日本内科学会雑誌第104巻第7号

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えつみみやのじょう
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特集貧血 : 基礎知識から治療の最前線までトピックス貧血の分類と診断の進め方要旨貧血は臨床的に遭遇する最も多い病態の1つである. 重篤な造血器疾患の可能性もあるため, 他系統の血球減少を伴う場合は速やかな診断が必要であるが, 頻度的には他の病態に由来する場合が圧倒的に高い. ここでは一般検査項目から見た貧血の診断方法についてまとめた.

1 特集貧血 : 基礎知識から治療の最前線までトピックス貧血の分類と診断の進め方要旨貧血は臨床的に遭遇する最も多い病態の1つである. 重篤な造血器疾患の可能性もあるため, 他系統の血球減少を伴う場合は速やかな診断が必要であるが, 頻度的には他の病態に由来する場合が圧倒的に高い. ここでは一般検査項目から見た貧血の診断方法についてまとめた. 成田美和子日内会誌 104:1375~1382,2015 Key words MCV,RDW, 小球性, 正球性, 大球性はじめに貧血とは, 赤血球に結合する酸素積載量が身体の必要とする酸素の必要量に対して不十分な病態であり, 血液の単位容積内の赤血球数, 血色素 (hemoglobin:hb) 濃度,Ht(hematocrit) の低下を指す. 最初に注目すべき検査値はHb 濃度である. 厳密に言えば, 生理学的な酸素必要量は個人によって異なるが, 小児および妊婦で Hb 濃度 11 g/dl 以上, 思春期および成人女性では 12 g/dl 以上, 成人男性で 13 g/dl 以上が目安とされている 1). 高齢者においてはその約 8.5%, ことに85 歳以上では約 20% に貧血が認められる. 高齢者の貧血の明確な定義はなく, 健診などでは成人の基準値を用いて判定されている. 臨床的にはHb 濃度 11 g/dlをおおよその境界とすることが多いが,hb 濃度だけに注目するのではなく, 臓器機能を評価しながら判断しなくてはならない. 高齢者の貧血では, 悪性腫瘍, 感染症, 膠原病などの重大な疾患が背景に存在することが多く, 服用している薬剤が複数にわたることもあり, 薬剤起因性造血障害の可能性にも留意したい. 若年者に比べて貧血症状がわかりにくい反面, 動脈硬化や慢性閉塞性肺疾患などを有する場合には心不全を来たしやすい. 健診などで軽度の貧血を指摘されたが無症状という場合であっても, 定期的な検査が必要である. 正球性あるいは大球性貧血の場合には, フェリチン, VitB12 や葉酸を測定し, 骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍が疑われるようであれば, 骨髄穿刺を躊躇すべきではない. 鉄やVitB12 などの栄養不足によって生じる貧血は最も多く, 日本人の女性の約 10% が鉄欠乏性貧血であり, 小児ではさらに発症頻度が高い. 亜鉛や銅などの微量元素不足による貧血も存在するため, 長期にわたって経口栄養摂取が不可能な場合や透析例においては注意しなくてはならない. 白血球数や血小板低下が明らかでない場合に新潟大学大学院保健学研究科血液腫瘍検査学 Anemia:From Basic Knowledge to Up-to-Date Treatment. Topics:II. Evaluation and classification of anemia. Miwako Narita:Laboratory of Hematology and Oncology, Division of Medical Technology, Graduate School of Health Sciences, Niigata University, Japan. 日本内科学会雑誌 104 巻 7 号 1375

2 トピックスは, 注目すべき数値は平均赤血球容積 (mean corpuscular volume:mcv) などの赤血球指数 ( 赤血球恒数 ) である. 自動血球分析装置では MCV, 平均 Hb 量 (mean corpuscular hemoglobin:mch) および平均 Hb 濃度 (mean corpuscular hemoglobin concentration:mchc) は自動的に算出されている.Htはミクロヘマトクリット法ではなくMCVと血球数から逆算されるので, 高血糖, クリオグロブリン血漿, 寒冷凝集素症や溶血の場合に偽性値となることがある. 自動血球分析装置は, 光学, 細胞化学, 電気抵抗などを組み合わせて計測する検査機器であり種類も多い.Htと血小板数においては, 臨床的許容限界値よりも高値を示すものがあり改善の余地があるが, 赤血球数,Hb 濃度とMCVはほとんど一定している 2). 多くの自動血球分析装置では, この他に, 赤血球容積度数分布幅 (red cell distribution width:rdw) や血小板容積度数分布幅 (platelet distribution width:pdw) が自動的に計算されるようになっており, 例えば, 鉄欠乏性貧血ではRDWは大きく, 慢性炎症性疾患による貧血 (anemia of chronic inflammation:aci) では小さいという具合に, フェリチンや網赤血球の速やかな確認が不可能な場合においても,RDW を利用することでおおよその鑑別をすることができる. また,RDWに関しては貧血以外でも慢性炎症, 生活習慣病や虚血性疾患発症との相関も報告されている 3). 1. 貧血の症状慢性の貧血の場合,Hb 濃度が8~9 g/dlくらいまでは無症状の場合がある. しかし,7 g/dl 以下になると頭痛, 耳鳴り, めまい, 心雑音などを認め,6 g/dl 以下が持続すると心不全症状を呈することが多くなる. 有効な治療法の確立されている栄養不良 ( 鉄,VitB12, 葉酸 ) による貧血でない場合,7 g/dl 以下になれば輸血も考慮しなくてはならない. 最近は重篤な自覚症状を訴えて受診する症例は減少しており, 健診システムの充実によって再検査を目的として医療機関を訪れる例が多くなってきている. 1) 心血管系および呼吸器症状心血管系と呼吸器は身体の酸素不足に対する代償作用を行う. 慢性的に発症した貧血の場合はHbが6 g/dl 台でも自覚症状の訴えがない場合がある. 初期症状は倦怠感や易疲労感で, 進行すると動悸, 息切れ, めまい, 頭痛, 下肢の浮腫, 間歇性跛行, 狭心症発作などが現れる. 高齢者や臓器障害がある例では急速に心不全が進行する場合がある. 胸骨左縁の収縮期心雑音や右頸静脈のコマ音は有名な他覚所見である. 2) 顔色不良, 皮膚および粘膜変化貧血の際には, 重要臓器への血流を増やすために皮膚への血流量が低下し, 蒼白となる. しかし, 黄疸, 色素沈着や末梢静脈の拡張がある場合には, 顔色だけで貧血と判断するのは実際のところは難しく, 眼瞼結膜, 口腔粘膜や爪の色調や変化も確認しなくてはならない. 口角炎も生じやすくなる. 鉄欠乏性貧血ではさじ状爪, 悪性貧血ではレモン色の蒼白な皮膚や舌炎や貧血の進行より前に出現する白髪, 溶血性貧血では黄疸, 鎌状赤血球症の際の下肢の潰瘍, 重篤な骨髄疾患に伴う貧血では血小板減少による皮下出血斑が認められるが, 今日ではこのような症状が明らかになって受診する例は極めて少ない. 3) 神経筋症状頭痛, めまい, 耳鳴り, 意識消失, 集中力の欠如, 傾眠, 不穏や筋力低下は重篤な貧血に共通して生じる. 亜急性連合性脊髄変性症は VitB12 欠乏性巨赤芽球性貧血の際に認められる症状である. 稀ではあるが, 葉酸欠乏症においても, 時に末梢神経症状を呈することがあるので, 神経症状を伴う貧血の場合にはVitB12 だけ 1376 日本内科学会雑誌 104 巻 7 号

3 特集貧血 : 基礎知識から治療の最前線まで表原因別による主な貧血の分類造血幹細胞レベルの障害腫瘍性疾患などによる骨髄の置換急性白血病, 骨髄線維症, 多発性骨髄腫, 悪性リンパ腫, がんの骨髄転移造血障害再生不良性貧血, 放射線薬物ウイルスによる造血低下骨髄異形成症候群発作性夜間血色素尿症赤血球前駆細胞レベルの障害赤芽球癆 ( 先天性 :Diamond-Blackfan 貧血 ) EPO 産生低下 : 腎性貧血, 内分泌疾患 ( 甲状腺下垂体 ) 赤芽球赤血球レベルの障害膜の異常先天性 : 遺伝性球状赤血球症, 遺伝性楕円赤血球症など後天性 : 発作性夜間血色素尿症解糖系酵素の異常 ( 先天性 ) ピルビン酸キナーゼ欠乏症 G6PD 欠乏症ヘモグロビンの合成異常ヘム合成障害 : 鉄芽球性貧血, ポルフィリア鉄欠乏性貧血グロビンのアミノ酸配列異常 : 異常ヘモグロビン症グロビン鎖合成障害 : サラセミア DNA 合成障害葉酸欠乏 VitB12 欠乏化学療法薬剤先天性赤血球異形成貧血赤血球以外の原因 ( 後天性 ) 免疫性 : 自己免疫性溶血性貧血など機械的破壊 : 細小血管障害性溶血, 脾機能亢進症感染症 : マラリアなど EPO:erythropoietin,G6PD:glucose-6-phosphate dehydrogenase,dna:deoxyribonucleic acid ではなく念のために葉酸も測定した方がよい. 4) 眼症状血小板減少がなくとも急激に貧血が進行した際に網膜に出血斑やロート斑が出現する場合がある. 視力低下を伴う鉄欠乏性貧血において, 改善とともに視力回復を認めた症例報告もある. 5) 消化器症状鉄欠乏性貧血の際には嚥下障害, 悪性貧血では舌炎や舌乳頭の萎縮が認められる. 食欲不振, 上腹部の不快感, 下痢や便秘を訴える例も多く, 貧血による症状なのか原因なのかを確認する意味でも消化器系統の検査は重要である. 2. 貧血の分類と診断貧血は, 成因, 赤血球指数や形態, そして臨床像によって分類される. 貧血の成因に対する検索は, 不完全あるいは不十分な赤血球造血か, 出血あるいは溶血による赤血球の喪失かを鑑別するというシンプルなものである. 成因による分類を表に示すが, 実臨床上は赤血球指数に基づく分類の方が有用である.MCVによって小球性, 正球性, 大球性の3つに分けられる. 日本内科学会雑誌 104 巻 7 号 1377

4 トピックス貧血白血球 / 血小板減少骨髄検査が必要な疾患再生不良性貧血骨髄異形成症候群骨髄線維症巨赤芽球性貧血白血病肝疾患脾機能亢進症網赤血球絶対数の増加溶血所見の有無間接ビリルビン,LDH ハプトグロビン, ヘモジデリン尿平均赤血球容積 (MCV) MCV 101 MCV 81 ~ 100 MCV 80 溶血の原因の検索出血源の検索大球性貧血正球性貧血小球性貧血図 1 一般検査で見分ける貧血貧血と診断した場合に同時に行うことが望ましい検査項目としては, 網赤血球数 ( 絶対数 ), 血清鉄, 総鉄結合能 (total iron binding capacity: TIBC) または不飽和鉄結合能 (unsaturated iron binding capacity:uibc), フェリチン,LDH (lactate dehydrogenase), 間接ビリルビン,CRP (C-reactive protein), 腎および肝機能検査が挙げられる. 骨髄穿刺は造血異常を判断するための検査であり, 他疾患や他の病態が関与していることが否定され, 汎血球減少か網状赤血球低下がみられる場合や大球性貧血で栄養不良が否定された場合には早めに施行したい検査である. 図 1 1), 図 2 1,4), 図 3 1,5), 図 4 5~8) に臨床所見や一般検査を中心とした診断の大まかな流れの1 例を示す.MCVの境界値は多くの教科書で使用されている 80 flと 100 flとした. 1) 小球性貧血小球性低色素性貧血はヘモグロビン合成障害である. すなわち, ヘム合成あるいはグロビン合成の異常および鉄不足について検査を進めればよい. 圧倒的に鉄欠乏が多く, 血清鉄低下, フェリチン低値およびTIBC 上昇を確認できれば鉄欠乏性貧血と確定できる.TIBCは鉄のトランスポーターであるトランスフェリン量を示す. 血清中のフェリチン値は貯蔵鉄と相関するため, 貯蔵鉄の目安として測定される. フェリチン測定は速やかな診断のために必要であり, TIBCは稀ではあるが, 無トランスフェリン血症の診断にも必須である. 鉄欠乏性貧血と診断した場合は鉄剤の経口投与が原則であるが, 同時に原因の究明が重要である. 小球性貧血は, 自己免疫疾患に代表される慢性炎症などの際にも高頻度に認められる. 鉄欠乏が否定された場合は, 炎症の存在の有無を確認することが望ましい.ACIはIL-6(interleu- kin-6) による肝臓でのヘプシジンの産生亢進による鉄吸収と利用低下であることが解明され 1378 日本内科学会雑誌 104 巻 7 号

5 特集貧血 : 基礎知識から治療の最前線まで小球性貧血 MCV 80 網赤血球数低下 ~ 正常増加血清鉄 TIBC フェリチン血清鉄正常 ~ TIBC 正常 ~ フェリチン CRP 増加など炎症性疾患を疑わせる所見あり正常 ~ 血清鉄正常 ~ TIBC 正常 ~ フェリチン骨髄鉄染色赤血球形態異常間接ビリルビン増加 LDH 増加ハプトグロビン低下環状鉄芽球増加鉄欠乏性貧血慢性炎症に伴う貧血鉄芽球性貧血サラセミア異常ヘモグロビン症炎症所見なく TIBC 著明低下ヘモグロビン分析無トランスフェリン血症図 2 小球性貧血の診断た.IL-6やヘプシジンの測定が難しい場合も, 血清鉄と総鉄結合能の低下フェリチンの増加という現象にCRPやRDWを加えることにより,ACI による貧血を強く疑うことが可能である. 小球性貧血には, 稀にサラセミアのような先天性グロビン合成障害や鉄芽球性貧血なども存在する. 鉄欠乏やACIが否定された場合は骨髄の検査が必要である. サラセミアの発症率は本邦では極めて低いが,βサラセミアの保因者数は九州大学などによるスクリーニング検査においては0.1% と報告されており 9), 鉄芽球性貧血が否定された場合には鑑別診断のため, グロビン遺伝子の解析を考慮しなくてはならない. 貧血においても塗抹標本を見ることで診断に結びつけることができる場合がある. 2) 大球性貧血ことに大球性の場合 MCVについて注意すべき点がある. 網状赤血球は体積が大きいため, 著明な網赤血球増加を伴うときはMCVが計測上, 大球性に傾くことになる. 喫煙者においてもMCVが高値となる傾向が報告されている. 白血球増加が著しい場合や寒冷凝集素症では偽性 MCV 高値となる. 大球性貧血はDNA 合成障害を反映している. 好中球の核過分葉があり, 網赤血球増加がなければ, まず巨赤芽球性貧血を考える. 病態としてDNA 合成障害が背景にあるので白血球数や血日本内科学会雑誌 104 巻 7 号 1379

6 トピックス大球性貧血 MCV 101 VitB12 あるいは葉酸の低下巨赤芽球性貧血可能であれば骨髄における巨赤芽球増加の確認非巨赤芽球性貧血 VitB12 欠乏葉酸欠乏網赤血球増加抗内因子抗体抗胃壁抗体 ( 胃内視鏡 ) 悪性貧血胃切除後貧血偏食薬剤起因性妊娠による葉酸需要増大回腸疾患吸収不良症候群腸内細菌叢異常溶血性貧血出血性貧血溶血に関する検査出血源の確認アルコール中毒肝疾患甲状腺機能低下症薬剤上記疾患否定骨髄検査骨髄異形成症候群赤芽球癆 ( 先天性 ) 図 3 大球性貧血の診断小板数も減少することが多い. 胃切除後 10 年以上経過して発症する例や高齢者で汎血球減少の形で見つかる場合もあり,LDH 高値の大球性貧血に対してはいきなり血液悪性疾患を疑うのではなく, 必ずVitB12 や葉酸値を確かめることが必要である.VitB12の軽度の低下でも治療によって著明に改善する場合もある. 巨赤芽球性貧血の中で悪性貧血を疑う場合は, 萎縮性胃炎を想定して抗内因子抗体抗胃壁細胞抗体を測定する. 教科書的には有名なSchilling 試験は事実上実施不可能である.VitB12 や葉酸欠乏以外の大球性貧血で溶血が認められなければ, 骨髄穿刺を実施すべきである. 3) 正球性貧血鑑別すべき病態は多岐にわたるが, 網赤血球数増加の有無で二分される. 網赤血球数は通常赤血球数に対する % またはで表記されるが, 赤血球数が低下しているので血液 1 μlあたりの絶対数を計算して判断しなくてはならない. 網赤血球増加があれば, 少なくとも赤血球造血には問題がないと考え, 溶血性貧血か急性失血を考える. 貧血の程度や進行, 全身状態によっては, 緊急治療を要することも稀ではない. 遺伝性の溶血性疾患を見落とさないためには, できるだけ詳細な家族歴の確認が必要である. 遺伝性球状赤血球症は本邦における先天性溶血性貧血の中では最も発症率が高く,10 万人 1380 日本内科学会雑誌 104 巻 7 号

7 特集貧血 : 基礎知識から治療の最前線まで正球性貧血 MCV 81 ~ 100 網赤血球数低下 ~ 正常増加汎血球減少の有無一般生化学的検査エリスロポエチン測定甲状腺ホルモン測定脾腫の有無血清鉄貧血や黄疸の家族歴既往歴赤血球形態異常や封入体の存在間接ビリルビン増加,LDH 増加 Coombs 試験陽性汎血球減少なし汎血球減少あり正常 ~ 高値低値該当項目腎性貧血脾機能亢進症内分泌疾患悪性腫瘍赤芽球癆骨髄検査再生不良性貧血骨髄線維症多発性骨髄腫骨髄異形成症候群白血病血球貪食症候群慢性炎症に伴う貧血鉄欠乏状態の初期フェリチン TIBC CRP RDW などを確認溶血性貧血出血性貧血 Coombs 試験陰性 CD55,CD59 陰性赤血球 Ham 試験陽性 NAP 低下など発作性夜間血色素尿症図 4 正球性貧血の診断 NAP:neutrophil alkaline phosphatase に1~2 人の発症頻度である. 間接ビリルビンや LDH, 時にGOT(glutamic oxaloacetic transaminase) の上昇, ハプトグロビンの低下などの溶血所見が明らかであれば, 赤血球形態にも注目し, 球状赤血球や楕円赤血球などのような形態異常が明らかに見つかれば疾患病態をある程度絞り込むことができる. 遺伝性球状赤血球症では,MCV は正常でMCHCが高くRDWも大きい. 溶血を疑った場合にはCoombs 試験を実施し, 抗赤血球抗体の関与する貧血であるか否かを早く見極めなければならない.Coombs 試験の検出感度以下の自己免疫性溶血性貧血に対して, フローサイトメトリー解析によって赤血球膜に結合した免疫グロブリンを検出する試みが行われている. 発作性夜間血色素尿症は稀な疾患であるが, 本邦の症例には重症例が多い. 発症機序の全てが解明されたわけではないが, 診断基準は確立されており, 治療法の早期決定のためにも確実に診断することが必要である. 溶血性貧血の中には, 以上のような検査では最終診断まで到達できず, 蛋白解析や遺伝子診断が必要となる稀少疾患も含まれる. 網赤血球が正常もしくは減少している場合は, 貧血のみか白血球減少や血小板減少を伴うか否かで区別する. 貧血のみの場合は, 赤芽球癆, 腎性貧血, 続発性貧血の可能性があり, 血中エリスロポエチン濃度が鑑別に有用である. 赤芽球癆の最終診断には骨髄所見が必要である. 腎性貧血は通常は正球性だが慢性の炎症を伴う場合や鉄や微量元素不足の場合は, ヘプシジンも関与して小球性の形をとる場合がある. 二球性減少あるいは汎血球減少の場合は, 再生日本内科学会雑誌 104 巻 7 号 1381

8 トピックス不良性貧血や骨髄異形成症候群, 発作性夜間血色素尿症, 骨髄線維症のような特発性造血器障害, 造血器腫瘍, 癌の骨髄転移など重篤な疾患病態である可能性が高く, 骨髄穿刺による検査が必要である. 骨髄生検もなるべく実施すべきであり, 骨髄穿刺がdry tapであった場合は必須である. 脾機能亢進症における汎血球減少としての貧血は正球性であることが多いが, 慢性肝炎や微量出血を伴う場合には小球性貧血の形で現れる場合がある. おわりに造血障害による貧血の診断には骨髄所見の確認が必要であり, 血液専門医と早めに連携を取ることが必要であるが, 多くの貧血は食事, 婦人科疾患, 消化器疾患, 肝疾患, 自己免疫疾患, 腎疾患, 炎症性疾患, 内分泌疾患, 腫瘍などと関連しており, 汎血球減少を伴わない貧血が認められた場合には, 溶血性貧血を疑いながら各種一般検査値を確認し, その原因を全身的に追求することが必要である. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文献 1 ) Means RT, et al : Disorders of red cells. Greer JP, et al, eds. Wintrobe s Clinical Hematology, Thirteenth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2014, ) 田窪孝行, 他 :6 社の基準自動血球分析装置による血球計数 ( 網赤血球数を含む ) と白血球分類の 2007 年度外部精度評価. 日本検査血液学会雑誌 14(3): , ) Patel KV, et al : Red cell distribution width and mortality in older adults : a meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 65 : , ) DeLoughery TG : Microcytic anemia. N Engl J Med 371 : , ) 中尾眞二, 他編 : 血液診療エキスパート貧血. 金倉譲監修. 中外医薬社, 東京, ) 北村聖編 : 血液造血器疾患, 臨床病態学 1 巻. 北村聖 ( 総編集 ). 第 2 版, ヌーヴェルヒロカワ, 東京,2013, ) 古澤新平, 磯辺順一 : 血液検査学. 第 4 版, 医学書院, 東京, ) 奈良信雄, 他 : 血液検査学. 第 4 版, 医歯薬出版, 東京, ) Hattori Y : Thalassemia mutations and their clinical aspects in Japan. Int J Hematol 76(suppl 2):90 92, 日本内科学会雑誌 104 巻 7 号

10,000 L 30,000 50,000 L 30,000 50,000 L 図 1 白血球増加の主な初期対応表 1 好中球増加 ( 好中球 >8,000/μL) の疾患 1 CML 2 / G CSF 太字は頻度の高い疾患 32

10,000 L 30,000 50,000 L 30,000 50,000 L 図 1 白血球増加の主な初期対応表 1 好中球増加 ( 好中球 >8,000/μL) の疾患 1 CML 2 / G CSF 太字は頻度の高い疾患 32 白血球増加の初期対応白血球増加が 30,000~50,000/μL 以上と著明であれば, 白血病の可能性が高いすぐに専門施設 ( ) に紹介しよう ( 図 1) 白血球増加があれば, まず発熱など感染症を疑う症状所見に注目しよう ( 図 1) 白血球増加があれば, 白血球分画を必ずチェックしよう成熟好中球 ( 分葉核球や桿状核球 ) 主体の増加なら, 反応性好中球増加として対応しよう ( 図