日本内科学会雑誌第105巻第4号

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かねろうふくだ
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トピックス低血糖性昏睡要旨重症低血糖による意識障害は, 救急搬送患者の約 1% に認められ, インスリンや経口糖尿病薬治療中の糖尿病患者に多いが, 重症疾患を伴う非糖尿病患者にもみられる. 低血糖を頻回に起こす患者では, 自律神経の機能的障害によりインスリン拮抗ホルモン反応の低下と無自覚低血糖が引き起こされて低血糖の悪循環となる.

1 トピックス低血糖性昏睡要旨重症低血糖による意識障害は, 救急搬送患者の約 1% に認められ, インスリンや経口糖尿病薬治療中の糖尿病患者に多いが, 重症疾患を伴う非糖尿病患者にもみられる. 低血糖を頻回に起こす患者では, 自律神経の機能的障害によりインスリン拮抗ホルモン反応の低下と無自覚低血糖が引き起こされて低血糖の悪循環となる. 糖尿病患者では低血糖に対する予防と対策を講じて慎重に血糖コントロールすることが重要である. 島津章日内会誌 105:683~689,2016 Key words 重症低血糖, 意識障害, 糖尿病, 薬剤性低血糖症はじめに低血糖性昏睡とは, 低血糖の状態がさらに悪化することによって起きる症状であり, すぐに対処しないと, 意識障害から痙攣, 昏睡状態へと陥ってしまう. 低血糖による障害は血糖値改善後しばらくして意識が改善する可逆的なものが大部分であり, 救急外来に搬送される低血糖症の多くがこれに該当する. しかし, 血糖値改善後も意識障害が遷延し, 深刻な後遺症を残す症例も稀にみられる. このため, 低血糖を起こしやすい状況を把握して予防するように指導すること, および軽症の時点で早期診断早期対応を行うことが必要である. 本稿では低血糖時における病態生理を概観し, 低血糖の診断治療について概説する. 1. 我が国の救急搬送患者における重症低血糖の頻度重症低血糖は一般的に血糖値が50 mg/dl 以下で意識障害をきたし, 受診治療に第三者の援助を必要とする低血糖と定義される. 我が国の救急外来における重症低血糖の頻度とその特徴についていくつか報告されている.1.5 年間に旭川赤十字病院へ意識障害で救急搬送された 6,726 名のうち, 重症低血糖患者は57 名 (0.8%) であった.60% 以上は70 歳以上の高齢者であり, スルホニル尿素薬の処方が多く, 腎障害 (CKD stage 3~5) の患者が大部分を占めている現状であった 1). また,2006 年 1 月 ~2012 年 3 月に国立国際医療研究センターに救急搬送された患者 59,602 名のうち, 重症低血糖患者は530 名 (0.9%) を占め, 糖尿病患者は367 名, 非糖尿病患者は163 名であった. 重症低血糖を来たした非糖尿病患者群の基礎疾患は多様で, 主に国立病院機構京都医療センター臨床研究センター Endocrine and Metabolic Emergencies;Points of Initial Management. Topics:VII. Hypoglycemic coma. Akira Shimatsu:National Hospital Organization Kyoto Medical Center, Clinical Research Institute, Japan. 683

2 トピックス低栄養, アルコール中毒, 胃切後や感染症などであり,90 日後の死亡率は20% と予後不良であった 2). 血糖値 mg/dl 生体反応 2. 血糖の維持機構と低血糖の病態生理血糖値は, 健常人ではブドウ糖の供給とブドウ糖の利用のバランスが調節されて1 日中狭い範囲内に保たれている. 血糖の調節にはインスリンと, グルカゴン, アドレナリン, カテコールアミン, 副腎皮質ステロイド, 成長ホルモンなどのインスリン拮抗ホルモンが重要な働きをしている. 中枢神経系はエネルギー源をグルコースのみに依存しているため, 血糖値は常に 70~80 mg/dlを下回らないように維持されている. 血糖が低下すると, インスリン分泌は低下し, ブドウ糖利用が抑えられる. また, インスリン拮抗ホルモンの働きによりグリコーゲン分解あるいは糖新生が亢進し, ブドウ糖の供給が増大する. したがって, 血糖値が正常範囲を超えて低下する低血糖が起こる機序には, インスリン過剰分泌によるブドウ糖利用促進とインスリン拮抗ホルモン作用の低下や肝臓や腎臓の機能障害によるブドウ糖供給低下が考えられる. 血糖低下に伴い, 段階的に生体反応が起こる ( 図 ). 血糖が80 mg/dl 付近まで低下すると, インスリン分泌が抑制される.70 mg/dl 付近まで低下すると, グルカゴン, アドレナリンが分泌される.60 mg/dl 以下まで低下すると, 成長ホルモン, コルチゾールの分泌が起こる.50 mg/ dl 以下まで低下すると, 低血糖症状が現れる. 40 mg/dl 以下まで低下すると, 傾眠,30 mg/dl 以下まで低下すると痙攣, 脳障害,10 mg/dl 以下まで低下すると死に至る. 3) 低血糖に対する生体防御機構として, 膵島内での1インスリン分泌の低下,2グルカゴン分泌の増加, さらには交感神経副腎系による3 副腎髄質ホルモンであるアドレナリンの分泌増 80 インスリン分泌の抑制 70 グルカゴンアドレナリン分泌 60 成長ホルモンコルチゾール分泌 50 低血糖症状 40 傾眠 30 痙攣脳障害脳死図血糖の低下と生体反応の関係加,4 交感神経反応による自律神経症状が起こり, 炭水化物摂取行動を取る, などである. 低血糖に対するグルカゴンの分泌反応は,1 型糖尿病では早くから,2 型糖尿病でも長期的には失われる. その場合, 低血糖に対する生体防御機構は, 主としてアドレナリン分泌に依存することになる. 血糖コントロールが不良である糖尿病患者や自律神経障害を伴う糖尿病患者ではアドレナリン分泌の閾値が変化し, 低血糖症状発症の閾値が変化することが知られている. 3. 低血糖の症状低血糖症状は大きく2つに分類され,1) 低血糖時に分泌されるカテコラミンなどによる自律神経系の症状 ( 交感神経症状 ) と,2) グルコース欠乏による中枢神経機能低下に起因する症状 ( 中枢神経症状 ) がある ( 表 1). 通常, 中枢神経系の機能低下による症状が現れる前に, 交感神経刺激作用による症状が認められるために, 前駆症状 ( または警告症状 ) とも呼ばれる. 1) 交感神経症状自覚症状 : 不安, 神経質, 心悸亢進 684

3 表 1 低血糖の症状自覚症状他覚所見交感神経症状不安, 神経質, 心悸亢進顔面蒼白, 冷や汗, 低体温, 振戦, 頻脈, 高血圧, 瞳孔拡大中枢神経症状頭痛, かすみ目, 一過性複視, 異常知覚, 空腹感, 嘔気, 倦怠感, 眠気意識障害, 錯乱, 奇異行動, 発語困難, 興奮, 譫妄, 嘔吐, 傾眠, 失語, 失調, 眼振, 麻痺, 痙攣, 昏睡, 浅呼吸, 徐脈他覚症状 : 顔面蒼白, 冷や汗, 低体温, 振戦, 頻脈, 高血圧, 瞳孔拡大これらの症状には個人差があり, また, 血糖値の落差によると考えられる場合もあり, 血糖値が70 mg/dlでも症状を訴えることもある. 2) 中枢神経症状血糖値が50 mg/dl 以下になると中枢神経系のグルコースの欠乏症状および精神症状が出現し, 大脳機能低下が進行する. 自覚症状 : 頭痛, かすみ目, 一過性複視, 異常知覚, 空腹感, 嘔気, 倦怠感, 眠気他覚所見 : 意識障害, 錯乱, 奇異行動, 発語困難, 興奮, 譫妄, 嘔吐, 傾眠, 失語, 失調, 眼振, 麻痺, 痙攣, 昏睡, 浅呼吸, 徐脈中枢神経症状は低血糖により脳機能に障害が起きていることを意味するため, 早急の対応が必要である. 高齢者で血糖が徐々に低下する場合は交感神経症状が現れにくく, 中枢神経症状や精神症状が主として現れ, 認知症と間違われることがある. 4. 無自覚低血糖と自律神経障害血糖が穏やかに低下する場合, 低血糖を繰り返している場合, 乳幼児高齢者では, 自覚症状が起こらずに, いきなり中枢神経系の機能低下を中心とした他覚症状が出現することが多い. このような低血糖は無自覚低血糖と呼ばれる. 低血糖を頻回に起こすと, インスリン拮抗ホルモン反応の低下と無自覚低血糖が引き起こされ, 自律神経における低血糖に対する防御機構が減弱してくる現象がみられる. これはhypo- glycemia-associated autonomic failure(haaf) と呼ばれ, 頻回の低血糖後に低血糖に対する防御機能が低下し, 徐々に低血糖を自覚しなくなり, さらなる低血糖が生じ得るという, 低血糖の悪循環が起きてしまう. この原因として,1 糖尿病患者のβ 細胞機能不全によるインスリン分泌抑制の障害とインスリンによるグルカゴン分泌増加の障害,2 低血糖に対する交感神経副腎系反応の障害が考えられている 4). 5. 低血糖の診断意識障害で患者が搬送されてきた場合には緊急の処置が必要であり, 低血糖性昏睡が疑われる場合には通常直ちにブドウ糖の投与が行われる. それでも可能であればブドウ糖投与前に採血を行い, 血糖値を確認すべきである. 健常人の血糖値は空腹時でも70 mg/dlより低下することはほとんどない. 通常,60~70 mg/ dl 未満になると交感神経症状が出現し,30 mg/ dl 未満になると中枢神経症状が出現する. 急激に血糖値が下降しているときは,70 mg/dl 以上の血糖値でも低血糖症状が出現することがある. また, 無自覚性低血糖では60~70 mg/dl 未満でも交感神経症状が出現しない. したがって, 症状があろうとなかろうと, 少なくとも血糖値が70 mg/dl 未満である場合は低血糖と診断して対応すべきである 5). 低血糖の重要な所見としてはWhippleの3 徴, 685

4 トピックス 1 空腹時の低血糖発作,2 低血糖の証明,3 ブドウ糖投与による症状の改善がある. これらは空腹時低血糖症に一般的に認められる所見である. 低血糖昏睡になった原因を考えるうえで血液中のインスリン,C ペプチド, コルチゾール, スルホニル尿素, エタノールなどを測定しておく. また, 低血糖性昏睡が数時間以上続いていた場合やブドウ糖投与によって血糖が上昇した後も意識が回復しない場合には, 脳浮腫やその他の脳神経疾患の合併を考え,CTなどで検討する必要がある. 6. 原因の検索低血糖性昏睡患者の多くは, インスリンや経口糖尿病治療薬 ( 特にスルホニル尿素薬か速効型インスリン分泌促進薬 ) の治療が行われている糖尿病患者であり, 薬物投与の中止や投与量の減量により低血糖が消失または軽減したなら, 薬物投与量の過剰が原因であったと考えてよい. 1) 薬剤性低血糖 (1) インスリンによる低血糖インスリン治療を行っているほとんどの症例は低血糖を経験している. 特にインスリンの血中濃度がピークとなる時間帯, 各食前の空腹時, 深夜から早朝, 運動をしている最中あるいはその後, 入浴後などに起こりやすい. 内因性インスリン分泌能が枯渇しているか著しく欠乏している症例, 血糖自己測定などによる自己管理が十分にできていない症例, 厳格な血糖コントロールを達成している症例などに低血糖の頻度は高い. しかし, 軽症低血糖の範囲内, つまり低血糖を自覚し正しく対処できるならばほとんど危険はない. また, 重症低血糖は可能な限り起こらないようにすべきである. (2) 経口糖尿病治療薬 (GLP-1 受容体作動薬を含む ) による低血糖経口糖尿病治療薬による低血糖はインスリン治療に比べれば頻度が少ないものの, 常に危険性があることを念頭に置きながら診療を行う必要がある. スルホニル尿素薬が低血糖を起こしやすい. また, 速効型インスリン分泌促進薬による低血糖も稀ではない. ビグアナイド薬,α グルコシダーゼ阻害薬, チアゾリジン薬,DPP-4 阻害薬,GLP-1 受容体作動薬,SGLT-2 阻害薬は単独投与では低血糖は起こりにくいが, 他剤との併用投与の場合は注意を要する. 6) (3) その他の薬物による低血糖糖尿病治療薬を除き, 重大な副作用として低血糖が添付文書に記載されている主な薬剤は, 抗不整脈薬, ニューキノロン系抗菌薬, アンジオテンシンII 受容体拮抗薬 (angiotensin II receptor blocker:arb), 非定形抗精神病薬, スルファメトキサゾールトリメトプリム配合錠 (ST 合剤 ), リトドリン塩酸塩, セレギリン塩酸塩などがある. 高齢者や腎機能低下症例などで, 低血糖が生じやすい. シベンゾリンコハク酸塩などの一部の抗不整脈薬はスルホニル尿素薬と同様に, 膵 β 細胞 ATP 感受性 K+チャネルを閉鎖し, インスリン分泌を促進して低血糖を引き起こす. レボフロキサシンなどのニューキノロン系の抗菌薬は, 膵 β 細胞 ATP 感受性 K+チャネルを閉鎖し, インスリン分泌を促進して低血糖を引き起こす. また, 末梢組織でのインスリン感受性亢進作用も低血糖の要因と考えられている. その他の薬物の投与が原因で起きる低血糖の頻度は少なく, 患者側の危険因子( 表 2) が存在することがほとんどである. 低血糖が起きた場合に疑わしい薬物の投与を中止して, 低血糖が改善したならば, 中止した薬物が原因の低血糖である可能性が高い. 686

5 表 2 低血糖における患者側の危険因子 1インスリン注射や低血糖についての知識不足 2インスリン注射量の誤り 3 血管内へのインスリン注射 4インスリン抗体 5インスリン分泌が枯渇 (1 型糖尿病など ) 6 食欲低下嘔吐下痢などのシックデイ 7 食事の遅れや非摂食 8 食事運動療法を開始して間もない 9 中等度以上の強度の運動後 10アルコール多量摂取 11 中等度以上の肝機能障害 12 中等度以上の腎機能障害 13 慢性膵炎など膵外分泌疾患 14 自律神経障害 15 胃切除術後 16 高齢者ルなど ) や健康食品のαリポ酸との関連が報告されている. (4) 膵外性腫瘍肝癌, 間葉系腫瘍 ( 線維肉腫, 横紋筋肉腫など ), 消化器癌などの巨大腫瘍が原因で起こる. 腫瘍からのIGF-II, ブドウ糖消費の増大, 肝障害による糖新生放出の低下などが低血糖を引き起こす. (5) インスリン拮抗ホルモン低下インスリン拮抗ホルモンの機能不全によって低血糖症が起こる. 血中インスリン濃度は低値である. 下垂体前葉機能低下症,ACTH(adrenocorticotropic hormone) 単独欠損症, 副腎皮質機能低下症, グルカゴン欠乏症などが原因で生じる. 3) 2) その他の疾患 (1) インスリノーマ空腹時低血糖があるにもかかわらず, 血中インスリンやC-ペプチド濃度が高い. 低血糖の程度が軽い場合は, 絶食試験により空腹時低血糖を誘発させる. 慢性的な低血糖によって過食傾向があり, 肥満であることが多い. 画像検査や選択的カルシウム動脈内注入静脈サンプリング法などにより局在診断を行う. (2) 詐病性低血糖治療とは無関係なインスリン注射や経口糖尿病治療薬の服薬によるもので, 医療従事者や糖尿病患者の家族などにみられる. インスリン注射によるものでは血中インスリン濃度が高いにもかかわらず,C-ペプチド濃度が低い. (3) インスリン自己免疫症候群インスリン注射の既往がないにもかかわらず, インスリンに対する自己抗体が産生され, 低血糖症を引き起こす. 血中インスリン値が非常に高く, インスリンとの親和性が低い抗体が大量に存在する.SH 基をもつ薬物 ( チアマゾー 5) 7. 低血糖の治療 1) 低血糖に対する緊急対応低血糖が起きた場合は直ちに対応する必要がある. 意識が保持され, 経口摂取が可能な場合にはブドウ糖 10~20 gを経口摂取させればよいが, 低血糖昏睡を起こし経口摂取不可能な場合には非経口的治療が必要である. 医療機関に搬入されたときはまず50% のブドウ糖液 20~40 ml( 小児では10 ml) を静注する. その後,5% ブドウ糖液を点滴し, 血糖値を100~200 mg/dlに保つ. 特にスルホニル尿素薬を内服している場合には低血糖が遷延することがあり, ブドウ糖液の静注で血糖が上昇したからといって安心せず, 数時間後に再発することがあるため, 入院させて十分な管理を行う必要がある. すぐに病院などに搬送できない場合や静脈路の確保が困難な場合で, 特に1 型糖尿病患者では同居者によるグルカゴン1 mgの筋注あるいは皮下注が有効である. ただし, グルカゴンは主に肝臓でグリコーゲンの分解によって糖を産 687

6 トピックス生するため, アルコール多飲患者の低血糖や肝硬変など極度の肝機能の低下時, 食思不振時, 4 時間を超える昏睡など低血糖遷延時には, 肝グリコーゲンが枯渇している可能性が高く, 十分な効果が期待できない. また, 昏睡に陥って数時間経過した場合は脳浮腫を来たしている可能性があり, その場合はグリセオールやマニトールを投与し, 浮腫の軽減を図る必要がある. 2) 原因薬物の中止と減量経口糖尿病治療薬が原因で起こる低血糖は遷延する可能性があるので, 低血糖から完全に回復し, 以前のような血糖レベルに達するまでは中止する. インスリン治療は1 型糖尿病をはじめとして中止してはならない場合が多く, 減量によって対処する. 血糖値を頻回に測定して, 至適量を再設定する. その他の薬物による低血糖の場合は中止するのが原則である. 3) 再発予防インスリン注射や経口糖尿病治療薬 ( 特にスルホニル尿素薬や速効型インスリン分泌促進薬 ) の投与を開始する場合は, 低血糖が起きる可能性があることと, 低血糖の誘因となる生活習慣の乱れ ( 食事量の不足や食事時刻の遅れ, 運動過多, アルコールの大量飲用など ) を避けるように指導することが重要である. 突発的な併発疾患で食事を摂れないときの対処方法については, 予め主治医の指示を確認しておく必要性を指導する ( シックデイルール ). インスリン治療を行っている場合は, 常にブドウ糖, 砂糖, アメチョコレートなどの糖質を携帯させるべきである. また, 原則として血糖自己測定を行わせる. 血糖自己測定を行うことにより低血糖の確認ができることはもちろんのこと, 食事運動などの日常の生活リズムと血糖値の関係を理解することができるようになる. インスリン注射の調節だけでなく, 分食や補食などの工夫も重要である. そして, 良好な血糖コントロールを維持しつつ, 低血糖の頻度を減らすことができるようになる. 特に低血糖の危険性の高い患者には, 患者本人だけでなく, 家族や周辺の人にも低血糖が起きた場合の対処法をあらかじめ指導しておく必要がある. 無自覚低血糖は低血糖を頻回に起こしている患者でみられることが多いので, 低血糖昏睡を経験した患者は最低でもその後 2~3 週間は低血糖を起こさないようにコントロールする必要がある. 経口糖尿病治療薬を投与している場合も, ブドウ糖, 砂糖, アメ, チョコレートなどの糖質 (α グルコシダーゼ阻害薬服用の場合には必ずブドウ糖 ) を常に携帯するよう勧める. 8. 低血糖性昏睡の病態と画像診断低血糖性昏睡の病態はいまだ解明されていないが, 急性期はエネルギー欠損によるポンプ機能低下や興奮性アミノ酸の過剰放出に伴う細胞性浮腫, 細胞死が生じ, 亜急性期にはグルタミン酸受容体を介して細胞死が誘導されると推定されている 7). これらの障害は神経細胞グリア細胞間や軸索, シナプスを介して伝播するが, グリア細胞は興奮性アミノ酸により膨張することから, 保護的に作用すると考えられている. 低血糖性昏睡のMRI 所見は多様で, 大脳皮質や海馬, 基底核, 脳梁膨大部, 内包後脚, 大脳深部白質などの様々な部位の異常信号が報告されている 8). 一般に大脳皮質や広範囲の白質に異常信号がみられた際には予後が悪いと考えられている. 9. 低血糖の予後ブドウ糖投与後, 冷汗, 頻脈などの交感神経刺激症状はよく改善するが, 中枢神経症状はブドウ糖投与による回復が遅く, 経過をみなけれ 688

7 ばならないことがある. 糖尿病患者では血管障害の合併を持つことが多く, 低血糖発作に伴う眼底出血, 心筋梗塞, 脳梗塞などの併発に十分注意が必要である. また, 統計上スルホニル尿素薬による低血糖は重大事故になりやすく, 死亡することもある. 飲酒を起因とする低血糖昏睡も死亡, 脳障害を残すものなどあり, 患者教育が重要である. 低血糖性昏睡が5 時間以上経過すると植物人間または死亡を来たし,90 分以上経過した症例ではブドウ糖投与にあわせ, 脳浮腫に対する対策が有用であるとされている. おわりに内分泌代謝疾患の救急対応としての低血糖性昏睡について主に糖尿病患者における管理を概説した. 糖尿病以外の基礎疾患や敗血症などの重症疾患に伴う低血糖性昏睡, 糖尿病患者の心 9) 10) 血管病や死亡率, 認知障害に対する低血糖の関与など, まだ解明すべき点が多く残されている. 現在, 日本糖尿病学会の糖尿病治療に関連した重症低血糖の調査研究委員会では, 実臨床下における低血糖の実態を, 治療内容をはじめとする患者背景との関連性について調査分析しており, その結果が大いに期待される. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文献 1 ) Haneda M, Morikawa A : Which hypoglycaemic agents to use in type 2 diabetic subjects with CKD and how? Nephrol Dial Transplant 24 : , ) Tsujimoto T, et al : Prediction of 90-day mortality in patients without diabetes by severe hypoglycemia : blood glucose level as a novel marker of severity of underlying disease. Acta Diabetol 52 : , ) Cryer PE, et al : Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders : an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 94 : , ) Cryer PE : Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 369 : , ) Seaquist ER, et al : Hypoglycemia and diabetes : a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 98 : , 2013/Diabetes Care 36 : , ) Murad MH, et al : Clinical review : Drug-induced hypoglycemia : a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 94 : , ) Suh SW, et al : Hypoglycemia, brain energetics, and hypoglycemic neuronal death. Glia 55 : , ) Witsch J, et al : Hypoglycemic encephalopathy : a case series and literature review on outcome determination. J Neurol 259 : , ) Frier BM : Hypoglycaemia in diabetes mellitus : epidemiology and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 10 : , )McCrimmon RJ : Update in the CNS response to hypoglycemia. J Clin Endocrinol Metab 97 : 1 8,

重篤副作用疾患別マニュアル

重篤副作用疾患別マニュアル B. 医療関係者の皆様へ 1. 早期発見と早期対応のポイントインスリン製剤や経口糖尿病治療薬を使って治療している場合は常に低血糖の可能性を念頭において血糖値を速やかに測定して対応する必要がある通常血糖値が 60 70 mg/dl 未満になると自律神経症状を自覚するが低血糖を繰り返している場合や乳幼児高齢者では自覚症状があらわれない場合も多い血糖値が 30 mg/dl 未満になると中枢神経症状があらわれる