 点以上の上昇が提唱された 外的妥当性については不明 SOFA score で2 点以上の上昇 SIRS criteriaで2 点以上 qsofa scoreで2 点以上が感染症患者における予後判断で各々がどの程度識別能をもつのか また外的妥当性について評価

38 Methods Design : 後ろ向きコホート研究 Setting : 2000 年 ~2015 年にかけてのオーストラリアおよびニュージーランドのICU 学会 (ANZICS) の診療録データベースを使用 Patients : ANZICS 修正版 APACHEⅢ より推測された 感染関連の ICU 入室患者

39 Inclusion Criteria and Exclusion criteria Inclusion criteria ü 17 歳以上 ü 入院記録が病院内にすべて存在 Exclusion criteria ü ICU 入室を繰り返している ü ICU 入室が感染症以外の原因

40 Data extraction 患者背景因子 出身 記録内容 ICU 病院滞在期間 ICU 病院退出時のバイタルサイン APACHEⅡ Ⅲ score ANZROD* を計算する際のデータ 入室後 24 時間以内の SOFA score SIRS status qsofa score ANZROD* : the Australian and New Zealand Risk of Death prediction model ü 血中ラクテート値は得られなかった ü qsofa score では意識状態の変化を GCS15 未満とした

41 Primary analysisでは基準となるsofa scoreは全患者 0 点 SOFA SIRS qsofaの各項目で欠損したデータは0 点 全てのデータが欠損した場合にはデータ欠損群に分類し primary surveyから除外した 感度解析では 1 慢性腎不全 慢性肝障害 慢性呼吸障害患者を除外 2 慢性腎不全と慢性肝障害にはSOFAで4 点を加算し慢性呼吸障害には2 点を加算この2 通りで解析を行った

42 Outcome Primary outcome 院内死亡 Secondary outcome 院内死亡または 3 日以上の ICU 滞在

43 Statistial Analysis 全ての統計分析は SAS を使用 均等分布する集合には χ 2 検定 正規分布したデータには t 検定 それ以外は Wilcoxon の順位和検定を行った 識別能についてはそれぞれの score について AUROC を作成し比較 院内死亡と 3 日以上の ICU 滞在期間におけるリスクモデルの作成には 階層ロジスティック回帰分析を使用した

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45 ICU 入室時に得られるあらゆるデータを使用して Baseline risk modelを作成 項目には 年齢群 性別 併存疾患 妊娠の有無国籍 糖尿病の有無 治療制限など

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47 以上 3 枚のスライドに記載された項目から ロジスティック回帰モデルを作成背景因子から患者のリスクを10 段階に分け患者を分類 Decile risk

48 予測的妥当性

49 予測的妥当性 SOFA score に基づき予測した院内死亡のリスクは赤い点 実際に得られたデータは黒い点

50 感度解析 解析の信頼性を上げるため 両側 P 値 0.01 以下を統計学的有意差ありとした

51 Results

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53 149 万 9753 件の記録が該当し このうち非感染症での入室が124 万 18 件で除外また繰り返しICU 入室した7 万 4860 件を除外 18 万 4875 件を研究対象とした

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55 全体の平均年齢は 62.9 歳 生存者の平均は61.4 歳死亡者の平均は 69.2 歳男性の割合は 55.4 % SOFA scoreが 2 点以上は全体の 90.1 % 生存者の 88.3% 死亡者における 97.7 % であった qsofa score 2 点以上は全体の 54.4 % 生存者の 51.6% 死亡者のうち 66.8 % であった SIRS criteria 2 項目以上では全体の 86.7 % 生存者の 85.3 % 死亡者のうち 93.0 % であった

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57 院内死亡は 34,578 人で全体の 18.7 % が該当院内死亡または3 日以上のICU 滞在は 102,976 人で全体の 55.7 % ICU 入室の原因となった疾患では 細菌性肺炎が最多であり 17.7 % 2 番目にUTI 以外の感染部位不明のsepsisが 17.2 % 3 番目がUTI 以外の感染部位不明のshockが 16.6 % と続く

58 Cut off 各 Score の点数と人数分布表

59 SOFA score および SIRS criteria の項目と異常値を呈した割合

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61 院内死亡について作成された ROC AUROC 曲線から算出したデータでは SIRS : (99 % CI, ) (99 % CI, ) qsofa : (99 % CI, ) (99 % CI, ) SOFA : (99 % CI, ) (99 % CI, )

62 Odds Ratio 7.46 Odds Ratio 2.70

63 Odds Ratio 7.46 Odds Ratio 2.70 Decile riskの中で各 scoring での判別能をOdds Ratio として算出 SOFA scoreで最も判別能を高くすることができた Odds Ratio はリスクが最も低い患者群において 7.46 リスクが最も高い患者群で 2.70

64 Odds Ratio 3.59 [99% CI, ] Odds Ratio 4.13 [99% CI, ]

65 Odds Ratio 3.59 [99% CI, ] Odds Ratio 4.13 [99% CI, ] 院内死亡または ICU 滞在期間 3 日以上 についても同様に施行し SOFA score が最も Odds Ratio を高く設定できた

66 もとの値から 2 点以上 SOFA score 上昇 v.s 上昇が 2 点未満 20.2 %(33,365/165,103) 4.4 % (793/18,228) 15.9%[99 % CI, 15.4% %] SIRS 基準 2 項目以上 v.s 2 項目未満 19.9 %(31,648/158,710) 9.8 % (2,387/24,264) 10.1 %[99 % CI, 9.5 % %] qsofa score2 点以上 v.s 2 点未満 22.8 %(22,758/99,611) 13.6 % (11,322/83,457) 9.3 % [ 99 % CI, 8.8 % - 9.7%]

67 患者群全体における院内死亡率 SOFA もとの値から score 上昇 2 点以上 2 点 SOFA : < 2 score 点上昇 = v.s 上昇が 20.2 % 2 : 4.4 点未満 % 20.2 %(33,365/165,103) 4.4 (793/18,228) SIRS criteria 2 項目 : < 2 項目 = 19.9 % : 9.8 % qsofa score 215.9%[99 点 : < % 2 点 CI, 15.4% = %] 22.8 % : 13.6 % SIRS 基準 2 項目以上 v.s 2 項目未満死亡率の差異が大きい方が死亡予測能が高いことから SOFA score 19.9 %(31,648/158,710) 9.8 % (2,387/24,264) の2 点以上の上昇が最も院内死亡予測能が高い 10.1 %[99 % CI, 9.5 % %] qsofa score2 点以上 v.s 2 点未満 22.8 %(22,758/99,611) 13.6 % (11,322/83,457) 9.3 % [ 99 % CI, 8.8 % - 9.7%]

68 結果のまとめ 感染症によりICU 入室した人数は 18 万 4875 件 平均年齢 62.9 歳男性 55.4 % 院内死亡 34,578 人 (18.7 %) 入室原因で細菌性肺炎が最多で17.7 % 全体 (184,875) 死亡者 (34,578) 生存者 (150,297) SOFA 2 点 90.1 % (165,103) 97.7 % (33,365) 88.3 % (131,738) qsofa 2 点 54.4 % (99,611) 66.8 % (22,758) 51.6 % (76,853) SIRS 2 項目 86.3 % (158,710) 93.0 % (31,648) 85.3 % (127,062) *( ) 内は人数

69 score 死亡率 score <2 /score 2 SOFA 4.4 % / 20.2 % (793/33,365) qsofa 13.6 % / 22.8 % (2,387/31,648) SIRS 9.8 % / 19.9 % (11,322/22,758) *( ) 内は人数 *( ) 内は 95% CI Absolute Difference 15.9% (95% CI, ) 9.3% (95% CI, ) 10.1% (95% CI, ) Crude AUROC ( ) ( ) ( )

70 Discussion Ø ICU 入室後 24 時間以内に SOFA scoreで2 点以上の増加 は SIRS 2 項目以上該当 や qsofa 2 点以上 と比較して感染症が疑われた患者における院内死亡予測において優れている Ø 死亡のみならず3 日以上のICU 滞在期間の予測においても優れている

71 Strengths and limitations Strengths ü 2か国 16 年間にわたる世界最大規模のICUデータ184,875 件に基づく ü データ収集が前向きで行われていること 品質査察データ収集プロセスを使用しておりバイアスの存在は考えづらい ü 感染症の診断に ANZICS 修正版のAPACHEⅢ scoring systemを使用しており再現性がある ü 院内死亡のみならず3 日以上のICU 滞在期間についてもend point としている ü 高い内的妥当性

72 Limitations ü 今回の研究とはデータ収集の目的が異なっており ICU 入室後 24 時間以内のデータしか扱っていない ü 入室後の身体 検査データ収集のタイミングが一定していない ü 循環作動薬の使用の有無について不明 ü 入室時病名と異なる 院内発症の感染症については不明 感度解析の結果からはICU 滞在中に感染症を発症した患者にも適用可能である模様 ü ICU 以外の診療部門患者についてのSOFA, qsofa, SIRSの適用について今回の研究からは述べることができない

73 Editorial ICU 外におけるqSOFAの院内死亡予測能について Ø 今回の論文 1は収入の多い国における検証であるため 収入の中程度 ~ 低い国における受診患者においては結果が変わってくる可能性がある Ø 前向き研究においてはICU 滞在中のqSOFA scoreを経時的に記録し検討することができるかもしれない

74 Ø 議論のあるところではあるが 臨床診断を補助するツールの妥当性を質的に評価する際には そのツールを利用した判断が 利用していない判断とくらべて患者予後を改善するかどうか分析することで真に高いエビデンスを得ることができる 今後の課題 Ø 今後 sepsisの端緒をとらえる精確かつ迅速な検査が出現する可能性はあるが 現時点ではICU 外の環境で感染を疑う患者に対する最も単純 迅速 安価で適正な検査である

75 2 つの論文の比較 Setting 対象患者 1 フランスなど 4 か国 30 施設の ER で感染を疑った 879 人 2 ANZICS の ICU 記録 18 万 4875 件 研究方法前向き後ろ向き 感染と入室理由の関連についての診断 Primary outcome 結果 専門家 2 人がすべての患者に対して各種検査結果から来院理由と感染の関連を判断 院内死亡 qsofa が ER において予測に有効 ANZICS 修正 APACHEⅢ による診断 院内死亡 SOFA が ICU において予測に有効

76 私見 Ø qsofa 項目 呼吸数が多く 血圧が低く 意識状態が悪い者 で感染を疑う患者が Sepsisとなる可能性が高い ということはこれまでも救急外来で実践されてきた 今回それがエビデンスとして示されたことはとても興味深い 呼吸器合併症の率が高いということも実感として感じられる Ø Lactateの値が予後予測において付加的な意義をもたないという点も含め身体診察の重要性が再認識されたと考える

77 Ø qsofaが来院後の測定の時期によって予後予測に影響するのかについては興味深い Ø ICU 患者において 簡便なqSOFAを日々経時的に測定することで患者予後をより正確に予測できるのであれば日々測定する意義があるのではないかと考える Ø ERにおいてqSOFAが ICUにおいてSOFAの有効性が示されたことで Sepsis-3を積極的に使用していく根拠となったと考えられる