デガレリクス酢酸塩 生物薬剤学試験及び関連する分析法 目次 生物薬剤学試験及び関連する分析法 背景及び概観 生体試料中濃度測定法 個々の試験の要約 製剤の製造バッチ間変動.

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1 デガレリクス酢酸塩 生物薬剤学試験及び関連する分析法 目次 生物薬剤学試験及び関連する分析法 背景及び概観 生体試料中濃度測定法 個々の試験の要約 製剤の製造バッチ間変動 全試験を通しての結果の比較と解析 投与液濃度が臨床薬物動態に及ぼす影響 原薬の製造法の違いが臨床薬物動態に及ぼす影響 付録 / アステラス製薬 1

2 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 生物薬剤学試験及び関連する分析法 本項で使用した略語及び用語の定義一覧を表 に示す 略号及び用語 AUC AUC inf C max EDTA IVD 試験法 LC-MS/MS LPPS RIA SPPS t max t 1/2 表 略語及び用語の定義一覧定義血漿中濃度 - 時間曲線下面積無限大まで外挿した AUC 最高血漿中濃度エチレンジアミン四酢酸 in vitro 溶出試験法液体クロマトグラフィー -タンデムマススペクトロメトリー液相ペプチド合成ラジオイムノアッセイ固相ペプチド合成 C max 到達時間消失半減期 2

3 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 背景及び概観 デガレリクスは直鎖のデカペプチドで, 原薬は酢酸塩として得られる 本剤は, デガレリクス 酢酸塩の用時溶解型凍結乾燥製剤であり, 賦形剤及び等張化剤として D-マンニトールが添加され ている 初回用量用の 120 mg 製剤及び維持用量用の 80 mg 製剤の 2 規格より構成される 本剤の使用時に, 凍結乾燥製剤に既定量の注射用水を注入し, 再溶解させ投与薬液を得る 投 与薬液を皮下投与すると, 投与部位でゲル化し, デガレリクスを持続的に放出するデポになる (3.2.P.2) 本剤以外の, 例えばリュープロレリン酢酸塩, セトロレリクス酢酸塩などの GnRH アナログも, 水溶液中でゲルを形成することが報告されている しかし, ペプチドの凝集構造及 び結果的に形成されるゲルの性質は, 個々のペプチド化合物によって異なる デガレリクスが水 溶液中で形成するゲルは, 分子間 β-ストランド構造の繊維網からなる (3.2.P.2) このデガレリクスの は, 薬液中の 濃度, の時間及び の影響を 受ける 申請用法 用量に近い濃度, 例えば ~ mg/mlでは, の過程はか なり緩やかであり, 半固形ゲルを形成するのに数時間から数日を要する 一方で, デガレリクス が に接触した際に生じる の過程は非常に迅速であり, 投与後速やかに デポとなる (3.2.P Physiochemical and Biological Properties) 更に, 本剤のデポ形成能及び薬物分子の徐放性能は, 薬液中の 濃度や, 薬液の, 及び までの時間などの影響を受ける (3.2.P.2) そのため, 臨床試験実施に際しては, それぞれ特定の 濃度と投与量に合致した治験用製剤を開 発した 原薬は当初, ペプチド合成法 ( 法 ) で製造し, 海外第 I 相試験 [CS01,CS05], 海外 臨床薬理試験 [CS08], 海外第 II 相試験 [CS0,CS07,,] 及び国内第 I 相試験 [CS11] で使用した しかし, 法では市販後に必要とされる十分量の原薬を供給することができない と考えられた そのため, 製造法スケールアップ過程において ペプチド合成法 ( 法 ) へ 変更し, 海外臨床薬理試験 [CS23], 海外第 II/III 相試験 [CS15], 海外第 III 相比較試験 [] 及び国内第 II 相試験 [CL-0003] で使用した 原薬の製造法の違いが物理化学的性質や規格値の設定に影響を与えるかどうかを判断するため に,SPPS 法及び LPPS 法で製造した製剤の比較を行った 本剤の長期間の安定性, バッチ間変動, 溶出特性などを検討するために多くの試験を実施した また, 海外第 I 相試験 [CS05], 海外第 II 相試験 [CS0,CS07,,] 及び海外第 II/III 相試験 [CS15] で得られたデータを用いて 実施した, 母集団薬物動態 (PPK) 解析結果 ( 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析 ) を利用し, 原薬の製造法の違いが臨床薬物動態に及ぼす影響に関して検討した なお, 申請製剤は海外第 III 相比較試験 [] 及び国内第 II 相試験 [CL-0003] で使用された 製剤と同一製法のものであり, 法で製造した 3

4 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 生体試料中濃度測定法本剤の臨床開発の過程で, 生体試料 ( 血漿, 尿, 血漿の超遠心上清 ) 中デガレリクス濃度はラジオイムノアッセイ (RIA) 法又は液体クロマトグラフィー -タンデムマススペクトロメトリー (LC-MS/MS) 法を用いて測定した また, ヒト血清中抗デガレリクス抗体濃度は RIA 法を用いて測定した RIA 法を用いた血漿中デガレリクス濃度測定法のバリデーション [QFD 141] 添付資料 海外第 I 相試験 [CS01] における血漿中デガレリクス濃度は,RIA 法を用いて測定した 検量線濃度範囲は 0.1~80 ng/mlである 本法は, 測定内及び測定間で実試料の測定に十分な精度及び真度を有し, かつ目的とする測定対象物質に特異的な測定法であることが確認されている RIA 法を用いた血漿中デガレリクス濃度測定法のバリデーション結果を表 に示す 表 RIA 法を用いた血漿中デガレリクス濃度測定法バリデーション 試験番号 QFD 141 測定対象物質 デガレリクス 分析機器及び検出法 RIA 結果 定量下限 (ng/ml) 0.1 Matrix 使用量 (ml) 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 0.1~80 測定内真度 (%) - a 測定間真度 (%) 5~12 b 測定内精度 (%) 1.33~10.2 測定間精度 (%) 5.4~9.80 測定施設 Ferring 該当する臨床試験 CS01 添付資料番号 a: 検討せず,b: 報告書中の値 ( 実測平均値 / 理論値 100) から 100 を引いた値を記載 LC-MS/MS 法を用いた血漿中デガレリクス濃度測定法のバリデーション [FRG 051,595/27,595/3,0595/04, ,0595/048,0595/00,MVR-PD ] 添付資料 , 2, 3, 4, 5,, 7, 8 前項の海外第 I 相試験 [CS01] 以外の臨床試験における血漿中デガレリクス濃度は,LC-MS/MS 法を用いて測定した 本法は, 測定内及び測定間で実試料の測定に十分な精度及び真度を有し, かつ目的とする測定対象物質に特異的な測定法であることが確認されている また, 測定施設の変更, 前処理方法の変更, 日本人血漿試料の使用及びエチレンジアミン四酢酸 (EDTA) 含有の有無が定量法に及ぼす影響を検討するために, 幾つかの追加バリデーションを実施した LC-MS/MS 法を用いた血漿中デガレリクス濃度測定法のバリデーション結果を表 に示す また,RIA 4

5 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 法及び LC-MS/MS 法を比較するために, 血漿中デガレリクス濃度測定法のクロス バリデーショ ンを実施した ( 表 ) 5

6 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 表 LC-MS/MS 法を用いた血漿中デガレリクス濃度測定法バリデーション 試験番号 FRG /27 a 595/3 b 0595/04 b a 0595/048 c 0595/00 d MVR-PD a 測定対象物質 デガレリクス デガレリクス デガレリクス デガレリクス デガレリクス デガレリクス デガレリクス デガレリクス 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/ml) Matrix 使用量 (ml) 濃度範囲 (ng/ml) 0.5~50 0.5~50 0.5~50 0.5~50 0.5~50 0.5~50 0.5~ ~99.2 測定内真度 (%) - e 10.0~13.0 f -14.0~-2.2 f -2.2~10.0 f 0.8~ ~4.0 f -2.0~2.0 f -14~12 f 測定間真度 (%) -.13~ ~9.2 f -5.3~-4.0 f -1.1~.0 f 4.8~8.2 - e -1.3~2.0 f -12~5 f 測定内精度 (%) 0.50~ ~7.5.2~ ~.5 1.1~ ~2. 0.4~5.9 2~18 測定間精度 (%) 3.01~ ~ ~ ~ ~. - e 1.7~5.3 3~15 測定施設 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Ferring 該当する臨床試験 CS05 CS0,CS0A, CS11,, CS11 CS08 CS07,CS07A CS15,, CS23,CL-0003 添付資料番号 a: 測定施設を追加したため新たな施設で追加バリデーションを実施した b: 前処理方法を変更したため追加バリデーションを実施した c: 日本人血漿を用いてデガレリクス濃度測定が問題なく実施できるかを確認するため追加バリデーションを実施した d:edta 含有の有無が血漿中デガレリクス濃度測定に影響を及ぼすか否かを確認するため追加バリデーションを実施した e: 検討せず f: 報告書中の値 ( 実測平均値 / 理論値 100) から 100 を引いた値を記載

7 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 表 RIA 法及び LC-MS/MS 法を用いた血漿中デガレリクス濃度測定法クロス バリデーション 試験番号 595/27 測定対象物質 デガレリクス 分析機器及び検出法 RIA LC-MS/MS 結果定量下限 (ng/ml) 0.1 a 0.5 Matrix 使用量 (ml) 0.2 a 0.2 濃度範囲 (ng/ml) 0.1~80 a 0.5~50 測定内真度 (%) - b - b 測定間真度 (%) 21.0~28.0 c 3.3~9.2 c 測定内精度 (%) - b - b 測定間精度 (%) 4.1~ ~12.8 測定施設 ( ) 添付資料番号 a:qfd 141 から引用,b: 検討せず,c: 報告書中の値 ( 実測平均値 / 理論値 100) から 100 を引いた値を記載 尿中デガレリクス濃度測定法のバリデーション [MVR-PD ,DCB-S-0001] 添付資料 , 10 海外第 I 相試験 [CS05] 及び海外臨床薬理試験 [CS23] における尿中デガレリクス濃度は, LC-MS/MS 法を用いて測定した 本法は, 測定内及び測定間で実試料の測定に十分な精度及び真度を有し, かつ目的とする測定対象物質に特異的な測定法であることが確認されている また, 測定機器及び検量線範囲を変更したため追加バリデーションを実施した LC-MS/MS 法を用いた尿中デガレリクス濃度測定法のバリデーション結果を表 に示す 表 LC-MS/MS 法を用いた尿中デガレリクス濃度測定法バリデーション 試験番号 MVR-PD DCB-S-0001 a 測定対象物質 デガレリクス デガレリクス 分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS 結果定量下限 (ng/ml) 5 5 Matrix 使用量 (ml) 1 1 濃度範囲 (ng/ml) 5~500 5~3150 測定内真度 (%) -13~1-13~1 測定間真度 (%) -11~-1-10~-1 測定内精度 (%) 1~4 1~ 測定間精度 (%) 3~4 3~5 測定施設 Ferring Ferring 該当する臨床試験 CS05 CS23 添付資料番号 a: 測定機器及び検量線範囲を変更したため追加バリデーションを実施した 7

8 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 血漿の超遠心上清中デガレリクス濃度測定法のバリデーション [0595/04] 添付資料 In vitro 及び ex vivo 血漿蛋白結合率の非結合型濃度測定における血漿の超遠心上清中デガレリクス濃度は,LC-MS/MS 法を用いて測定した 検量線濃度範囲は 0.5~50 ng/mlである 本法は, 測定内及び測定間で実試料の測定に十分な精度及び真度を有し, かつ目的とする測定対象物質に特異的な測定法であることが確認されている LC-MS/MS 法を用いた血漿の超遠心上清中デガレリクス濃度測定法のバリデーション結果を表 に示す 表 LC-MS/MS 法を用いた血漿の超遠心上清中デガレリクス濃度測定法バリデーション 試験番号 0595/04 測定対象物質 デガレリクス 分析機器及び検出法 LC-MS/MS 結果 定量下限 (ng/ml) 0.5 Matrix 使用量 (ml) 0.05 濃度範囲 (ng/ml) 0.5~50 測定内真度 (%) -1~8 a 測定間真度 (%) -8.0~-5.7 a 測定内精度 (%) 2.1~8.2 測定間精度 (%) 4.3~13.0 測定施設 ( ) 該当する臨床試験 CS23 添付資料番号 a: 報告書中の値 ( 実測平均値 / 理論値 100) から 100 を引いた値を記載 血清中抗デガレリクス抗体濃度測定法のバリデーション [07] 添付資料 血清中抗デガレリクス抗体濃度は,RIA 法を用いて測定した 検量線濃度範囲は 50~5000 ng/ml である 本法は, 測定内及び測定間で実試料の測定に十分な精度及び真度を有した RIA 法を用いた血清中抗デガレリクス抗体濃度測定法のバリデーション結果を表 に示す 8

9 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 表 RIA 法を用いた血清中抗デガレリクス抗体濃度測定法バリデーション 試験番号 07 測定対象物質 抗デガレリクス抗体 分析機器及び検出法 RIA 結果 定量下限 (ng/ml) 50 Matrix 使用量 (ml) 0.05 濃度範囲 (ng/ml) 50~5000 測定内真度 (%) - a 測定間真度 (%) -.7~20. 測定内精度 (%) 5.7~17.9 測定間精度 (%).7~20.2 測定施設 該当する臨床試験 CS11,,,CS15,,CL-0003 添付資料番号 a: 検討せず 個々の試験の要約 製剤の製造バッチ間変動 SPPS 製剤と LPPS 製剤を比較検討した結果, 製造法の違いによる不純物組成の違いが若干認められたが, 昇温保管時に生成する分解物は同等であった (3.2.S Comparison of impurity profile of LPPS drug substance with SPPS drug substances) 更に, それぞれの原薬及びその製剤の物理化学的性質を比較したところ, 全ての評価項目で, 規格に適合したことから, 両製法により製造される原薬は同等と考えられた LPPS 製剤の規格は 3.2.P.5.1に示しており, バッチ間の検討結果は 3.2.P.5.4 に示した デガレリクスのゲルからの徐放性を評価するため, を開発した は, でゲル形成を再現し, 開発中の種々の製剤を で評価することが できる (3.2.P.2) デガレリクス薬液についての より得られた一連の結果について, 薬液の物理化学 的性質 ( 及び ) と との相関を調べた その結果, デガレリクスのゲルからの徐 放能は, に含まれる ( 及び ) により することが可能と 考えられた 9

10 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 全試験を通しての結果の比較と解析 投与液濃度が臨床薬物動態に及ぼす影響投与液濃度の違いが臨床薬物動態に及ぼす影響に関しては, 投与液濃度の違いによる影響に記載した 原薬の製造法の違いが臨床薬物動態に及ぼす影響原薬の製造法の違いが臨床薬物動態に及ぼす影響は, 海外第 I 相試験 [CS05], 海外第 II 相試験 [CS0,CS07,,], 及び海外第 II/III 相試験 [CS15] で得られたデータを用いて検討した,PPK 解析結果より推定した シミュレーション結果から得られた推定薬物動態パラメータを表 に示す なお,PPK 解析の詳細は, 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析に示す 表 LPPS 製剤又は SPPS 製剤を 240 mg 単回皮下投与したときのデガレリクスの推定薬物動態パラメータ 製剤 SPPS LPPS SPPS LPPS SPPS 投与液濃度 20 mg/ml 40 mg/ml 0 mg/ml 推定 AUC inf (ng day/ml) 145 [ ] 1428 [ ] 1051 [0-1825] 91 [ ] 795 [ ] 推定 C max (ng/ml) 1.5 [ ] 53.3 [ ] 23.9 [ ] 17. [ ] 11.9 [ ] 推定 t max (h) 42 [34-54] 40 [34-48] 44 [35-0] 48 [40-0] 4 [3-0] 推定 t 1/2 (day) 5.9 [ ] 54.9 [ ] 70.1 [ ] 1.1 [ ] [ ] 中央値 [5%-95%] で表示 PPK 解析及びシミュレーション結果から, 同一投与液濃度のデガレリクスを皮下投与したとき, LPPS 製剤の方が SPPS 製剤より, デガレリクスの最高血漿中濃度 (C max ) や無限大まで外挿した AUC(AUC inf ) は高くなると推定された 一方, デガレリクスの消失半減期 (t 1/2 ) は SPPS 製剤の方が長くなると推定された ( 表 ) なお, 開発過程で本剤の有効性 安全性を評価した, 海外第 II 相試験 [CS0,CS07,, ], 及び国内第 I 相試験 [CS11] などは SPPS 製剤を用いて検討しているが, 申請製剤は申請用法 用量での有効性, 安全性を検討した, 海外第 III 相比較試験 [] 及び国内第 II 相試験 [CL-0003] で使用された製剤と同一製法の,LPPS 製剤である 付録 なし 10

11 デガレリクス酢酸塩 臨床薬理試験 目次 臨床薬理試験 背景及び概観 ヒト生体試料を用いた試験の概観 薬物動態を検討した臨床試験の概観 個々の試験結果の要約 ヒト生体試料を用いた試験 血漿蛋白結合 代謝 各種トランスポーターに対する相互作用 ヒト生体試料中の代謝物の検索及び構造推定 臨床試験 健康成人における薬物動態 前立腺癌患者における薬物動態 内因性要因の検討 全試験を通しての結果の比較と解析 薬物動態 単回投与時の薬物動態 母集団薬物動態 (PPK) 解析 血漿蛋白結合 代謝 排泄 内因性要因の検討 外因性要因の検討 薬物間相互作用 薬力学 テストステロン α-ジヒドロテストステロン (DHT) 黄体形成ホルモン (LH) 卵胞刺激ホルモン (FSH) / アステラス製薬 1

12 2.7.2 臨床薬理試験 性ホルモン結合グロブリン (SHBG) 特別な試験 付録...0 2

13 2.7.2 臨床薬理試験 臨床薬理試験 本項で使用した略語及び用語の定義一覧を表 に示す 表 略語及び用語の定義一覧 略号及び用語 定義 Ae 尿中排泄量 Ae% 尿中排泄率 (%) デガレリクス 未変化体 :Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)- D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH 2 M (1-4) 代謝物 :Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-OH ( デガレリクスの N 末端から 4 番目までのペプチド断片 ) M (1-5) 代謝物 :Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-OH ( デガレリクスの N 末端から 5 番目までのペプチド断片 ) M (1-) 代謝物 :Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)-OH ( デガレリクスの N 末端から 番目までのペプチド断片 ) M (1-7) 代謝物 :Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)- Leu-OH ( デガレリクスの N 末端から 7 番目までのペプチド断片 ) M (1-9) 代謝物 :Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)- Leu-Lys(iPr)-Pro-OH ( デガレリクスの N 末端から 9 番目までのペプチド断片 ) M (1-10)-OH 代謝物 :Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)- Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-OH ( デガレリクスの酸化代謝物 ) AUC 血漿中濃度 - 時間曲線下面積 AUC inf 無限大まで外挿した AUC AUC τ 投与区間あたりの AUC AUC 0-28 Day 28までの AUC BCRP 乳癌耐性蛋白 BSEP 胆汁酸トランスポーター CI 信頼区間 CL クリアランス CL/F みかけのクリアランス CL R 腎クリアランス C max 最高血漿中濃度 C trough 血漿中トラフ濃度 CYP チトクローム P450 DHT 5α-ジヒドロテストステロン FSH 卵胞刺激ホルモン HDL 高密度リポ蛋白 HPLC-UV 高速液体クロマトグラフィー - 紫外光検出 IC 50 50% 阻害濃度 Im 筋肉内投与 LC-MS 液体クロマトグラフィー -マススペクトロメトリー LH 黄体形成ホルモン LPPS 液相ペプチド合成 MRP2 多剤耐性関連蛋白 2 NADPH 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 OATP 有機アニオン輸送ポリペプチド 3

14 2.7.2 臨床薬理試験 略号及び用語 定義 P-gp P- 糖蛋白 PK 薬物動態 Sc 皮下投与 SHBG 性ホルモン結合グロブリン SPPS 固相ペプチド合成 t max C max 到達時間 t 1/2 消失半減期 UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィー -マススペクトロメトリー V ss 定常状態の分布容積 V z 最終消失相の分布容積 V z /F 最終消失相のみかけの分布容積 アミノ酸の化学構造式に使用する略語は 2.3.S 原薬に示す 4

15 2.7.2 臨床薬理試験 背景及び概観 ヒト生体試料を用いた試験の概観ヒト生体試料を用いた試験一覧を表 に示す デガレリクスの血漿蛋白結合について, 血漿蛋白結合率の測定及び主要結合蛋白の推定を行った [1475/094,FRG 08] デガレリクスの代謝について, 肝ミクロソームを用いた代謝の検討 [IAP ] 及びグルクロン酸抱合代謝の検討 [AR-DCB ] 並びに血漿中での安定性の検討 [IAP ] を行った デガレリクスのチトクローム P450(CYP) 阻害作用について, 肝ミクロソームを用いて検討した [IAP , AR-DCB ,DCB-A-002, 5100] デガレリクスの CYP 酵素誘導作用について, ヒト凍結肝細胞又は新鮮肝細胞を用いて検討した [AR-DCB , 3055] 更に, 発現系膜ベシクル又は発現系細胞を用いた排泄型トランスポーター (P-gp,BCRP,MRP2 及び BSEP) 及び取り込み型トランスポーター (OATP1B1,OATP1B3 及び OATP2B1) に対する相互作用を検討した [ FERRING PHARMA ] また, 海外第 I 相試験 [CS01], 海外第 II 相試験 [CS0], 国内第 I 相試験 [CS11] 及び海外臨床薬理試験 [CS23] から得た血漿, 尿あるいは糞試料を用いて, 各試料中の未変化体及び代謝物の検索及び構造推定を行った [IAP ,REP-PD , DCB-A-0001,DCB-A-0019] 5

16 2.7.2 臨床薬理試験 表 ヒト生体試料を用いた試験一覧 試験番号試験内容ヒト組織, 試験薬等方法 1475/094 血漿蛋白結合率及び血漿中主要結合蛋白の推定 血漿血清アルブミン 1 - 酸性糖蛋白 γ- グロブリン高密度リポ蛋白 FRG 08 血漿蛋白結合率血漿超遠心法 IAP 代謝の検討肝ミクロソーム AR-DCB グルクロン酸抱合代謝 肝ミクロソーム IAP 血漿中安定性血漿 IAP CYP 阻害作用肝ミクロソーム AR-DCB CYP 阻害作用肝ミクロソーム DCB-A-002 CYP 阻害作用肝ミクロソーム AR-DCB CYP 阻害作用肝ミクロソーム 3055 FERRING PHARMA CYP 酵素誘導作用 CYP 酵素誘導作用トランスポーターに対する相互作用 凍結肝細胞 新鮮肝細胞 発現系膜ベシクル, 発現系細胞 IAP 代謝物の検索血漿 デガレリクス濃度又は投与量 添付資料番号 超遠心法 20,0,10 ng/ml インキュベーションインキュベーションインキュベーションインキュベーションインキュベーションインキュベーションインキュベーションインキュベーションインキュベーション インキュベーション HPLC-UV LC-MS REP-PD 代謝物の検索尿 LC-MS DCB-A-0001 DCB-A-0019 代謝物の検索及び構造推定 代謝物の検索及び構造推定 血漿, 尿 血漿, 尿, 糞 UPLC-MS UPLC-MS [CS05] 単回, 静脈内持続投与,30 μg/kg μmol/l μmol/l μmol/l ~ 4.2 μmol/l ~10 μmol/l ~10 μmol/l ~10 μmol/l ~10 μmol/l ~10 μmol/l ~100 μmol/l [CS01] 単回, 皮下投与, 40 mg [CS0] 単回, 皮下投与, 40 mg,80 mg, 120 mg [CS11] 単回, 皮下投与, 10 mg,200 mg, 240 mg [CS23] 単回, 静脈内持続投与,1 mg 薬物動態を検討した臨床試験の概観薬物動態を検討した臨床試験を表 に示す 海外第 I 相試験 [CS01] では, 健康成人に種々の投与液濃度, 投与量で本剤を単回皮下投与したときの安全性, 薬物動態及び薬力学を検討した 海外第 I 相試験 [CS05] では, 健康成人に本剤を単回静脈内持続投与, 単回筋肉内投与あるいは

17 2.7.2 臨床薬理試験 単回皮下投与したときの安全性, 薬物動態及び薬力学を検討した 海外臨床薬理試験 [CS08] では, 健康高齢者 (5 歳以上 ) に本剤を単回静脈内持続投与したときの安全性, 薬物動態及び薬力学を検討した 海外第 II 相試験 [CS0,CS07] 及び国内第 I 相試験 [CS11] では, 前立腺癌患者を対象とし, 種々の投与液濃度, 投与量で本剤を単回皮下投与したときの安全性, 薬物動態及び薬力学を検討した 前立腺癌患者での有効性及び安全性を検討した海外第 II 相試験 [,], 海外第 II/III 相試験 [CS15], 海外第 III 相比較試験 [] 及び国内第 II 相試験 [CL-0003] においても本剤を皮下投与したときの薬物動態及び薬力学を評価した 海外臨床薬理試験 [CS23] では, 健康成人あるいは軽度及び中等度肝機能低下患者を対象に, 安全性, 薬物動態及び薬力学への肝機能の影響を検討した 試験番号 ( 実施地域 ) 対象 表 被験者数 CS01( 海外 ) 健康成人 80 単回, 皮下投与 CS05( 海外 ) 健康成人 3 CS08( 海外 ) 健康高齢者 48 薬物動態を検討した臨床試験一覧 投与方法投与量 ( 投与液濃度 ) 単回, 静脈内持続, 筋肉内, 皮下投与単回, 静脈内持続投与 CS0( 海外 ) 前立腺癌患者 82 単回, 皮下投与 CS07( 海外 ) 前立腺癌患者 172 単回, 皮下投与 CS11( 国内 ) 前立腺癌患者 ( 日本人 ) 18 単回, 皮下投与 ( 海外 ) 前立腺癌患者 187 反復, 皮下投与 ( 海外 ) 前立腺癌患者 127 反復, 皮下投与 CS15( 海外 ) 前立腺癌患者 447 反復, 皮下投与 ( 海外 ) 前立腺癌患者 10 反復, 皮下投与 CL-0003 ( 国内 ) CS23( 海外 ) 前立腺癌患者 ( 日本人 ) 肝機能低下患者及び健康成人 273 反復, 皮下投与 24 単回, 静脈内持続投与 0.5~40 mg (5~30 mg/ml) 静脈内 :1.5~30 µg/kg 筋肉内 :20 mg(5 mg/ml) 皮下 :20 mg(5 mg/ml) 添付試料番号 ~49.4 µg/kg ~10 mg (10~40 mg/ml) 120~320 mg (20~0 mg/ml) 10~240 mg (40 mg/ml) 初回 :200 mg 又は240 mg(40 mg/ml) 維持 :80~10 mg(40 mg/ml) 初回 :200 mg(40 mg/ml) 維持 :0 mg 又は 80 mg(20 mg/ml) 初回 :240 mg(40 mg/ml) 維持 :240 mg(40 又は 0 mg/ml) 初回 :240 mg(40 mg/ml) 維持 :80 mg(20 mg/ml) 又は mg(40 mg/ml) 初回 :240 mg(40 mg/ml) 維持 :80 mg(20 mg/ml) 又は mg(40 mg/ml) 1.0 mg

18 2.7.2 臨床薬理試験 個々の試験結果の要約 ヒト生体試料を用いた試験 血漿蛋白結合 [1475/094,FRG 08] 添付資料 , 2 デガレリクスの in vitro 血漿蛋白結合率を超遠心法により測定したところ, デガレリクス濃度が 20~10 ng/mlの範囲において in vitro 血漿蛋白結合率は 90.3%~90.7% であった デガレリクスの ex vivo 血漿蛋白結合率を超遠心法により測定したところ, 血漿中デガレリクス濃度が 3.83~ 98.0 ng/mlの範囲において ex vivo 血漿蛋白結合率は 85.3%~92.4% であり,in vitro 血漿蛋白結合率とほぼ同程度であった 血漿中主要結合蛋白を推定する目的で, 健康成人の血漿中蛋白含量を参考に調製した血清アルブミン (40 mg/ml), α 1 - 酸性糖蛋白 (1 mg/ml), γ グロブリン (10 mg/ml) 及び高密度リポ蛋白 (HDL,3 mg/ml) に対する結合率を超遠心法により測定した デガレリクス ( 添加濃度 20~ 10 ng/ml) と最も高い結合率を示したのは α 1 - 酸性糖蛋白 (73.0%~82.5%) 及び血清アルブミン (72.7%~78.1%) であり, 次いで HDL(5.2%~0.%) 及び γ グロブリン (24.8%~48.%) の順であった 代謝 ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro 代謝 [IAP ,AR-DCB ] 添付資料 , デガレリクス ( 添加濃度 40.4 μmol/l) をヒト肝ミクロソームにおいて還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 (NADPH) 存在下で 0 分間反応させたところ, クロマトグラム上に 種類の代謝物が検出された それらのうち,5 種類の代謝物が酸化代謝物であった しかしながら, 酸化代謝物の総生成量はわずかであり, デガレリクスが CYP による代謝を受けにくいことが示唆された 番目の代謝物として M (1-9) が同定されたが, これはおそらく CYP により生成されたものではなく, ヒト肝ミクロソーム中のプロテアーゼによるペプチド結合の加水分解によって生成されたものと考えられた デガレリクス ( 添加濃度 100 μmol/l) をヒト肝ミクロソームにおいてアラメチシン (in vitro 試験でウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素 (UGT) 活性を高める目的で汎用される界面活性剤 ), NADPH 及びウリジン二リン酸グルクロン酸 (UDPGA) 存在下で 0 分間反応させたとき, クロマトグラム上にデガレリクスのグルクロン酸抱合代謝物, 酸化代謝物及び切断されたペプチド断片は検出されなかった このことから, デガレリクスはグルクロン酸抱合代謝を受けにくいと考えられた 8

19 2.7.2 臨床薬理試験 血漿中安定性 [IAP ] 添付資料 デガレリクス ( 添加濃度 29 μmol/l) をヒト新鮮血漿中で 0 分間反応させたところ, デガレリクスは血漿中で安定であった CYP 分子種に対する阻害作用 [IAP ,AR-DCB ,DCB-A-002, 5100] 添付資料 , 4, 5, 7 ヒト肝ミクロソームを用いてヒト主要 CYP 分子種である CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D, CYP2E1 及び CYP3A4/5の代謝活性に対するデガレリクスの阻害作用を検討した デガレリクスの添加濃度は ~4.2 μmol/lとした 各 CYP 分子種に対する典型的な基質を用いた検討の結果, デガレリクスはヒト肝ミクロソーム中の CYP 代謝に対して阻害作用をほとんど示さなかった 更に, ヒト肝ミクロソームを用いて,CYP2C9 の代謝活性に及ぼすデガレリクス ( 添加濃度 ~10 μmol/l) の影響を典型的な CYP2C9 の基質であるジクロフェナックを用いて検討した その結果, デガレリクスはヒト肝ミクロソーム中の CYP2C9 代謝に対して阻害作用をほとんど示さなかった 加えて, ヒト肝ミクロソームを用いて,CYP2C8 の代謝活性に及ぼすデガレリクス ( 添加濃度 0.1~10 μmol/l) の影響を典型的な CYP2C8の基質であるパクリタキセルを用いて検討した その結果, デガレリクスはヒト肝ミクロソーム中の CYP2C8 代謝に対しても阻害作用をほとんど示さなかった また, ヒト肝ミクロソームを用いて,CYP2B の代謝活性に及ぼすデガレリクス ( 添加濃度 0.01 ~10 μmol/l) の影響を典型的な CYP2B の基質であるエファビレンツを用いて検討した その結果, デガレリクスはヒト肝ミクロソーム中の CYP2B 代謝に対しても阻害作用をほとんど示さなかった CYP 分子種に対する酵素誘導作用 [AR-DCB , 3055] 添付資料 , 8 ヒト凍結肝細胞を用いてデガレリクス ( 添加濃度 0.1~10 μmol/l) の CYP1A2,CYP2C9 及び CYP3A4に対する酵素誘導作用を検討した ( 表 ) デガレリクスをヒト凍結肝細胞中において37ºCでインキュベーションしたときの CYP1A2,CYP2C9 及びCYP3A4 代謝活性はコントロールのそれぞれ 0.3~1.5 倍,1.0~1.1 倍及び 0.7~1.2 倍であった 以上のように, デガレリクスは CYP1A2,CYP2C9 及び CYP3A4 に対して酵素誘導作用を示さなかった 9

20 2.7.2 臨床薬理試験 表 CYP 分子種 ( 基質 ) CYP1A2 (Phenacetin) CYP2C9 (Diclofenac) CYP3A4 (Testosterone) ヒト凍結肝細胞のロット No. 各 CYP 分子種の代謝活性に及ぼすデガレリクスの酵素誘導作用 Fold induction デガレリクス (μmol/l) 陽性対照 (μmol/l) 又は 陽性対照 :Omeplazole 50 μmol/l(cyp1a2), Rifampin 25 μmol/l(cyp2c9 及び CYP3A4) また, ヒト新鮮肝細胞を用いてデガレリクス ( 添加濃度 0.1~10 μmol/l) の CYP2B,CYP2C8 及び CYP2C19に対する酵素誘導作用を検討した デガレリクスをヒト新鮮肝細胞中において 37ºC でインキュベーションしたときの CYP2B,CYP2C8 及び CYP2C19 代謝活性はコントロールのそれぞれ 0.~0.9 倍,0.~1.1 倍及び 0.8~1.0 倍であった 以上のように, デガレリクスは CYP2B, CYP2C8 及び CYP2C19に対しても酵素誘導作用を示さなかった 各種トランスポーターに対する相互作用 [FERRING PHARMA ] 添付資料 ヒトにおける主要な 4 種類の薬物排出型トランスポーター (P-gp,BCRP,MRP2 及び BSEP) 及び 3 種類の薬物取り込み型トランスポーター (OATP1B1,OATP1B3 及び OATP2B1) に対するデガレリクスの相互作用を ATPase assay,calcein assay,hoechst assay, 発現系膜ベシクルを用いた阻害試験及び発現系細胞を用いた取り込み阻害試験で検討した ( 表 ) その結果, 一部のトランスポーターに対する弱い阻害作用が認められたが, その 50% 阻害濃度 (IC 50 ) は 10.2 μmol/l 以上であった 10

21 2.7.2 臨床薬理試験 表 各種トランスポーターに対するデガレリクスの相互作用 トランスポーター 試験系 ( 基質 ) デガレリクス IC 50 (μmol/l) (μmol/l) P-gp ATPase assay(verapamil) 0.05~100 μmol/l 19 Calcein assay(calceinam) 0.05~100 μmol/l NC BCRP ATPase assay(sulfasalazine) 0.05~100 μmol/l 13.4 Hoechst assay(hoechst 33342) 0.05~100 μmol/l NC 膜ベシクル ( 3 H-estrone-3-sulfate) 0.14~100 μmol/l 48 MRP2 ATPase assay(sulfasalazine) 0.05~100 μmol/l 75.8 膜ベシクル ( 3 H-estradiol-17β-glucuronide) 0.14~100 μmol/l >100 BSEP 膜ベシクル ( 3 H-taurocholate) 0.14~100 μmol/l NC OATP1B1 発現系細胞への取り込み ( 3 H-estrone-3-sulfate) 0.14~100 μmol/l NC OATP1B3 発現系細胞への取り込み (Fluo-3) 0.05~33.33 μmol/l 10.2 OATP2B1 発現系細胞への取り込み ( 3 H-estrone-3-sulfate) 0.14~100 μmol/l NC NC: 算出せず 11

22 2.7.2 臨床薬理試験 ヒト生体試料中の代謝物の検索及び構造推定 [IAP ,REP-PD ,DCB-A-0001,DCB-A-0019] 添付資料 , 3, 4, 5 海外第 I 相試験 [CS01] において, 健康成人に本剤を 40 mg 単回皮下投与したときの血漿試料を用いて探索的な代謝物検索を実施した デガレリクスはすべての血漿試料で検出されたが, 代謝物は検出されなかった 海外第 II 相試験 [CS0] において, 前立腺癌患者を対象に本剤を 40 mg,80 mg 及び 120 mg 単回皮下投与したときの尿試料を用いて探索的な代謝物検索を実施した デガレリクスはすべての尿試料で検出されたが, 代謝物は検出されなかった 国内第 I 相試験 [CS11] において, 前立腺癌患者を対象に本剤を 10 mg,200 mg 及び 240 mg 単回皮下投与したときの血漿及び尿試料を用いて探索的な代謝物検索を実施した 投与後 24,72 時間及び 7 日の血漿試料中において, 未変化体及び代謝物 M (1-9) が検出された 大部分の血漿試料において, ピーク総面積に対して 90%~100% が未変化体として存在し, 未変化体が最も高い存在比率を占め,M (1-9) の存在比率は 10% 未満であった 投与後 24 及び 72 時間までの尿試料中において, 種類の薬物由来ピーク画分が検出された 尿中代謝物としては, 主に M (1-4),M (1-5) 及び M (1-) が確認され, 少数の尿試料中に M (1-7) 及び M (1-10)-OH がわずかに認められた ほぼすべての尿試料において, ピーク総面積に対して 84% 以上が未変化体として存在し, 未変化体が最も高い存在比率を占め, 代謝物の存在比率の総和は 2%~1% であった 海外臨床薬理試験 [CS23] において, 軽度及び中等度の肝機能低下患者, あるいは健康成人を対象とし, 本剤を 1 mg 単回静脈内持続投与したときの血漿, 尿及び糞試料を用いて探索的な代謝物検索を実施した 血漿試料中において, 未変化体及び代謝物 M (1-9) が検出された 投与後 4 及び 12 時間の大部分の血漿試料において, ピーク総面積に対して 90%~100% が未変化体として存在し, 最も高い存在比率を占め,M (1-9) の存在比率は 10% 未満であった 尿試料中において, 種類の薬物由来ピーク画分が検出された 尿中代謝物としては, 主に M (1-4),M (1-5) 及び M (1-) が確認され, その他の代謝物として M (1-7) 及び M (1-10)-OHが認められた ほぼすべての尿試料において, ピーク総面積に対して 85%~98% が未変化体として存在し, 最も高い存在比率を占め, 代謝物の存在比率の総和は 2%~15% であった 糞試料中において,7 種類の薬物由来ピーク画分が検出された 各糞試料中のピーク総面積に対して 15% 未満が未変化体として存在した 糞中代謝物としては, 主に M (1-4) 及び M (1-5) が存在し, 次いで M (1-),M (1-7),M (1-9) 及び M (1-10)-OH が存在した ( 図 ) なお, 代謝物 M (1-9) は国内第 I 相試験 [CS11] 及び海外臨床薬理試験 [CS23] の血漿試料中に認められたが, 海外第 I 相試験 [CS01] の血漿試料においては認められなかった この差は後に実施した 2 試験 ( 国内第 I 相試験 [CS11] 及び海外臨床薬理試験 [CS23]) で用いた測定装置の改良に伴う測定感度の向上によるものと考えられた 12

23 2.7.2 臨床薬理試験 M (1-) M (1-5) M (1-7) M (1-4) Cl O NH 2 NH HN M (1-9) O H N 1 O N H 2 O H N 3 O N H OH O H H N 5 N 7 4 N H O O N NH H N O O N H O 8 N O 9 O N H 10 O M (1-10)-OH NH 2 NH O 図 推定されたヒトにおけるデガレリクス代謝物 臨床試験 健康成人における薬物動態 単回投与試験 海外第 I 相試験 [CS01] 添付資料 本試験は, 健康成人男性を対象に, 本剤を単回皮下投与したときの安全性, 薬物動態及び薬力学を検討する, 各投与群内でのプラセボ対照二重盲検試験である 各群 8 例とし ( 例には本剤を,2 例にはプラセボを投与 ), 合計 10の投与群を評価した 本剤の投与方法 ( 投与量, 投与液濃度, 注射部位数及び投与液量 ) を変えて, 薬物動態並びに薬力学パラメータであるテストステロン,5α-ジヒドロテストステロン(DHT), 黄体形成ホルモン (LH), 卵胞刺激ホルモン (FSH) 及び性ホルモン結合グロブリン (SHBG) への影響を検討した ( 表 ) 13

24 2.7.2 臨床薬理試験 表 投与群と投与方法 ( 海外第 I 相試験 [CS01]) 投与群 投与量 投与液濃度 投与液量 注射部位数 投与群の表記 mg 5 mg/ml 0.1 ml 1 1: 0.5 mg (5) 0.1 ml mg 5 mg/ml 0.4 ml 1 2: 2 mg (5) 0.4 ml mg 10 mg/ml 0.5 ml 1 3: 5 mg (10) 0.5 ml mg 10 mg/ml 1.0 ml 1 4: 10 mg (10) 1 ml mg 20 mg/ml 1.0 ml 1 5: 20 mg (20) 1 ml 1 40 mg 20 mg/ml 1.0 ml 2 : 40 mg (20) 1 ml mg 10 mg/ml 2.0 ml 2 7: 40 mg (10) 2 ml mg 20 mg/ml 2.0 ml 1 8: 40 mg (20) 2 ml mg 15 mg/ml 2.0 ml 1 9: 30 mg (15) 2 ml mg 30 mg/ml 1.0 ml 1 10: 30 mg (30) 1 ml 1 無限大まで外挿した AUC(AUC inf ) 及び最高血漿中濃度 (C max ) は投与量の増加に伴って上昇したが, 投与量比ほどには上昇しなかった 消失半減期 (t 1/2 ) の調和平均は投与群 2の約 31 日から投与群 10 の約 1 日の間であった 一方, 投与量が同一のとき, 投与液濃度の上昇に伴って, AUC inf 及び C max は低下し, みかけのクリアランス (CL/F) と最終消失相のみかけの分布容積 (V z /F) は増加する傾向が認められた ( 表 ) 表 投与群 1: 0.5 mg (5) 0.1 ml 1 2: 2 mg (5) 0.4 ml 1 3: 5 mg (10) 0.5 ml 1 4: 10 mg (10) 1 ml 1 5: 20 mg (20) 1 ml 1 : 40 mg (20) 1 ml 2 7: 40 mg (10) 2 ml 2 8: 40 mg (20) 2 ml 1 9: 30 mg (15) 2 ml 1 10: 30 mg (30) 1 ml 1 健康成人に単回皮下投与したときの血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 I 相試験 [CS01]) 被験者数 AUC inf a (ng h/ml) (39.5%) (14.1%) (9.0%) (15.9%) (32.3%) (21.2%) (21.7%) (23.2%) (12.3%) (23.9%) C max b (ng/ml) 0.2 (0.17) 1.7 (0.41) 2.3 (0.43) 3.99 (0.87) 4.54 (1.12) 9.25 (2.39) (5.27) (3.2) (2.50) 4.91 (2.20) t 1/2 c (h) 4 97 [ ] [ ] 859 [ ] [ ] [ ] [ ] 952 [ ] 1082 [ ] 895 [ ] [ ] a: 例数及び幾何平均 (% 変動係数 ) で表示,b: 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 c: 例数及び調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 CL/F b (L/h) (0.73) (0.39) 4.84 (0.44) (0.87) (2.50) (1.14) 5.7 (1.23).08 (1.21).10 (0.73) (1.94) V z /F b (L) (401) (110) 374 (17) (1720) (2329) (2332) 7925 (1899) 103 (3308) 8412 (2429) (8808) 大部分の投与群で, 投与後速やかなテストステロン値の低下が認められた また, テストステ ロンサージは認められなかった ( 図 ) 多くの投与群は, 投与後約 12 時間で去勢レベル ( 0.5 ng/ml) 付近に到達した また, 大部分の投与群で,DHT 値,LH 値及び FSH 値も投与後 14

25 2.7.2 臨床薬理試験 速やかに低下した ( 図 , 図 , 図 ) SHBG 値はほとんど変化が認められなかった ( 図 ) なお, 本試験で得られた血漿試料を用いて探索的な代謝物検索を実施した 代謝物検索に関しては ヒト生体試料中の代謝物の検索及び構造推定に記載した 安全性に関しては 海外第 I 相試験 [CS01] に記載した 海外第 I 相試験 [CS05] 添付資料 , 2 本試験は, 健康成人男性を対象に, 本剤を静脈内, 筋肉内あるいは皮下投与したときの安全性, 薬物動態及び薬力学を検討する非盲検試験である 3 例の被験者に本剤を 1.5,,15 及び 30 μg/kg の投与量で 15 又は 45 分かけて単回静脈内持続投与, あるいは 20 mg を単回筋肉内投与又は単回皮下投与した 投与群と投与方法を表 に示す 血漿中デガレリクス濃度と薬力学パラメータ ( テストステロン,LH,FSH,DHT 及び SHBG) を評価した また, 静脈内持続投与時の尿中デガレリクス濃度を評価した 表 投与群と投与方法 ( 海外第 I 相試験 [CS05]) 投与群 投与方法 投与量 投与液濃度 注射部位数 投与群の表記 A 15 分静脈内持続投与 1.5 μg/kg 5 μg/ml 1 A: 1.5 μg/kg B 15 分静脈内持続投与.0 μg/kg 5 μg/ml 1 B: μg/kg C 45 分静脈内持続投与 15.0 μg/kg 5 μg/ml 1 C: 15 μg/kg D 45 分静脈内持続投与 30.0 μg/kg 5 μg/ml 1 D: 30 μg/kg E 筋肉内投与 20 mg 5 mg/ml 2 E: 20 mg (5) im F 皮下投与 20 mg 5 mg/ml 2 F: 20 mg (5) sc 本剤を単回静脈内持続投与した投与群 A~D の血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータは, 算術平均で CLが 3~2 ml/h/kg,t 1/2 が 3.0~1.5 h, 定常状態の分布容積 (V ss ) が 0.24~0.1 L/kg であった 投与群 B~D で比較すると,CL,t 1/2 及び V ss はほぼ同様の値を示した C max は投与量の増加に伴って上昇した AUC inf は投与群 B~D では投与量にほぼ比例して上昇した なお, 投与群 Aは血漿中デガレリクス濃度が定量下限未満であった測定時点が多く, 血漿中薬物動態パラメータの他の群との比較は困難であった 尿中排泄率 (Ae%) は 17.2%~19.8% と投与群 A~D でほぼ一定であった ( 表 ) 一方, 本剤を筋肉内又は皮下投与した投与群 E 及び Fでは,t 1/2 の算術平均はそれぞれ約 2 日及び 23 日であった C max 及び AUC inf はどちらの投与経路でもほぼ同様の値であり, 投与経路の違いによる明確な差は認められなかった ( 表 ) 15

26 2.7.2 臨床薬理試験 表 投与群 健康成人に単回静脈内, 筋肉内又は皮下投与後の血漿中及び尿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 I 相試験 [CS05]) 被験者数 A: 1.5 μg/kg B: μg/kg C: 15 μg/kg D: 30 μg/kg E: 20 mg (5) im F: 20 mg (5) sc 算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 AUC inf (ng h/ml) 21 (3.7) 141 (34) 29 (82) 747 (120) 2543 (723) 230 (90) C max (ng/ml) 10.1 (2.7) 38.2 (.2) 57.9 (8.7) 10 (22.4) 7.7 (2.0).7 (1.8) t max (h) 0.25 (0.05) 0.27 (0.03) 0.80 (0.04) 0.5 (0.1) 1 (8) 12 (13) t 1/2 (h) 3.0 (1.1) 11. (5.2) 13.2 (1.7) 1.5 (1.8) 32 (273) 557 (107) CL (ml/h/kg) 2 (11) 39 (9) 50 (11) 3 (8) V ss (L/kg) 0.24 (0.09) 0.53 (0.1) 0.1 (0.14) 0.52 (0.08) Ae% (%) 19.4 (7.8) 17.5 (3.9) 19.8 (4.5) 17.2 (4.1) CL R (L/h) 0.92 (0.32) 0.54 (0.1) 0.71 (0.19) 0.53 (0.15) 本剤を静脈内持続投与したとき, テストステロン値は投与後速やかに低下し, テストステロンの抑制効果は投与量依存的であった また, 多くの投与群で投与終了後 12~48 時間まで抑制傾向が続いた ( 図 ) 本剤を筋肉内又は皮下投与したとき, テストステロン値は投与後速やかに低下し, 投与後 48~72 時間に渡って抑制傾向が認められた ( 図 ) DHT 値,LH 値及び FSH 値はテストステロンと同様に, 投与後速やかに低下した ( 図 , 図 , 図 , 図 , 図 , 図 ) しかし,SHBG 値はほとんど変化が認められなかった ( 図 , 図 ) なお, 本試験で得られた血漿中デガレリクス濃度データは, 複数試験データを用いた母集団薬物動態 (PPK) 解析にも使用した また, 本試験で得られた血漿試料を用いて, 血漿蛋白結合率の検討も実施した PPK 解析に関しては 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析に記載した 蛋白結合率の検討に関しては 血漿蛋白結合に記載した 安全性に関しては 海外第 I 相試験 [CS05] に記載した 海外臨床薬理試験 [CS08] 添付資料 本試験は, 健康高齢男性を対象に, 本剤を 48 時間静脈内持続投与したときの血清テストステロンの初期抑制に対する濃度 ( 用量 ) 反応関係を検討するプラセボ対照試験である 48 例の 5 歳以上の被験者に本剤を単回静脈内持続投与した 投与群に関する情報を表 に示す 目標とする定常状態での血漿中デガレリクス濃度をそれぞれ 0.35,0.7,1.5,4,10 及び 20 ng/mlとし, 血漿中デガレリクス濃度が一定になるように持続注入速度を計算して投与した 血漿中デガレリクス濃度及び薬力学パラメータを評価し, デガレリクス濃度とテストステロン値について投与量依存性を検討した 1

27 2.7.2 臨床薬理試験 投与群 表 総投与量 (μg/kg) 0~1 時間 (μg/kg/h) 投与群と投与方法 ( 海外臨床薬理試験 [CS08]) 1~ 時間 (μg/kg/h) ~48 時間 (μg/kg/h) 定常状態での目標血漿中デガレリクス濃度 (ng/ml) 投与群の表記 A A: placebo B B: 0.84 μg/kg C C: 1.73 μg/kg D D: 3.70 μg/kg E E: 9.87 μg/kg F F: 24.7 μg/kg G G: 49.4 μg/kg 本剤を健康高齢男性に 48 時間静脈内持続投与したとき, 投与群 B 及び C はほぼ全例で消失相 が特定できず, 薬物動態パラメータあるいはその標準偏差を算出できなかったが, 投与群 D~G を比較したとき, 投与量の増加にほぼ比例して AUC inf が上昇した t 1/2 の算術平均は 13.~23.7 時 間,CL は 35~47 ml/h/kg,v ss は 0.5~0.82 L/kg であり, 投与群間で顕著な差は認められなかっ た ( 表 ) 表 投与群 ( 投与量 ) 健康高齢者に単回静脈内持続投与後の血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外臨床薬理試験 [CS08]) 被験者数 B: 0.84 μg/kg a, b 4 C: 1.73 μg/kg a D: 3.70 μg/kg E: 9.87 μg/kg F: 24.7 μg/kg 9 G: 49.4 μg/kg 9 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 -: 算出せず AUC inf (ng h/ml) 0 - (-) 1 41 (-) 84 (20) 243 (54) 9 0 (155) (349) t 1/2 (h) 0 - (-) (-) 13. (2.5) 19.4 (2.0) (2.8) (3.8) CL (ml/h/kg) 0 - (-) 1 42 (-) 47 (12) 43 (11) 9 44 (14) 9 35 (7) V ss (L/kg) 0 - (-) (-) 0.9 (0.1) 0.8 (0.11) (0.30) (0.20) a: 多くの被験者は消失相の測定値が定量下限未満であったため, 薬物動態パラメータを推定できなかった b: 例中 2 例は, 定量下限値以上の測定値が 5 時点未満であったため, 薬物動態解析の対象から除外した テストステロン抑制効果に対するデガレリクスの投与量依存性が認められた ( 図 ) 同様に DHT,LH 及び FSH 抑制効果についても投与量依存性が認められた ( 図 , 図 , 図 ) SHBG 値はほとんど変化が認められなかった ( 図 ) なお, 本試験で得られた血漿中デガレリクス濃度データは, 複数試験データを用いた PPK 解析にも使用した PPK 解析については 海外第 III 相試験を基にした PPK 解析に, 安全性に関しては 海外臨床薬理試験 [CS08] に記載した 17

28 2.7.2 臨床薬理試験 前立腺癌患者における薬物動態 単回皮下投与試験 海外第 II 相試験 [CS0] 添付資料 本試験は, 前立腺癌患者を対象に, 本剤を単回皮下投与したときの薬物動態, 薬力学及び安全性を検討する非盲検試験である 82 例の前立腺癌患者に本剤を投与した 投与群に関する情報を表 に示す 表 投与群と投与方法 ( 海外第 II 相試験 [CS0]) 投与群 投与量 投与液濃度 投与液量 注射部位数 投与群の表記 A 40 mg 10 mg/ml 2 ml 2 A: 40 mg (10) 2 ml 2 B 80 mg 20 mg/ml 2 ml 2 B: 80 mg (20) 2 ml 2 C 120 mg 30 mg/ml 2 ml 2 C: 120 mg (30) 2 ml 2 D 10 mg 40 mg/ml 2 ml 2 D: 10 mg (40) 2 ml 2 投与量の増加に伴い,C max 及び AUC inf は上昇したが, 投与群 A を除き投与群 B~D で比較した とき, 投与量比ほどには C max 及び AUC inf は上昇しなかった 血漿中デガレリクス濃度はすべての 投与群で投与後速やかに上昇し,C max 到達時間 (t max ) の算術平均は約 38~55 時間であった ま た,t 1/2 の調和平均は約 21~45 日程度であった ( 表 ) 表 投与群 A: 40 mg (10) 2 ml 2 B: 80 mg (20) 2 ml 2 C: 120 mg (30) 2 ml 2 D: 10 mg (40) 2 ml 2 前立腺癌患者に単回皮下投与後の血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 II 相試験 [CS0]) 被験 a 者数 AUC inf b (ng day/ml) (59.47%) (33.72%) (40.40%) (38.39%) C max b (ng/ml) (79.38%) (21.90%) (31.4%) (92.17%) t max c (h) (22.84) (23.33) (23.5) (23.0) t 1/2 d (day) [ ] [ ] [ ] [ ] CL/F c (ml/h) ( ) ( ) (417.81) ( ) V z /F c (L) ( ) (350.37) ( ) ( ) a:itt 解析対象集団 ( 治験薬を 1 回以上投与され, 投与後のテストステロン値のデータが得られたすべての患者 ) b: 例数及び幾何平均 ( 変動係数 %) で表示,c: 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 d: 例数及び調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 すべての投与群でテストステロン値の投与後速やかな低下が認められ, およそ Day 1 で去勢レ ベル ( 0.5 ng/ml) 付近に到達した また, 投与群 A を除き,Day 3 にはテストステロン値は去 勢レベルに低下した ( 図 ) テストステロンと同様に,DHT 値,LH 値及び FSH 値の投与 18

29 2.7.2 臨床薬理試験 後の速やかな低下が認められた ( 図 , 図 , 図 ) 一方,SHBG 値はほとんど変化が認められなかった ( 図 ) なお, 本試験で得られた血漿中デガレリクス濃度データは, 複数試験データを用いた PPK 解析にも使用した また, 本試験から得られた血漿試料を用いて探索的な代謝物検索を実施した PPK 解析に関しては 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析に記載した 代謝物検索に関しては ヒト生体試料中の代謝物の検索及び構造推定に記載した 有効性に関しては 海外第 II 相試験 [CS0] に記載した 安全性に関しては 海外第 II 相試験 [CS0] に記載した 海外第 II 相試験 [CS07] 添付資料 本試験は, 前立腺癌患者を対象に, 本剤を単回皮下投与したときの薬物動態, 薬力学及び安全性を検討する, 非盲検試験である 172 例の前立腺癌患者に本剤を投与した 投与群に関する情報を表 に示す 表 投与群と投与方法 ( 海外第 II 相試験 [CS07]) a 投与群 投与量 投与液濃度 投与液量 注射部位数 投与群の表記 A 120 mg 20 mg/ml 3 ml 2 A: 120 mg (20) 3 ml 2 B 120 mg 40 mg/ml 3 ml 1 B: 120 mg (40) 3 ml 1 C 10 mg 40 mg/ml 2 ml 2 C: 10 mg (40) 2 ml 2 D 200 mg 40 mg/ml 2.5 ml 2 D: 200 mg (40) 2.5 ml 2 E 200 mg 0 mg/ml 3.3 ml 1 E: 200 mg (0) 3.3 ml 1 F 240 mg 40 mg/ml 3 ml 2 F: 240 mg (40) 3 ml 2 G 240 mg 0 mg/ml 4 ml 1 G: 240 mg (0) 4 ml 1 H 320 mg 0 mg/ml 2.7 ml 2 H: 320 mg (0) 2.7 ml 2 a: 総括報告書に群呼称がないため, 便宜上定義した 血漿中デガレリクス濃度はすべての投与群で投与後速やかに上昇し,t max の算術平均は投与群 A が最小で 1.40 日, 投与群 Eが最大で 2.47 日であった t 1/2 の調和平均は投与群 Aが最小で 40.9 日, 投与群 G が最大で 75.2 日であった AUC inf 及び C max は同一投与液濃度のとき, 投与量に依存して上昇した 一方, 同一投与量のとき, 投与液濃度が高いほど C max は低かった ( 表 ) 19

30 2.7.2 臨床薬理試験 表 投与群 A: 120 mg (20) 3 ml 2 B: 120 mg (40) 3 ml 1 C: 10 mg (40) 2 ml 2 D: 200 mg (40) 2.5 ml 2 E: 200 mg (0) 3.3 ml 1 F: 240 mg (40) 3 ml 2 G: 240 mg (0) 4 ml 1 H: 320 mg (0) 2.7 ml 2 前立腺癌患者に単回皮下投与後の血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 II 相試験 [CS07]) 被験 a 者数 AUC inf b (ng day/ml) (34.1%) (14.7%) 5 41 (28.8%) (29.8%) (44.9%) (34.8%) (44.1%) (40.4%) C max b (ng/ml) (91.5%) (27.%) (43.9%) (38.1%) (45.5%) (83.4%) (75.4%) (52.1%) t max c (day) (0.89) (0.755) (0.05) (0.511) (0.514) (0.95) (0.732) (0.503) t 1/2 d (day) [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [1.-98] a:itt 解析対象集団 ( 治験薬を 1 回以上投与され, 投与後のテストステロン値のデータが得られたすべての患者 ) b: 例数及び幾何平均 ( 変動係数 %) で表示,c: 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 d: 例数及び調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 すべての投与群で, テストステロン値は投与後速やかに低下し, 去勢レベル ( 0.5 ng/ml) に到達した ( 図 ) テストステロン値と同様に,DHT 値の投与後の速やかな低下が認められた ( 図 ) しかしながら, 後に本試験での DHT 測定系の特異性が十分ではなく, 測定値が正確性に欠けていたことが判明したため, 本試験で得られた DHT 値は, 有効性評価からは除外した また,LH 値及び FSH 値の投与後の速やかな低下が認められた ( 図 , 図 ) 一方,SHBG 値はほとんど変化が認められなかった ( 図 ) なお, 本試験で得られた血漿中デガレリクス濃度データは, 複数試験データを用いた PPK 解析にも使用した PPK 解析に関しては 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析に記載した 有効性に関しては 海外第 II 相試験 [CS07] に記載した 安全性に関しては 海外第 II 相試験 [CS07] に記載した 国内第 I 相試験 [CS11] 添付資料 本試験は, 日本人前立腺癌患者を対象に, 本剤を単回皮下投与したときの安全性, 薬物動態及び薬力学を検討する非盲検試験である 18 例の前立腺癌患者に本剤を投与した 投与群に関する情報を表 に示す 20

31 2.7.2 臨床薬理試験 表 投与群と投与方法 ( 国内第 I 相試験 [CS11]) 投与群 投与量 投与液濃度 投与液量 注射部位数 投与群の表記 A 10 mg 2.0 ml A: 10 mg (40) 2 ml 2 B 200 mg 40 mg/ml 2.5 ml 2 B: 200 mg (40) 2.5 ml 2 C 240 mg 3.0 ml C: 240 mg (40) 3 ml 2 C max の幾何平均は投与群 A~C でそれぞれ 17.0,25.9 及び 34.4 ng/mlであり, 投与量の増加に 伴って上昇した AUC inf の幾何平均も 593,101 及び 1507 ng day/mlと,c max 同様, 投与量の増 加に伴って上昇した t max の算術平均は投与群 A~C で 1.83~2.0 日であった また t 1/2 の調和平 均は投与群 A~C で 28.7~47.2 日であった ( 表 ) 表 投与群 日本人前立腺癌患者に単回皮下投与後の血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 国内第 I 相試験 [CS11]) 被験 a 者数 A: 10 mg (40) 2 ml 2 B: 200 mg (40) 2.5 ml 2 C: 240 mg (40) 3 ml 2 AUC inf b (ng day/ml) 593 (39.0%) 101 (18.8%) (32.3%) C max b (ng/ml) 17.0 (9.7%) 25.9 (50.5%) (3.4%) t max c (day) 1.83 (0.408) 2.17 (0.753) (0.548) t 1/2 d (day) 28.7 [ ] 47.2 [ ] [ ] a:pk/pd 解析対象集団 ( 治験薬の投与を 1 回以上受けた患者で, 試験実施計画書からの重要な逸脱が認められなかった患者 ),b: 例数及び幾何平均 ( 変動係数 %) で表示 c: 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示,d: 例数及び調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 すべての投与群で, テストステロン値は投与後速やかに低下し, 去勢レベル ( 0.5 ng/ml) に到達した ( 図 ) また, テストステロンと同様に,DHT 値,LH 値及び FSH 値の投与後の速やかな低下が認められた ( 図 , 図 , 図 ) 一方,SHBG 値はほとんど変化しなかった ( 図 ) また, 本試験から得られた血漿試料を用いて探索的な代謝物検索を実施した 代謝物検索に関しては ヒト生体試料中の代謝物の検索及び構造推定に記載した 有効性に関しては 国内第 I 相試験 [CS11] に記載した 安全性に関しては 国内第 I 相試験 [CS11] に記載した 反復皮下投与試験 海外第 II 相試験 [] 添付資料 本試験は, 前立腺癌患者を対象に, 種類の異なる用法 用量を 12 カ月間投与した際の有効性及び安全性の比較を目的とする, 非盲検試験である 187 例の前立腺癌患者に本剤を 12カ月皮下投与した 投与群の情報を表 に示す Day 0 に初回用量を皮下投与し,Day 28 から 28 日サイクルで維持用量を 12 回皮下投与した 21

32 2.7.2 臨床薬理試験 投与群 A B C D E F 表 投与群と投与方法 ( 海外第 II 相試験 []) 初回投与 維持投与 投与量 投与液濃度 注射部位数 投与量 投与液濃度 注射部位数 80 mg 200 mg 40 mg/ml mg 40 mg/ml 1 10 mg 80 mg 240 mg 40 mg/ml mg 40 mg/ml 1 10 mg 80 mg(40 mg/ml), 120 mg(40 mg/ml) 及び 10 mg(40 mg/ml) をそれぞれ維持投与したとき,Day 33における血漿中デガレリクス濃度 (C 33 ) の中央値は 9.84~23.8 ng/mlの範囲であり, 維持用量の投与量の増加に伴って上昇した なお, 本試験では薬物動態解析を実施しなかったが, 本試験で得られた血漿中デガレリクス濃度データは, 複数試験データを用いた PPK 解析に使用した PPK 解析に関しては 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析に記載した 有効性に関しては 海外第 II 相試験 [] に記載した 安全性に関しては 海外第 II 相試験 [] に記載した 海外第 II 相試験 [] 添付資料 本試験は, 前立腺癌患者を対象に, 本剤の 2 種類の異なる用法 用量を 12カ月間投与した際の有効性及び安全性を検討する, 非盲検試験である 127 例の前立腺癌患者に本剤を投与した 投与群に関する情報を表 に示す Day 0 に初回用量を皮下投与し,Day 28 から 28 日サイクルで維持用量を 12 回皮下投与した 投与群 A B 表 投与群と投与方法 ( 海外第 II 相試験 []) 初回投与 維持投与 投与量 投与液濃度 注射部位数 投与量 投与液濃度 注射部位数 200 mg 40 mg/ml 2 0 mg 80 mg 20 mg/ml 1 C 33 の中央値は, 投与群 Aでは 9.48 ng/mlであったのに対し, 投与群 Bでは 12.5 ng/mlであり, 維持用量の投与量の増加に伴って上昇した なお, 本試験では薬物動態解析を実施しなかったが, 本試験で得られた血漿中デガレリクス濃度データは, 複数試験データを用いた PPK 解析に使用した PPK 解析に関しては 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析に記載した 有効性に関しては 海外第 II 相試験 [] に記載した 安全性に関しては 海外第 II 相試験 [] に記載した 22

33 2.7.2 臨床薬理試験 海外第 II/III 相試験 [CS15] 添付資料 本試験は, 前立腺癌患者を対象に,3 種類の異なる用法 用量による本剤の有効性及び安全性を検討する, 非盲検試験である 447 例の前立腺癌患者に,Day 0 に初回用量を皮下投与し, その後 2 種類の異なる投与間隔で 4 回皮下投与した 投与群の情報を表 に示す 表 投与群と投与方法 ( 海外第 II/III 相試験 [CS15]) 初回投与 維持投与 a 投与群投与時期投与量投与液濃度注射部位数投与量投与液濃度注射部位数 ( 月 ) A 40 mg/ml 2 1, 3,, 9 B 240 mg 40 mg/ml mg 0 mg/ml 1 1, 3,, 9 C 0 mg/ml 1 1, 4, 7, 10 a: 維持投与 1 カ月目は Day 28 に実際は相当 維持用量を 3カ月サイクルで投与したときのデガレリクスの血漿中トラフ濃度の中央値は, すべての投与群でほぼ同様であり,.5~7.5 ng/mlの範囲であった また, 本試験で得られた血漿中デガレリクス濃度データは, 複数試験データを用いた PPK 解析に使用した PPK 解析に関しては 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析に記載した 有効性及び安全性に関しては 海外第 II/III 相試験 [CS15] に記載した 海外第 III 相比較試験 [] 添付資料 本試験は前立腺癌患者を対象に,2 種類の異なる用法 用量を 12カ月間投与した際の有効性及び安全性の比較を目的とし, リュープロレリン酢酸塩を対照とする非盲検試験である 10 例の前立腺癌患者に本剤を皮下投与した 投与群の情報を表 に示す Day 0 に初回用量を皮下投与し,Day 28から 28 日サイクルで維持用量を 12 回皮下投与した また対照群はリュープロレリン酢酸塩 7.5 mg を 28 日サイクルで筋肉内投与した 表 投与群と投与方法 ( 海外第 III 相比較試験 []) 初回投与維持投与投与群投与量投与液濃度注射部位数投与量投与液濃度注射部位数 240/80 80 mg 20 mg/ml mg 40 mg/ml 2 240/10 10 mg 40 mg/ml 1 薬物動態パラメータの要約を表 に示した C 308 及び C 33 はそれぞれ,240/80 群では 13.5 及び 13. ng/ml,240/10 群では 22.1 及び 22.7 ng/mlであり, 投与群内でほぼ一定であった また,C 308 及び C 33 は,Day 28 におけるデガレリクスの血漿中トラフ濃度 (C 28 ) と比較して,240/80 群では約 1.1~1.2 倍,240/10 群では約 1.9 倍であった 23

34 2.7.2 臨床薬理試験 表 投与群 前立腺癌患者に皮下投与したときの血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 III 相比較試験 []) 被験 a 者数 240/ / AUC 0-28 (ng day/ml) (344) (29) 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 C 28 (ng/ml) (5.08) (4.90) a:itt 解析対象集団 ( 治験薬を 1 回以上投与された患者 ) C 308 (ng/ml) (13.) (14.8) C 33 (ng/ml) (1.5) (1.) 本試験で得られた血漿中デガレリクス濃度データは, 複数試験データを用いた PPK 解析に使用した PPK 解析に関しては 海外第 III 相試験を基にした PPK 解析に記載した 有効性に関しては 海外第 III 相比較試験 [] に記載した 安全性に関しては 海外第 III 相比較試験 [] に記載した 国内第 II 相試験 [CL-0003] 添付資料 本試験は, 国内の前立腺癌患者を対象に,2 種類の異なる用法 用量を 12カ月間投与した際の有効性及び安全性の比較を目的とする, 非盲検試験である 273 例の前立腺癌患者に本剤を皮下投与した 投与群の情報を表 に示す Day 0 に初回用量を皮下投与し,Day 28 から 28 日サイクルで維持用量を 12 回皮下投与した 表 投与群と投与方法 ( 国内第 II 相試験 [CL-0003]) 初回投与維持投与投与群投与量投与液濃度注射部位数投与量投与液濃度注射部位数 240/80 80 mg 20 mg/ml mg 40 mg/ml 2 240/10 10 mg 40 mg/ml 1 血漿中デガレリクス濃度は投与後およそ 1 日で t max に到達した 240/80 群では Day 5 に定常状態に到達した ( 図 ) 240/10 群では大部分の患者が Day 18 から Day 252 に定常状態に到達した 薬物動態パラメータの要約を表 に示した 定常状態におけるデガレリクスの血漿中トラフ濃度は,C 28 と比較して, 幾何平均比として 240/80 群では約 1.2 倍,240/10 群では約 2.2 倍であった ( 表 ) また,C 34 の算術平均は,240/80 群では 1.95 ng/ml,240/10 群では 3.81 ng/ml であった 有効性に関しては 国内第 II 相試験 [CL-0003] に記載した 安全性に関しては 国内第 II 相試験 [CL-0003] に記載した 24

35 2.7.2 臨床薬理試験 Plasma 血漿中デガレリクス濃度 ASP3550 concentration (ng/ml) Mean±SD 240/80 mg (40 mg/ml) / 80 mg (20 mg/ml) 240/10 mg (40 mg/ml) / 10 mg (40 mg/ml) 投与後経過時間 Time (day) (day) 図 初回用量投与後 28 日間の経時推移及び維持用量投与後のトラフ濃度 算術平均 ± 標準偏差で表示 国内前立腺癌患者に皮下投与したときの血漿中デガレリクス濃度 ( 国内第 II 相試験 [CL-0003]) 表 投与群 国内前立腺癌患者に皮下投与したときの血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 国内第 II 相試験 [CL-0003]) 被験 a 者数 240/ / AUC 0-28 (ng day/ml) (30) (27) 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 C max (ng/ml) (45.25) (32.02) t max (day) (3.35) (0.88) C 28 (ng/ml) (5.21) (.32) C 34 (ng/ml) (.18) (2.84) a:pk 解析対象集団 ( 治験薬の投与が実施され, 血漿中デガレリクス濃度が 1 時点以上測定された患者 ) 表 国内前立腺癌患者に皮下投与したときの Day 28 の血漿中デガレリクス濃度に対する各トラフ濃度の幾何平均比 ( 国内第 II 相試験 [CL-0003]) 比較 幾何平均比 (95%CI 下限 - 95%CI 上限 ) 投与群 240/80 投与群 240/10 C 5 / C ( ) ( ) C 84 / C ( ) ( ) C 18 / C ( ) ( ) C 252 / C ( ) ( ) C 280 / C ( ) ( ) C 308 / C ( ) ( ) C 33 / C ( ) ( ) 25

36 2.7.2 臨床薬理試験 内因性要因の検討 肝機能低下患者における薬物動態試験 海外臨床薬理試験 [CS23] 添付資料 本試験は健康成人, 軽度及び中等度肝機能低下患者 (Child-Pugh スコアでそれぞれ 以下,7 以上 9 以下 ) を対象に, 本剤を静脈内持続投与したときの薬物動態及び薬力学を検討する非盲検試験である それぞれ 8 例の軽度及び中等度肝機能低下患者, 更に比較のために年齢と体重をマッチさせた 8 例の健康成人に, 本剤 1 mg( 投与液濃度 5 μg/ml) を 1 時間かけて静脈内持続投与した 肝機能低下患者は健康成人と比べて低い AUC inf 及び C max を示した t 1/2 の調和平均は各群でほぼ同様の値であった 肝機能低下患者は健康成人と比べて高い CL 及び最終消失相の分布容積 (V z ) を示した 肝機能低下患者と健康成人の CL 比は, 腎クリアランス (CL R ) 比と同程度であり, Ae% は約 30% と同様であった 静脈内持続投与終了後 1 時間デガレリクスの血漿蛋白結合率は, すべての群で同様であり, 約 87%~91% であった ( 表 ) 表 投与群 肝機能低下患者あるいは健康成人に単回静脈内持続投与後の血漿及び尿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外臨床薬理試験 [CS23]) 被験 a 者数 健康成人 8 軽度肝機能低下患者中等度肝機能低下患者 8 8 AUC inf b (ng h/ml) 322 (45.2) 292 (42.1) 272 (59.8) C max b (ng/ml) 57.4 (4.77) 48.8 (10.4) 40.0 (5.13) t 1/2 c (h) 1. [ ] 18.9 [ ] 17.9 [ ] a:itt 解析対象集団 ( 治験薬の投与を受けたすべての被験者 ) CL b (L/h) 3.17 (0.472) 3.49 (0.47) 3.84 (0.894) b: 算術平均 ( 標準偏差 ) で表示,c:t 1/2 は調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 V z b (L) 78.9 (1.9) 95.9 (13.2) 99.4 (15.4) d: 軽度肝機能低下患者の尿中濃度測定データは, 測定上のトラブルのため得られなかった b CL R (L/h) Ae b (mg) 結合型 b 分率 (0.142) (0.042) (0.022) - d - d (0.011) 1.1 (0.52) (0.084) (0.022) すべての群で, テストステロン値及び LH 値は投与後速やかに低下した テストステロン値及び LH 値の最低値は, それぞれ投与後 24~3 時間及び投与後 12~3 時間に認められた ( 図 , 図 ) また, 本試験で得られた尿, 糞及び血液試料を用いて探索的な代謝物検索を実施した 代謝物検索に関しては, ヒト生体試料中の代謝物の検索及び構造推定に記載した 安全性に関しては, 海外臨床薬理試験 [CS23] に記載した 2

37 2.7.2 臨床薬理試験 全試験を通しての結果の比較と解析 薬物動態 単回投与時の薬物動態 静脈内持続投与 ( 健康成人 ) 健康成人に異なる投与量で本剤を静脈内持続投与したときの薬物動態を, 海外第 I 相試験 [CS05], 海外臨床薬理試験 [CS08,CS23] で検討した 各投与群で投与時間が異なるが, 投与終了後の血漿中デガレリクス濃度の中央値は投与群間で同様の推移を示した ( 図 ) t 1/2 は海外臨床薬理試験 [CS08] の高投与量群が若干長い傾向が認められるが, 顕著な差は認められなかった また,CLや V ss にも顕著な差は認められなかった ( 表 ) 検討した投与量範囲(3.7 ~49.4 μg/kg) では, 多少のばらつきは認められるものの,AUC inf は投与量にほぼ比例して上昇した ( 図 ) 10 Median Plasma ASP3550 血漿中デガレリクス濃度 Concentration (ng/ml) (ng/ml) Time 投与後経過時間 after administration (h) (hr) CS05: 1.5 µg/kg CS05: µg/kg CS05: 15 µg/kg CS05: 30 µg/kg CS08: 0.84 µg/kg CS08: 1.73 µg/kg CS08: 3.7 µg/kg CS08: 9.87 µg/kg CS08: 24.7µg/kg CS08: 49.4 µg/kg CS23: 11.7 µg/kg 図 血漿中デガレリクス濃度は中央値で示し,72 時間まで表示した 凡例は, 試験番号及び投与量の順に示す 健康成人あるいは健康高齢者に単回静脈内持続投与したときの血漿中デガレリクス値 ( 海外第 I 相試験 [CS05] 及び海外臨床薬理試験 [CS08,CS23]) 27

38 2.7.2 臨床薬理試験 表 健康成人あるいは健康高齢者に単回静脈内持続投与したときのデガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 I 相試験 [CS05] 及び海外臨床薬理試験 [CS08, CS23]) 試験番号 投与群 e AUC inf (ng h/ml) μg/kg 138 (24%) CS05 a 15 μg/kg 288 (28%) 30 μg/kg 739 (1%) 3.7 μg/kg 82 (24%) CS08 b 9.87 μg/kg 237 (22%) 24.7 μg/kg 9 58 (2%) 49.4 μg/kg (24%) CS23 c 11.7 μg/kg d (14%) f t 1/2 (h) 10.0 [ ] 13.0 [ ] 1.4 [ ] 13.3 [ ] 19.3 [ ] [ ] [ ] 8 1. [ ] CL e (ml/h/kg) 38 (24%) 49 (22%) 3 (21%) 45 (2%) 42 (25%) 9 42 (32%) 9 34 (20%) 8 3 (15%) a:1.5 g/kg 群は非表示,b:0, 0.84 及び 1.73 g/kg 群は非表示,c: 健康成人群のみ表示 d: 各被験者の体重を用いて体重あたりの平均投与量を算出して表示 e: 例数及び幾何平均 ( 変動係数 %) で表示,f: 例数及び調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 g:v ss は算出せず e V ss (L/kg) 0.52 (19%) 0.0 (23%) 0.51 (15%) 0.7 (23%) 0.8 (15%) (3%) (31%) - g 28

39 2.7.2 臨床薬理試験 Mean±SD 2000 AUCinf inf (ng h/ml) Mean 投与量 Dosage ( g/kg) (µg/kg) 算術平均 ± 標準偏差で表示 図 CS23 試験の投与量については, 各被験者の体重を用いて体重あたりの平均投与量を表示 静脈内持続投与時のデガレリクスの AUC inf と投与量の関連性 ( 海外第 I 相試験 [CS05] 及び海外臨床薬理試験 [CS08,CS23]) 皮下投与あるいは筋肉内投与 ( 健康成人 ) 健康成人に本剤を皮下投与あるいは筋肉内投与したときの薬物動態を海外第 I 相試験 [CS01, CS05] で検討した 血漿中デガレリクス濃度の中央値は投与群間で同様の推移を示し, 皮下投与時と筋肉内投与時の推移も類似していた ( 図 ) t 1/2 の調和平均は 21~1 日の範囲であり, 同一投与量で比較したとき, 投与液濃度の上昇に伴い,t 1/2 が長くなる傾向が認められた ( 表 ) 一方, 同一投与量で比較したとき, 概して投与液濃度が上昇するに伴い,C max と AUC inf は低下する傾向が認められた 29

40 2.7.2 臨床薬理試験 1 Median Plasma Degarelix 血漿中デガレリクス濃度 concentration (ng/ml) (ng/ml) Time 投与後経過時間 after administration (day) (day) CS01 1: 0.5 mg (5) CS01 2: 2 mg (5) CS01 3: 5 mg (10) CS01 4: 10 mg (10) CS01 5: 20 mg (20) CS01 9: 30 mg (15) CS01 10: 30 mg (30) CS01 : 40mg (20) CS01 7: 40mg (10) CS01 8: 40 mg (20) CS05: 20 mg (5) sc CS05: 20 mg (5) im 図 血漿中デガレリクス濃度は中央値で示し,Day28 まで表示した 凡例は, 試験番号, 投与群 (CS01 のみ ) 及び投与量 ( 投与液濃度 mg/ml) の順に示す 健康成人に単回皮下投与あるいは単回筋肉内投与したときの血漿中デガレリクス濃度 ( 海外第 I 相試験 [CS01,CS05]) 30

41 2.7.2 臨床薬理試験 表 試験番号 CS01 a CS05 健康成人に単回皮下投与あるいは単回筋肉内投与したときのデガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 I 相試験 [CS01,CS05]) b 投与群 10 mg (10) 1 ml 1 20 mg (20) 1 ml 1 30 mg (15) 2 ml 1 30 mg (30) 1 ml 1 40 mg (20) 1 ml 2 40 mg (10) 2 ml 2 40 mg (20) 2 ml 1 20 mg (5) sc 2 ml 2 20 mg (5) im 2 ml 2 AUC inf c (ng day/ml) 4 77 (15%) 4 10 (32%) 20 (13%) 5 12 (23%) (22%) 300 (21%) 279 (2%) 95 (29%) 102 (28%) C max c (ng/ml) 3.9 (22%) 4.4 (25%) 10.0 (24%) 4.5 (45%) 9.0 (2%) 14.2 (35%) 12.7 (28%).5 (27%) 7.4 (2%) t max d (day) 0.74 (0.41) 1.17 (0.41) 1.7 (0.52) 1.19 (0.70) 1.39 (0.71) 0.81 (0.9) 1.50 (0.55) 0.49 (0.55) 0.9 (0.33) t 1/2 e (day) 4 35 [29-42] 4 42 [3-54] 37 [25-5] 5 1 [39-88] 5 44 [29-57] 40 [31-49] 45 [31-73] 23 [19-32] 21 [11-40] a: 投与量 10 mg 未満の 3 投与群は非表示,b: 投与量 mg( 投与液濃度 mg/ml) 投与液量 ml 投与箇所数 c: 例数及び幾何平均 ( 変動係数 %) で表示,d: 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 e: 例数及び調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 皮下投与 ( 前立腺癌患者 ) 前立腺癌患者を対象とした, 海外第 II 相試験 [CS0,CS07] 及び国内第 I 相試験 [CS11] において, 本剤を単回皮下投与したときの薬物動態を検討した 血漿中デガレリクス濃度の中央値は投与群間で同様の推移を示した ( 図 ) 多少の試験間のばらつきは認められるものの,3 試験全体を通して, 投与液濃度が同一のとき AUC inf や C max の幾何平均は投与量の増加に伴って上昇した ( 表 ) 一方, 投与群間でばらつきは認められるが, 同一投与量において投与液濃度が上昇すると AUC inf や C max は低下する傾向が認められた 血漿中デガレリクス濃度はすべての投与群で投与後速やかに上昇し,t max の算術平均は約 1~2 日で投与群間に顕著な差は認められなかった t 1/2 の調和平均は, 投与群間でばらつきは認められるが, 同一投与量において投与液濃度の上昇に伴って延長する傾向が認められた 31

42 2.7.2 臨床薬理試験 45 Median Plasma Degarelix concentration (ng/ml) 血漿中デガレリクス濃度 (ng/ml) 図 Time after 投与後経過時間 administration (day) (day) CS0: 40 mg (10) CS0: 80 mg (20) CS0: 120 mg (30) CS0: 10 mg (40) CS07: 120 mg (20) CS07: 120 mg (40) CS07: 10 mg (40) CS07: 200 mg (40) CS07: 200 mg (0) CS07: 240 mg (40) CS07: 240 mg (0) CS07: 320 mg (0) CS11: 10 mg (40) CS11: 200 mg (40) CS11: 240 mg (40) 血漿中デガレリクス濃度は中央値で示し,Day28 まで表示した 凡例は, 試験番号及び投与量 ( 投与液濃度 mg/ml) の順に示す 前立腺癌患者に単回皮下投与したときの血漿中デガレリクス濃度 ( 海外第 II 相試験 [CS0,CS07] 及び国内第 I 相試験 [CS11]) 32

43 2.7.2 臨床薬理試験 表 試験番号 CS0 a CS07 CS11 前立腺癌患者に単回皮下投与したときのデガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 II 相試験 [CS0,CS07] 及び国内第 I 相試験 [CS11]) b 投与群 80 mg (20) 2 ml mg (30) 2 ml 2 10 mg (40) 2 ml mg (20) 3 ml mg (40) 3 ml 1 10 mg (40) 2 ml mg (40) 2.5 ml mg (0) 3.3 ml mg (40) 3 ml mg (0) 4 ml mg (0) 2.7 ml 2 10 mg (40) 2.0 ml mg (40) 2.5 ml mg (40) 3.0 ml 2 AUC inf c (ng day/ml) (32%) (33%) (41%) (35%) (14%) 5 41 (2%) (31%) (51%) (33%) (38%) (3%) 593 (31%) 101 (18%) (28%) C max c (ng/ml) (22%) (29%) (13%) (29%) (29%) (41%) (34%) (38%) (220%) (95%) (47%) 17.0 (58%) 25.9 (40%) 52.7 (11%) t max d (day) (0.97) (0.99) (0.98) (0.9) (0.75) (0.0) (0.51) (0.51) (0.70) (0.73) (0.50) 1.83 (0.41) 2.17 (0.75) 2.19 (1.12) a:40 mg 投与群は非表示,b: 投与量 mg( 投与液濃度 mg/ml) 投与液量 ml 投与箇所数 c: 例数及び幾何平均 (% 変動係数 ) で表示,d: 例数及び算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 e: 例数及び調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 t 1/2 e (day) [28-1] [29-91] 8 25 [12-9] [15-105] 7 73 [55-11] 5 71 [54-102] [20-110] 13 5 [42-422] [29-104] [25-19] [17-98] 29 [1-8] 47 [24-92] 5 33 [18-143] 健康成人と患者の比較健康成人を対象とした海外第 I 相試験 [CS01] と, 前立腺癌患者を対象とした海外第 II 相試験 [CS0] での CL/F,V Z /F 及び t 1/2 を比較した ( 表 ) 試験条件が異なり厳密な比較は困難だが, 健康成人と前立腺癌患者において単回皮下投与後の薬物動態パラメータに極端な差はないと考えられた 33

44 2.7.2 臨床薬理試験 表 健康成人あるいは前立腺癌患者に単回皮下投与したときの血漿中デガレリクスの薬物動態パラメータ ( 海外第 I 相試験 [CS01] 及び海外第 II 相試験 [CS0]) 試験番号 CS01 a CS0 b c 投与群 10 mg (10) 1 ml 1 20 mg (20) 1 ml 1 30 mg (15) 2 ml 1 30 mg (30) 1 ml 1 40 mg (20) 1 ml 2 40 mg (10) 2 ml 2 40 mg (20) 2 ml 1 80 mg (20) 2 ml mg (30) 2 ml 2 10 mg (40) 2 ml 2 CL/F d (L/h) (1%) (31%).0 (12%) (24%) (20%) 5.5 (22%) 5.9 (20%) 19.9 (34%) (47%) (35%) V z /F d (L) 4 (25%) (20%) 814 (29%) (47%) (25%) 7723 (24%) 995 (32%) (33%) (31%) (8%) a: 投与量 10 mg 未満の投与群は非表示,b:40 mg 投与群非表示, c: 投与量 mg( 投与液濃度 mg/ml) 投与液量 ml 投与箇所数 t 1/2 e (day) 4 35 [29-42] 4 42 [3-54] 37 [25-5] 5 1 [39-88] 5 44 [29-57] 40 [31-49] 45 [31-73] [28-1] [29-91] 8 25 [12-9] d: 例数及び幾何平均 ( 変動係数 %) で表示,e: 例数及び調和平均 [ 最小値 - 最大値 ] で表示 母集団薬物動態 (PPK) 解析 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析 添付資料 海外第 I 相試験 [CS05], 海外第 II 相試験 [CS0,CS07,,], 海外第 II 相継続試験 [CS0A,CS07A,A,A] 及び海外第 II/III 相試験 [CS15] で得られた血漿中デガレリクス濃度データを用い,PPK 解析を実施した 健康成人における海外第 I 相試験 [CS05] の静脈内投与時のデータをバイオアベイラビリティ (F) の推定に利用した 皮下投与時のデータは前立腺癌患者のデータを用い, 投与液濃度 20,40 及び 0 mg/mlのデータのみを使用した PPK 解析に用いた試験の情報と主要な被験者背景を表 に示す 34

45 2.7.2 臨床薬理試験 表 試験条件と被験者背景 対象 使用製剤 被験年齢体重者数 ( 歳 ) (kg) CS05 健康成人 SPPS 製剤 (.9) 81.0 (10.9) CS0 前立腺癌患者 SPPS 製剤 (.9) 81.0 (12.) CS07 前立腺癌患者 SPPS 製剤 (7.9) 78.3 (11.) 前立腺癌患者 SPPS 製剤 (7.) 78.0 (12.2) 前立腺癌患者 SPPS 製剤 (9.5) 81.7 (12.1) CS15 前立腺癌患者 LPPS 製剤 (7.5) 78.1 (13.8) 算術平均 ( 標準偏差 ) で表示 デガレリクスの薬物動態モデルとして, 速い吸収過程と遅い吸収過程の 2つの吸収過程を持つ 2-コンパートメントモデルを構築した ( 図 ) ゲルの形成及びデガレリクスの薬物動態学的性質は投与液濃度により影響されることから (3.2.P.2),F, 速い吸収過程の割合 (Fr), 及び遅い吸収過程の見かけの半減期 (t 1/2, slow ) については, 投与液濃度を共変量としたモデルを基本モデルとした この基本モデルをもとに, 薬物動態に及ぼす因子を探索的に検討した またこのモデルでは海外第 I 相試験 [CS05], 海外第 II 相試験 [CS0,CS07,,] で使用した固相ペプチド合成法 (SPPS 法 ) で製造された製剤と, 海外第 II/III 相試験 [CS15] で使用した液相ペプチド合成法 (LPPS 法 ) で製造された製剤 ( 背景及び概観 ) という 2 種類の製剤の違いも考慮に入れたモデルとした F Fr CL Q V 1 V 2 t 1/2,fast t l/2,slow バイオアベイラビリティ速い吸収過程の割合クリアランスコンパートメント間の血流速度中心コンパートメントの分布容積末梢コンパートメントの分布容積速い吸収過程の見かけの半減期遅い吸収過程の見かけの半減期 (t 1/2,slow = t 1/2,slow-fast + t 1/2,fast ) 図 デガレリクスの薬物動態モデル 最終モデルを用いた PPK 解析の結果を表 示す F 及び Fr は投与液濃度の増加とともに低下した また,t 1/2, slow は投与液濃度の増加とともに延長した なお, 同一投与液濃度かつ同一投与量のとき,F 及び Fr は LPPS 製剤の方が SPPS 製剤より大きいが,t 1/2, slow は SPPS 製剤の方が長い傾向が認められた また,CLに影響する共変量として年齢が選択された CLは, 年齢が 1 歳増加するとともに 1% 低下することが示唆された 更に, 体重が F 及び t 1/2 に対する共変量として選択された 体重が 1kg 増加するとともに Fが 0.8% 低下し,t 1/2 が 0.8% 延長することが示唆された 35

46 2.7.2 臨床薬理試験 表 海外第 II 相,II/III 相試験を基にした PPK 解析における最終モデルの推定値 パラメータ 単位 母集団平均個体間変動 ( 分散 ) 推定値標準誤差推定値標準誤差 CL L/h Q L/h V 1 L V 2 L t 1/2, fast h t 1/2, slow-fast (20 mg/ml) h t 1/2, slow-fast, SPPS (40 mg/ml) h t 1/2, slow-fast, LPPS (40 mg/ml) h t 1/2, slow-fast, SPPS (0 mg/ml) h t 1/2, slow-fast, LPPS (0 mg/ml) h F(20 mg/ml) F SPPS (40 mg/ml) F LPPS (40 mg/ml) F SPPS (0 mg/ml) F LPPS (0 mg/ml) Fr(20 mg/ml) Fr SPPS (40 mg/ml) Fr LPPS (40 mg/ml) Fr(0 mg/ml) CLに対する年齢 1/year t 1/2 に対する体重 1/kg Fに対する体重 1/kg 残差変動 ( 分散 ) 最終モデルを用いたシミュレーション結果から得られた曝露量の中央値は, 投与液濃度の上昇と共に低下した また LPPS 製剤は SPPS 製剤よりも同一投与液濃度かつ同一投与量で比較したとき, 高い曝露量となる傾向が認められた また, 同一投与液濃度かつ同一投与量で比較したとき, 推定 t 1/2 の中央値は SPPS 製剤の方が長い傾向が認められた ( 表 ) 表 LPPS 製剤又は SPPS 製剤を 240 mg 単回皮下投与したときのデガレリクスの推定薬物動態パラメータ 製剤 SPPS LPPS SPPS LPPS SPPS 投与液濃度 20 mg/ml 40 mg/ml 0 mg/ml 推定 AUC inf (ng day/ml) 145 [ ] 1428 [ ] 1051 [0-1825] 91 [ ] 795 [ ] 推定 C max (ng/ml) 1.5 [ ] 53.3 [ ] 23.9 [ ] 17. [ ] 11.9 [ ] 推定 t max (h) 42 [34-54] 40 [34-48] 44 [35-0] 48 [40-0] 4 [3-0] 推定 t 1/2 (day) 5.9 [ ] 54.9 [ ] 70.1 [ ] 1.1 [ ] [ ] 中央値 [5%-95%] で表示 3