S1,　EWG

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そよふくだ
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1 安全性に関するトピックの動向 : 1)S1: がん原性試験 ( 改定 ) 日本製薬工業協会 ICH プロジェクト委員会 S1 トピックリーダー久田茂 2013 年 7 月 26 日第 28 回 ICH 即時報告会

2 ICH がん原性試験ガイドライン S1A: がん原性試験の実施要件 (1995 年 11 月 ) がん原性試験が必要な医薬品の規定 S1B: がん原性試験法 (1997 年 7 月 ) 腫瘍発生を指標とした 2 種動物主試験 : 原則としてラット 2 年間がん原性試験追加試験 :Tg マウス短期がん原性試験, マウス 2 年間がん原性試験発がん機序解明とリスク評価 S1C(R2): がん原性試験の用量選択 (2008 年 3 月 ) 最高用量としてのエンドポイント (MTD など ) 2

3 がん原性評価法変更案以下の証拠の重み付 (WOE) 要素を考慮してラットがん原性試験結果及び実施の意義ヒトでの発がんリスクを予測する主薬効薬理副次的薬理及び非特異的 ( オフターゲット ) 薬理作用薬理標的分布遺伝毒性試験結果ラット慢性毒性試験病理組織検査結果安全域ホルモン攪乱作用免疫抑制その他試験評価項目非げっ歯類慢性毒性試験 Tg マウス試験被験物質を発がんリスクの観点から以下のカテゴリーに分類カテゴリー 1: ヒトラットに発がんリスクカテゴリー 2 : ヒトの発がんリスクが不明カテゴリー 3: ヒトの発がんリスク無し a: ラットの発がんリスクあり b: ラットの発がんリスクなしラットがん原性試験実施の価値カテゴリー 1 3: 実施する価値は低いカテゴリー 2: 実施する必要あり 3

4 がん原性試験ガイドライン改定の進め方がん原性評価法変更案の検証 2 年間の前向き評価期間 (Prospective Evaluation Period, PEP) を設けて検証しその結果に基づいてがん原性試験ガイドラインを改定する変更案は PhRMA JPMA FDA の既存のデータセットの解析から得られたため PEP の実施方法進行中あるいは開始されるラットがん原性試験の結果とヒトでの発がんリスクを予測するがん原性評価文書 (Carcinogenicity Assessment Document, CAD) を作成して規制当局 (DRA) に提出するがん原性試験が終了したならば試験成績もDRAに提出し CADを評価する PEP 実施のための規制通知 (Regulatory Notice Document, RND) を各規制当局から発出して PEPを開始する RND の最終化 RND 案を3 極規制当局から発出しパブリックコメントを収集する得られたパブリックコメントを反映させてRNDを最終化する 4

5 ブリュッセル会議までの経緯 2011 年 2 月 PhRMAによるS1Aガイドライン改訂提案 2011 年 3 月 Informal WG 結成が決定 2011 年 7 月 ~9 月電話会議 (3 回 ) 2011 年 11 月 7~8 日 ICHセビリア会議 (Informal WG FtoF 会議 ) EWG 結成, 正式トピック化は時期尚早 (FDA,MHLW) 2111 年 12 月電話会議 2012 年 2 月 28 日電話会議 6 団体が正式トピック化に合意,CP 修正版を SC に提出 2012 年 4 月 24 日 S1 EWG 結成が決定 2012 年 6 月 4~7 日 ICH 福岡会議 ( 第 1 回 EWG 会議 ) がん原性評価法変更案合意 PEP 概要合意 RND 概要検討 2012 年 7 月 ~10 月電話会議 (4 回 ) 2012 年 11 月 12~15 日 ICHサンディエゴ会議 ( 第 2 回 EWG 会議 ) RND 案最終化 2013 年 1 月 ~5 月電話会議 (4 回 ) 2013 年 6 月 4~6 日 ICHブリュッセル会議 ( 第 3 回 EWG 会議 ) 5

6 サンディエゴ会議以降の対応 (1) RND 案の公表とパブコメ収集 RND 案の和訳と公表 (2013 年 1 月 15 日 ) パブコメ収集 (1 月 15 日 ~3 月 15 日パブコメのとりまとめ 18 ステークホルダーから 92 件のコメント RND 変更に関わるもの RND の内容に関するものに分類前者について討議 35 コメントを 15 に集約主なコメント CAD がん原性試験報告書の提出先の一元化 CAD 提出の義務化企業と DRA DRA 間の予測の一致率を求める意味慢性毒性試験結果が得られていない時点での CAD 作成 CAD に対する DRA のコメントのフィードバック 6 か月以上の投与で発生する慢性毒性の見逃しの懸念 PEP を設ける根拠 CAD の目標数 50 の根拠 PEP に関するより具体的な記載 PEP 開始時に投与開始後 18 ヵ月をわずかに超えてしまうがん原性試験の扱い WOE 要素としての安全域を慢性毒性試験で発がんリスク因子が認められる場合も検討すべき Tg マウス試験が有用である事例の提示

7 RND Public comments (MHLW) 92 public comments from 18 stakeholders received at MHLW Category A: no need to discuss 34 B: need to discuss probably at EWG Number of comments 9 4 (Summarized) C: need to discuss at EWG (Summarized) 15 comments & Proposed outcome D: need to discuss for Q&A in JAPAN 23 Total 92

8 サンディエゴ会議以降の対応 (2) 薬効用量及び曝露量に関する追加調査 ( 安全域に関する議論に対応するため ) JPMAがん原性データセットを対象とした追加調査慢性毒性試験における発がんリスク因子の有無にかかわらず安全域の議論が有効な場合があるとの結論 DRA 案では発がんリスク因子がない場合について記載前向き調査期間中に進行中開始予定のがん原性試験数の緊急調査調査開始時 (2014 年 6 月 ) で 15 試験が進行中

9 ICH S1 EWG ブリュッセル会議

10 Participating June 2013 S1 EWG Membership DRA China Yan Huo (Observor) DRA Korea Jong Kwon Lee (Observor) DRA Singapore Toh Tiong (Observor) EFPIA: Ulrich Deschl (Topic Leader) Ian Pyrah (Deputy Topic Leader) Steven Spanhaak (Expert) EFTA: Tania Cecilia Cavaliero (Observor) EU: Jan Willem van der Laan (EWG Regulatory Chair, Topic Leader) FDA: David Jacobson-Kram (Topic Leader) Todd Bourcier (Deputy Topic Leader) Health Canada Celia Lourenco (Observor) JPMA: Shigeru Hisada (Topic Leader) Toyohiko Aoki (Deputy Topic Leader) Ryo Fukuda (Expert) MHLW: Akiyoshi Nishikawa (Topic Leader) Kumiko Ogawa (Deputy Topic Leader) Mizuho Nonaka (Expert) PhRMA: Frank Sistare (EWG Rapporteur, Topic Leader) Michael Graziano (Deputy Topic Leader) 2011 ICH 10 Joseph DeGeorge (Safety Coordinator)

11 ブリュッセル S1 EWG 会議 : 総括 Regulatory Notice for Public Input Document (RND) に対するパブリックコメントに対する対応を討議して RND を修正最終化に近い形に到達 RND の大きな修正点 CAD がん原性試験成績の提出法と規制当局による評価体制規制当局による CAD に関するコメントの企業へのフィードバックマウスがん原性試験の必要性の確認評価 CAD の目標数 50 とその内容の確認 CAD 作成見込み数に基づく Step 4 までのスケジュールの見直し

12 EWG 会議の経過 Day1(6/4) Step 4 までのスケジュール RND 案に対するパブリックコメントの検討 : 科学的論点 RND の修正検討 Day2(6/5) RND の修正検討 RND 案に対するパブリックコメントの検討 : 手続き上の論点 RND 修正案文言確認 Day3(6/6) SC プレゼン用のスライド作成 SC 報告 RND 修正案 line-by-line で確認 CAD ひな形 (RND Appendix 2) CAD 評価のプロセス CAD に関する当局からのフィードバックについて討議 RND 修正

13 RND 案に対するパブリックコメントパブリックコメントがん原性評価法の変更に関する反対のコメントはなかった受領コメント EMA : 6 ステークホルダー (SH) から PMDA : 18 SHから FDA : 10 SHからコメントの概要科学的コメント :12に分類前向き評価実施上のコメント :12に分類

14 変更点 1: マウスがん原性試験マウスがん原性試験の位置付け S1B ガイドラインの基本的枠組みは変えないカテゴリー 1: ヒトでの発がんリスクありラットマウスのがん原性試験は不要現行 S1A ガイドラインに従ってがん原性試験が省略可能カテゴリー 2: ヒトでの発がんリスクが不明ラットマウスのがん原性試験が必要カテゴリー 3: ヒトでの発がんリスクなしラットがん原性試験は不要マウスがん原性試験が必要 Tg マウス短期がん原性試験が有用

15 変更点 2:CAD 目標数前向き評価に必要な CAD 数がん原性試験成績が得られて検証された CAD の目標数を 50 とする既存のデータベースの解析に基づいたがん原性評価法変更仮説をさらに prospective に評価することから十分なパワーがある 40% 以上のカテゴリー 3 化合物が含まれている必要があるカテゴリー 3a 3bの評価が重要 3 団体による既存データベースではカテゴリー 3b(true negative) の化合物が共通して約 35% 存在

16 変更点 3:CAD の提出とフィードバック CAD 提出のタイミング慢性毒性試験の結果を踏まえてがん原性試験の投与開始 18 か月以内に提出がん原性試験の投与開始 1 年以内であることが望ましい CAD の提出臨床試験実施地域の 1 規制当局に提出カバーレター ( 企業名薬物名等記載 ) Appendix 2 template を含む匿名化 CAD( 機密事項をマスク電子データ ) CAD を受領した規制当局は匿名化 CAD のみを他の規制当局に配布事務局が受領匿名化 CAD のみを 3 極 DRA のレビュー委員に配布匿名化 CAD を当局レビュー委員が評価がん原性試験成績評価におけるバイアスを排除 CAD に対する規制当局のコメントのフィードバック企業が希望すれば 3 規制当局は CAD におけるカテゴリー分類に対するコメントを速やかにフィードバックする

17 Appendix 2: Template for Use in Submitting Carcinogenicity Assessment Documents

18 変更点 4: がん原性試験成績の提出規制当局の評価体制継続検討課題 : がん原性試験成績の提出と当局による評価ブリュッセル会議後の電話会議等により決定申請予定の化合物提出物 : フルレポート ( 最終報告書 ): 申請予定当局» 申請時期に関わらず最終報告書が完了したならばできるだけ早く提出していただくようお願いするサマリー ( 匿名化 ):CAD 提出当局申請予定当局に提出した旨を連絡申請当局の審査部門がレポートを評価匿名化評価報告書作成他の規制当局と共有開発中止等申請しない化合物報告書あるいはサマリーをCAD 提出当局 (Primary DRA) に提出 Primary DRAが結果を評価し匿名化した評価報告書を作成規制当局の定期的会合による評価定期的にCAD 及びがん原性試験成績の評価を行う企業が希望すればPEP 終了後に評価結果 (general comments) をそれぞれの企業にフィードバックする

19 変更点 5: スケジュール変更評価 CAD 数 50 を達成するためには : 前向き評価期間開始時進行中のがん原性試験数が少なくとも 50 試験必要がん原性試験成績が得られるまで ( 前向き評価に最低 )3 年が必要現状では前向き評価期間開始時に 3 極で実施中のがん原性試験は 50 試験前後 ( 未満 ) したがって以下のスケジュール変更が必要前向き評価期間少なくとも 2017 年まで延長前向き評価期間の結果を踏まえて Step2 ガイドライン作成 2017 年 11 月 ( あるいはそれ以降 ) Step4 ガイドライン作成 2018 年 11 月 ( あるいはそれ以降 ) スケジュール変更は SC により了承

20 Prospective Evaluation Period Project Plan (assuming 25 rat carco studies submitted/yr) Path to Step2 & Step 4 Publish Finalized RND & Launch PEP* (Aug) 50 Completed CADs Prospective Data Collection and Evaluation Step 2 (Nov) Step 4 (Nov) Prospective Evaluation Period Carco Study 1 Submit CAD To DRAs (Oct 2013) Administration (2-yr) Carco Study 25 X Carco Study C X Carco Study D Carco Study 33 Carco Study 50 Submit Final results to DRAs (Apr 2015) Evaluation (1-yr) Administration (2-yr) Administration (2-yr) Initiate Dosing (Aug 2013) Administration (2-yr) Administration (2-yr) Administration (2-yr) Evaluation (1-yr) discontinue study Evaluation (1-yr) Evaluation (1-yr) PEP will end after ~ 50 studies PEP will need >> 50 CADs 50% mark expected May 2016 discontinue study Submit Final Results To DRAs (Aug 2016) Evaluation (1-yr) 67% mark expected Aug 2016 to support Step 2 Publication *PEP: Prospective Evaluation Period Initiate Dosing (May 2014) Submit Final Results To DRAs (May 2017) 100% complete by June 2017 ICH Mtg

Results of Industry Surveys To meet Nov 2017 Goal for Step 4, need at least 30 Rat Carco Studies Underway (@<18 months) and need to accrue at least 20 more starts over the following 9 months to reach

21 Results of Industry Surveys To meet Nov 2017 Goal for Step 4, need at least 30 Rat Carco Studies Underway months) and need to accrue at least 20 more starts over the following 9 months to reach submission of 50 CADs w Completed Studies Industry Survey Studies Underway Estimated Per Year Additional Rollout Rate JPMA Survey 15 7 EFPIA Survey need to add need to add US/ IQ-PSLG Survey 8 17 Caveats: 1) Anonymous surveys so uncertain of company overlap across organizations 2) Not all carcinogenicity study starts will reach completion EFPIA,PhRMAと同程度の試験数を見込む 3 極間の試験数に重複の可能性がある 2011 ICH 21

22 June 2013 Revised Timelines for S1 EWG Pathway to Step 4 Draft Regulatory Notice Document (RND) for Public Input Nov 2012 Mtg) RND published regionally by 3 Health Authorities for days Public Input; also posted to ICH Website Seeks input on proposal, criteria and on prospective data collection period Public Comments incorporated into a Revised RND (Begin June 2013 Mtg) Step 4 Guideline (??>Nov 2018??) Finalized Regulatory Notice Document: A) Proposes modification to S1 Guidance w specific criteria for justifying a carco study waiver B) Explains the design and launches the prospective nonbinding trial evaluation period (RND Finalized July 2013) Publish via ICH Process Aug 2013 Prospective Data Collection & Preparation of Draft Step /17: 2 possible outcomes (Publish Peer-Reviewed Scientific Manuscript In 2017) Data support Step 2 Document w/ revision Data refute Proposal to Modify S1 Step 2 Document Published for Public Input (??Nov 2017??) Abandon Effort

23 RND 最終化に向けて 6-7 月の電話会議メールベースで RND 最終化 CAD 及びがん原性試験成績の提出当局による評価体制オブザーバー当局への CAD 開示について討議ほぼ固まった 8 月末 ICH Web site にて RND を公開 8 月末 RND を ICH Web site で公開 3~6 か月で各極当局から RND を発出前向き評価期間開始製薬協対応 9 月 S1 EWG に対応するタスクフォースを立ち上げ CAD サンプル集作成非遺伝毒性発がん物質資料集作成 S1 EWG の課題に対応今後の対応新しがん原性評価法への理解を深め各社にフィードバック

24 お願いがん原性評価法変更案を検証するために実施される前向き評価期間はがん原性試験法ガイドライン改定の検討のために非常に重要です前向き評価期間において CADを作成し当局からのフィードバックを受けて新しいがん原性評価の経験を積むことが不可欠です前向き評価期間に進行中あるいは開始されるラットがん原性試験が予定されている企業様には前向き評価へのご参加を切にお願い致します

生殖発生毒性試験の実施時期について

生殖発生毒性試験の実施時期について S5(R3) Informal 医薬品の生殖発生毒性試験法 ( 改訂 ) 日本製薬工業協会 ICH プロジェクト委員会 S5(R3) Informal WG トピックリーダー藤原道夫 1 本日の内容 1. リスボンInformal WG 対面会議開催に至る経緯 2. ミネアポリス会議以後の活動 3. S5(R3) コンセプトペーパーの変遷 4. S5(R3) に向けて検討されるべき事項 5. S5(R3)

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