子どもの双極性障害

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ゆずさまつかた
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1 < シンポジウム : 子どもの双極性障害をめぐって > 子どもの双極性障害をめぐる最近の動向傳田健三北海道大学大学院保健科学研究院生活機能学分野札幌市北区北 12 条西 5 丁目 TEL & FAX: kdenda@med.hokudai.ac.jp <Symposium: Bipolar disorders in children> Bipolar disorders in children: Modern views and recent controversy Kenzo DENDA Department of Functioning and Disability, Faculty of Health Science, Hokkaido University North 12, West 5, Sapporo , Japan Key Words: child, adolescent, bipolar disorders 1

2 Ⅰ. はじめに近年成人の気分障害臨床においては双極性 (bipolarity) への視点が注目を集めている双極性障害は意外に見逃されやすく確定診断には長期の経過観察が必要であるそのため双極スペクトラム障害などの概念が提示され躁病相を見逃さずなるべく早期から双極性障害へ発展する可能性を考慮した対応の必要性が提唱されるようになった一方児童期の気分障害の臨床においては米国を中心に児童期前思春期の双極性障害 (PEA-BP) の論文が急速に増加している (Geller ら,1994) そこでは児童前思春期の双極性障害の高い有病率とその特異な臨床像 ( 急速交代型で年間の病相回数は平均 1400 回以上 ) について報告されているがその内容はわれわれの臨床の現実とは少なからず乖離していると言わざるを得ないはたして彼らが提唱する病態は本当に双極性障害なのだろうかそれは大人の双極性障害へ連続するものなのだろうか以上の議論を念頭においてここでは (1) 子どもの双極性障害の診断の問題 (2) 子どもの双極性障害と発達障害の併存の問題 (3) 抗うつ薬の副作用とくに activation syndrome と双極性障害との関係について述べてみたいと思う Ⅱ. 診断の問題 1. 双極性障害の診断と臨床的特徴現在では小児期の双極性障害も大人と同じ診断基準を用いて診断が可能であると考えられている DSM-IV(American Psychiatric Association, 1994) によれば双極性障害は明らかなうつ病エピソードと ( 軽 ) 躁病エピソードの組合せが特徴である ( 軽 ) 躁病エピソードを呈していればうつ病エピソードの有無にかかわらず双極性障害に分類されるうつ病エピソードは基本的には大うつ病エピソードを呈する大人のうつ病エピソードと同じ症状が基本であるが小児青年では抑うつ気分はいらいらした気分であってもよく体重減少がなくても期待される体重増加がみられないことでもよいとされている一方躁病エピソードの基本症状は高揚感開放感あるいは易怒性が躁病エピソードであれば1 週間軽躁病エピソードであれば4 日間以上持続する躁病と軽躁病の違いは症状の軽重ではなく持続期間だけなのであるさらに自尊心の肥大睡眠欲求の減少多弁観念奔逸注意散漫目標志向性の活動の増加快楽的活動への熱中などの項目のうち3つ以上の症状が伴う躁病エピソードの診断基準には小児期特有の項目はない DSM-IV にしたがえば近年米国を中心に報告が急増している児童期前思春期の双極 2

3 性障害 (PEA-BP) の症例の多くは双極 Ⅰ 型障害および双極 Ⅱ 型障害いずれの診断基準も満たさず特定不能の双極性障害に該当することになる 2.AD/HD との鑑別小児期の ( 軽 ) 躁病エピソードは AD/HD と混同されやすい双方の診断基準はかなり重複する部分があるたとえば注意の障害思考の過回転注意散漫行動の過剰衝動性イライラ感などはいずれの病態にもみられる症状であるそのためこれまで双極性障害と AD/HD の合併が高率であるという意見とさほど高率には合併しないという意見の間で論争があった (Biederman et al,1991;schapiro, 2005) 大人の双極性障害の中に AD/HD の既往歴のある患者が決して多くないことを考えると双極性障害の症状が一時的に AD/HD の診断基準を満たしている可能性も考えられるもちろん双極性障害と AD/HD が明らかに合併する症例も存在するが決して高率とは言えないのではないだろうか鑑別のポイントは双極性障害は一般に回復と再発を繰り返す疾患であるので明らかな周期および寛解期が見られるが AD/HD は周期的な経過はとらず同じ状態が慢性に経過する病態であるところである多くの縦断的研究によると児童期前青年期のうつ病が双極性障害へ移行することはきわめて稀であるまた AD/HD の診断基準を満たした子どもが成人になって双極性障害を発症するリスクが高まるという明らかなデータも示されていないのが現状である 3. 広汎性発達障害との鑑別近年広汎性発達障害 (PDD) に対する関心が高まりとくに高機能広汎性発達障害 ( 高機能自閉症およびアスペルガー障害 ) や軽症の広汎性発達障害 ( 多くは特定不能の広汎性発達障害 :PDD-NOS) に注目が集まっている従来 AD/HD と診断されていた症例も詳細な生育歴をとり PDD に沿った質問をし直すと PDD が合併していることが少なくないその場合は AD/HD の診断は消え PDD という診断となる従来から PDD の症例の中にはよく観察すると気分の変動無動と多動の繰り返し周期的な易怒性攻撃性周期的な睡眠障害などを示すことがあることが知られていたしかし PDD の症状が目に付くために双極性障害の視点では見てこなかったと考えられる米国で報告されている児童期前思春期の双極性障害 (PEA-BP) の症例には PDD が合併している症例が含まれているのではないだろうか Papolos ら (2002) も子どもの双極性障害のモノグラフの中で双極性障害と PDD の合併について詳しく述べている今後双極性障害と PDD の合併の問題およびその鑑別と異同について検討する必要があると思われる 3

4 Ⅲ. 小中学生に対する構造化面接を用いた疫学調査について 1. 対象と方法著者ら ( 傳田,2008a,b) は 2007 年一般の小中学生における気分障害の有病率について検討するため精神疾患簡易構造化面接法 ( 小児青年用 )MINI-KID 2005 を用いて千歳市 ( 人口 91,000 人 ) の小中学生 738 人 ( 男子 382 人女子 356 人 : 小学 4 年生 187 人小学 5 年生 143 人小学 6 年生 286 人中学 1 年生 122 人 ) に対して精神科医が直接面接を行うという方法で疫学調査を行った小児青年期を対象とした MINI-KID は 2005 年に大坪らが翻訳している 2. 小中学生の気分障害の有病率小中学生における気分障害の有病率においては全対象 738 人のうち何らかの気分障害の診断基準を満たしたものは 31 人 (4.2%) であり大うつ病性障害と診断可能であったものは 11 人 ( 1.5%) 小うつ病性障害は 10 人 ( 1.4%) 気分変調性障害は2 人 (0.3%) 双極性障害 8 人 (1.1%) であった ( 表 1) これが小学 4 年生から中学 1 年生の児童生徒における気分障害の有病率と考えられる各学年別にみると小学 4 年生では大うつ病性障害の診断基準を満たしたものは1 人 (0.5%) 小うつ病性障害は1 人 (0.5%) 気分変調性障害は0 人 (0%) 双極性障害 1 人 (0.5%) であった小学 5 年生では大うつ病性障害の診断基準を満たしたものは1 人 (0.7%) 小うつ病性障害は1 人 (0.7%) 気分変調性障害は0 人 (0%) 双極性障害 1 人 (0.7%) であった小学 6 年生では大うつ病性障害の診断基準を満たしたものは4 人 (1.4%) 小うつ病性障害は4 人 (1.4%) 気分変調性障害は1 人 (0.3%) 双極性障害 3 人 (1.0%) であった中学 1 年生では大うつ病性障害の診断基準を満たしたものは5 人 (4.1%) 小うつ病性障害は4 人 (3.3%) 気分変調性障害は1 人 (0.8%) 双極性障害 3 人 (2.5%) であった以上の結果を図 1に示した小学生と中学性別のオッズ比 OR=4.33, P=0.023 であったまた単独のロジスティック回帰分析では小学生と中学生ではオッズ比 OR=4.34, P=0.017 であり中学生になると大うつ病性障害になる危険率が有意に増すということができる 3. 子どもの気分障害の有病率をどう考えるか 1) 全対象 738 人のうち気分障害の有病率は 4.2% でありその内訳は大うつ病性障害 1.5% 小うつ病性障害 1.4% 気分変調性障害 0.3% 双極性障害 1.1% であった 4

5 2) 大うつ病性障害については学年別にみると小学 4 年生では 0.5% 小学 5 年生では 0.7% 小学 6 年生では 1.4% であったしかし中学 1 年生では 4.1% となっており小学生と比較して有意に増加していた中学 1 年生の大うつ病性障害の有病率はほぼ成人の有病率に近い値と考えられた大うつ病性障害の性別に関しては小学 4 年生から中学 1 年生までの年代において (9~13 歳 ) 女性が有意に多かった 3)MINI-KID の大うつ病性障害の診断の信頼性は高いと考えられた子どもの回答に沿った診断の多くは精神科医の診断と一致していた通常の精神科面接に加えて構造化面接を行う意義は十分にあると考えられる 4) 双極性障害はいずれも双極 Ⅱ 型障害と考えられたまた調査時に ( 軽 ) 躁病エピソードを呈したものは1 名もおらず ( 軽 ) 躁病エピソードの判定は本人の陳述のみによっており家族や教師の情報を得ていないため ( 軽 ) 躁病エピソードの診断には一定の限界があると考えられる 5)MINI-KID の双極性障害の診断については偽陽性が少なくないということが明らかになった健康な子どもでも MINI-KID の ( 軽 ) 躁病エピソードの質問を肯定してしまう子どもが存在したまた偽陽性の子どもの一部は家族や教師からの情報がないために断定的なことをいうことはできないがアスペルガー障害や AD/HD の可能性が示唆されたこれは双極性障害の症状と広汎性発達障害や AD/HD の症状において重なる部分が少なくないことが最も大きな理由と考えられたこの点においては診察する精神科医が発達歴行動観察家族や教師からの情報収集などを十分に行い総合的な診察が必要であると考えられた 6) 以上のことから近年米国を中心に報告されている子どもの双極性障害の高い有病率とそれに関連する AD/HD と双極性障害の高い合併率の問題は広汎性発達障害や AD/HD の症状が一時的に双極性障害の診断基準を満たした可能性があり子どもの双極性障害の有病率は決して高くないと考える方が妥当であると思われた 4. 双極性障害の診断について今回の調査で明らかになったことは双極性障害の偽陽性が多かったことであるその中の一部は広汎性発達障害や AD/HD を疑わせる事例が多かったこれは双極性障害の症状と広汎性発達障害や AD/HD の症状において多動多弁イライラ感衝動性注意散漫などの重なる部分が多いことが最も大きな理由と考えられたまた同時に高機能広汎性発達障害や AD/HD の子どもたちもうつ症状や躁うつ症状を訴 5

6 え同じような苦痛や困難を抱えていることも十分に認識する必要があるだろう Ⅳ. 子どもの気分障害と自殺関連行動について 2003 年の英国における 18 歳未満の大うつ病性障害患者への paroxetine の投与禁忌の勧告以来 SSRI を含む抗うつ薬による自殺関連事象増加の問題が議論になっているここではこれまでの SSRI を含む抗うつ薬と子どもの自殺行動に関する論議をまとめながら双極性障害と自殺関連事象との関連について述べてみたい ( 傳田,2003,2007b; 清水ら,2007) 1.SSRI と自殺行動に関する論議について SSRI と自殺行動をめぐる論議は 10 年以上前に SSRI の fluoxetine 治療中に自殺傾向が悪化し中止後に症状が改善したという症例報告がいくつか発表されたことに始まる 2003 年 5 月英国医薬品庁 (MHRA) は paroxetine の児童青年期の臨床試験においてその有害事象として食欲減退振戦発汗運動過多敵意激越情動不安定 ( 泣き気分変動自傷自殺念慮自殺企図など ) が発現頻度 2% 以上かつプラセボの頻度の2 倍以上で報告されたことから 18 歳未満の大うつ病性障害患者への paroxetine の投与を禁忌とする勧告を発表したわが国でも 2003 年 8 月厚生労働省は英国の措置を受けて 18 歳未満の大うつ病性障害患者に対する paroxetine の使用禁忌の勧告を出した ( 傳田,2007b) 一方米国食品医薬品局 (FDA) は英国の措置を受けて 18 歳未満の大うつ病性障害患者への paroxetine の投与を推奨しない旨の勧告を発表したその後 2004 年 9 月児童青年期のうつ病患者の抗うつ薬に関連した自殺関連事象のリスク増加に関してすべての抗うつ薬が当てはまると結論づけたそして特定の抗うつ薬のみ禁忌にするという措置はとらずすべての抗うつ薬について児童青年期患者において自殺関連事象のリスクが高まるという内容の強い警告 (Black Box Warning) を記載し注意喚起を促した ( 傳田,2007b) 2005 年 4 月欧州医薬品審査庁 (EMEA) は 18 歳未満の患者に対する paroxetine の投与は禁忌ではなく警告として注意喚起を行うとしそれが EU の統一見解として発表されたそれを受けて英国においても 18 歳未満の患者に対する paroxetine の使用を禁忌から警告へ変更するとしたわが国においても厚生労働省は 2006 年 1 月 18 歳未満の患者に対する paroxetine の使用を禁忌から警告へ変更したのである ( 傳田,2007b) 2.Activation syndrome という概念の登場 FDA は 2004 年 3 月 22 日の Talk Paper で抗うつ薬による中枢刺激様症状を activation 6

7 syndrome として不安焦燥感パニック発作不眠易刺激性敵意衝動性アカシジア軽躁状態躁状態の 10 症状をあげている ( 傳田,2007b) ただしこれは自殺関連事象 ( 自殺行動 / 念慮 ) の危険性を高める症状を列挙したにすぎないと考えることもでき抗うつ薬の副作用なのか原疾患であるうつ病の悪化なのか躁状態あるいは混合状態への発展なのかについての異同や鑑別については明確にされていない今後この activation syndrome という概念が一つの症候群として確立していくためには更なるデータの蓄積と病態の解明が必要である 3. SSRI による自殺関連事象増加の本態は何か? まず SSRI による自殺関連事象 ( 本稿では activation syndrome と仮称 ) の本態は何なのだろうか考えられる病態を列挙してみたいそして実際にそのような状態が出現した場合の対応の方法についても検討してみたい ( 清水ら,2007) 1) ジッタリネス症候群 ( あるいはアカシジア様症状 ) Activation syndrome の具体的な症状のうち不安焦燥不眠易刺激性アカシジアなどは抗うつ薬によって生じるジッタリネス症候群の症状に近似しているアカシジア様症状と言うこともできる Activation syndrome がジッタリネス症候群であるとするとそれは SSRI に特有の症状ではなく三環系抗うつ薬や SNRI においても生じうるものであるまた児童青年期患者に特有の症状でもなく成人症例にも出現しうる症状と考えることが可能であるジッタリネス症候群が出現した場合は抗うつ薬の副作用と考えることができるため軽度の場合は抗不安薬の併用で対応し中等度あるいは重度の場合は当該抗うつ薬を中止し他の抗うつ薬への変更を考えるべきである 2) 躁状態あるいは混合状態 Activation syndrome の症状のうち易刺激性敵意衝動性軽躁状態躁状態などは SSRI によって ( 軽 ) 躁状態あるいは混合状態が引き起こされたと考えることができる児童青年期の ( 軽 ) 躁状態あるいは混合状態は自殺行動や自殺念慮につながる可能性があるとくに双極 Ⅱ 型障害の場合はパーソナリティの問題と誤診されることが少なくないので注意が必要である ( 軽 ) 躁状態あるいは混合状態に移行したと判断される場合は抗うつ薬を減量中止し必要十分量の気分安定薬を投与することになる気分安定薬のみではコントロールが不十分な場合は非定型抗精神病薬の併用も考慮されるべきである 7

8 筆者らの調査 ( 清水ら,2007) では activation syndrome と双極性障害の関連が最も重要であると考えられたすなわち本来は双極性障害であった症例に SSRI などの抗うつ薬が投与されることによって躁状態や混合状態が誘発される可能性が少なくないということであるとくに若年発症のうつ病は双極性障害へ移行しやすいので抗うつ薬の使用には細心の注意が必要である 3) うつ症状の悪化あるいは併存障害の顕在化子どものうつ病では大人と比較するとイライラ感易怒性焦燥感が出現しやすいことが特徴である DSM-IV でも児童青年期の大うつ病性障害の診断において抑うつ気分の代わりにイライラ感であってもよいという注釈がついているしたがって activation syndrome が子どものうつ病本来の症状であるイライラ感や焦燥感が何らかのきっかけによって悪化した可能性が考えられるまた欧米の子どものうつ病の臨床試験には 10~30% の割合で行為障害あるいは注意欠陥 / 多動性障害 (AD/HD) の症例が含まれているその場合はイライラ感や易怒性が行為障害や AD/HD の症状と考えることも可能であるこの場合は生育歴の再聴取を行って十分な鑑別診断あるいは comorbidity の確認を行う必要があると考えられるうつ病の悪化と考えられる場合は当該抗うつ薬を他の抗うつ薬へ変更することを考慮すべきである行為障害や AD/HD などの併存障害の顕在化の場合は全体の状態へのうつ病の関与を十分に検討したうえで抗うつ薬を使用する必要性を再検討するべきと考えられる Ⅴ. おわりに小児期の双極性障害はこれまでほとんど脚光を浴びることなくきわめて稀な疾患であると考えられてきたところが 1980 年以降小児期のうつ病が少なからず存在することが明らかになり小児期の双極性障害にも注目が集まるようになった ( 傳田,2007a; 加藤ら, 2006) 近年では広汎性発達障害や AD/HD との合併の問題が論議されている今後その理解には生物学的要因と心理社会的要因に加え発達的要因を総合する視点が必要になってくると考えられる 8

9 文献 American Psychiatric Association (1994): Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV). Washington, DC, American Psychiatric Association. Biederman J, Faraone SV, Keenan K, et al (1991): Evidence of familial association between attention deficit disorder and major affective disorders. Archives of General Psychiatry, 48: 傳田健三 (2003): 児童青年期の気分障害に対する薬物療法. 児童青年精神医学とその近接領域,44: , 傳田健三 (2007a): 子どもの双極性障害. こころの科学,131: 傳田健三 (2007b): SSRI の児童青年期患者への投与と安全性.SSRI のすべて ( 小山司編 ), 東京, 先端医学社. 傳田健三 (2008a): 児童青年期の気分障害の臨床的特徴と最新の動向, 児童青年精神医学とその近接領域,49(2): , 2008 傳田健三 (2008b): 児童青年期の気分障害の診断学-MINI-KID を用いた疫学調査から-, 児童青年精神医学とその近接領域,49(3): , 2008 Geller B, Fox LW, Clark KA(1994): Rate and predictors of prepubertal bipolarity during follow-up of 6- to 12-year-old depressed children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 33: 加藤忠史金生由紀子 (2006): 小児思春期の双極性障害 - 近年の増加の要因について-. 臨床精神医学,35: Papolos DF & Papolos J(2002): The bipolar child. New York, Pam Bernstein & Associates Inc.( 十一元三, 岡田俊監訳 (2008): 子どもの双極性障害. 東京, 東京書籍 ) Schapiro NA(1991): Bipolar disorders in children and adolescents. Journal of Pediatric Health Care 19: , 2005Biederman J, Faraone SV, Keenan K, et al: Evidence of familial association between attention deficit disorder and major affective disorders. Arch Gen Psychiatry 48: 清水祐輔, 賀古勇輝, 北川信樹他 (2007): 児童青年期の大うつ病性障害における抗うつ薬 ( 主に SSRI, SNRI) による情動変化および自殺関連事象の臨床的研究. 児童青年精神医学とその近接領域,48:

10 表 1 気分障害の有病率全対象 (738) 小学 4 年生 (187) 小学 5 年生 (143) 小学 6 年生 (286) 中学 1 年生 (122) 大うつ病性障害 1.5% ( 男子 4 例, 女子 7 例 ) 0.5% ( 男子 1 例 ) 0.7% ( 女子 1 例 ) 1.4% ( 男子 1 例, 女子 3 例 ) 4.1% ( 男子 2 例, 女子 3 例 ) 小うつ病性障害 1.4% ( 男子 2 例, 女子 8 例 ) 0.5% ( 女子 1 例 ) 0.7% ( 女子 1 例 ) 1.4% ( 女子 4 例 ) 3.3% ( 男子 2 例, 女子 2 例 ) 気分変調性障害 0.3% ( 男子 2 例 ) % ( 男子 1 例 ) 0.8% ( 男子 1 例 ) 双極性障害 1.1% ( 男子 2 例, 女子 6 例 ) 0.5% ( 女子 1 例 ) 0.7% ( 男子 1 例 ) 1.0% ( 男子 1 例, 女子 2 例 ) 2.5% ( 女子 3 例 ) 10

精神療法の治療機序

精神療法の治療機序 18 歳未満の大うつ病性障害患者に対する抗うつ薬傳田健三北海道大学大学院保健科学研究院生活機能学分野 [ 060-0812 札幌市北区北 12 条西 5 丁目 ] The Safety of Antidepressant Use in Children and Adolescents with Major Depressive Disorder Kenzo DENDA Department of