AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 このアクティビティは 心臓内科医 心臓専門医 救急科医 神経科医 プライマリケア医を対象としています このアクティビティの目標は 現在経皮的冠動脈形成術を必要とする心房細動患者

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1 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 この教育アクティビティは Bayer AG 社の後援によるものです 1 ページ

2 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 このアクティビティは 心臓内科医 心臓専門医 救急科医 神経科医 プライマリケア医を対象としています このアクティビティの目標は 現在経皮的冠動脈形成術を必要とする心房細動患者を治療するための臨床的挑戦における最新情報を 経口抗凝固剤と抗血小板療法との併用に関して提供することです 本アクティビティ終了時 参加者は以下のことができるようになります 経皮的冠動脈形成術を必要とする心房細動患者における 非ビタミン K 拮抗経口抗凝固薬の使用に関する知識を深めていただけます Freek W. A. Verheugt, MD Onze Lieve Vrouwe Gasthuis 心臓学教授 ( オランダ アムステルダム ) 情報の開示 :Freek W A Verheugt 医師より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Bristol-Myers Squibb Company; Pfizer Inc 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 以下より臨床研究助成金を受取 :Bayer HealthCare Pharmaceuticals Verheugt 医師は FDA によって米国内における使用が承認されている医薬品 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬の適応外使用について言及することを意図しています Verheugt 医師は FDA によって米国内における使用が承認されていない治験薬 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬について言及することを意図しません パネリスト Roxana Mehran, MD マウント サイナイ アイカーン医科大学医学部教授 介入性心臓血管研究および臨床試験に関する健康エビデンスおよび政策部長 ( 米国ニューヨーク州ニューヨーク ) 情報の開示 :Roxana Mehran 医師より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boston Scientific; Bracco; Cardiovascular Systems, Inc.; the Medicines Company; Sanofi 以下より臨床研究助成金を受取 :Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; AUM Cardiovascular; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Bristol-Myers Squibb Company; CSL Behring; 第一三共株式会社 ; Lilly; The Medicines Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation; OrbusNeich; Watermark Research Partners その他 : 以下の執行委員を務める :Janssen Pharmaceuticals, inc.; Osprey Medical; DSMB; Watermark Research Partners Mehran 医師は FDA によって米国内における使用が承認されている医薬品 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬の適応外使用について言及することを意図しています Mehran 医師は FDA によって米国内における使用が承認されていない治験薬 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬について言及することを意図しません 2 ページ

3 Dan Atar, MD オスロ大学病院心臓学教授 ( ノルウェー オスロ ) 情報の開示 :Dan Atar 医師より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Merck Sharp & Dohme GmbH; Pfizer Inc 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Cardiome Pharma Corp.; Merck Sharp & Dohme GmbH 以下より臨床研究助成金を受取 :Bristol-Myers Squibb Company.; Pfizer Inc Atar 医師は FDA によって米国内における使用が承認されている医薬品 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬の適応外使用について言及することを意図しています Atar 医師は FDA によって米国内における使用が承認されていない治験薬 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬について言及することを意図しません 運営委員会 Keith A. A. Fox, MBChB, FRCP, FMedSci エジンバラ大学心臓学教授 ( 英国 エジンバラ ) 情報の開示 :Keith A. A. Fox 教授より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly; Renegeron Pharmaceuticals, Inc.; sanofi-aventis 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly 以下より臨床研究助成金を受取 :AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly; Renegeron Pharmaceuticals, Inc.; sanofi-aventis Jan Beyer-Westendorf, MD ドレスデン工科大学医学部カール グスタフ カールス大学病院助教授 ( ドイツ ドレスデン ) 情報の開示 :Jan Beyer-Westendorf 助教授より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; LEO Pharma; Pfizer Inc 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; LEO Pharma; Pfizer Inc 以下より臨床研究助成金を受取 :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; Pfizer Inc Craig I. Coleman, PharmD コネチカット大学教授 ( 米国コネチカット州ストーズ ) 情報の開示 :Craig I. Coleman, PharmD より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc. 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3 ページ

4 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 以下より臨床研究助成金を受取 :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc. Graeme J. Hankey, MBBS, MD, FRACP, FRCP, FRCPE 西オーストラリア大学医学 薬学部神経学名誉教授 サーチャールズガードナー病院神経内科顧問 ( オーストラリア 西オーストラリア州パース ) 情報の開示 :Graeme J. Hankey, MBBS, MD, FRACP, FRCP, FRCPE より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals Gilles Montalescot, MD, PhD ピティエ = サルペトリエール病院 / 循環器センター循環器学教授 ( フランス パリ ) 情報の開示 :Gilles Montalescot, MD, PhD より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Accumetrics, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; BIOTRONIK; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Lilly; GlaxoSmithKline; Iroko Pharmaceuticals, LLC; Medtronic, Inc.; Menarini; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc; Roche; Sanofi; The Medicines Company 以下より臨床研究助成金を受取 :Abbott Laboratories; Accumetrics, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; BIOTRONIK; Bristol-Myers Squibb Company; 第一三共株式会社 ; Lilly; Medtronic, Inc.; Menarini; Nanosphere, Inc.; Pfizer Inc; Roche; The Medicines Company Christian T. Ruff, MD, MPH TIMI 研究グループ / ブリガム アンド ウィメンズ病院 / ハーバード大学医学大学院助教授 ( 米国マサチューセッツ州ボストン ) 情報の開示 :Christian T. Ruff, MD, MPH より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; Portola Pharmaceuticals, Inc. 以下より臨床研究助成金を受取 : 第一三共株式会社 Peter Verhamme, MD, PhD ルーベン大学教授 ( ベルギー ルーベン ) 情報の開示 :Peter Verhamme, MD, PhD より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Bristol-Myers Squibb Company; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; LEO Pharma; Pfizer Inc; Portola Pharmaceuticals; Sanofi 以下より臨床研究助成金を受取 :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Sanofi エディター Caroline M. Padbury, B. Pharm Medscape, LLC リード科学ディレクター 情報の開示 :Caroline M. Padbury ディレクターより 関連性のある経済的な利益関係を有さないことが報告されています 4 ページ

5 CMEレビューアー Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC Medscape, LLC リードナースプランナー 情報の開示 :Amy Bernard ナースプランナーより 関連性のある経済的な利益関係を持たないことが報告されています ピアレビューアー本アクティビティの内容についてはピア レビューが行われており レビューアーより 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Abbott Laboratories; HeartWare International, Inc; Medtronic, Inc.; Thoratec Corporation 5 ページ

6 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 心房細動と PCI Freek W. A. Verheugt, MD Onze Lieve Vrouwe Gasthuis 心房細動とPCI: Freek W.A. Verheugt, MD: こんにちは Freek Verheugtです オランダのアムステルダムにある Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG) の心臓学教授を務めています 心房細動と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 と題された本プログラムへようこそ 6 ページ

7 Roxana Mehran, MD Dan Atar, MD パネリスト本日 ここパリで開催されている EuroPCRにて 2 人の国際的に著名な心臓内科医の先生方とご一緒します まずはニューヨークにあるマウント サイナイ アイカーン医学大学の医学教授である Roxana Mehran 先生 ようこそ Mehran 先生 そしてもう 1 人は ノルウェーのオスロにあるオスロ大学心臓学教授である Dan Atar 先生です Atar 先生 そして聴講の先生方 ようこそお越しくださいました 7 ページ

8 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 PCI AF FDA プログラムの目標本プログラムでは PCIを必要とする心房細動患者をどのように治療するかという点でのジレンマについて討論したいと思います 心房細動と冠動脈疾患をもつ患者の治療において 医師が直面する問題について話し合います 始める前に 本プログラムは FDAによって米国内での使用が承認された医薬品の適応外治療に関する内容を含むことにご留意ください 8 ページ

9 OAC AF PCI DAPT 概要現在 AF 患者には 脳卒中を予防するために抗凝固薬が必要とされています また PCIを受けた患者は 冠動脈虚血イベントを予防するために 抗血小板薬 2 剤併用療法が必要です PCIを必要とする心房細動患者は どのように管理すればよいのでしょうか? 先生 われわれがヨーロッパで行っている対処法についてお話いただけますか? Dan Atar 医師 : ヨーロッパでの考え方については 最近の 2016 年心房細動ガイドラインに記載されています これは 2015 年に発表された ESC による非 STEMI ガイドラインとよく協調しています よい調和がみられました 実際に アメリカのガイドラインも同様の推奨を特徴としています 先生がおっしゃったように この集団では併存症が非常によくみられます 9 ページ

10 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 ACS ACS AF ACS 3 IIaB 3 IIaB 2 IIaC 2 IIaC OAC IB OAC IB Kirchhoff P, et al. Eur Heart J. 2016;37: 欧州ガイドライン [1] 急性冠症候群を患う心房細動患者に対する抗血栓薬の推奨について見てみると われわれは基本的には主に出血リスクに従った層別化を行っています 出血リスクが低いときには 3 剤併用療法が推奨されますが これは抗血小板薬 2 剤と抗凝固薬 1 剤とを 6 ヵ月間投与するものです その後 2 剤併用療法として抗血小板薬 1 剤と抗凝固薬 1 剤をさらに 6 ヵ月間投与します そして 1 年後 たとえば NOAC を用いた単剤療法へと続きます 患者の出血リスクが高い場合 これを低くする試みは 3 剤併用療法では非常に難しいため 可能な限り短く 4 週間とします その後の 2 剤併用療法は 12 ヵ月までとします さて このような状況は 待機的 PCI の患者 心房細動ももちろんですが 安定狭心症などについては少し異なります このような場合の 3 剤併用療法は非常に短期間 つまり 1 ヵ月間行うことが推奨され それに続いて 2 剤併用療法がある程度の期間 12 ヵ月間か 出血リスクの高い患者に対しては 6 ヵ月間だけ行われます Verheugt 医師 :6 ヵ月目で抗血小板薬を中止して 抗凝固薬は続けるのですね Atar 医師 : そのとおりです Verheugt 医師 :Roxana 先生 これに対する米国での見解はいかがですか? 10 ページ

11 PCI AF 米国における診療パターン Roxana Mehran 医師 : そうですね ほとんど同じだと思いますが この分野についてはかなりデータ不足だということを認識しなければなりません どの抗血小板薬を どの経口抗凝固薬と新規の抗凝固薬とを どのくらいの期間投与するかという様々な組み合わせすべてについて考えるのは 本当に大変なことです 何百万もの組み合わせが考えられるので それらすべてについて臨床試験を行うのはまったく不可能です 残念なことに実施された臨床試験からでさえ 推奨についての十分なガイドラインは得られていません ガイドラインが示すのはいくらかの指針のみで 本当にその方向へ進むべきだということではありません 医師として米国内で行っていることは 真に出血と虚血性イベントとのバランスを取り 患者のことを考え PCI を通した彼らの治療過程をどのように進めるかについて本当に良い判断を下すことだと思います 難しいことですが Verheugt 医師 : データが少ないので 本当に難しいことです 現在 これに関するランダム化比較試験は 2 つのみです 11 ページ

12 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 WOEST 試験デザイン 3 clopidogrel+oac+aspirin PCI OAC N = R aspirin CAD BMS 1 1 ACS DES -- clopidogrel 1 2 OAC + clopidogrel TIMI GUSTO 30 1 MACE Dewilde W, et al. Am Heart J. 2009;158: WOEST 試験のデザイン [2] 最初に示すのは われわれが約 5 年間ベルギーとオランダで行った WOEST 試験です この試験では1 年を通した 3 剤併用療法に患者をランダム化しました 少し古い話ですが この頃には直ちにaspirinを投与するという治療基準 すなわち戦略がありました そのアウトカムは出血だったのです そして出血が この 600 人の患者の試験における主要評価項目でした 12 ページ

13 WOEST 出血事象 % * 2 3 n = 279 n = 284 % MI TVR n = n = 284 WOEST [2] *P < Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013;381: 出血は劇的に抑制されることが確認されました aspirin が出血の主な原因だったのです 原因は warfarin だと思われていたのですが 現在それは除外され aspirin だということになっています 興味深いことに 虚血性のアウトカムは aspirin を投与するか投与しないかでほとんど変わりませんでした これはもちろん 古いタイプの抗凝固薬である warfarin と 非常に長期の 3 剤併用療法を使用した試験です もっと良いアプローチが必要なのは当然のことであり そのために PIONEER afib 試験を行いました Mehran 先生 いかがですか? Mehran 医師 : 私は WOEST 試験を気に入っています 先生がそこにいらっしゃるから言っているのではありませんよ 患者数は少なくても この試験はあえて aspirin を中止した最初の挑戦でした ご存知のように 私も aspirin を中止しようとするための大きな試験を行っています これらの患者に対し おそらく aspirin なしではどうにもできなかっただろうという考えは 何だかとても異常であったと思います Verheugt 医師 : まったくそのとおりです Mehran 医師 : その上に打ち立てたのが われわれが行った試験です Atar 先生 どう思われますか? Atar 医師 : 強く同意します WOEST 試験では 実際に取り上げられたアウトカムがいかに少なかったかということについて注意しなくてはならないでしょう ドアは開かれたばかりですが この集団に aspirin を使用しないという新しい原則を試みるたことは非常に大胆な挑戦だったということには同意します これにより この分野において現在新しい戦略に取り組んでいる試験は何かということを考えるために前進できたのです 13 ページ

14 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 PIONEER AF-PCI 試験デザイン Rivaroxaban 15 mg/d + clopidogrel/prasugrel/\cagrelor 1 aspirin PCI ( paroxysmal persistent permanent NVAF N = R 72 INR 2.5 rivaroxaban 2.5 mg DAPT 2 Rivaroxaban 15 mg/ + aspirin DAPT VKA + DAPT INR VKA + aspirin 12 TIMI CV MI Gibson CM, et al. Am Heart J. 2015; e5. PIONEER AF-PCI 試験デザイン [3] Mehran 医師 : 実際に PIONEER 試験は まさにわれわれが行ったものです われわれはこれを WOEST 治療群と呼び WOEST 治療群には 通常の用量よりも低い用量の新規経口抗凝固薬が投与されました 1 日 15 ミリグラムで clopidogrel を併用しました 第 2 治療群は 新規経口抗凝固薬を用いた 3 剤併用療法を受けた患者です これは明らかに 以前の急性冠症候群に関する ATLAS 試験で用いられていた用量です この試験では 2.5 mg を 1 日 2 回 aspirin と clopidogrel が併用されていました 第 3 治療群は 3 剤併用療法でした これは warfarin による 3 剤併用療法です これらの治療のいずれにおいても 医師は どのくらいの期間 clopidogrel の併用が必要かについて自由に選択できました Verheugt 医師 : 興味深いことに これら 2 つの 3 剤併用治療群の患者のうちの半数は これらを丸一年投与されていました Mehran 医師 : 丸一年とは 12 ヵ月ですね これはまったく本当に興味深いことです 2000 人を超える ほぼ 2100 人の患者をランダム化した 非常におもしろい試験です 14 ページ

15 PIONEER AF-PCI % HR = , 0.76 P < HR = , 0.80 P < HR Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016;375: Riva 15 mg + SAPT n = 709 Riva 2.5 mg DAPT Riva 15 mg + n = 709 VKA + DAPT VKA + aspirin n = 706 [5] PIONEER AF-PCI: 臨床的に有意な出血結果は aspirinを含むかまたは含まないrivaroxabanベースの戦略で ATLASの用量またはWOESTの戦略を加えたときに 出血イベントが有意に低下したというものでした 出血イベントを予防するためには まさに 10~11 人の患者を治療する必要があります これは大変なことです 何と言ってよいか分かりません PIONEERについてはどう思われますか? Atar 医師 : 先生がおっしゃったとおりだと思います これはもちろん われわれすべてが直面する安全性の問題を示しながら調整していくことですが これらのシナリオすべてにおいて 安全性は大きな頭痛の種です 先生が指摘されたように 出血の抑制に関して これはとても勇気付けられる結果です しかしながら 脳卒中エンドポイントを含む虚血性エンドポイントについては 確固としたデータがなお不足しています Mehran 医師 :100% そうだと言えます 明らかにこの試験は予防を意図したものではなく 脳卒中の予防については示されていません そして低用量でした それについて考察していた方々がいましたよ 本当に最少の用量で これら 2100 人の患者において脳卒中の増加傾向はみられなかったことを 言わなければならないと思います この最少用量では若干です 繰り返しますが これらの患者を永久にこの用量にとどめておこうと言っているのではありません これは 患者が新規経口抗凝固薬によって PCI を乗り切る道を示すものです 15 ページ

16 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 PIONEER % HR = , 0.94 P = HR HR = , 0.90 P = Riva 15 mg Riva 2.5 mg 1 VKA + DAPT + SAPT 2 + DAPT VKA n = 696 Riva 15 mg + aspirin + n = 697 n = 706 Gibson CM, et al. Circula;on. 2017;135: % Riva 15 mg + SAPT n = 696 Riva 2.5 mg DAPT riva 15 mg + n = 706 VKA + DAPT VKA + aspirin n = 697 PIONEER AF-PCI サブスタディ : 死亡またはすべての原因による再入院 [6] さて このような試験からもいくつかのデータやエビデンスが得られます もう 1 つの非常に重要なエンドポイントは死亡および再入院の減少であったと思います Verheugt 医師 : これもまた興味深いことです Mehran 医師 : これらの再入院は出血イベントおよび虚血性イベントによるものでした 再び これらは非常に減少しました 治療が必要な患者数は 12 人だったのです Verheugt 医師 : これは患者にとって 少なくとも同じように重要なことです Mehran 医師 : 金銭的にも 患者のため 病院のためにも 患者を病院に近づけないことが非常に重要です 16 ページ

17 WOEST PIONEER NOAC warfarin NOAC? aspirin? ATLAS-2 rivaroxaban [a] 2.5 mg 1 2? a. Mega JL, et al. N Engl J Med. 2012;366:9-19. WOEST PIONEERの意義 Verheugt 医師 : 今後はどのように進めればよいでしょうか? これまでにWOESTを見てきましたし PIONEERも見てきました さて どうすればよいでしょうか? まず討論してみましょう NOAC もちろん NOACは より安全です これらは少なくとも warfarinと同等に有効ですが 用量については違います PIONEERにおいて用量は減らしていました aspirinを含まないwoestのようなアプローチを加えたときにはほんの少し減らして 次にrivaroxabanを含む3 剤併用療法の治療群では大きく減らしました より安全であるという観点から NOAC を必要とする患者がいるとおっしゃる視聴者の先生方には どのくらいの用量がお勧めできるでしょうか? これは明快なことです 十分な用量の NOAC をさらに投与するべきでしょうか? それとも少し減らすか または PIONEER 試験で行われたように劇的に減らすべきでしょうか?Atar 先生 どう思われますか? Atar 医師 : そうですね これは非常に興味深い論点です これは常に尋ねられることで 言うなれば質問としてガイドライン委員会へ送ることです NOAC の投薬とは正確にはどのようなものですか? 現在 この ESC による 2016 年のガイドラインでは 最初にお聞きしたように 脳卒中の可能性がある患者は 塞栓性脳卒中も完全に予防する必要があるため 最低の試験用量を使用すべきであると明記されています おそらく われわれが PIONEER 試験で観察した一治療群における わずかに減らした rivaroxaban の用量で十分であるという ちょっとしたニュアンスがあるでしょう 間違いなく 非常に低い用量 すなわち ATLAS-2 における用量は 塞栓性脳卒中の予防に十分であるとはみなされないでしょう Verheugt 医師 : まったくです 1 年後も たとえばこのように超低用量の rivaroxaban を続けることは困難だと思います 難しいことだと思います 17 ページ

18 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 PCI NOAC RE-DUAL-PCI [a] R AUGUSTUS [b] R P2Y 12 6 Dabigatran 150 mg clopidogrel/ \cagrelor Dabigatran 110 mg clopidogrel/ \cagrelor Warfarin (INR 2-3) + clopidogrel/ \cagrelor + aspirin Apixaban 5 mg 1 2 aspirin Warfarin aspirin ENTRUST-AF-PCI [c] R Edoxaban 60 mg + P2Y 12 aspirin Warfarin (INR 2-3) + P2Y 12 + aspirin 1 12 a. Cannon CP, et al. Clin Cardiol. 2016;39: ; b. ClinicalTrials.gov. NCT ; c. ClinicalTrials.gov NCT PCI を対象にしたその他の NOAC に関する試験 [7] しかし今度の試験では ほとんどが抗血小板療法に加えて 十分な用量の NOAC を使用しています これは勇気のいることだと思いますが おそらく脳卒中にはより効果があります しかし出血は増すでしょう Atar 医師 : とても興味深いですね 先生がおっしゃるように 出血率が非常に高くなるかもしれないという点で 墓穴を掘ることになるかもしれません Mehran 医師 :RE-DUAL を除き NOAC 治療群は両方とも 1 つは 150 ですが aspirin を使用していません 両治療群で aspirin は使用されていませんが AUGUSTUS では 2 2 の要因計画になっています ENTRUST では十分な用量ですが 新規経口抗凝固薬使用群に aspirin は含まれません おもしろいですね 18 ページ

19 14 PCI PCI PCI OAC AF 0 3 IIaB 3 IIaB IIaC 2 IIaC OAC IB OAC IB Kirchhoff P, et al. Eur Heart J. 2016;37: aspirin? 医師 : まさに 第 2の質問はもちろん aspirinを中止することです 先生は欧州ガイドラインの中ではっきりと示されました 待機患者については多かれ少なかれ 1ヵ月は続けなければいけません ACSには より良い抗血小板療法が必要です Atar 医師 : それは明らかなことです ACS 後 完全に活性化されたトロンビンの量から分かることは 血小板を有意に阻害する場をもつことが非常に重要だということです これについては長い間まったく分かっていません ガイドラインが 急性イベントから時間が経った時点での単剤療法を提案していることは 一部の医師たちからはやや批判されていると思います ステントの位置異常 複雑な左冠動脈主幹部の狭窄のような幾つかのシナリオが想定でき その中で 12 ヵ月後であっても とくに抗血小板薬の投与を続けることができます Mehran 医師 : 医師たちは aspirin を中止して clopidogrel に変えた場合 患者が応答しないのではないかと心配しているということも聞きました 何が起こっているのでしょうか?4 つのステントを入れたばかりだとしましょう これらは重要な問題です Verheugt 医師 : 抗凝固薬を単独で使用した場合 抗血小板効果は得られないと考えられていますが たとえば warfarin がトロンビンの形成を確かに阻害することは知られています トロンビンは自然界にみられる最強の血小板活性化因子です Atar 医師 : ええ 機構的にとても興味深いものです Verheugt 医師 : よく分かりません これまでにデータはありませんから 私ならやはり ただちに aspirin を中止することに戻ります これは WOEST で行われ PIONEER の 1 治療群でも行われました 非常に効果的だったのです 先生がはっきりと示されたよう 19 ページ

20 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 に ガイドラインでは少なくとも 1 ヵ月の aspirin 使用を推奨しているので 新しい試験によって aspirin はただちに中止可能だということがどのように確認されるか楽しみです 最初の月に出血は最高になりますが ステント血栓症もまたそうです これら 2 つの試験ではとてもうまくいきました WOEST ではとても古い時代のステント そして PIONEER ではとても新しい時代のステントを扱いました 今の時点から見ても大きな違いがありますよね? Atar 医師 : 技術の達成は進行中なのです 68 NSTEMI Clopidogrel, aspirin 3 LAD RCA DES 6 ECG AF ECHO LVEF LA Aspirin clopidogrel warfarin INR 症例研究 Verheugt 医師 : 症例研究に進みましょう 常に理論やガイドラインよりも実際的なものです ここに示すのは 出血歴も有する高血圧の60 歳男性です 彼はトロポニンの上昇がわずかにみられる非 STEMIを患っていました 近位 LADと右冠動脈に薬剤溶出ステントを留置された後 clopidogrelとaspirinを処方され 帰宅させられました 処置は大変うまくいきました 6 週間後の通院時に ルーチンな ECG 検査によって心房細動が指摘されました これに対して何もしませんか? それとも何か処置を行いますか? 患者には この心房細動に関する症状 虚血 心不全はみられませんでした エコー検査によれば 彼の左心室機能は正常だったので 非 STEMI による左心室への影響はありませんでしたが 左心房肥大がみられました 彼には DAPT に加えて warfarin が投与されましたが状況は困難で INR は 2 から 2.5 でした これが 少なくとも古いガイドラインが推奨していることです 20 ページ

21 LA LA warfarin LAA 症例研究 : どのように治療するか? もちろんご参加の先生方は では心房細動についてはどうすればよいのかとおっしゃるでしょう 彼は現在 非 STEMI に加えて心房細動も患っています レートコントロールをすべきでしょうか? それとも 3 剤併用療法で行くべきでしょうか? または除細動? 彼は左心房細動に何の症状もなく 左心房は肥大していました われわれは左心房肥大を認識していました 心房細動が再発する確率が非常に高かったのです アブレーションがよいでしょうか? アブレーションについてのガイドラインの記載では まず症状があることが必要で 最初に抗不整脈薬を試してみなくてはなりません ある医師たちはこう言います 患者は現在抗血小板療法を長く受けているのだから 予防効果は高くなっています LA 閉鎖術 つまり心耳閉鎖術を行わない手があるでしょうか と もちろん warfarin と抗血小板薬 2 剤併用療法の上で行わなければなりませんが とても不快なので 心耳閉鎖術の試みはやめました 21 ページ

22 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 CHA 2 DS 2 -VASc = 3 HAS-BLED = warfarin clopidogrel WOEST 2 warfarin aspirin 2 NOAC, clopidogrel PIONEER AF-PCI 症例研究 : 治療の選択肢 ここではレートコントロールを選択し 患者の CHA 2 DS 2 -VASc スコアは 3 そして HAS-BLED スコアは 3 でした どうしたら良いでしょうか? これについて話し合いたいと思います warfarin を含めた 3 剤併用療法を行うべきでしょうか? それとも WOEST で行われたような 2 剤併用療法でしょうか? この患者はすでに 6 週間 clopidogrel を投与されているので 2 剤併用療法は clopidogrel なしで行うべきでしょうか? ほんの少し低用量の NOAC と clopidogrel による PIONEER アプローチを行うべきでしょうか?Atar 先生 このような場合にはどうされますか? Atar 医師 : 頻繁なコントロールを行うという医師の決定について少しコメントしてもよいですか? これはとても賢い選択だと思います 何故なら心房細動では リズムコントロールを含むすべての処置が症状によって影響を受けていることを念頭に置く必要があるからです この患者には明らかに何の症状もありませんので EHRA クラス I です すなわちアブレーションとこれによる苦難のすべてを抑制するという判断は正しいという意味です 将来抗凝固療法の選択に際してガイドラインに従いたいなら ある時には 3 剤併用療法を選択するのがよいでしょう さて 興味深い質問ですが aspirin を含まない PIONEER の 1 つの治療群は この方向へ進んで 患者にこのようなタイプの治療法を受けさせるかどうかという問題に対して十分なエビデンスを与えてくれるでしょうか? Verheugt 医師 : ステント血栓症の予防についておっしゃっているのですか? Atar 医師 : 脳卒中もです Verheugt 医師 :PIONEER での低用量は 15 mg で これは腎機能が低下している患者にはよく作用しました そのとおりです これは より大きな試験で確認されなければなりません 22 ページ

23 Mehran 医師 : これは本当によい症例でした これの大きな問題は 患者が多枝病変を有し 2 本の動脈を治療されていたことです 大きなものは LAD でした 私は常に LAD と右冠動脈を保護したいと思っていますので 薬剤溶出ステントを留置しました ところで金属ステントはここではまったく取り上げられていませんね それについては考える必要もないと思います 薬剤溶出ステントに移行したのです この患者は既に 6 週間抗血小板薬 2 剤併用療法を受けていました ここで出血および虚血のリスクまたは CHA 2 DS 2 -VASc を見ると 心配になります 彼は既に 6 週間抗血小板薬 2 剤併用療法を受けているので clopidogrel による rivaroxaban ベースの戦略には 完璧な候補者だと思います Coumadin は処方したくありません 来院して INR をチェックしなければならないからです NOAC の使用により 出血リスクはおそらく Coumadin ベースの戦略よりも改善されるだろうということは分かっています 私は PIONEER 試験の執行委員だったので 少し偏見があるかもしれません このために 彼は本当によい候補者だと思います しばらく経った後 十分な用量へ移行することを決定して 終了です 6 ヵ月の間に 彼を clopidogrel によって治療しました 十分な用量への移行は可能です Atar 医師 : まったく賛成です このことは ガイドラインが 非常に少ないことが明らかであるエビデンスによって 1 つの推奨を唱える一方で われわれの領域がどれだけ早く進化しているかを示しているに過ぎません この 1 つの PIONEER 治療群によってドアは開かれました 繰り返しますが 問題は エビデンスがここにあるということをわれわれが感じるのに十分かどうかです 先生が PIONEER 試験は虚血性エンドポイントを示すためのものではないとおっしゃったのは正しいと思います この発展段階において われわれは実際にこれら 2 つの戦略からの選択が可能だと思います Verheugt 医師 : もちろん aspirin の中止が継続に対して非劣性であることを本当に示したいのなら PIONEER 試験をエディトリアルとして発表するため 14,000 人の患者が必要になるでしょう 23 ページ

24 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 PCI NOAC RE-DUAL-PCI [a] R AUGUSTUS [b] R P2Y 12 6 Dabigatran 150 mg clopidogrel/ \cagrelor Dabigatran 110 mg clopidogrel/ \cagrelor Warfarin IN R clopidogrel/ \cagrelor + aspirin Apixaban 5 mg 1 2 Aspirin Warfarin Aspirin ENTRUST-AF-PCI [c] R Edoxaban 60 mg + P2Y 12 aspirin Warfarin INR P2Y 12 + aspirin (1 12 a. Cannon CP, et al. Clin Cardiol. 2016;39: ; b. ClinicalTrials.gov. NCT ; c. ClinicalTrials.gov NCT PCIを対象にしたその他の NOAC 試験 Mehran 医師 : 近いうちに その他の新規抗凝固薬についてのさらなるデータが手に入るでしょう それを進めていくことになると思います Verheugt 医師 :RE-DUAL では 2 種類の強度の dabigatran によるさらなるエビデンスが得られています われわれは 脳卒中をよりよく予防するために dabigatran の用量を増やすべきかということについて討論してきたので これにはとても興味があります 少し低用量にすることも可能だと思いますが これも少なくとも RE-LY 試験では非劣性を示しました これはよいことです そして次には AUGUSTUS と ENTRUST があります AUGUSTUS は apixaban によって ENTRUST は edoxaban によって試験が行われており 十分な用量の NOAC を投与すると共に aspirin を加えるか加えないという戦略になっています とても興味深いと思います 24 ページ

25 まとめもちろん先生方全員がおっしゃったように 最初に出血リスク そして血栓リスクのバランスを取る必要があります 個人的経験から言えば それぞれの患者でこれを行うことは常に困難です しかしわれわれは 悲惨な合併症をもつ脳卒中から患者を守らなければなりません 同じように破局的な合併症をもつステント血栓症も予防しなければなりません 25 ページ

26 AF と PCI: 抗血栓療法の調整によるアウトカムの最適化 参考文献 1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al esc guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with eacts. European Heart Journal. 2016;37: Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: An open-label, randomised, controlled trial. The Lancet. 2013;381: Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin k antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (pioneer af-pci). Am Heart J. 2015;169: e Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366: Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing pci. N Engl J Med. 2016;375: Gibson CM, Pinto DS, Chi G, et al. Recurrent hospitalization among patients with atrial fibrillation undergoing intracoronary stenting treated with 2 treatment strategies of rivaroxaban or a dose-adjusted oral vitamin k antagonist treatment strategy. Circulation. 2017;135: Cannon CP, Gropper S, Bhatt DL, et al. Design and rationale of the re dual pci trial: A prospective, randomized, phase 3b study comparing the safety and efficacy of dual antithrombotic therapy with dabigatran etexilate versus warfarin triple therapy in patients with nonvalvular atrial fibrillation who have undergone percutaneous coronary intervention with stenting. Clinical Cardiology. 2016;39: 略語 ACS = 急性冠症候群 AF = 心房細動 BMS = 金属ステント CAD = 冠動脈疾患 CHA 2 DS 2 -VASc = うっ血性心不全 / 左室機能不全 高血圧 75 歳以上 [2 点 ] 糖尿病 脳梗塞[2 点 ]- 血管疾患 65 歳以上 74 歳未満 性別 [ 女性 ] CRNM = 臨床的に重要な非大出血 CV = 心血管 DAPT = 抗血小板薬 2 剤併用療法 DES = 薬剤溶出型ステント ECG = 心電図 ECHO = 心エコー図 FDA = 米国食品医薬品局 GUSTO = 閉塞性動脈開放戦略の包括的使用 HAS-BLED = 非定型的高血圧 腎機能 / 肝機能障害 脳卒中 出血歴または出血傾向 易動性の国際標準化比 高齢 薬物 / アルコールの同時摂取 HR = ハザード比 INR = 国際標準化比 26 ページ

27 LA = 左心房 LAA = 左心耳 LAD = 左前下行枝 LVEF = 左室駆出分画 MACE = 主要有害心血管事象 MI = 心筋梗塞 NOAC = 非ビタミン K 拮抗性経口抗凝固薬 NSTEMI = 非 ST 上昇型心筋梗塞 NVAF = 非弁膜性心房細動 OAC = 経口抗凝固剤 PCI = 経皮的冠動脈形成術 R = ランダム化 RCA = 右冠動脈 Riva = rivaroxaban SAPT = 抗血小板薬単剤療法 SE = 全身性塞栓症 TIMI = 心筋梗塞における血栓溶解 TVR = 標的血管血行再建術 VKA = ビタミン K 拮抗薬 免責事項 本文書は教育を唯一の目的として作成されたものです 本文書を読むことで医学生涯教育 (CME) の単位を取得することはできません このアクティビティへの参加をご希望の方は にアクセスしてください 本アクティビティの内容に関するご質問は アクティビティ提供者 CME@medscape.net までお問い合わせください 技術的なサポートについては CME@medscape.net までお問い合わせください 上記の教育アクティビティには 症例に基づいた模擬的シナリオが含まれる場合があります これらのシナリオにおいて描写される患者は架空のものであって 実際の患者との関連性を意味するものでも ほのめかすものでもありません ここで示した資料は medscape.org の教育プログラムを支援する企業や Medscape, LLC の見解を必ずしも反映するものではありません これらの資料では 米国食品医薬品局の承認を受けていない医薬品や既承認医薬品の適応外使用についての検討が行われている場合があります 取り上げられているいずれの医薬品についても 使用前に有資格の医療者への相談が必要です 参加者は 患者の治療または本アクティビティで示された療法の適用を行う前にすべての情報とデータの確認を行ってください Medscape Education 2017 年 Medscape, LLC 27 ページ