心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を このアクティビティは 心臓内科医 心臓専門医 救急科医 神経科医 プライマリケア医を対象としています このアクティビティの目標は 現在経皮的冠動脈形成術を必要とする心房細動患者を治療

Transcription

1 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を この教育アクティビティは Bayer AG 社の後援によるものです 1 ページ

2 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を このアクティビティは 心臓内科医 心臓専門医 救急科医 神経科医 プライマリケア医を対象としています このアクティビティの目標は 現在経皮的冠動脈形成術を必要とする心房細動患者を治療するための臨床的挑戦における最新情報を 経口抗凝固剤と抗血小板療法との併用に関して提供することです 本アクティビティ終了時 参加者は以下のことができるようになります 経皮的冠動脈形成術を必要とする心房細動患者における 非ビタミン K 拮抗経口抗凝固薬の使用に関する知識を深めていただけます Freek W. A. Verheugt, MD Professor of Cardiology, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, The Netherlands 情報の開示 :Freek W A Verheugt 医師より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Bristol-Myers Squibb Company; Pfizer Inc 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社以下より臨床研究助成金を受取 :Bayer HealthCare Pharmaceuticals Verheugt 医師は FDA によって米国内における使用が承認されている医薬品 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬の適応外使用について言及することを意図しています Verheugt 医師は FDA によって米国内における使用が承認されていない治験薬 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬について言及することを意図しません パネリスト Roxana Mehran, MD Professor of Medicine, Health Evidence and Policy, Director, Interventional Cardiovascular Research and Clinical Trials, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York 情報の開示 :Roxana Mehran 医師より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boston Scientific; Bracco; Cardiovascular Systems, Inc.; the Medicines Company; Sanofi 以下より臨床研究助成金を受取 :Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; AUM Cardiovascular; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Bristol-Myers Squibb Company; CSL Behring; 第一三共株式会社 ; Lilly; The Medicines Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation; OrbusNeich; Watermark Research Partners その他 : 以下の執行委員を務める :Janssen Pharmaceuticals, inc.; Osprey Medical; DSMB; Watermark Research Partners Mehran 医師は FDA によって米国内における使用が承認されている医薬品 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬の適応外使用について言及することを意図しています Mehran 医師は FDA によって米国内における使用が承認されていない治験薬 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬について言及することを意図しません 2 ページ

3 Dan Atar, MD Professor of Cardiology, University of Oslo, Oslo, Norway 情報の開示 :Dan Atar 医師より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Merck Sharp & Dohme GmbH; Pfizer Inc 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Cardiome Pharma Corp.; Merck Sharp & Dohme GmbH 以下より臨床研究助成金を受取 :Bristol-Myers Squibb Company.; Pfizer Inc Atar 医師は FDA によって米国内における使用が承認されている医薬品 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬の適応外使用について言及することを意図しています Atar 医師は FDA によって米国内における使用が承認されていない治験薬 医療機器 生物学的製剤 体外診断薬について言及することを意図しません 運営委員会 Keith A. A. Fox, MBChB, FRCP, FMedSci エジンバラ大学心臓学教授 ( 英国 エジンバラ ) 情報の開示 :Keith A. A. Fox 教授より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly; Renegeron Pharmaceuticals, Inc.; sanofi-aventis 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly 以下より臨床研究助成金を受取 :AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly; Renegeron Pharmaceuticals, Inc.; sanofi-aventis Jan Beyer-Westendorf, MD ドレスデン工科大学医学部カール グスタフ カールス大学病院助教授 ( ドイツ ドレスデン ) 情報の開示 :Jan Beyer-Westendorf 助教授より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; LEO Pharma; Pfizer Inc 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; LEO Pharma; Pfizer Inc 以下より臨床研究助成金を受取 :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; Pfizer Inc Craig I. Coleman, PharmD コネチカット大学教授 ( 米国コネチカット州ストーズ ) 情報の開示 :Craig I. Coleman, PharmD より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc. 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc. 以下より臨床研究助成金を受取 :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3 ページ

4 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を Graeme J. Hankey, MBBS, MD, FRACP, FRCP, FRCPE 西オーストラリア大学医学 薬学部神経学名誉教授 サーチャールズガードナー病院神経内科顧問 ( オーストラリア 西オーストラリア州パース ) 情報の開示 :Graeme J. Hankey, MBBS, MD, FRACP, FRCP, FRCPE より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. 以下の講演者または講演者グループのメンバーを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals Gilles Montalescot, MD, PhD ピティエ = サルペトリエール病院 / 循環器センター循環器学教授 ( フランス パリ ) 情報の開示 :Gilles Montalescot, MD, PhD より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Accumetrics, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; BIOTRONIK; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Lilly; GlaxoSmithKline; Iroko Pharmaceuticals, LLC; Medtronic, Inc.; Menarini; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc; Roche; Sanofi; The Medicines Company 以下より臨床研究助成金を受取 :Abbott Laboratories; Accumetrics, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; BIOTRONIK; Bristol-Myers Squibb Company; 第一三共株式会社 ; Lilly; Medtronic, Inc.; Menarini; Nanosphere, Inc.; Pfizer Inc; Roche; The Medicines Company Christian T. Ruff, MD, MPH TIMI 研究グループ / ブリガム アンド ウィメンズ病院 / ハーバード大学医学大学院助教授 ( 米国マサチューセッツ州ボストン ) 情報の開示 :Christian T. Ruff, MD, MPH より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; Portola Pharmaceuticals, Inc. 以下より臨床研究助成金を受取 : 第一三共株式会社 Peter Verhamme, MD, PhD ルーベン大学教授 ( ベルギー ルーベン ) 情報の開示 :Peter Verhamme, MD, PhD より 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Bristol-Myers Squibb Company; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 第一三共株式会社 ; LEO Pharma; Pfizer Inc; Portola Pharmaceuticals; Sanofi 以下より臨床研究助成金を受取 :Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Sanofi エディター Caroline M. Padbury, B. Pharm Medscape, LLC リード科学ディレクター 情報の開示 :Caroline M. Padbury ディレクターより 関連性のある経済的な利益関係を有さないことが報告されています CMEレビューアー Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC Medscape, LLC リードナースプランナー 情報の開示 :Amy Bernard ナースプランナーより 関連性のある経済的な利益関係を持たないことが報告されています ピアレビューアー本アクティビティの内容についてはピア レビューが行われており レビューアーより 以下の経済的な利益関係の開示が行われています 以下のアドバイザーまたはコンサルタントを務める :Abbott Laboratories; HeartWare International, Inc; Medtronic, Inc.; Thoratec Corporation 4 ページ

5 房細動と PCI 抗 栓療法の個別化で最善の結果を 司会 Freek W. A. Verheugt ro essor o ardiolo Onze Lieve Vrouwe Gasthuis Amsterdam, The Netherlands 心房細動とPCI Freek W.A. Verheugt, MD:[00:00:06] こんにちは Freek Verheugtです オランダ アムステルダムのOnze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG) の心臓学教授を務めています 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を と題したプログラムへようこそ 5 ページ

6 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を パネリスト Roxana Mehran MD Professor of Medicine, Health Evidence and Polic Director, Interventional Cardiovascular esearch and Clinical rials Icahn chool of Medicine at Mount inai e or, e or Dan Atar MD Professor of Cardiolo niversit of slo slo, or a パネリスト本日は ここパリで開催中のEuroPCR 会場にて 国際的に著名な循環器専門医の先生お二人をお招きしています まずはニューヨーク マウント サイナイ アイカーン医学大学医学教授 Roxana Mehran 先生 ようこそ Mehran 先生 そしてもう 1 人は ノルウェーのオスロ大学心臓学教授 Dan Atar 先生です Atar 先生 そして聴講してくださっている先生方 ようこそお越しくださいました 6 ページ

7 プログラムの 標 安定および不安定冠疾患を有し かつ現在 PCI を必要とする 房細動 (AF) 患者をどのように治療するかについて学びます 本プログラムは FDA によって 国内での使 が承認された医薬品の適応外使 に関する内容を含みます プログラムの目標本プログラムでは 心房細動 (AF) があり PCIが必要な患者をどのように治療するかというジレンマについて討論したいと思います AFと冠動脈疾患がある患者の治療で医師が直面する問題についてお話しします 始める前に 本プログラムは FDAから米国内での使用が承認されている医薬品の適応外治療に関する内容を含むことにご留意ください 7 ページ

8 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を 概要 脳卒中予防のために OAC を服 している AF 患者が 現在 PCI を必要としており 将来は DAPT が必要となる可能性もある 概要現在 AF 患者には 脳卒中の予防のために抗凝固薬が必要です PCIを受ける患者は 冠動脈虚血イベントを予防するために 抗血小板薬 2 剤併用療法が必要です PCIが必要なAF 患者をどのように管理すればよいのでしょうか 先生 ヨーロッパではどう対処しているかお話しいただけますか Dan Atar 医師 : ヨーロッパでの考え方については 最近の 2016 年心房細動ガイドラインに記載されています これは 2015 年に発表された ESC の non-stemi ガイドラインと足並みがそろっていて 合致する点がみられます 実際に アメリカのガイドラインも同様の推奨を特徴としています 先生がおっしゃったように この集団では併存症が非常によくみられます 8 ページ

9 欧州のガイドライン :ACS ACS 発症後の時間 A の ACS 発症後 低い出 リスク い出 リスク 3 剤併 療法 (IIaB) 3 剤併 療法 (IIaB) 2 剤併 療法 (IIaC) 2 剤併 療法 (IIaC) OAC 単剤療法 (IB) OAC 単剤療法 (IB) Kirchhoff P, et al. Eur Heart J. 2016;37: 欧州のガイドライン [1] 急性冠症候群がある AF 患者に対する抗血栓薬の推奨をみてみると 基本的には主に出血リスクに従って層別化しています 出血リスクが低いときは 3 剤併用療法として抗血小板薬 2 剤と抗凝固薬 1 剤とを 6 ヵ月間投与 その後 2 剤併用療法として抗血小板薬 1 剤と抗凝固薬 1 剤をさらに 6 ヵ月間 そして 1 年後に NOAC などの単剤療法を実施することが推奨されます 出血リスクが高い患者の場合 リスク低下が目的となりますが 難しい 3 剤併用療法は可能な限り短く 4 週間とし その後の 2 剤併用療法は 12 ヵ月までとします さて このような状況は 待機的 PCI 患者 例えば安定狭心症だけでなく AF もある場合は少し異なります このような場合 3 剤併用療法は 1 ヵ月間という非常に短期間実施し その後 2 剤併用療法をある程度の期間 12 ヵ月間か 出血リスクの高い患者に対しては 6 ヵ月間だけ実施することが推奨されます Verheugt 医師 : 6 ヵ月で抗血小板薬を中止して 抗凝固薬は続けるのですね Atar 医師 : そのとおりです Verheugt 医師 :Roxana 先生 アメリカでの見解はいかがですか 9 ページ

10 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を 国の診療パターン PCI を受けた AF 患者の診療に参考となるデータはそれほど多くない どの抗 板薬を使 するか またどの抗 板薬をどのくらいの期間使 するかについては 多くの組み合わせが る は イ ラインに を なか た それぞれの患者で出 リスクと虚 性イベントとのバランスを る が る は 米国の診療パターン Roxana Mehran 医師 : そうですね ほぼ同じだと思いますが この分野についてはかなりデータ不足だということを認識しなければなりません どの抗血小板薬にするか どの経口抗凝固薬にするか または新規の抗凝固薬か それをどのくらいの期間投与するかというありとあらゆる組み合わせを考えるのは 実に大変なことです 何百万もの組み合わせが考えられるので 臨床試験を実施することはできません 残念なことですが 実施された臨床試験からでさえ ガイドラインの推奨に関する十分な情報は得られていません ガイドラインはあくまでも指針を示すだけで 本当にその方向へ進むべきだということではありません 医師として米国内で行っていることは 出血と虚血性イベントのバランスを取り 患者のことを考え 良い判断を下し PCI を通して治療の方向性の舵取りをしていくことだと思います 難しいことですが Verheugt 医師 : データが少ないので 本当に難しいことです 現在 これに関する無作為化比較試験は 2 件のみです 10 ページ

11 WOEST 試験 試験デザイン 3 剤併 療法 (clopidogrel+oac+aspirin) PCI および ステント留置後に OAC 適応と なった患者 5 3 1:1 aspirin なし 抗 板療法の期間 : 安定性 CA に対しては 少なくとも BMS 1 1 まで ACS または DES --clopidogrel を 少なくとも 1 間 2 剤併 療法 (OAC + clopidogrel) 主要評価項 測定基準 :TIMI および GUSTO の併 による 30 までおよび 1 までの少 または の 副次評価項 測定基準 :MACE Dewilde W, et al. Am Heart J. 2009;158: WOEST 試験のデザイン [2] 最初に示すのは われわれが約 5 年間ベルギーとオランダで実施した WOEST 試験です この試験では 1 年間 3 剤併用療法を実施した患者を無作為化しました 少し古い話ですが この頃にはこれが標準治療 すなわち戦略だったのですが われわれは直ちに aspirin を中止することになりました 結果は出血で この出血が この 600 例を対象とした試験の主要評価項目でした 11 ページ

12 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を WOEST 試験 出 事象 患者 *P < 剤併 療法 (n = 279) 剤併 療法 (n = 284) Dewilde WJ, et al. Lancet. 2013;381: 患者 死亡 MI 脳卒中 TVR およびステント 栓症 剤併 療法 (n = 279) 剤併 療法 (n = 284) [2] WOEST 試験すると 出血は劇的に減りました aspirinが出血の主な原因だったのです 原因はwarfarinだと思われていたのですが 現在それは除外され aspirinだということになっています 面白いのは 虚血性の転帰は aspirin を投与しても投与しなくてもほぼ同じだったことです これはもちろん 古いタイプの抗凝固薬 warfarin で 非常に長期の 3 剤併用療法を実施した試験です もっと良いアプローチが必要なのは当然のことであり そのために PIONEER afib 試験を行いました Mehran 先生 いかがですか Mehran 医師 : 私は WOEST 試験を気に入っています 先生がそこにいらっしゃるから言っているのではありませんよ 患者数は少なくても この試験はあえて aspirin を中止した最初の挑戦でした ご存じのように 私も aspirin を中止しようと大きな試験を実施しています この患者は aspirin なしではどうにもできなかっただろうなどという考えは 何だかとても異常であったと思います Verheugt 医師 : まったくそのとおりです Mehran 医師 : それに基づいて実施したのが われわれの試験です Atar 先生 どう思われますか Atar 医師 : 強く同意します WOEST 試験では実際に転帰を検証した症例数がいかに少なかったかということに注意しなくてはなりません 新しい扉が開かれたというだけですが この集団から aspirin を排除するという新しい原則を試みたことは非常に大胆な挑戦だったということには同意します 新しい戦略に取り組む試験を目の当たりにしたことで この分野でさらに前進することになりましたから 12 ページ

13 PIONEER AF-PCI 試験 試験デザイン PCI ( ステント留置 併 ) paroxysmal persistent または permanent NVA N 212 1:1:1 R シース除去から 72 時間 INR は ランダム化時に 2.5 でなければ ならない Rivaroxaban 15 mg/d + clopidogrel/prasugrel/ticagrelor ー 1 rivaroxaban 2.5 mg DAPT ー 2 Rivaroxaban 15 mg/ + 低 量 aspirin 意図された DAPT 持続期間 : 1 6 または 12 ヵ ー V A + DAPT INR aspirin なし V A + 低 量 aspirin 12 ヵ での治療 主要評価項 測定基準 : 臨床的に有意な出 (TIMI による 量もしくは少量の出 または治療を必要とする出 から構成される ) 副次評価項 測定基準 :CV が原因である死亡 MI または脳卒中から構成される Gibson CM, et al. Am Heart J. 2015;169: 72 7.e5. PIONEER AF-PCI 試験のデザイン [3] Mehran 医師 : 実際に PIONEER 試験は まさにわれわれが実施したものです われわれはこれを WOEST 治療群と呼び WOEST 治療群には 通常よりも低い用量の新規経口抗凝固薬を投与しました clopidogrel 1 日 15 mg です 第 2 治療群は 新規経口抗凝固薬を用いた 3 剤併用療法を実施した患者です これは言うまでもなく 以前の急性冠症候群を検討した ATLAS 試験で用いられた用量で 2.5 mg を 1 日 2 回 aspirin と clopidogrel を併用しました 第 3 治療群は 3 剤併用療法でした これは warfarin を用いた 3 剤併用療法で いずれの治療でも 医師は必要に応じて clopidogrel の併用期間を自由に選択できるようにしました Verheugt 医師 : 面白いのは この 2 つの 3 剤併用治療群で 患者の半数は 丸 1 年投与を受けたことです Mehran 医師 : 丸 1 年 12 ヵ月ですか 実に興味深いですね 2000 例を超える 約 2100 例を無作為化した非常に面白い試験です 13 ページ

14 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を PIONEER AF-PCI 試験 臨床的に有意な出 患者 % R 0.5 (0.47, 0.76) P R 0.63 (0.50, 0.80) P < に R Riva 15 mg + APT n 70 Riva 2.5 mg 1 2 回 + DAPT その後 Riva 15 mg を毎 + アスピリン n 70 Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016;375: VKA + DAPT その後 VKA + as i in n 706 [5] PIONEER AF-PCI: 臨床的に有意な出血結果は aspirinを含むかどうかに関係なくrivaroxabanベースの戦略で ATLASの用量またはWOESTの戦略を追加したことによって 出血イベントが有意に低下したというものでした 出血イベントを予防するために たった 10~11 例をを治療する必要があっただけでした これは大変なことです 何と言ってよいか分かりません PIONEER 試験についてはどう思われますか Atar 医師 : 先生がおっしゃったとおりだと思います これはもちろん われわれ皆が直面する安全性の問題を示しながら調整していくことですが このシナリオでは 安全性は大きな頭痛の種です 先生が指摘されたように 出血の減少という観点で これは非常に希望の持てる結果です しかしながら 脳卒中エンドポイントを含む虚血性エンドポイントについては確固としたデータがなおも不足しています Mehran 医師 : まったくその通りです 言うまでもないことですが この試験は予防を意図したものではなく 脳卒中の予防については示されていません そして低用量でした このことについて考察した方がいました 本当に最少の用量で この 2100 例に脳卒中増加の前兆はみられなかったと言わなければならないと思います この最少用量では若干です 繰り返しますが 患者を永久にこの用量にとどめておこうと言っているのではありません これは 患者が新規経口抗凝固薬によって PCI を乗り切る道を示すものです 14 ページ

15 PIONEER 試験サブスタディ 患者 死亡またはすべての原因による再 院 3 HR HR = 0.79 HR = 0.75 (0.66, 0.94) (0.62, 0.90) P =.00 P = 患者 Riva 15 mg Riva 2.5 mg VKA + DAPT + APT 1 2 回 + DAPT その後 VKA n = 696 その後 + as irin Riva 15 mgを毎 n = アスピリン n = 706 Gibson CM, et al. Circulation. 2017;135: その Riva 15 mg + APT n = 696 再 院 Riva 2.5 mg 1 2 回 + DAPT その後 riva 15 mgを毎 + アスピリン n = 706 VKA + DAPT その後 VKA + as irin n = 697 PIONEER AF-PCI サブスタディ : 死亡またはあらゆる原因による再入院 [6] さて このような試験からもデータやエビデンスが幾つか得られます もう 1 つの非常に重要な評価項目は死亡および再入院の減少であったと思います Verheugt 医師 : これもまた興味深いことです Mehran 医師 : この再入院は出血イベントおよび虚血性イベントによるものでした ここでも大幅に減少し 治療が必要だったのは 12 例でした Verheugt 医師 : これは患者にとって 少なくとも同じように重要なことです Mehran 医師 : 金銭的にも 患者のため 病院のためにも 患者を病院に近づけないことが非常に重要です 15 ページ

16 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を WOEST 試験 PIONEER 試験の意義 NOAC の有効性は少なくとも warfarin と同等だが warfarin より安全である NOAC の 量は aspirin を併 すべきか ATLAS-2 試験で使 された 常に低 量の rivaroxaban [a] (2.5 mg 1 2 回 ) は 塞栓性脳卒中の予防に 分ではないと考えられている a. Mega JL, et al. N Engl J Med. 2012;366: -1. WOEST 試験 PIONEER 試験の意義 Verheugt 医師 : 今後はどのように進めればよいでしょうか これまでにWOESTをみてきましたし PIONEERもみてきました どうすればよいでしょうか 検討を始めましょう NOAC もちろん NOACはwarfarinよりも安全です 少なくとも warfarinと同等に有効ですが 用量については違います PIONEER 試験では減量していました aspirinを含まないwoest 試験のようなアプローチを加えたときにはほんの少し減らして 次にrivaroxabanを含む3 剤併用療法の治療群では大きく減らしました それでは 安全性の観点から NOAC が必要な患者がいるとおっしゃる視聴者の先生方には どのくらいの用量をお勧めしますか これははっきりしています 十分な用量の NOAC をさらに投与するべきでしょうか それとも少し減らすか または PIONEER 試験で実施したように劇的に減らすべきでしょうか Atar 先生 どう思われますか Atar 医師 : そうですね これは非常に興味深い論点です これは常に尋ねられることで 言うなれば質問としてガイドライン委員会へ送ることです NOAC の投薬とは正確にはどのようなものですか 現在 この ESC による 2016 年のガイドラインでは 最初にお聞きしたように 脳卒中の可能性がある患者は 塞栓性脳卒中も完全に予防する必要があるため 最低の試験用量を使用すべきであると明記されています おそらく われわれが PIONEER 試験で観察した 1 治療群の わずかに減らした rivaroxaban の用量で十分であるという ちょっとしたニュアンスがあるでしょう 間違いなく 非常に低い用量 すなわち ATLAS-2 の用量は 塞栓性脳卒中の予防に十分であるとはみなされないでしょう Verheugt 医師 : まったくです 1 年後も たとえばこのように超低用量の rivaroxaban を続けることは困難だと思います 難しいと思います 16 ページ

17 PCI を施 した患者を対象にした その他の NOAC 試験 RE-DUAL-PCI 試験 [ ] R ヵ ヵ AUGUSTUS 試験 [b] R すべての患者に P2Y12 拮抗薬が 6 ヵ まで 投与された Dabigatran 150 mg 1 2 回 + clopidogrel/ ticagrelor Dabigatran 110 mg 1 2 回 + clopidogrel/ ticagrelor Warfarin (INR 2-3)+ clopidogrel/ ticagrelor + aspirin Apixaban 5 mg 1 2 回 プラセボ aspirin プラセボ Warfarin aspirin Edoxaban 60 mg 毎 + P2Y12 拮抗薬 aspirin なし ENTRUST-AF-PCI [ ] ヵ Warfarin (INR 2-3) + P2Y12 拮抗薬 + aspirin (1 12 ヵ ) a. Cannon CP, et al. Clin Cardiol. 2016;39: ; b. ClinicalTrials.gov. NCT ; c. ClinicalTrials.gov NCT R [7] PCIを施行した患者を対象にしたその他の NOACに関する試験しかし今度の試験では ほとんどが抗血小板療法に加えて 十分な用量のNOACを使用しています これは勇気のいることだと思いますが おそらく脳卒中には効率が良いです しかし出血は増えるでしょう Atar 医師 : とても興味深いですね 先生がおっしゃるように 出血率が非常に高くなるかもしれないという点で 墓穴を掘ることになるかもしれません Mehran 医師 :RE-DUAL 試験を除き NOAC 治療群は両方とも 1 つは 150 ですが aspirin を使用していません 両治療群で aspirin は使用していませんが AUGUSTUS 試験では 2 2 の要因計画になっています ENTRUST 試験では十分な用量ですが 新規経口抗凝固薬使用群に aspirin は含まれません 面白いですね 17 ページ

18 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を 1 欧州ガイドライン : 待機的 PCI PCI 施 後の時間 ステント留置を含む待機的 PCI 実施後に OAC を必要とする AF 患者 低い出 リスク い出 リスク 剤併 療法 (IIaB) 3 剤併 療法 (IIaB) 2 剤併 療法 (IIaC) OAC 単剤療法 (IB) 2 剤併 療法 (IIaC) OAC 単剤療法 (IB) aspirin? Kirchhoff P, et al. Eur Heart J. 2016;37: 医師 : まさに 第 2 の質問は もちろん aspirin を中止することです 欧州ガイドラインでは 待機患者については多かれ少なかれ 1 ヵ月は続けなければいけないとはっきりと示されれいます ACS には もっと良い抗血小板療法が必要です Atar 医師 : それについてははっきりしています ACS 後の完全に活性化されたトロンビン値から分かることは 血小板を有意に阻害する場をもつことが非常に重要だということです これについては長い間明らかにされていません ガイドラインが 急性イベントから時間が経った時点での単剤療法を提案していることは 一部の医師たちからはやや批判されていると思います ステントの位置異常 複雑な左冠動脈主幹部の狭窄のような幾つかのシナリオが想定でき その中で 12 ヵ月後であっても とくに抗血小板薬の投与を続けることができます Mehran 医師 : aspirin を中止して clopidogrel に変えた場合 患者が応答しないのではないかと心配している医師がいるという話も聞いています 何が起こっているのでしょうか 4 つのステントを入れたばかりだとしましょう これは重要な問題です Verheugt 医師 : 抗凝固薬を単独で使用した場合 抗血小板効果は得られないと考えられていますが たとえば warfarin がトロンビンの形成を確かに阻害することは知られています トロンビンは自然界にみられる最強の血小板活性化因子です Atar 医師 : ええ 機構的にとても興味深いものです Verheugt 医師 : よく分かりません これまでにデータはありませんから 私ならやはり 直ちに aspirin を中止することに戻ります これは WOEST 試験で行われ PIONEER 試験の 1 治療群でも行われました 非常に効果的だったのです 先生がはっきりと示されたように ガイドラインでは少なくとも 1 ヵ月の aspirin 使用を推奨しているので 新しい試験によって aspirin は直ちに中止可能だということがどのように確認されるか楽しみです 最初の月に出血は最高になりますが ステント血栓症もまたそうです これら 2 つ 18 ページ

19 の試験ではとてもうまくいきました WOEST 試験ではとても古い時代のステント そして PIONEER 試験ではとても新しい時代のステントを扱いました 今の時点から見ても大きな違いがありますよね Atar 医師 : 技術の達成は進行中なのです 出 性の潰瘍歴を有する 圧の 性 トロポニンの上昇がわずかにみられる NSTEMI Clopidogrel a piri によ が れ 近位 LAD および RCA の DES には ンな EC によ AF が れ 症状 虚 不全はなし ECHO:LVEF は正常だが LA 肥 がみられる a piri lopidogrel および ar ari による INR は 症例研究 Verheugt 医師 : 症例研究に進みましょう 常に理論やガイドラインよりも実際的なものです ここに示すのは 出血歴も有する高血圧の60 歳男性です トロポニンの上昇がわずかにみられる non-stemiでした 近位 LADと右冠動脈に薬剤溶出ステントを留置した後 clopidogrelとaspirinを処方し 帰宅しました 処置は大変うまくいきました 6 週間後の通院時に ルーチンな ECG 検査によって AF が指摘されました これに対して何もしませんか それとも何か処置をしますか 患者には この AF に関する症状 虚血 心不全はみられませんでした エコー検査によれば 左心室機能は正常だったので non-stemi による左心室への影響はありませんでしたが 左心房肥大がみられました DAPT に加えて warfarin を投与しましたが 状況は困難で INR は 2 から 2.5 でした これが 少なくとも古いガイドラインが推奨していることです 19 ページ

20 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を 症例研究 : どのように治療するか レートコントロール 電気的除細動 しかし症状はなく LA は肥 している LA アブレーション しかし症状はなく不整脈治療薬も試していない warfarin および抗 板療法実施中の LAA 閉塞 症例研究 : どのように治療するか もちろんご参加の先生方は では AF についてはどうすればよいのかとおっしゃるでしょう この患者は現在 non-stemi に加えて AF もあります レートコントロールをすべきでしょうか それとも 3 剤併用療法で行くべきでしょうか または除細動でしょうか 患者は左 AF に何の症状もなく 左心房は肥大していました われわれは左心房肥大を認識していました AF が再発する確率が非常に高かったのです アブレーションがよいでしょうか アブレーションについてのガイドラインの記載では まず症状があることが必要で 最初に抗不整脈薬を試してみなくてはなりません ある医師はこう言います 患者は現在抗血小板療法を長く受けているのだから 予防効果は高くなっています LA 閉鎖術 つまり心耳閉鎖術を施行しない手があるでしょうか と もちろん warfarin と抗血小板薬 2 剤併用療法の上で行わなければなりませんが とても不快なので 心耳閉鎖術の試みはやめました 20 ページ

21 症例研究 : 治療の選択肢 CHA2DS2-VASc = 3 および HAS- ED = 3 レートコントロールを選択 3 剤併 療法 2 剤併 療法 :warfarin clopidogrel(woest) 2 剤併 療法 :warfarin aspirin 2 剤併 療法 :NOAC clopidogrel(pioneer AF-PCI) 症例研究 : 治療の選択肢 ここではレートコントロールを選択し 患者の CHA 2 DS 2 -VASc スコアは 3 そして HAS-BLED スコアは 3 でした どうしたらよいでしょうか これについて話し合いたいと思います warfarin を含めた 3 剤併用療法を行うべきでしょうか それとも WOEST 試験で行われたような 2 剤併用療法でしょうか この患者はすでに 6 週間 clopidogrel を投与されているので 2 剤併用療法は clopidogrel なしで行うべきでしょうか ほんの少し低用量の NOAC と clopidogrel による PIONEER アプローチを行うべきでしょうか Atar 先生 このような場合にはどうされますか Atar 医師 : 頻繁なコントロールを行うという医師の決定について少しコメントしてもよいですか これはとても賢い選択だと思います なぜなら AF では リズムコントロールを含むすべての処置が症状によって影響を受けていることを念頭に置く必要があるからです この患者には明らかに何の症状もありませんので EHRA クラス I です すなわちアブレーションとこれによる苦難のすべてを抑制するという判断は正しいという意味です 将来抗凝固療法の選択に際してガイドラインに従いたいなら ある時には 3 剤併用療法を選択するのがよいでしょう さて 興味深い質問ですが aspirin を含まない PIONEER の 1 つの治療群は この方向へ進んで 患者にこのようなタイプの治療法を受けさせるかどうかという問題に対して十分なエビデンスを与えてくれるでしょうか Verheugt 医師 : ステント血栓症の予防についておっしゃっているのですか Atar 医師 : 脳卒中もです Verheugt 医師 :PIONEER での低用量は 15 mg で これは腎機能が低下している患者にはよく作用しました そのとおりです これは より大きな試験で確認されなければなりません 21 ページ

22 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を Mehran 医師 : これは本当に良い症例です 大きな問題は 患者が多枝病変を有し 2 本の動脈を治療していたことです 大きなものは LAD でした 私は常に LAD と右冠動脈を保護したいと思っていますので 薬剤溶出ステントを留置しました ところで金属ステントはここではまったく取り上げられていませんね それについては考える必要もないと思います 薬剤溶出ステントに移行したのです この患者は既に 6 週間抗血小板薬 2 剤併用療法を受けていました ここで出血および虚血のリスクまたは CHA 2 DS 2 - VASc を見ると 心配になります 彼は既に 6 週間抗血小板薬 2 剤併用療法を受けているので clopidogrel による rivaroxaban ベースの戦略には 完璧な候補者だと思います warfarin は処方したくありません 来院して INR をチェックしなければならないからです NOAC の使用により 出血リスクはおそらく warfarin ベースの戦略よりも改善されるだろうということは分かっています 私は PIONEER 試験の執行委員だったので 少し偏見があるかもしれません このために 彼は本当によい候補者だと思います しばらく経った後 十分な用量へ移行することを決定して 終了です 6 ヵ月の間に clopidogrel を用いて治療しました 十分な用量への移行は可能です Atar 医師 : まったく賛成です このことは ガイドラインが 非常に少ないことが明らかであるエビデンスによって 1 つの推奨を唱える一方で われわれの領域がどれだけ早く進化しているかを示しているに過ぎません この PIONEER 治療群によってドアは開かれました 繰り返しますが 問題は エビデンスがここにあるということをわれわれが感じるのに十分かどうかです 先生が PIONEER 試験は虚血性エンドポイントを示すためのものではないとおっしゃったのは正しいと思います この発展段階で われわれは実際に両戦略からの選択が可能だと思います Verheugt 医師 : もちろん aspirin の中止が継続に対して非劣性であることを本当に示したいのなら PIONEER 試験をエディトリアルとして発表するため 14,000 例が必要になるでしょう 22 ページ

23 PCI を施 した患者を対象にした その他の NOAC 試験 RE-DUAL-PCI [ ] R ヵ ヵ AUGUSTUS [b] R すべての患者に P2Y12 拮抗薬が 6 ヵ まで 投与された Dabigatran 150 mg 1 2 回 + clopidogrel/ ticagrelor Dabigatran 110 mg 1 2 回 + clopidogrel/ ticagrelor Warfarin (INR 2-3)+ clopidogrel/ ticagrelor + aspirin Apixaban 5 mg 1 2 回 プラセボ aspirin プラセボ Warfarin aspirin Edoxaban 60 mg 毎 + P2Y12 拮抗薬 aspirin なし ENTRUST-AF-PCI [ ] ヵ Warfarin (INR 2-3) + P2Y12 拮抗薬 + aspirin (1 12 ヵ ) a. Cannon CP, et al. Clin Cardiol. 2016;39: ; b. ClinicalTrials.gov. NCT ; c. ClinicalTrials.gov NCT R PCIを施行した患者を対象としたその他の NOAC 試験 Mehran 医師 : 近いうちに その他の新規抗凝固薬について新たなデータが手に入るでしょう それを進めていくことになると思います Verheugt 医師 :RE-DUAL 試験からは 2 種類の強度の dabigatran による新たなエビデンスが得られています われわれは 脳卒中を予防するために dabigatran の用量を増やすべきかということについて討論してきたので これにはとても興味があります 少し低用量にすることも可能だと思いますが これも少なくとも RE-LY 試験では非劣性を示しました これはよいことです そして次には AUGUSTUS と ENTRUST があります AUGUSTUS は apixaban によって ENTRUST は edoxaban によって試験が実施されており 十分な用量の NOAC を投与すると共に aspirin を加えるか加えないという戦略になっています とても興味深いと思います 23 ページ

24 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を 栓症 出 患者ごとに 栓症のリスクと出 のリスクのバランスをとる しかし 悲惨な脳卒中の合併症やステント 栓症からは患者を守らなければならない まとめもちろん先生方全員がおっしゃったように 最初に出血リスク そして血栓リスクのバランスを取る必要があります 個人的経験から言えば それぞれの患者でこれを行うことは常に困難です しかしわれわれは 悲惨な合併症をもたらす脳卒中から患者を守らなければなりません 同じように破局的な合併症をもたらすステント血栓症も予防しなければなりません 24 ページ

25 参考文献 1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al esc guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with eacts. European Heart Journal. 2016;37: Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: An open-label, randomised, controlled trial. The Lancet. 2013;381: Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin k antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (pioneer af-pci). Am Heart J. 2015;169: e Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366: Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing pci. N Engl J Med. 2016;375: Gibson CM, Pinto DS, Chi G, et al. Recurrent hospitalization among patients with atrial fibrillation undergoing intracoronary stenting treated with 2 treatment strategies of rivaroxaban or a dose-adjusted oral vitamin k antagonist treatment strategy. Circulation. 2017;135: Cannon CP, Gropper S, Bhatt DL, et al. Design and rationale of the re dual pci trial: A prospective, randomized, phase 3b study comparing the safety and efficacy of dual antithrombotic therapy with dabigatran etexilate versus warfarin triple therapy in patients with nonvalvular atrial fibrillation who have undergone percutaneous coronary intervention with stenting. Clinical Cardiology. 2016;39: 略語 ACS = 急性冠症候群 AF = 心房細動 BMS = 金属ステント CAD = 冠動脈疾患 CHA 2 DS 2 -VASc = うっ血性心不全 / 左室機能不全 高血圧 75 歳以上 [ 2 点 ] 糖尿病 脳梗塞[2 点 ]- 血管疾患 65 歳以上 74 歳未満 性別 [ 女性 ] CRNM = 臨床的に重要な非大出血 CV = 心血管 DAPT = 抗血小板薬 2 剤併用療法 DES = 薬剤溶出型ステント ECG = 心電図 ECHO = 心エコー図 FDA = 米国食品医薬品局 GUSTO = 閉塞性動脈開放戦略の包括的使用 HAS-BLED = 非定型的高血圧 腎機能 / 肝機能障害 脳卒中 出血歴または出血傾向 易動性の国際標準化比 高齢 薬物 / アルコールの同時摂取 HR = ハザード比 INR = 国際標準化比 25 ページ

26 心房細動と PCI: 抗血栓療法の個別化で最善の結果を LA = 左心房 LAA = 左心耳 LAD = 左前下行枝 LVEF = 左室駆出分画 MACE = 主要有害心血管事象 MI = 心筋梗塞 NOAC = 非ビタミンK 拮抗性経口抗凝固薬 NSTEMI = 非 ST 上昇型心筋梗塞 NVAF = 非弁膜性心房細動 OAC = 経口抗凝固剤 PCI = 経皮的冠動脈形成術 R = ランダム化 RCA = 右冠動脈 Riva = rivaroxaban SAPT = 抗血小板薬単剤療法 SE = 全身性塞栓症 TIMI = 心筋梗塞における血栓溶解 TVR = 標的血管血行再建術 VKA = ビタミンK 拮抗薬 免責事項 本文書は教育を唯一の目的として作成されたものです 本文書を読むことで医学生涯教育 (CME) の単位を取得することはできません このアクティビティへの参加をご希望の方は にアクセスしてください 本アクティビティの内容に関するご質問は アクティビティ提供者 CME@medscape.net までお問い合わせください 技術的なサポートについては CME@medscape.net までお問い合わせください 上記の教育アクティビティには 症例に基づいた模擬的シナリオが含まれる場合があります これらのシナリオにおいて描写される患者は架空のものであって 実際の患者との関連性を意味するものでも ほのめかすものでもありません ここで示した資料は medscape.org の教育プログラムを支援する企業や Medscape, LLC の見解を必ずしも反映するものではありません これらの資料では 米国食品医薬品局の承認を受けていない医薬品や既承認医薬品の適応外使用についての検討が行われている場合があります 取り上げられているいずれの医薬品についても 使用前に有資格の医療者への相談が必要です 参加者は 患者の治療または本アクティビティで示された療法の適用を行う前にすべての情報とデータの確認を行ってください Medscape Education 2017 年 Medscape, LLC 26 ページ