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ゆきささかど
5 years ago
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1 解禁日時 ( テレビラジオインターネット ): 平成 19 年 1 月 1 日 ( 月 ) 午前 2 時 ( 新聞 ) : 平成 19 年 1 月 1 日 ( 月 ) 付け朝刊平成 19 年 9 月 28 日筑波大学肥満誘導性インスリン抵抗性における長鎖脂肪酸伸長酵素の重大な役割を発見 Crucial role of a long-chain fatty acid elongase,, in obesity-induced insulin resistance 筑波大学附属病院内分泌代謝糖尿病内科診療グループ病院教授 ( 准教授 ) 助教教授 ( 附属病院長 ) 島野仁松坂賢山田信博インスリン抵抗性はしばしば肥満に合併し 2 型糖尿病を発症要因となるこれまでのところ知られているインスリン抵抗性を改善する治療法のほとんどでは肥満や脂肪肝の改善が先行します今回我々はこの法則が必ずしも必須ではないことを示しますすなわちインスリン抵抗性と高血糖は肥満と脂肪肝が持続的に存在していても肝臓の脂肪酸組成を変化させることにより改善されることがわかりましたパルミチン酸からステアリン酸への変換を触媒する伸長酵素をコードする遺伝子 I /I を欠損するマウスを作製しましたこの欠損マウスと正常マウスを高脂肪食で飼育したりレプチンが欠損する肥満モデル I ob/ob /I マウスと交配させるとともに肥満になり脂肪肝を呈しましたところが欠損マウスのみは正常マウスと異なり高インスリン血症高血糖および高レプチン血症を発症しませんでしたこのインスリン抵抗性の改善は肝臓においてインスリンシグナル分子 IRS-2の回復と阻害分子プロテインキナーゼCε 活性の抑制を伴っており結果としてAktリン酸化の回復が見られました得られた結果を総合すると肝臓の脂肪酸組成は細胞のエネルギーバランスやストレスとは独立して作用するインスリン感受性の新たな決定因子であると考えられますこの伸長酵素の阻害は肥満が持続した状態においてもインスリン抵抗性糖尿病心血管病リスクを改善する新たな治療法となる可能性があります ( 以上論文要旨の訳 ) 現在メタボリックシンドロームや糖尿病の治療の中心は肥満の改善すなわち脂肪組織の量の低下におかれていますが今回の結果は蓄積する脂肪の質を改善すれば太ったままでも病気にならない可能性を示し肥満や代謝疾患の新しい概念を示唆します

2 9/28/27 Crucial role of a long-chain fatty acid elongase,, in obesity-induced insulin resistance Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, & Nobuhiro Yamada Insulin resistance is often associated with obesity and can precipitate type 2 diabetes. To date, most known approaches that improve insulin resistance must be preceded by the amelioration of obesity and hepatosteatosis. Here, we show that this provision is not mandatory; insulin resistance and hyperglycemia are improved by the modification of hepatic fatty acid composition, even in the presence of persistent obesity and hepatosteatosis. Mice deficient for, the gene encoding the elongase that catalyzes the conversion of palmitate to stearate, were generated and shown to become obese and develop hepatosteatosis when fed a high-fat diet or mated to leptin-deficient ob/ob mice. However, they showed marked protection from hyperinsulinemia, hyperglycemia and hyperleptinemia. Amelioration of insulin resistance was associated with restoration of hepatic insulin receptor substrate-2 and suppression of hepatic protein kinase C ε activity resulting in restoration of Akt phosphorylation. Collectively, these data show that hepatic fatty acid composition is a new determinant for insulin sensitivity that acts independently of cellular energy balance and stress. Inhibition of this elongase could be a new therapeutic approach for ameliorating insulin resistance, diabetes and cardiovascular risks, even in the presence of a continuing state of obesity.

3 発表者筑波大学大学院人間総合科学研究科准教授島野仁 ( しまのひとし ) ( 附属病院病院教授内分泌代謝糖尿病内科診療グループ長 ) 筑波大学大学院人間総合科学研究科助教松坂賢 ( まつざかたかし ) ( 代謝内分泌制御医学分野 ) 取材に関する窓口筑波大学総務企画部広報課電話 : FAX:

4 肥満により引き起されるインスリン抵抗性における長鎖脂肪酸延長酵素 Elovl-6 の重大な役割筑波大学大学院人間総合科学代謝内分泌糖尿病内科松坂賢島野仁山田信博肥満における脂質の量的でなく質的影響脂肪酸合成経路ブドウ糖アセチル CoA マロニル CoA アセチル CoA 脱炭酸酵素脂肪酸合成酵素パルミチン酸 (C16:)? 長鎖脂肪酸延長酵素 Elovl-6 ステアリン酸 (C18:) ステアリン脱飽和酵素オレイン酸 (C18:1) トリグリセリド 1

5 酵素活性とノックアウトマウスにおける脂肪酸組成の変化 Glucose C12:-CoA 肝臓 ACC FAS C14:-CoA 増加減少 C16: ACS C16:-CoA C16:1-CoA (n-7) C18:-CoA C18:1-CoA (n-9, n-7) SCD-1 ( 細胞質 ) ( 小胞体膜 ) Elovl-6-/- マウスは高脂肪食負荷では正常マウスと同様に肥満にも脂肪肝にもなる体重増加率 (%) 体重増加率 / 野生型高脂肪食飼育期間 (weeks) 普通食 WT 高脂肪食 WT 普通食脂肪肝高脂肪食脂肪細胞の増大普通食高脂肪食正常 Elovl-6 2

しかし太ったにもかかわらずこのマウスはインスリン抵抗性にならず血糖も正常血中インスリン値 1 8 6 4 2 普通食高脂肪食 Elovl-6 正常 Elovl-6 血糖値 (mg/dl) 24 22 2 18 16 14 12 1 8 インスリン感受性テスト 15 3 6 9 12 正常インスリン注射後の時間 ( 分 ) 脂肪酸伸長酵素

6 しかし太ったにもかかわらずこのマウスはインスリン抵抗性にならず血糖も正常血中インスリン値普通食高脂肪食 Elovl-6 正常 Elovl-6 血糖値 (mg/dl) インスリン感受性テスト正常インスリン注射後の時間 ( 分 ) 脂肪酸伸長酵素欠損マウスは高脂肪食により肥満になるがインスリン抵抗性にならない (Nature Med 27 in press) の酵素活性と脂肪酸組成の変化肝臓 ACC FAS Glucose 5 脂肪酸の割合 (%) 4 3 C16: 2 ACS 1 細胞質 C12:-CoA 野生型マウスマウス C14:-CoA C16:-CoA C16:1-CoA C18:-CoA C18:1-CoA SCD 16: 16:1 18: 18:1 小胞体膜高脂肪食による肥満血漿インスリン値インスリン感受性体重増加率 (%) WT / 野生型高脂肪食飼育期間 (weeks) インスリン (ng/ml) 普通食野生型普通食高脂肪食野生型高脂肪食血糖降下率 (%) 高脂肪食野生型高脂肪食インスリン投与後の時間 ( 分 ) 3

7 旧来のコンセプト : メタボの治療には肥満の改善が必要通常の治療 Elovl-6 欠損エネルギー代謝の変化 ( 脂肪燃焼活性化炎症の抑制 ) 肥満の改善脂肪量の減少脂肪酸組成の変化量的変化ではなく質的変化新しいメカニズム (IRS-2 発現増加 PKCε 抑制 ) 肥満脂肪肝変化なしインスリン抵抗性改善インスリン抵抗性改善肥満の改善を必要としない新しい生活習慣病治療薬の可能性 (Nature Med 27 in press) 4

Microsoft Word - （最終版）170428松坂_脂肪酸バランス.docx

Microsoft Word - （最終版）170428松坂_脂肪酸バランス.docx 報道関係者各位平成 29 年 5 月 2 日国立大学法人筑波大学国立研究開発法人日本医療研究開発機構脂肪酸のバランスの異常が糖尿病を引き起こす研究成果のポイント 1. 糖尿病の発症には脂肪酸のバランスが関与しておりこのバランスを制御することで糖尿病の発症が抑制されることを明らかにしました 2. 脂肪酸バランスの変化には脂肪酸伸長酵素 Elovl6 が重要な役割を担っており糖尿病モデルマウスで