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きみおあさま
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1 日本人における新規抗凝固薬の使い分け新規抗凝固薬使い分けのポリシー三田村秀雄国家公務員共済組合連合会立川病院なぜ使い分けが必要なのか心房細動に伴う血栓塞栓症を防ぐために抗凝固療法は欠かせない. ところが, 抗凝固薬としておよそ 50 年にわたって頻用されてきたワルファリンに代わる複数の新規抗凝固薬 NOAC が登場し, 選択肢が増えたことは好ましいとはいえ, 迷いも増えた. たとえ同じ抗凝固薬であってもどの症例にどのタイミングでどのくらいの量をどのくらいの間隔で投与するか, ということを決めることは決してやさしいことではない. 特に患者は一人一人, 年齢も体重も腎機能も異なるだけでなく, 併発病に他の薬剤を服用していることも少なくない. 複数の抗凝固薬の特徴, 特にその利点と限界を知っておくことは現場の臨床医にとって極めて重要である. それでもワルファリンを選ぶ場面ワルファリンよりも効果の発現が早く, 脳出血の合併がはるかに少なく, 固定用量での維持が可能な新規抗凝固薬 NOAC の出現により, ワルファリンの出番が減ったことは間違いないが, その存在価値がなくなったわけではない. ワルファリンの一番の特徴は抗凝固作用の持続性であろう.NOAC の抗凝固作用はピークとトラフを有する可変的なものであり, 一過性で反復性である. それに対してワルファリンは, いったん, 抗凝固因子の生成を抑制すると, その作用は 24 時間を通じて持続的に認められる. 機械弁のような異物が存在する場面では, 単純な血液うっ滞による血栓を防ぐよりもより強力で持続的な効果が求められるが, 実際に人工弁手術を受けた患者を無作為にワルファリンとの 2 治療群に分けて追跡した RE-ALIGN 試験では, 群で術後早期の塞栓症や出血性合併症が増えたため, この試験は早期に中止された 1). 同様の持続的で強力な抗凝固作用は, リウマチ性僧帽弁狭窄症においても求められており, そこでも NOAC よりもワルファリンが勧められている 2). もう 1 つ, ワルファリンの特徴としてあげられるのはそのほとんどが肝臓で代謝され, 腎排泄がないことである. そのため, 腎排泄率に血中濃度が左右される NOAC と異なり, 腎機能低下例でも比較的安定した抗凝固効果が期待できる. ところが透析例においては出血性の合併症が急増するため, 心房細動例においても必ずしもワルファリンの投与が勧められていない 3). 当面は高度腎機能障害例においては, 血栓塞栓症のリスクが高い (CHADS 2 スコアの高い ) 例に限って注意しながらワルファリンを使用するくらいかと考えられる. 臨床の現場ではこのほか,PT-INR による抗凝固状態のチェックが可能であるため, 患者の服薬状況を客観的に評価できることや, 薬剤が安価なことも歓迎されている. NOAC は一部の併用禁忌薬の存在下はもちろんのこと, 高度腎機能低下例でも使用できないが, それ以外の場面では, ワルファリンよりもむしろ安全性も高く, 広く推奨される.NOAC のうちエドキサバンについては本稿執筆時には未承認のため, ここではすでに使用が可能な 3 剤について, それぞれの長所と短所を見直してみたい. 新規抗凝固薬使い分けのポリシー 135

2 表 1 NOAC の薬物動態比較エドキサバン生体利用率 Prodrug 吸収分の腎排泄率投与量の腎排泄率 CYP3A4 代謝半減期血中濃度ピーク 3-7% Yes 80% 4% 12-17h 2h % 35% 33% Yes 5-13h 2-4h 50% 27% 14% Minor 12h 1-4h 62% 50% 37% Minimal 9-11h 1-2h は最初に市場に登場した NOAC であり, すでに多くの知見が得られている. この薬剤 150 mg の 1 日 2 回投与は NOAC の中で唯一, 虚血性脳卒中 ( 脳梗塞 ) をワルファリンよりも有意に減らした点で注目される 4). 特に腎機能が良好で大腸の病気も少ない 65 歳未満の例においては, 出血のリスクも少なく安心して使用でき, 効果的に脳梗塞を防いでくれる点で頼りになる. また 110 mg という低用量の 1 日 2 回投与についてもエビデンスがある点では他の NOAC と異なり, 出血のリスクを減らし, 安全性確保を優先できる. さらに肝臓での CYP3A4 代謝を受けないことも他の NOAC と一線を画す点で, 併用可能な薬剤が多いことも歓迎される. もう 1 つに特徴的な利点は aptt による血中濃度の推測が可能であることである 5). 特に腸管の p-グリコプロテイン機構で競合するアミオダロンやキニジン, ベラパミルなどの併用時のチェックに有用なほか, 出血時にそれがの過量によるものかどうかの判定に利用できる. また緊急手術にあたってのリスク予知や, 脳梗塞の急性期における tpa 使用の可否を判断するのにも利用できる点は他の NOAC にない特徴といえよう. しかしながらは消化管から吸収されたもののうち, 腎排泄率が 80% と高く, 腎機能低下例では濃度が急上昇する危険性があり, 患者のクレアチニンクリアランスを時々チェックして用量調節や投与適応を判断することが欠かせない ( 表 1) 6). また生体利用率が 3 7% と低いために, 大部分が吸収されずに消化管から排泄されてしまう. 腎機能に加えてこの点も個体間, 個体内で血中濃度を変動させる要素として知っておくことが必要である. は服用時にはプロドラッグであり, 消化管内でも通常プロドラッグのままであるが, 消化管内の血液や腸内細菌などによって活性型に変わり, 止血を阻害する可能性のあることは注意すべき点といえよう. またその吸収に酸が必要なために, 特殊なカプセルを必要としており, 胸焼けなどの症状をきたしやすい点と, 嚥下障害のある例では嚥下しにくい点などが問題となる. また粉砕できないことは経管での投与ができないことを意味する. NOAC の中で二番目に登場したについては, その効果と安全性についてはワルファリンと比べ非劣性であることが示されている 7). 他の NOAC とその効果の強さを単純に比較できない背景には,ROCKET 試験が対象とした心房細動患者は CHADS 2 スコア平均が 3.5 と, 他の 2 つの大規模試験対象例の平均 2.1 と較べてハイリスク例が多かったことがある. 利点としては何といっても 1 日 1 回服用での有効性が証明された点であろう. 日常臨床では特に夕食後の服薬を忘れる例の多いことはしばしば経験される. また最近では降圧薬をはじめ, 多くの薬剤が心臓 Vol.47.2(2015)

3 日 1 回投与になっており, それらと同時に服用できることも歓迎される. もう 1 つ, の大きな特徴は脳卒中例における二次予防データが豊富なことである. ROCKET 試験では約 55% の例が脳卒中の既往を有しており, それらにおいても効果が認められた点は大きい. さらに錠剤が小さく, 嚥下しやすいことも, 脳卒中後の患者には喜ばれる. 基本的に 1 錠服用すればよい点も歓迎される. または粉砕しても同様の効果が維持できることから, 経管栄養の患者であっても投与できる. の血中濃度は人種によって影響を受けるため, 日本人には特有の低用量が推奨されている. 日本で行われた J-ROCKET 試験はこの量を用いた独自の試験であると同時に,1,280 例という日本人を対象とした試験では最大数を誇るデータを収集しており, しかも日本のワルファリン用量基準にも則っている点で, 日本人のためのエビデンスとして貴重なデータを提供している. その中で日本人ではがワルファリンよりも虚血性脳卒中を有意に減らすことが示されている 8). 問題点としては同様, 消化管出血がワルファリンよりも多くみられたことが ROCKET で報告されている. これは海外で使用された 20 mg 錠の吸収が, 特に空腹時に不良なことが関係している可能性が推測され, それよりも少ない量では吸収はむしろ 100% に近く,15 mg 以下の低用量を用いた本邦の J-ROCKET 試験ではその心配は払拭されている 8). そのほかの問題点としては, 低アルブミン血症や CYP3A4 を介する薬剤との併用で濃度が上昇する点があげられ, 注意が必要である. は NOAC として 3 番目に登場したこともあり, 投与方法にもいろいろと改善が施されている. この薬剤は同様,1 日 2 回の服用が推奨されている. 併用薬への注意はそれほど多くはないが無視はできない.ARISTOTLE 試験ではワルファリンと較べ脳卒中や全身性塞栓症といった一次エンドポイントを有意に抑制し, また安全性エンドポイントである大出血も有意に抑制し, その結果, 死亡率も減らすことができた 9). 長所として特筆されるのは, 高齢者や腎機能低下例にも安全に使用可能なことである. 特に 75 歳以上の例や, クレアチニンクリアランスが 50 ml/ 分未満の例においてワルファリン群よりも大出血を低く抑えることができたことは, の適応範囲が広いことを意味している 10). これにはの腎排泄率が 25 27% と他の NOAC よりも低い点が寄与している. またには腎排泄以外にも消化管からの排泄経路もあり, 血中濃度が高くなり過ぎない利点も指摘されている 11). では年齢 80 歳以上, 体重 60 kg 以下,Cr 1.5 mg/dl 以上のうち 2 項目以上の例には 5 mg ではなく 2.5 mg の 1 日 2 回投与を推奨しているが, この基準もの安全性と利便性に寄与していると推測される. そのため, 腎機能低下例においても比較的安心して使用が可能であり,Hohnloser らは腎機能低下に伴う大出血がワルファリンよりも大幅に減らせることを報告している 12).FDA ではさらに高度な腎機能低下例においても低用量の使用を承認しているが, これについてはまだデータの集積が十分とはいえない. 濃度をモニターできる適切な血液指標がない点は, 欠点ともいえるが, そもそも安全性が高くモニター自体が不要であるとの考え方もある ( 表 2). AVERROES 試験で大出血リスクがアスピリンと同等であることが示され 13), さらに ARISTOTLE 試験ではワルファリンよりも少ないことが示された点は大きな安心材料といえる. 特に消化管出血がワルファリンより増えることがなかった点は他の NOAC の試験結果と異なる例外的な知見であり, 特に出血既往例では歓迎されよう. 薬の使い分けのポイント以上の特徴を理解した上でどのような使い分けが新規抗凝固薬使い分けのポリシー 137

4 表 2 NOAC 濃度を推定するための血液モニター指標 PT INR aptt 上限の 2 倍以上は出血リスク延長 ( 試薬に依存 ) 参考にならないか, データ不足で有用性不明表 3 腎機能低下例における各種 NOAC の投与方法通常 1 回用量 ( 日本人 ) 投与回数 / 日原則禁忌 (CrCL) 通常用量可能な腎機能腎機能低下時用量 ( 日本人 ) 150 mg 2 回 <30 ml/min CrCL 50 ml/min (110 mg) 20 mg(15 mg) 1 回 <15 ml/min CrCL 50 ml/min 15 mg(10 mg) 5 mg 2 回 <15 ml/min Cr<1.5 mg/dl 2.5mg 推奨できるかを述べてみたい. なお, トロンビン阻害薬のと, 抗 Xa 因子阻害薬の, との間に, 作用機序による効果や安全性の違いについては現時点のところ明確なものは示されていない.. 年齢と腎機能心房細動患者では, 高齢ほど, また腎機能が低下するほど塞栓症のイベントも出血イベントも増えることが知られており, 年齢と腎機能を考慮することは重要である. いずれのイベントも抗凝固薬の種類というよりは投与量や投与間隔に影響を受けることが多く,NOAC 間の直接的な比較はできない. 年齢別の検討では 65 歳以下の例に対しては 150 mg 1 日 2 回が効果の面で優れ 14),75 歳以上, さらには 80 歳以上の例に対してはが効果の面でも出血リスクの面でも優れていた 10). 腎機能の把握には血清 Cr のみならず, 年齢, 体重, 性別を考慮したクレアチニンクリアランスを計算することが重要である. これが 50 ml/ 分以上あれば 150 mg 1 日 2 回が最も強力な抗凝固療法となるが, 反対に 30 ml/ 分以下であれば, の出番はなく,15 30 ml/ 分では ( 多くの場合,2.5 mg 1 日 2 回 ) が勧められる. その中間の腎機能であれば, 110 mg 1 日 2 回, 10 mg 1 日 1 回, のいずれも使用可能である ( 表 3).. 併用薬剤薬剤の相互作用は NOAC の選択にも影響を与える. は CYP3A4 代謝を受けないが,p- グリコプロテインと競合するため, イトラコナゾールとの併用は禁忌とされている. 他の NOAC はその両者の影響を受け, ではイトラコナゾールなどのアゾール系抗真菌剤に加え, リトナビルのような HIV プロテアーゼ阻害剤が禁忌となっている. やではマクロライド系抗菌薬との併用にも注意が必要である.. 出血性消化管病変消化管出血は NOAC のクラス効果とも呼べる問題点であり, これに限ればワルファリンのほうが安 138 心臓 Vol.47.2(2015)

5 全といえる. しかし NOAC の中ではの消化管出血イベント発生率がワルファリンと同等であり, 安全性が高い. でも日本人においては大腸病変が少ないことや, でも日本人の用量である 15 mg 以下であれば腸管から 100% 近く吸収されるため, 安全性は保たれている.. 嚥下障害嚥下障害のある例ではカプセルの大きいは不適であり, 錠剤が好まれるが, 特に経管栄養患者ではの粉砕による投与が可能である.. アドヒアランス 1 日 2 回の服用が困難であったり, 家族などの監視下での服用が 1 日 1 回しか可能でない場面では, 1 日 1 回の効果が証明されているが選択されよう. 上述した 3 種の NOAC に,1 日 1 回投与の抗 Xa 阻害薬であるエドキサバンが新たに加わる予定であり, さらに選択肢に迷う可能性が想像されるが, ポイントをふまえていれば基本的な考え方は変わらない. ただし, 一般臨床医にとってはすべての薬剤に慣れるよりも,2 剤程度をその特徴を熟知して使用することが望ましいと考える. 文献 1) Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al: Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013;369: ) Luis SA, Poon K, Luis C, et al:massive left atrial thrombus in a patients with rheumatic mitral stenosis and atrial fibrillation while anticoagulated with dabigatran. Circ Cardiovasc Imaging 2013;6: ) Shah M, Tsadok MA, Jackevicius CA, et al:warfarin use and the risk for stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing dialysis. Circulation 2014; 129: ) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al:dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: ) Stangier J:Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008;47: ) Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al:european Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15: ) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al:rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: ) Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, et al:rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation. The J-ROCKET AF study. Circ J 2012;76: ) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: ) Halvorsen S, Atar D, Yang H, et al:efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation:observation from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2014;35: ) Zhang D, Frost CE, He K, et al:investigating the enteroenteric recirculation of apixaban, a factor Xa inhibitor:administration of activated charcoal to bile duct-cannulated rats and dogs receiving an intravenous dose and use of drug transporter knockout rats. Drug Metab Dispos 2013;41: ) Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al:efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012; 33: ) Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al:apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364: ) Efficacy outcomes by age group in the RELY trial during the study period. Table 25 in PRADAXA Product Monograph, p52 新規抗凝固薬使い分けのポリシー 139

日経メディカルの和訳の図を見ても以下の表を見ても CHA2DS2-VASc スコアが 2 点以上で抗凝固療法が推奨され 1 点以上で抗凝固療法を考慮することになっている ( 参考文献 1 より引用 ) まあ素直に CHA2DS2-VASc スコアに従ってもいいのだが最も大事なのは脳梗塞リスク

日経メディカルの和訳の図を見ても以下の表を見ても CHA2DS2-VASc スコアが 2 点以上で抗凝固療法が推奨され 1 点以上で抗凝固療法を考慮することになっている ( 参考文献 1 より引用 ) まあ素直に CHA2DS2-VASc スコアに従ってもいいのだが最も大事なのは脳梗塞リスク CHA2DS2-VASc スコア / HAS-BLED スコア (101105) 欧州心臓学会 (ESC2010) で新しい心房細動 (AF) ガイドラインが発表された CHADS2 スコアにやっと慣れつつあったところだが CHA2DS2-VASc スコアやら HAS-BLED スコアなんて言葉が並んでいて混乱どうやら CHADS2 スコアが 0~1 点の場合でもリスクを評価して抗凝固療法に結びつけるという流れのようだ