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1 新しい糖尿病治療薬 インクレチン療法について

2 インクレチンとは? インクレチンは消化管 ( 小腸 ) から分泌され インスリン分泌を促進するホルモンである インクレチンとして GLP-1 と GIP が知られている 2 型糖尿病患者では GLP-1 の方が GIP よりインスリン分泌効果が高い GLP-1 が特に注目されている

3 インクレチンによるインスリン分泌のメカニズム GLP-1 GIP 受容体 インクレチン (GLP-1 GIP) 電位依存性 Ca 2+ チャネル Ca 2+ SU 剤 K ATP チャネル Gs アデニル酸シクラーゼ ATP camp 増幅経路 Ca 2+ 惹起経路 ATP/ADP 代謝 GLUT2 グルコース 膵 β 細胞 インスリン分泌 SU 剤とインクレチンのインスリン分泌機構は異なるので SU 剤の 2 次無効症例にも有効

4 従来の経口血糖降下薬の作用 : 多彩な要因に対する治療の必要性 インスリン抵抗性 ( インスリン作用の障害 ) 膵島機能障害 グルコース吸収 グルカゴン過剰分泌 インスリン分泌低下 β 細胞機能の低下 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 α- グルコシダーゼ阻害薬 スルホニル尿素薬 速効型インスリン分泌促進薬

5 インスリン分泌を増加させ グルカゴンの過剰分泌を抑制する インクレチンによる膵島機能の改善 グルコース 2 型糖尿病 インクレチン反応の低下 インスリン 膵島機能悪化 高血糖 グルカゴン グルコース DPP-4 阻害薬 インクレチン活性の維持 インスリン 膵島機能改善 血糖コントロール改善 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4 グルカゴン

6 膵 b 細胞機能 (%) 2 型糖尿病歴と膵 β 細胞機能低下 100 糖尿病患者の膵 b 細胞機能自然歴 IGT 膵 β 細胞機能 = 正常の 50% 25 0 食後高血糖 糖尿病第 1 期 糖尿病第 2 期 糖尿病第 3 期 ( 年数 ) 糖尿病の診断 Lebovitz H.E.:Diabetes Reviews,7,139,1999. より改変

7 GLP-1&DPP-IV 阻害薬は膵ラ氏島組織を保護する db/m db/db 12 week GLP-1 18 week No treatment GLP-1

8 膵 b 細胞機能 (%) 2 型糖尿病歴と膵 β 細胞機能低下 100 糖尿病患者の膵 b 細胞機能自然歴 膵 b 細胞を守る治療を考慮した場合の膵 b 細胞機能 75 GLP-1, DPP-IV 阻害薬による介入 IGT 食後高血糖 糖尿病第 1 期 糖尿病第 2 期 糖尿病第 3 期 ( 年数 ) 糖尿病の診断 Lebovitz HE.: Diabetes Reviews,7,139,1999. より改変

9 インクレチン作用の特徴 膵作用 インクレチン療法で期待されるメリット β α インスリン分泌促進 グルカゴン分泌抑制 (GLP-1 のみ ) 血糖依存的 低血糖のリスクが少ない β β 細胞量増加 * 膵保護 * 膵外作用 食欲抑制 (GLP-1 のみ ) 胃排出遅延 (GLP-1 のみ ) 体重減少 (GLP-1 のみ ) * 非臨床試験でのみ確認されている Schemitz O: J Clin Endocrinol Metab 93, , 2008 Drucker DJ, et al: Gastroenterology 132, , 2007 より作成

10 GLP-1 の膵作用と膵外作用 神経保護 胃 食欲 胃内容物排出 心臓 脳 胃酸分泌 心保護 心拍出量 糖産生 消化管 GLP-1 膵臓 インスリン分泌 肝臓 GLP-1=glucagon-like peptide-1 インスリン感受性 筋肉 グルカゴン分泌インスリン合成 β 細胞増殖 β 細胞アポトーシス

11 DPP-4 阻害による活性型 GLP-1 の増加 食事 GLP-1 t ½ =1~2 分 消化管から GLP-1 分泌 活性型 GLP-1 不活性型 GLP-1 ( 全体の 80% 以上 ) DPP-4

12 インクレチンとインスリン分泌 インスリン 栄養素 膵島 DPP-Ⅳ 阻害剤 ( 内服薬 ) DPP-Ⅳ L 細胞 GLP-1 岡芳知編 : 文光堂糖尿病カレントライブラリー 2 インスリン分泌 P 第 1 版第 2 刷

13 インクレチンとインスリン分泌 インスリン 栄養素 膵島 DPP-Ⅳ 抵抗性 GLP 受容体作動薬 ( 注射薬 ) DPP-Ⅳ L 細胞 GLP-1 岡芳知編 : 文光堂糖尿病カレントライブラリー 2 インスリン分泌 P 第 1 版第 2 刷

14 これまで GLP-1 は 全身に発現している DPP-Ⅳ という分解酵素により 速やかに不活化される ( 半減期は 2 分 ) ため治療薬になりませんでした 臨床応用するには DPP-Ⅳ:dipeptidyl peptidase-Ⅳ DPP-Ⅳ を阻害により GLP-1 の効果を増強する製剤の開発 (DPP-IV 阻害薬 ) DPP-Ⅳ による分解を受けにくいアナログ製剤の開発 (GLP-1 注射薬 )

15 DPP-IV 阻害薬の種類 製品 Sitagliptin ( ジャヌビア ) Vildagliptin ( エクア ) Alogliptin ( ネシーナ ) SSR Saxagliptin PSN-9301 R1438 TA-6666 PHX1146 GRC8200 SYR-619 TS-021 ALS 会社名万有製薬 / 小野薬品 Novartis 武田薬品 Sanofi-Aventis Bristol-Myers-Squibb OSI Pharmaceuticals Roche 田辺三菱製薬 Phenomix Glenmark Pharmaceuticals 武田薬品大正製薬 Alantos Pharmaceuticals 使用可能 使用可能 使用可能

16 GLP-1 注射薬 (Liraglutide ( ビクトーザ )) の臨床効果 観察期間 ( 週 ) 年齢 ( 歳 ) HbA1c (%) Baseline 体重 (Kg) BMI (kg/m 2 ) 治療内容 HbA1c 変化量 (%) HbA1c<7% 達成率 (%) 体重変化 (Kg) BMI33 Liraglutide Glimepiride 不明 8.4 体重 88.6 Met+Liraglutide Met+Glimepiride BMI30 Glimepiride+Liraglutide Glimepiride+Rosiglitazone BMI31 Glim, Met+Liraglutide Glim, Met+Glargine 下田将司 : Progress in Medicice, 28, 2008 より改変

17 GLP-1 注射薬 (Exenatide) の臨床効果 観察期間 ( 週 ) 年齢 ( 歳 ) HbA1c (%) Baseline 体重 (Kg) 治療内容 SU+Exenatide SU+placebo Met+Exenatide Met+placebo Met, SU+Exenatide Met, SU+placebo Thiazolidine+Exenatide Thiazolidine+placebo Ex-LAR placebo Met, SU+Exenatide Met, SU+Aspart Met, SU+Exenatide Met, SU+Glargine HbA1c 変化量 (%) 体重変化 (Kg) 下田将司 : Progress in Medicice, 28, 2008 より改変

18 GLP-1 の膵作用と膵外作用 神経保護 胃 食欲 胃内容物排出 心臓 脳 胃酸分泌 心保護 心拍出量 糖産生 消化管 GLP-1 膵臓 インスリン分泌 肝臓 GLP-1=glucagon-like peptide-1 インスリン感受性 筋肉 グルカゴン分泌インスリン合成 β 細胞増殖 β 細胞アポトーシス

19 Method of administration Prefilled, disposable pen for s.c. injection Contains 18 mg liraglutide in 3 ml 0.6 mg selected 1.2 mg selected 1.8 mg selected Once-daily s.c. injection Select dose (0.6, 1.2 or 1.8 mg) Inject at any time, independent of mealtimes (preferably same time each day) Can use needles up to length of 8 mm and as thin as 32G Abdomen, thigh or upper arm Can change site and timing without dose adjustment Victoza Summary of Product Characteristics

20 インクレチン (DPP-IV 阻害薬, GLP-1 注射薬 ) 1 インクレチンは従来の糖尿病薬が効きにくい人でも有効 2 インクレチンはインスリン分泌だけでなく グルカゴン過剰分泌を抑制し 血糖コントロールを一層安定させる 3 インクレチンは膵臓 β 細胞を再生させ 糖尿病の経年的悪化の自然歴を変える可能性がある 4 GLP-1 は膵作用のみならず 様々な膵外作用を有し 臓器保護効果が期待できる

21 将来の経口血糖降下薬選択のアルゴリズム なし 膵 β 細胞脆弱性 あり 従来通り DPP-IV 阻害薬 ( 第一選択 ) 正常 食前血糖 高値 食後高血糖インスリン分泌障害インスリン抵抗性 併用 α- グルコシダーゼ阻害薬 グリニド薬 SU 薬 TZD 薬 BG 薬 山田祐一郎, 糖尿病の最新治療, 2009

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