満 ) 測定系はすでに自動化されているこれまで GA を用いた研究は日本中華人民共和国 (PRC) および米国で実施され GA 値が糖尿病の診断に有用という結果が日本とアメリカで報告された本研究ではその普遍性を追求するため台湾人での検討を行った同時に台湾における GA の基準範囲を新規に

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ゆきひらさかど
5 years ago
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1 学位論文の内容の要旨論文提出者氏名許博文論文審査担当者主査小川佳宏副査沢辺元司下門顯太郎論文題目 A Comparison of Glycated Albumin and Glycosylated Hemoglobin for the Screening of Diabetes Mellitus in Taiwan ( 論文内容の要旨 ) < 要旨 > グリコアルブミン (GA) は血液中に存在する糖化変性したアルブミンであり血液中のグルコースとの接触時間およびグルコース濃度に比例するため糖尿病における血糖値推移の指標に用いられ 2 4 週間の平均血糖値を示す本研究では糖尿病診断に関する GA の有用性と普遍性を検討した対象者は台湾北部宜蘭県の住民 2192 人でそのうち 1188 人は糖尿病患者である GA 値とともに HbA1c 値や空腹時血糖値等を測定し糖尿病の有無による検討を行った健常者の GA と HbA1c の 95 パーセンタイル値はそれぞれ 16.1% 6.2% であり 75 パーセンタイルは 14.6% 5.8% であった GA の糖尿病診断における感度特異度は HbA1c と同様で明らかな有用性が示されたまた本研究による台湾の基準値と日本や米国での既報値はほぼ同様で世界的に普遍性があるものと考えられた < 緒言 > 糖尿病は世界的に患者数が増加しており動脈硬化心血管疾患および腎不全の重要な危険因子の一つである台湾においても同様で近年の統計では癌虚血性心疾患および脳卒中に続き国民の死亡原因の第 4 位に位置している台湾における 2013 年の糖尿病の推定患者数は 170 万人で総人口の 7% を占め 40 歳未満の若年者の増加が著しい 1995 年以降台湾では国民皆保険が実施されているがこの保険制度では糖尿病治療に用いる薬剤の投与方法が標準化されている第一選択はビグアナイド (BG) 剤でありそれで不十分な場合スルホニル尿素 (SU) 等の第二選択薬を処方できるそれでも不十分な場合は別の第二選択薬かチアゾリジンジオン (TZD) のうち1つを 3 剤目として追加できるこの段階ではインスリンも処方できる糖尿病関連検査として空腹時血糖 (FPG) 糖化ヘモグロビン(HbA1c) 値とともに近年グリコアルブミン (GA) が開発された GA 値は約 2 4 週間の平均血糖値を反映し HbA1c 値と比較して短期間の変化を把握できる薬物療法を開始や変更の効果をモニタリングする際に有用である HbA1c は貧血やヘモグロビン異常症の患者では正確性に欠け凍結保存検体を用いることができないが GA は血清凍結保存検体でも測定可能である GA は測定誤差が小さく ( 変動係数 2% 未 - 1 -

2 満 ) 測定系はすでに自動化されているこれまで GA を用いた研究は日本中華人民共和国 (PRC) および米国で実施され GA 値が糖尿病の診断に有用という結果が日本とアメリカで報告された本研究ではその普遍性を追求するため台湾人での検討を行った同時に台湾における GA の基準範囲を新規に検討した < 対象および方法 > この研究は年に台湾北部宜蘭県の住民を対象として行ったこの地域の住民は台湾のネイティブであり中国本土やアジアの他の地域からの最近の移民者ではないまた糖尿病に関しては 1996 年に台湾の最初の糖尿病共有ケアシステムが導入された地域である研究計画は羅東博愛病院と東京医科歯科大学医学部の倫理審査委員会で承認されすべての対象者からは書面でのインフォームドコンセントを取得した対象者は糖尿病患者 1188 人 (DM 群 ) と非糖尿病健常人 1004 人 (NGT 群 ) 糖尿病患者は羅東博愛病院に通院中健常人は検診参加者で糖尿病の既往がなく空腹時血糖 100mg/dL 未満とした両群とも 6ヶ月以内に入院歴のあるものや何らかの治療を受けている場合にはその投薬内容などの変更があるもの重症肝障害腎不全甲状腺疾患等の患者はリクルートから除外した NGT 群は初回参加時のみの空腹時採血と採尿を実施し DM 群は初回参加時および 3 ヶ月後と 6 ヶ月後の受診時に空腹時採血と採尿を実施した血液サンプルを用いて FPG( ヘキソキナーゼ法 ) HbA1c( 比濁阻害イムノアッセイ ) 血清 GA 血清インスリン値等を測定した羅東博愛病院の中央検査室における GA の変動係数 (CV) は連続測定時 0.9% 日差 1.6% であった全ての統計分析は SPSS ver.22(ibm) を用いた群間差の検定は student の t 検定およびカイ二乗検定を用いた糖尿病診断のカットオフレベルを決定するために ROC 分析を行った項目間の相関の検定はピアソン相関係数を用いたいずれも P 値 <0.05 の場合に統計的に有意とした < 結果 > 全対象者は男性 1106 人と女性 1086 人で平均年齢 60.1 才だった平均 BMI は NGT 群 24.1kg/m ² DM 群 26.2 kg/m² で DM 群が有意に高かった (p <0.001) FPG HbA1c GA の平均値は NGT 群がそれぞれ 5.4mmol/ L 5.6% 13.9% DM 群がそれぞれ 7.9mmol/ L 7.2% 18.1% だった DM 群と NGT 群の GA と HbA1c 値の分布データによる糖尿病診断のカットポイントは HbA1c6.2% GA15.2% となったまた NGT 群の FPG インスリン HbA1c GA 値の 90 パーセンタイル値はそれぞれ 110mg/dl 113.4pmol/L 6.1% 15.5% であった NGT 群で HbA1c5.7% に相当する GA 値は 14.5% だった ( 第 50 と 75 パーセンタイル値の間 ) NGT 群の HbA1c6.5% に相当する GA 値は 16.5% であり 97.5 パーセンタイルに相当した糖尿病患者の治療方法別の GA と HbA1c 値を比較した 1188 人の患者のうち 375 人の患者が無投薬 ( 生活習慣改善指導のみ ) であったこの 375 人の平均 GA と HbA1c 値はそれぞれ 17.0 ±3.2% 7.0±0.9% であり投薬をうけていた患者全体の平均と比べて有意に低かった (p <0.001) 第一選択薬のメトホルミン投与中の患者 736 人の患者の平均 GA と HbA1c 値はそれぞれ - 2 -

3 18.5±4.8% と 7.3±1.4% であったまた第二選択薬 α-gi(n = 119 人 ) DPP-4 阻害薬 (N = 199 人 ) グリニド(N = 47 人 ) または SU(N = 503 人 ) で治療した糖尿病患者の平均 GA 値はそれぞれ 19.3±4.9% 20.5±5.4% 19.3±4.6% および 19.2±5.2% だった平均 HbA1c 値はそれぞれ 7.5±1.3% 7.9±1.5% 7.4±1.5% 7.5±1.4% であった糖尿病患者で TZD を処方されている患者 (n = 83 人 ) の平均 GA 値は 19.8±4.9% であり平均 HbA1c 値は 7.6±1.4% であったインスリン治療中の患者 (N = 122 人 ) の平均 GA 値は 23.7±6.6% 平均 HbA1c 値は 8.7±1.8% でありインスリン治療を受けていない患者に比べ有意に高かった (p <0.001) すべての対象者での FPG, HbA1c GA 値にはそれぞれ有意な正の相関 (r = 0.7 p <0.001) が観察されたまたステップワイズ回帰分析では NGT 群において GA 値は年齢 BMI FPG インスリン HbA1c 値総コレステロールトリグリセリド性別およびクレアチニンと有意に相関していた DM 群でも総コレステロールを除き同様だった糖尿病診断に関する ROC 分析では GA 値のカットポイントは 14.9% で感度 78.5% 特異度 80.0% となり ROC 曲線下面積は 0.86 だった HbA1c 値のカットポイントは 6.0% で感度 87.8% 特異度 88.7% であり曲線下面積は 0.94 であった 3 ヶ月及び 6 ヶ月のフォローアップによる結果では糖尿病患者の GA と HbA1c の 3 ヶ月間の変化に有意な正相関が認められた (r = 0.62 p <0.0001) 3 ヶ月から 6 ヶ月までの GA と HbA1c 値の変化に関しても同様の正相関を認めた < 考察 > 本研究の対象者は台湾のネイティブでありほぼ単一の人種の結果が得られた欧米諸国と同様に糖尿病を持つ台湾人患者の多くは肥満または過体重であり平均 BMI は日本よりも台湾の方が高値であったすなわち台湾はこれまでの日本や米国とは明らかに異なる糖尿病患者集団であることが示唆されたまた台湾初の糖尿病共有ケアシステムがこの地域から実施されたこともあり住民はよく糖尿病の教育を受けてきており治療状況も良いと考えられるこの研究に参加した糖尿病患者は全員治療を受けており FPG HbA1c GA 値は未治療の場合よりも低いことが想定される糖尿病患者の 3 分の 2 以上は血糖降下薬を服用していたが我々のデータでは未投薬の患者よりも薬物療法中の患者の方が有意に GA 値や HbA1c 値は高かったさらにインスリン治療中の患者の GA(23.7%) や HbA1c(8.7%) 値はそれ以外の患者よりも有意に高値であり治療内容が疾患重症度を反映していた本研究では糖尿病診断に関する HbA1c の確立された基準値に対応する GA 値を検討した HbA1c 値の基準値は健常者と境界型が 5.7% 境界型と糖尿病型が 6.5% これに対応する GA 値は 14.5% 16.5% が妥当と考えられた DM と NGT の GA および HbA1c の分布からは GA15.2% HbA1c6.2% がカットポイントであり ROC 分析のデータは同様にそれぞれ 14.9% 6.0% であったことがこの妥当性を支持している台湾では健常者の GA レベルの上限値は 14.5% とするのが妥当でありこの値以上ではすでに糖尿病か将来発症するリスクが高いと考えられるまた 16.5% 以上ではすでに糖尿病である可能性が非常に高く何らかの治療介入を必要とする GA の測定は簡便で測定系は安定しており本研究の結果から台湾における糖尿病の診断や経 - 3 -

4 過観察において HbA1c と同等の有用性も示され日常診療で十分用いることが可能と考えられたまた GA の基準値は日本台湾米国でほぼ同様であり人種間差によらず普遍的であり今後 HbA1c と同様にグローバルな大規模試験等でも用いることが可能と考えられる < 結論 > GA 値は HbA1c と同様に糖尿病の診断に有用であり HbA1c 値の代用値としても用いることができるさらに GA 値は人種によらず普遍的に平均血糖を示すマーカーとして日本や米国のみならず世界中で大規模研究や日常臨床において使用できると考えられた - 4 -

5 論文審査の要旨および担当者報告番号甲第 4870 号許博文論文審査担当者主査小川佳宏副査下門顕太郎沢辺元司論文審査の要旨 1. 論文内容本論文は台湾人を対象として糖尿病診断におけるグリコアルブミン (GA) の有用性と普遍性を検討したものであり GA の糖尿病診断における感度特異度は HbA1c と同等であり有用性が示された更に台湾の基準値と日本や米国の既報値はほぼ同様であり普遍性があるものと考えられた 2. 論文審査 1) 研究目的の先駆性独創性本研究は糖尿病診断における GA の有用性と普遍性に関するものとして台湾人を対象とした初の疫学研究である 2) 社会的意義 GA を用いた研究は日本中華人民共和国米国において実施されていたが本研究により台湾における GA の有用性と基準範囲が明らかになった 3) 研究方法倫理観本研究は台湾北部宜蘭県の住民 2192 人を対象とし GA 値の基準範囲と空腹時血糖および HbA1c の関連を調査した研究計画は羅東博愛病院と東京医科歯科大学医学部の倫理審査委員会で承認され全ての対象者から書面によるインフォームドコンセントを得た 4) 考察今後の発展性今後 HbA1c と同様に GA がグローバルな大規模試験において使用可能である又本研究の被験者を追跡することにより合併症の新規発症に関する疫学研究に発展させることができる 3. その他特記すべきことなし 4. 審査結果以上を踏まえ本論文は博士 ( 医学 ) の学位を申請するのに十分な価値があるものと認められた ( 1 )

わが国における糖尿病と合併症発症の病態と実態糖尿病では高血糖状態が慢性的に継続するため細小血管が障害され腎臓網膜神経などの臓器に障害が起こります糖尿病性の腎症網膜症神経障害の3つを糖尿病の三大合併症といいます糖尿病腎症は進行すると腎不全に至り透析を余儀なくされますが糖尿病腎症

わが国における糖尿病と合併症発症の病態と実態糖尿病では高血糖状態が慢性的に継続するため細小血管が障害され腎臓網膜神経などの臓器に障害が起こります糖尿病性の腎症網膜症神経障害の3つを糖尿病の三大合併症といいます糖尿病腎症は進行すると腎不全に至り透析を余儀なくされますが糖尿病腎症 2009 年 4 月 27 日放送糖尿病診療における早期からの厳格血糖コントロールの重要性東京大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科教授門脇孝先生平成 19 年糖尿病実態調査わが国では生活習慣の欧米化により糖尿病患者の数が急増しており 2007 年度の糖尿病実態調査では糖尿病が強く疑われる方は 890 万人糖尿病の可能性が否定できない方は 1,320 万人と推定されました両者を合計すると